DE10160796A1

DE10160796A1 - Verwendung einer Cystein-haltigen Substanz zur Steigerung der Atmungsaktivität und Erythropoetin-Produktion

Info

Publication number: DE10160796A1
Application number: DE10160796A
Authority: DE
Inventors: Wulf Droege
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2003-06-26
Also published as: AU2002347168A1; CA2469372A1; JP2005532989A; US20110237672A1; US20050009914A1; EP1453498A1; WO2003053424A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cystein, einer Cystein-Vorläufersubstanz bzw. eines Cystein-Derivates oder einer Cystein-haltigen Substanz zur Steigerung der Sauerstoffversorgung des Gewebes durch Verstärkung des Atemantriebs und/oder durch Steigerung der Produktion des blutbildenden Hormons Erythropoetin (EPO), bevorzugt zur Behandlung von altersbedingten oder krankheitsbedingten Zuständen, die mit einer verminderten Sauerstoffversorgung des Gewebes einhergehen, so insbesondere im hohen Alter, zur Behandlung von Krebserkrankungen oder kardiorespiratorischen Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cystein, einer Cystein- Vorläufersubstanz bzw. eines Cysteinderivates oder einer Cystein-haltigen Substanz zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Gewebes durch Verstärkung des Atemantriebs und durch Steigerung der Produktion des blutbildenden Hormons Erythropoetin (EPO), insbesondere zur Behandlung von altersbedingten oder krankheitsbedingten Zuständen, die mit einer verminderten Sauerstoffversorgung des Gewebes einhergehen.
Die Sauerstoffkonzentration im Gewebe spielt in allen höheren Organismen eine wichtige physiologische Rolle. Bei der Aufrechterhaltung einer adäquaten Sauerstoffversorgung spielen die Zahl der Erythrocyten im Blut und die Atmungsaktivität eine entscheidende Rolle. Im gesunden, jungen Organismus induziert der Abfall der arteriellen Sauerstoffkonzentration (Hypoxie) in den O₂-sensitiven arteriellen Chemorezeptoren einen Nervenreiz, der die Atmung aktiviert, und stimuliert überdies in Leber- und Nierenzellen die EPO-Produktion.
Obwohl die Sauerstoffversorgung der Gewebe durch die genannten Mechanismen normalerweise gut reguliert ist, fällt sie unter bestimmten Bedingungen, wie insbesondere im Alter, bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen oder bei kardiorespiratorischen Erkrankungen ab.
Die Behandlung dieser Zustände erfolgt zur Zeit z. B mit gentechnisch hergestelltem Erythropoetin oder mit Medikamenten, welche die Atemaktivität steigern. Die bisher verfügbaren Maßnahmen haben jedoch erhebliche Nachteile, wie z. B. hohe Kosten und/oder unerwünschte Nebenwirkungen. Darüberhinaus beeinflussen die bisher verfügbaren Wirkstoffe zur Behandlung der oben genannten Krankheitszustände lediglich die Atmungsaktivität oder die Plasma-EPO-Konzentration, nicht aber gleichzeitig die Atmungsaktivität und die Plasma-EPO-Konzentration.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen alternativen Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Atmungsaktivität und zur Steigerung der EPO-Konzentration, insbesondere im Alter oder bei bestimmten Krankheitszuständen, wie z. B. bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen oder bei kardiorespiratorischen Krankheiten, bereitzustellen. Hierbei wäre ein möglichst "physiologischer" Wirkstoff, der wenige oder keine Nebenwirkungen hervorruft, zu bevorzugen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß durch die Verwendung von Cystein oder eines Cystein-Derivates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Sauerstoffversorgung im Gewebe, sowie zur Steigerung der Atmungsaktivität und zur Steigerung der Plasma-EPO-Konzentration ein solcher alternativer Wirkstoff bereitgestellt wird.
