DE1018422B

DE1018422B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen

Info

Publication number: DE1018422B
Application number: DEC10817A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Hoffmann; Dr Ernst Urech
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1954-03-03
Filing date: 1955-02-25
Publication date: 1957-10-31
Also published as: DE1022228B; CH345342A; FR1161338A; US2852510A; FR1161339A; CH349600A; CH349986A

Description

Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 10-(tert.-Aminoalkyl)-11-oxo-dibenzo--#b, f-thia-'11]-aza-[43-cycloheptadien-i,_2, 6]-verbindungen'mit dem Kern der Formel j - sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.
Die neuen Verbindungen können in den Benzolringen substituiert sein, z. B, durch Halogenatome, wie Chlor-oder Bromatome, Aminogruppen oder niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen.
Der tertiäre Aminoalkylrest enthält eine niedrigmolekulare Alkylenkette, die gerade oder verzweigt sein kann. Die tertiäre Aminogruppe ist insbesondere eine durch Alkvl- und bzw. oder Cycloallzylreste und einen gegebenenialls durch Heteroatome, wie ein Sauerstoffatom, unterbrochenen Alkylenrest trisubstituierte Aminogruppe. Solche tertiären Aminoalkylreste sind z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpliolino-äthyl, -propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl oder -pentyl.
Quaternäre Ammoniumverbindungen sind insbesondere niedrigmolekulare Allzvlammoniumverbindungen, wie sie durch Behandlung von Verbindungen mit vorstehend angeführten tertiären Aminoalkylresten mit z. B. niedrigmolekularen Halogenalkylverbindungen erhalten werden.
Diese neuen basisch substituierten Heterocyclen besitzen eine Antihistaminwirkung und sollen als Heilmittel Verwendung finden. In ihrer therapeutischen Wirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den aus den deutschen Patentschriften 824 944 und 841750 bekannten entsprechend substituierten Phenthiazinverbindungen überlegen.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in 11-Oxo-dibenzo-#b, fl-thia-[11-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 61-verbindungen, die in 10--Stellung unsubstituiert sind, in 10-Stellung einen tertiären Aminoalkyl- oder quaternären Ammoniumalkylrest einführt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.
Die Einführung dieses Restes kann z. B. so vorgenommen werden, daß man die in 10-Stellung unsubstituierten Verbindungen, z. B. in Form ihrer Metallsalze oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit ihnen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen oder Alkoholate, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amylat, mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkanolen umsetzt. Reaktionsfähige Ester sind in-,besondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Einführung des basischen Restes kann auch stufenweise z. B. so erfolgen, daß man die obengenannten Umsetzungen mit einem reaktionsfähigen Ester eines einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten tragenden Alkanols vornimmt und hierauf den Substituenten in eine tertiäre Amino- oder quaternäre Ammoniumgruppe überführt. So kann man z. B. mit einem Sulfonsäureester eines Halogenalkanols umsetzen und hierauf das Halogenatom in üblicher Weise durch Behandlung mit sekundären oder tertiären Aminen in eine tertiäre Amino- oder quaternäre Ammoniumgruppe überführen.
Die Quaternisierung erhaltener freier tertiärer Amine erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten oder Sulfonsäurealkylestern.
je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen, Salze oder quaternären Verbindungen. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Amin- bzw. Ammoniumbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, z. B, der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, M.,ethansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe, 1 1-Oxo-dibenzo-1,b, #-thia-rl]-aza-[4j'-cycloheptadien-'2, 61-verbindungen, die in 10-Stellung unsubstituiert sind, werden durch intramolekulare Kondensation aus N-unsubstituierten 2-Amino-diphenylsuffid-2'-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivaten erhalten (vgl. journal of the Chemical Society, 1947, S.1234).
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Anwendung geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Hinsichtlich der pharmakologischen Wirksamkeit wurden folgende Verbindungen verglichen: 1. 10-(fl-Dimethylaminoäthyl)-11-oxo-dibenzo-F.b,flthia-[1]-aza-'#4]-cycloheptadien-[2, 6] = I, 2. 10 - (P - Dimethylaminoäthyl) - phenthiazin = II, 3. 10-(ß-Diäthylaminoäthyl)-11-oxo-dibenzo-[b,#-thia-#Ll]-aza-'i4]-cycloheptadien-[2, 6] = III, 4. 10-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenthiazin = IV.
Aus der nachfolgenden Tabelle ergibt sich die folgende pharmakologische Beurteilung: Bei etwa dreimal geringerer Toxizität mit qualitativ ähnlichem- Vergiftungsbild ist die Verbindung I etwa dreimal wirksamer gegenüber Histamin als II. Die antagonistische Wirkung von I gegenüber Nicotin ist ebenfalls zweimal stärker als diejenige von II bei praktisch gleicher Hemmung der Haltereflexe als Maß einer zentral hemmenden Wirkung und bei gleichem Antagonismus gegenüber Acetyleholin. Die blutdrucksenkende Wirkung von I ist aber viel schwächer als diejenige von II, während II im Gegensatz zu I stärker muskulotrop und vor allem adrenolytisch wirkt.