Cystein, seine physiologischen Vorläufersubstanzen, Cystein-Derivate sowie Cystein- haltige Substanzen, insbesondere Cystein-haltige Proteine, sind zudem in der Regel "physiologische" Wirkstoffe, die auch natürlicherweise im Stoffwechsel eine Rolle spielen. Es sind daher auch bisher keine signifikanten Nebenwirkungen für die Behandlung mit Cystein bzw. seinen Derivaten, insbesondere N-Acetylcystein, bekannt.
Durch die Gabe von Cystein, einem seiner Derivate oder seiner physiologischen Vorläufer- Substanzen oder einer Cystein-haltigen Substanz wird der Plasma-Thiol/Disulfid-Redox- Status in die reduktive Richtung verlagert, was letztlich zu einer Steigerung der Atmungsaktivität und zu einer Steigerung der Plasma-EPO-Konzentration beim Patienten führt. Infolgedessen wird die Sauerstoffversorgung im Gewebe verbessert.
Diese Wirkungen des Cystein-Derivates N-Acetylcystein (NAC) auf die Atmungsaktivität und die Plasma-EPO-Konzentration, sowie letztlich auf die Sauerstoffversorgung des Gewebes, wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung durch eine Placebo-kontrollierte klinische Doppelblindstudie nachgewiesen.
Da die Thiolgruppe (SH-Gruppe) des N-Acetylcysteins (NAC) für die Verschiebung des Plasma-Thiol/Disulfid-Redox-Status in die reduktive Richtung verantwortlich ist, können die durch die Studie nachgewiesenen Effekte des NAC auf den Atemantrieb, die Plasma- EPO-Konzentration und damit letztlich auf die Sauerstoffversorgung des Gewebes auch von anderen physiologischen Thiolgruppen-haltigen Substanzen wie Cystein selbst, den physiologischen Vorläufersubstanzen des Cysteins, weiteren Cystein-Derivaten, sowie von Cystein-haltigen Polypeptiden erwartet werden.
Unter dem Oberbegriff "Cystein-Derivat" werden daher im folgenden sämtliche substituierten Cystein-Verbindungen, physiologische Vorläufersubstanzen des Cysteins, die über eine funktionelle Thiolgruppe verfügen, insbesondere N-Acetylcystein, sowie Cystein-haltige Substanzen, insbesondere Cystein-haltige Proteine oder Peptide zusammengefaßt.
Die Wirkungsweise der Sauerstoff-Sensoren, die sowohl den Atemantrieb als auch die EPO-Produktion regulieren, ist bisher noch nicht vollständig aufgeklärt (Semenza GL, "Perspectives on oxygen sensing"; Cell, 1999; 98; 281-284). Es existieren jedoch zahlreiche Hinweise, daß zumindest einige dieser Sauerstoff-Sensoren die Produktion eines Superoxid-Anions als Zwischenprodukt bewirken. Diese Superoxid-Anionen könnten wiederum verschiedene redox-sensitive Signaltransduktionswege aktivieren (Acker et al., "Mechanism of O₂ sensing in the carotid body in comparison with other O₂-sensing cells"; NIPS; 1995; 10; 211-216; Acker et al.; "Indications to an NADPH oxidase as a possible pO₂-Sensor in the rat carotid body"; FEBS Lett.; 1989; 256; 75-78; Prabhakar et al.; "Oxygen sensing by the carotoid body chemoreceptor"; J Appl Physiol.; 2000; 88; 2287-2295; Fandrey et al., "Role of hydrogen peroxide in hypoxia-induced erythropoietin production"; 1994 303; 507-510; Huang et al., "Activation about hypoxia-inducible transcription factor depends primarily upon redox-sensitive stabilization of ist alpha subunit"; J. Biol. Chem., 1996; 271; 32253-32259).
Während zunächst nur bekannt war, daß diese Sauerstoff-Sensoren auf Veränderungen der Sauerstoffkonzentration reagieren, basiert die erfindungsgemäße Lösung der gestellten Aufgabe auf der Annahme, daß diese Sauerstoff-Sensoren als Redox-Sensoren auch auf Veränderungen des Plasma-Thiol/Disulfid-Redox-Status reagieren könnten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an zwei zufällig bestimmten Probandengruppen konnte gezeigt werden, daß die Gabe von N- Acetylcystein, einer Substanz, die bekanntermaßen den Plasma-Thiol-Spiegel bzw. den Plasma-Thiol/Disulfid-Redox-Status (Thiol²/Disulfid^-1) erhöht, überraschenderweise sowohl eine Erhöhung der Atmungsaktivität als auch eine Erhöhung der EPO- Konzentration im Plasma zur Folge hat.
Die Doppelblindstudie wurde mit einer Probanden-Gruppe bestehend aus gesunden, normotonischen männlichen Nichtrauchern durchgeführt. Die Probanden hatten für wenigstens 20 Stunden vor Beginn der Studie keinen Alkohol, kein Koffein und keine Medikamente zu sich genommen und sich für wenigstens 12 Stunden nicht intensiv sportlich betätigt. 28 Probanden wurden für die Studie rekrutiert und für die Behandlung mit N-Acetylcystein oder Placebo randomisiert. N-Acetylcystein (200 mg-Kapseln) oder Placebo wurden in drei Dosen von 600 mg pro Tag verabreicht und zwar jeweils um 8.00 Uhr, 16.00 Uhr und 23.00 Uhr.
Die Plasma-Konzentrationen von säurelöslichem Thiol (im wesentlichen Cystein) und Cystin (Cystein-Disulfid) wurden im kubital-venösen Blut photometrisch bzw. mit dem Aminosäureanalysator bestimmt. Aus diesen gemessenen Konzentrationen wurde der Plasma-Thiol/Disulfid-Redox-Status der Probanden, nach der Formel Thiol²/Disulfid^-1 (µM) berechnet. Zusätzlich wurde die EPO-Konzentration im Serum mit Hilfe eines EPO- ELISAs ermittelt.
Die Probanden wurden weiterhin einer Untersuchung zur quantitativen Erfassung ihrer Atmungsaktivität (Ventilation) unterzogen. Die Atmungsaktivität wurde in zwei Meßwerten, die unter unterschiedlichen Bedingungen ermittelt wurden, mit einem Gerät der Oxychonbeta bestimmt. Der erste Meßwert, der sogenannte "isocapnische hypoxische ventilatorische response" (isocapnischer IVS) wurde unter normoxischen Bedingungen, d. h. bei normaler Sauerstoff-Konzentration und bei konstanter CO₂-Konzentration der Atemluft, gemessen. Der zweite Meßwert, der sogenannte poikilocapnische hypoxische ventilatorische response" (poikilocapnischer IVS) wurde während eines sechsstündigen Aufenthalts des Probanden in einer Hypoxie-Kammer unter normobaren Bedingungen mit einem konstanten FiO₂ von 12% gemessen.
Mit dem Begriff "poikilocapnisch" bezeichnet man Meßbedingungen, die durch eine variable CO₂-Konzentration der Atemluft gekennzeichnet sind, während durch den Begriff "isocapnisch" Meßbedingungen mit konstant gehaltener CO₂-Konzentration der Atemluft charakterisiert sind.
Die Ergebnisse dieser Studie sind in der nachfolgenden Zeichnung näher erläutert.
Fig. 1 zeigt die relativen Veränderungen (in %) der Plasma-Thiol-Konzentration (T), des Plasmaredoxstatus (RS), des isocapnischen hypoxischen ventilatorischen Responses (H), der Plasma-EPO-Konzentration (E) und der Plasma-EPO-Konzentration 2 Stunden nach einem sechsstündigen Aufenthalt in der Hypoxie-Kammer (Eh). Die angegebenen Irrtumswahrscheinlichkeiten (P-Werte) beschreiben die Signifikanz für die Unterschiede zwischen der N-Acetylcystein-behandelten Gruppe (N) und der Placebo-behandelten Kontrollgruppe (P).
Fig. 1 zeigt demnach, daß bei der Probandengruppe, die mit N-Acetylcystein behandelt wurde, gegenüber der Placebo-behandelten Gruppe nicht nur die Plasma-Thiol- Konzentration (p < 0,01) und damit auch der Plasma-Thiol/Disulfid-Redox-Status (Thiol²Disulfid^-1) (p < 0,05) signifikant erhöht ist, sondern auch der isocapnische IVS als repräsentativer Wert der Atmungsaktivität und die Plasma-EPO-Konzentration vor und nach dem Aufenthalt in der Hypoxiekammer ähnlich signifikant erhöht sind (jeweils p < 0,05).