Bei gleicher Toxizität mit qualitativ ähnlichem Vergiftungsbild ist III etwa dreimal wirksamer gegenüber Acetylcholin als IV. Die antagonistische Wirkung von III gegenüber Nicotin ist etwas stärker als diejenige von IV. Die Hemmung der Haltereflexe als Maß einer zentral hemmenden Wirkung ist etwa zweimal stärker für III als für IV. Die blutdrucksenkende Wirkung von III ist aber deutlich schwächer als diejenige von IV, während IV etwas wirksamer ist als III gegenüber Histamin, Ad- renalin und BaCl, Zusammenfassend kann gesagt werden, daß 1 bei geringerer Toxizität und gleicher zentraler Hemmung, geringerer blutdrucksenkender Wirkung, einen stärkeren Antagonismus gegenüber Histamin und Nicotin zeigt als IL Bei gleicher Toxizität, stärkerer zentraler Hemmung und geringerer blutdrucksenkender Wirkung zeigt III einen stärkeren Antagonismus gegenüber Acetylcholin und Nicotin.

li IV

Toxizität, Kaninchen

LD... mg/kg i. v ................................. 60 30 20 30

Hemmung der Haltereflexe

Maus ED" mg/kg p. o . ........................... 200 140 200 300

Blutdrucksenkung, Kaninchen

Dose min. mg/kg i. v . ............................ 10,0 3 0,1 1

Nicotin-Antagonismus

Maus ED., mgj kg p. o . ........................... 70 55 140 70

Antagonismus an isol. Organen:

Acetylcholin ED .................................. 3 x 10-6 3x10-1 3 x 10-6 10-6

BaC1, EDIOOI 10-1 10-4 5 x 10-11 10-5

Histamin ED50 « « » 10-11 3 x 10-11 3 x 10-11 1()-8

Adrenalin ED50 » >10-5 10-4 10-1 10--,

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1 22,7 Gewichtsteile 11-Oxo-dibenzo-,_b,f,1-thia-[l#-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6] und 5 Gewichtsteile Natriumamid erhitzt man in 400 Volumteilen Xylol zum Sieden bis zum Nachlassen der Ammoniakent#Nricklung. Hierauf läßt man innerhalb 2 Stunden die Lösung von 20 Gewichtsteilen ß-Diä'Lhylaminoäthylchlorid in Xylol zufließen und erhitzt noch während 2 Stunden auf 120 bis 135'. Sodann wird die auf etwa 80' abgekühlte Reaktionsmasse abgenutscht und das Xylol im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung mit Äther ausgezogen und die wäßrige Lösung mit Alkali versetzt. Die ausgeschiedene Base löst man in Äther, trocknet die Ätherlösung über Pottasche und dampft sie ein. Bei der Destillation erhält man in 900/,iger Ausbeute eine Fraktion Kp ...... 165 bis 170' als hellgelbes 01. Es ist das 10-(ß-Diäthylaminoäthyl)-11-oxo-dibenzo-F i_b, fl-thia-[1]-aza-[41-cycloheptadien-[2, 6] der Formel Eine Lösung der Base in Essigester ergibt durch Zugabe der berechneten Menge alkoholische Salzsäure das farblose Hydrochlorid vom F. 168 bis 170'. In Wasser ist es leicht löslich. Beispiel 2 22,7 Gewichtsteile 11-Oxo-dibenzo-[b, fl-thia-[1]-aza-[4#-cycloheptadien-[2, 6] und 5 Gewichtsteile Natriumamid werden mit 250 Volumteilen Dioxan während 90 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei Ammoniak entweicht. Sodann wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 13 Gewichtsteilenp-DimethylaminoäthylchloridinDioxan bei Siedetemperatur zugefügt und während 2 Stunden weitergekocht. Nach erfolgter Reaktion zerstört man das überschüssige Natriumamid durch Zugabe von wenig Alkohol. Hierauf wird die Reaktionsmasse abgenutscht, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so das 10-(P-Dimethylaminoäthyl)-11-oxo-dibenzo-[b,flthia-rl]-aza-r4]-cycloheptadien-[2, 6] der Formel als farblose Kristalle vom F. 139 bis 140'. (Ausbeute: 90 0 1 10 der Theorie.) Das in üblicher Weise gewonnene farblose Hydrochlorid vom F. 232 bis 235' ist in Wasser leicht löslich.
In der obigen Reaktion kann das Dioxan durch ein anderes, indifferentes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ersetzt werden.
Beispiel 3 22,7 GeWichtsteile 11-Oxo-dibenzo-[b,#-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6] und 5 Gewichtsteile Natriumamid werden mit 250 Volumteilen Dioxan während 90 Minuten zum Sieden erhitzt. Innerhalb 1 Stunde wird sodann die Lösung von 18,7 Gewichtsteilen -y-Diäthylaminopropylchlorid in Dioxan bei Siedetemperatur zugefügt und noch 2 Stunden weitergekocht. Hierauf wird das überschüssige Natriumamid mit wenig Alkohol zerstört, das Reaktionsgemisch abgenutscht und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man in verdünnter Salzsäure, entzieht aus dieser Lösung mit Äther wenig Neutralstoffe und fällt aus der sauren Lösung die entstandene Base mit Alkali. Diese Base nimmt man in Äther auf und destilliert den Äther nach Trocknung über Kaliumcarbonat ab. Das verbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei bei Kp."" 182 bis 188' das 10-(y-Diäthylaminopropyl)-11-oxo-dibenzo-[b, fl-thia-rll-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 61 der Formel als gelbliches dickes Öl übergeht. (Ausbeute 88 llj', der Theorie.) Das in Essigester mit Hilfe von alkoholischer Salzsäure gewonnene Hydrochlorid stellt ein farbloses Kristallpulver vom F. 148 bis 150' dar, das in Wasser leicht löslich ist.

Beispiel 4 Wird. das fl-Dimethylaminoäthylchlorid von Beispiel 1 durch 18,2 Gewichtsteile y-Pyrrolidinopropylchlorid ersetzt, so erhält man, nach Aufarbeitung der Dioxanlösung gemäß Beispiel 2, eine Rohbase, die, aus der dreifachen Menge i-Propyläther umkristallisiert, das reine 10-(y-Pyrrolidinopropyl)-11-oxo-dibenzo--Lb, F,-thia-[1,-aza-KI-cycloheptadien-[2, 61 der Formel

als farblose Kristalle vom F. 76 bis 78' ergibt. (Ausbeute:

890/() der Theorie.)

Das aus einem Gemisch Essigester-Alkohol kristalli-

sierte Hydrochlorid zeigt den F. 197 bis 198'. In Wasser

ist es gut löslich.

In ähnlicher Weise kann man, ausgehend von y-Piper-

idinopropylclilorid, das 10-(,y-Piperidinopropyl)-11-oxo-

dibenzo-[b, #-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6] der

Formel

vom F. 69 bis 70' erhalten. (Ausbeute: 87 0/, der Theorie.)