Fig. 2 zeigt die absoluten Werte des isocapnischen hypoxischen ventilatorischen Responses (H) und der Plasma-EPO-Konzentration (E) vor (Zeitpunkt 1) sowie 4 bzw. 5 Tage nach Beginn der Behandlung (Zeitpunkt 2).
Der Anstieg der Atmungsaktivität (H) und der Plasma-EPO-Konzentation (E) zwischen den Zeitpunkten 1 und 2 ist in der N-Acetylcystein-behandelten Gruppe (schwarze Punkte) gegenüber der Placebo-behandelten Gruppe (offene Punkte) mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit (P-Wert) von < 0,01 bzw. < 0,05 jeweils signifikant.
Fig. 3 zeigt die Korrelation zwischen den individuellen Werten des poikilocapnischen hypoxischen ventilatorischen Responses H (in 1 min^-1%^-1kg^-1) am Ende eines sechsstündigen Aufenthaltes in einer Hypoxie-Kammer 5 Tage nach Beginn der Behandlung mit N-Acetylcystein (schwarze Punkte) oder Placebo (offene Punkte) und der mittleren Plasma-Thiol-Konzentration T (in µM) der betreffenden Probanden. Die hohen Werte für die Korrelationskoeffizienten (r) als auch die geringen Werte für die Irrtumswahrscheinlichkeiten (P) beweisen die Signifikanz der Korrelation zwischen der Atmungsaktivität (dem poikilocapnischen hypoxischen ventilatorischen Response) und der mittleren Plasma-Thiol-Konzentration der Probanden (r = 0,59 und p < 0,01 für die Probanden beider Gruppen bzw. r = 0,71 und p < 0,01 für die Probanden der N- Acetylcystein-Gruppe).
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Cystein oder eines Cystein-Derivates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Sauerstoffversorgung im Gewebe, sowie zur Steigerung der Atmungsaktivität und zur Steigerung der Plasma-EPO- Konzentration.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung von Cystein oder eines Cystein-Derivates zur Herstellung eines Arzneimittels zur gleichzeitigen Steigerung der Atmungsaktivität und der Plasma-Erythropoetin-Konzentration.
Die Sauerstoffversorgung im Gewebe, die sowohl von der Atmungsaktivität als auch von der Plasma-Erythropoetin-Konzentration beeinflußt wird, ist in bestimmten Zuständen reduziert, so insbesondere bei alten Menschen, bei Krebserkrankungen oder bei kardiorespiratorischen Erkrankungen.
Daher bezieht sich weiterhin eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung auf die Verwendung von Cystein oder eines Cystein-Derivates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen mit verminderter Sauerstoffversorgung, insbesondere bei alten Menschen, bei Krebserkrankungen, bevorzugt von Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium, und bei kardiorespiratorischen Erkrankungen.
Die Verwendung von N-Acetylcystein zur Herstellung eines Arzneimittels zur Sauerstoffversorgung im Gewebe, zur Steigerung der Atmungsaktivität und zur Steigerung der Plasma-EPO-Konzentration ist hierbei bevorzugt.
Cystein oder das Cystein-Derivat kann auch gemeinsam mit anderen Substanzen zur Steigerung der Sauerstoffversorgung im Gewebe unter Erhöhung der Atemaktivität und unter Erhöhung der Plasma-EPO-Konzentration verwendet werden. Cystein oder eines seiner Derivate kann hierbei sowohl als Pulver, als Lösung, als Tablette oder als "slow release"-Tablette verabreicht werden. Die Verabreichungsform kann weiterhin konventionelle Zusätze wie Aromastoffe, stabilisierende Agenzien, Antioxidanzien oder ähnliche Zusatzstoffe enthalten. Cystein bzw. das Cystein-Derivat wird in der Regel oral verabreicht. Die Verabreichung kann jedoch auch durch jede andere praktikable Methode, insbesondere parenteral oder als intravenöse Injektion, erfolgen.