Beispiel 5

56,7 Gewichtsteile 11-Oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-

[4]-cycloheptadien-[2, 6] werden mit 12,5 Gewichtsteilen

Natriumamid in 550 Gewichtsteilen Dioxan bis zum

Nachlassen der Ammoniakentwicklung zum Sieden

erhitzt. Hierauf wird eine Dioxanlösung von 38 Gewichts-

teilen ß-Dimethylamino-a-methyl-äthylchlorid innerhalb

von 90 Minuten zugetropft und weitere 2 Stunden zum

Sieden erhitzt. Nach Ablauf der Reaktion fügt man

etwas Methanol zu und nutscht die warme Reaktion#-

masse ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft

und der Eindampfrückstand aus 3 Volumteilen Hexan

kristallisiert, wobei man 63 Gewichtsteile einer Kristall-

fraktion vom F. 106 bis 110' erhält; weitere Reinigung

dieser Fraktion steigert den Schmelzpunkt auf

110 bis 112'. Sie stellt offenbar das 10-(fl-Dimethyl-

amino-p-methyl-äthyl)-11-oxo-dibenzo-i'b, f"-thia-i-1]-aza-

r!4i-cycloheptadien-72, _, -i 61 der Formel 1 äar.' Eine weitere

Fraktion mit tieferem Schmelzpunkt dürfte das isomere

10-(ß-Dimethylamino-a-methyl-äthyl)-11-oxo-dibenzo-

[b, fl-thia-[1]-aza-[4]-cvcloheptadien-[2, 6] der Formel 11

darstellen.

Das Hydrochlorid der Base I, in Isopropanol dargestellt, zeigt den F. 150 bis 152'. In Wasser ist es leicht löslich.

Beispiel 6 39,3 Gewichtsteüe 8-Chlor-11-oxo-dibenzo-"-b, fl-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6], 7,5 Gewichtsteile Natriumamid und 375 Volumteile Dioxan werden bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung zum Sieden erhitzt. Sodann läßt man innerhalb 1 Stunde 20,2 Gewichtsteile ß-Dimethylaminoäthylchlorid zufließen und erhitzt noch während 2 Stunden am Rückflußkühler. Nach Zugabe von -,venig Methanol nutscht man ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Trockenrückstand wird in 4 Volumteilen Isopropyläther gelöst. Beim Abkühlen wird das 8-Chlor-10-(ß-dimethylaminoäthyl)-11-oxo-dibenzo-[b, fl-thia-7.1j-aza-[4]-cycloheptadienr2,6] der Formel

als farblose KristaRe vom F. 92 bis 94' in einer Ausbeute

von 85 "/, abgeschieden.

Das Hydrochlorid, in einem Essigester-Alkohol-Ge-

misch dargestellt, zeigt einen F. von 236 bis 238'; in

Wasser ist es leicht löslich.

Beispiel 7

Das 8 - Chlor- 10 - (y - dimethylaminopropyl) - 11 - oxo - di-

benzo-[b, fl-thia-[1]-aza-r4]-cycloheptadien-F2, 6] der

Formel

gewinnt man als farblose Kristalle vom F. 111 bis 1130 nach den Angaben des Beispiels 6, indem man an Stelle des P-Dimethylaminoäthylchlorids 30 Gewichtsteile y-Dimethylaminopropylchlorid verwendet. (Ausbeute: 85 der Theorie.) Aus der Base stellt man das Hydrochlorid durch Neutralisieren der Lösung in Essigester mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure her. Es schmilzt bei 172 bis 174' und ist in Wasser gut löslich.

Beispiel 8 8-Chlor-10-(-y-diäthylaminopropyl)-11-oxo-dibenzo-[b, #-thia-[1]-aza-,4]-cycloheptadien-[2,61 vom F. 51 bis 53' stellt man nach den Angaben von Beispiel 6 her, indem man an Stelle des fl-Dimethylaminoäthylchlorids 28 Gewichtsteile -y-Diäthylaminoprop#rlchlorid verwendet. Die Base kann aus Hexan umkristallisiert werden. (Ausbeute: 84 "/, der Theorie.) Sie besitzt folgende Formel:

Das Hydrochlorid wird durch Neutralisieren derLösung

der Base in Isopropanol mit der berechneten Menge alko-

holischer Salzsäure erhalten. Es schmilzt bei 186 bis 188'.

Beispiel 9

Bei Verwendung von 39,3 Gewichtsteilen 7-Chlor-

11-oxo-[b, #-thia-[11-aza-[-1]-cycloheptadien-[2, 6] an

Stelle der 8-Chlorverbindung des Beispiels 6 erhält

man 7-Chlor-10-(ß-dimethylaminoäthyl)-11-oxo-dibenzo-

[b, fj-thia-[11-aza-.#4-!-cvcloheptadien--2, 6-, der Formel

als farblose Kristalle vom F. 87 bis 89' (aus Isopropyl-

äther). (Ausbeute: 95 Oif, der Theorie.) Das in Äthanol

dargestellte Hydrochlorid hat einen F. 259 bis 26 l' (unter

Zersetzung).

Beispiel 10

39,3 Gewichtsteile 7-Chlor-11-oxo-dibenzo-i 'b, f,1-thia-

,-ll-aza-[41-cycloheptadien-12,61, 7,5 Gewichtsteile Na-

triumamid und 26,4 Gewichtsteile Diäthvlaminoäthvl-

chlorid in Dioxan werden nach der Arbeitsweise von Bei-

spiel 6 zur Reaktion gebracht. Man erhält das 7-Chlor-

10-(fl-diäthylaminoätliyl)-11-oxo-dibelizo-#b, f]-thia-[1]-

aza-[41-cvclohe-Ptadien-r2, 61 der Formel

als dickes Öl vom Kp."" 190 bis 193'. (Ausbeute: 86 Ollio der Theorie.) Mit verdünnter Salzsäure erhält man das ziemlich schwer lösliche Hydrochlorid vom F. 232 bis 235' (unter Zersetzung). Das #,iethansulfonat, in Essigester -

Äther dargestellt, schmilzt bei 95 bis 98'. In Wasser ist

es leicht löslich.

Beispiel 11

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 gewinnt man aus

39,3 Gewichtsteilen 7-Chlor-11-oxo-dibenzo-[b, fl-thia-

[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6], 7,5 Gewichtsteilen Na-

triumamid und 23,8 Gewichtsteilen y-Dimethylamino-

n-propylchlorid in Dioxan das 7-Chlor-10-(-y-dimethyl-

aminopropyl)-11-oxo-dibenzo-[b, #-thia-[1]-aza-L4]-cyclo-

heptadien-[2,6] der Formel

in der Form von farblosen Kristallen vom F. 113 bis 115'.

(Ausbeute: 84 0/, der Theorie.) Das in Essigester durch

Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure

hergestellte Hydrochlorid ist ein farbloses Kristallpulver

vom F. 182 bis 1840.

Beispiel 12

Bei Anwendung von 6-Chlor- statt 8-Chlor-11-oxo-

dibenzo-[b, #-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] im

Beispiel 6 erhält man das 6-Chlor-10-(ß-dimethylamino-

äthyl)-11-oxo-dibenzo-[b, #-thia-,-1]-aza-[4]-cyclohepta-

dien-[2,6] der Formel

als farblose Kristalle vom F. 98 bis 100' (aus Isopropyl-

äther). (Ausbeute: 82,01, der Theorie.) Das Hydro-

chlorid, in Alkohol-Essigester dargestellt, ist ein farb-

loses Kristallpulver vom F. 242' (unter Zersetzung).

Beispiel 13

Bei Verwendung von 6-Chlor- statt 8-Chlor-11-oxo-

dibenzo-[b, #-thia-'1]-aza-1 -cycloheptadien-[2, 6) im

L L41

Beispiel 7 erhält man das 6-Chlor-10-(y-dimethylamino-

propyl)-11-oxo-dibenzo-[b, fl-thia-[1]-aza-[4]-cyclohepta-

dien-[2,6] der Formel

als farblose Kristalle vom F. 108 bis 110' (aus Isopropyläther). (Ausbeute: 91 % der Theorie.) Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 123 bis 126'.