Cystein bzw. das Cystein-Derivat, insbesondere N-Acetylcystein, wird zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung im Gewebe durch Steigerung der Atmungsaktivität und durch Steigerung der Plasma-EPO-Konzentration typischerweise in täglichen Dosen von 0,1 g bis 20 g, bevorzugt in täglichen Dosen von 0,1 g bis 10 g, besonders bevorzugt in täglichen Dosen von 0,4 g bis 3 g verabreicht. Die exakte Dosierung der zu verabreichenden Menge ist hierbei jedoch von der Plasma-Thiol-Konzentration bzw. vom Plasma-Thiol/Disulfid- Redox-Status des jeweiligen Patienten abhängig und sollte an diesen angepaßt werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt daher die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Cystein oder ein Cystein-Derivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Sauerstoffversorgung im Gewebe, zur Steigerung der Atmungsaktivität und/oder zur Steigerung der Plasma-EPO-Konzentration.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Cystein oder eines Cystein-Derivats zur Steigerung der Sauerstoffversorgung im Gewebe, zur Steigerung der Atmungsaktivität, zur Steigerung der Plasma-EPO-Konzentration, sowie zur gleichzeitigen Steigerung der Atmungsaktivität und der Plasma-EPO-Konzentration, wobei die Verwendung des Cystein-Derivats N-Acetylcystein bevorzugt ist. Bevorzugt ist hierbei weiterhin die Verwendung von Cystein oder eines Cystein-Derivats zur Behandlung von Zuständen mit verminderter Sauerstoffversorgung, so insbesondere bei alten Menschen, bei Krebserkrankungen oder bei kardiorespiratorischen Erkrankungen. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Cystein oder ein Cystein-Derivat zur Steigerung der Sauerstoffversorgung, der Atmungsaktivität und/oder der Plasma-EPO- Konzentration ist ebenfalls bevorzugt.

Claims

1. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Sauerstoffversorgung im Gewebe.

2. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Atmungsaktivität.

3. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Plasma-Erythropoetin-Konzentration.

4. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur gleichzeitigen Steigerung der Atmungaktivität und der Plasma- Erythropoetin-Konzentration.

5. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur Herstellung eines Arzneimittels nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Zuständen mit verminderter Sauerstoffversorgung.

6. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur Steigerung der Sauerstoffversorgung im Gewebe.

7. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur Steigerung der Atmungsaktivität.

8. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur Steigerung der Plasma- Erythropoetin-Konzentration.

9. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat zur gleichzeitigen Steigerung der Atmungaktivität und der Plasma-Erythropoetin-Konzentration.

10. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 9 zur Behandlung von Zuständen mit verminderter Sauerstoffversorgung.

11. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat nach Anspruch 5 oder 10 bei alten Menschen.

12. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat nach Anspruch 5 oder 10 bei Krebserkrankungen.

13. Verwendung von Cystein oder einem Cystein-Derivat nach Anspruch 5 oder 10 bei kardiorespiratorischen Erkrankungen.

14. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Cystein-Derivat N-Acetylcystein eingesetzt wird.

15. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Cystein oder ein Cystein-Derivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14.