Beispiel 14

Verwendet man an Stelle des 8-Chlor-11-oxo-dibenzo-

[b, fl-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiens-[2, 6] von Beispiel 6

36,3 Gewichtsteile der 8-Aminoverbindung, so erhält man

das 8-Amino-10-(p-dimethylaminoäthyl)-11-oxo-dibenzo-

[b, #-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6] der Formel

als schwach gelbe Kristalle (aus Essigester) vom

F. 183 bis 186'. (Ausbeute: 71 % der Theorie.) Das Hydro-

chlorid, in Alkohol-Essigester dargestellt, ergibt Kri-

stalle vom F. 204'. Es ist in Wasser löslich.

Beispiel 15

Läßt man, nach den Reaktionsbedingungen von Bei-

spiel 3, 29,6 Gewichtsteile 7,8-Dichlor-11-oxo-dibenzo-

[b, fl -thia- [1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6], 5 Gewichts-

teile Natriumamid, 250 Volumteile Dioxan und

15,7 Gewichtsteile y-Dimethylaminopropylchlorid aufein-

ander einwirken, so erhält man das 7, 8-Dichlor-

10-(V-dimethylaminopropyl)-11-oxo-dibenzo-[b, f]-thia-

Fl]-aza-,14]-cycloheptadien-7,2,6] der Formel

als farblose Kristalle vom F. 93 bis 95' (aus Äther).

(Ausbeute: 830/, der Theorie.) Das Hydrochlorid, in

Alkohol dargestellt, zeigt den F. 234 bis 236'.

Beispiel 16

Bei Verwendung von 39,2 Gewichtsteilen 2-Chlor-

1 1-oxo-dibei#zo-rb, fl-thia-rl]-aza-r-II-cycloheotadien-[2,6]

an Stelle der 8-Chlorverbindung im Beispiel 6 erhält man

das 2-Chlor-10-(ß-dimethylaminoäthyl)-11-oxo-dibenzo-

[b, fl-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-,-2, 6] der Formel

als fast farbloses Öl VOM KP-112 180 bis 190" (Ausbeute:

790/, der Theorie.)

Das nach den üblichen Methoden dargestellte Hydro-

chlorid stellt ein farbloses Kristallpulver vom F. 230' dar.

Beispiel 17

19 Gewichtsteile 8-Chlor-10-(,y-diäthylaminopropyl)-

11 - oxo - dibenzo - [b, P - thia - 1] - aza - #4] - cycloheptadien-

[2,6] und9 GewichtsteileÄthyljodidwerdenin200 Volum-

teilen Essigester während 1 Stunde unter Rückfluß er-

hitzt. Alsbald scheiden sich Kristalle aus. Nach erfolgter

Reaktion werden die Kristalle abgenutscht. Sie stellen

das #8-Chlor-10-(-g-triäthylammonium-propyl)-11-oxo-di-

benzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6]j-jodid

der Formel

dar. Es schmilzt bei 212 bis 214' und ist in Wasser löslich.

(Ausbeute: 82()/() der Theorie.)

Claims

PATENTANSPRÜCHE:.- 1. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen, dadurch gekennzeichnet, daß 11-Oxo- dibenzo-[b, fl-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6j- verbindungen, die in 10-Stellung unsubstituiert sind mit reaktionsfähigen Estern von tertiären Amino- alkanolen oder deren quaternären Verbindungen um- gesetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen übergeführt werden. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 11-Oxo-dibenzo- [b, f]-thia-, 11-aza-,-4]-cycloheptadien-F2, 6]-verbindun- L i gen, die in 10-Stellung unsubstituiert sind, mit reak- tionsfähigen Estern von Halogenalkanolen umsetzt und hierauf die erhaltenen Halogenverbindungen mit sekundären oder tertiären Aminen behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 824 944, 841750, 844 154.