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DE10042061A1 - Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE10042061A1
DE10042061A1 DE10042061A DE10042061A DE10042061A1 DE 10042061 A1 DE10042061 A1 DE 10042061A1 DE 10042061 A DE10042061 A DE 10042061A DE 10042061 A DE10042061 A DE 10042061A DE 10042061 A1 DE10042061 A1 DE 10042061A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
oxo
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10042061A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
Flavio Solca
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Priority to AU2001289814A priority patent/AU2001289814A1/en
Priority to MXPA03001510A priority patent/MXPA03001510A/es
Priority to EP01969610A priority patent/EP1315716A1/de
Priority to JP2002523885A priority patent/JP2004507533A/ja
Priority to CA002417042A priority patent/CA2417042A1/en
Priority to PCT/EP2001/009535 priority patent/WO2002018370A1/de
Priority to US09/934,753 priority patent/US20020082270A1/en
Publication of DE10042061A1 publication Critical patent/DE10042061A1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶, A bis E und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege, und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero­ cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal­ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Cyano-, Vinyl- oder Ethinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine Ethinylengruppe, oder
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl­ gruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
B ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine C1-4-Alkylcarbo­ nyl-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Al­ kylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidino­ carbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder eine 4-(C1-4-Alkyl)-Piperazinocarbonylgruppe, oder
eine durch den Rest R4 substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
R4 eine C1-4-Alkoxygruppe,
eine durch 2 C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7glie­ drige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkylenimino­ gruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substitu­ ierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu­ ierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substitu­ ierte Imidazolylgruppe darstellt,
C eine C1-6-Alkylengruppe, eine -O-C1-6-alkylengruppe, wobei der Alkylenteil mit dem Rest D verknüpft ist, oder ein Sauerstoff­ atom, wobei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes D verknüpft sein kann, und
D eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2-O-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2CH2-O-CO- Brücke darstellt,
eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe F ersetzt sind, in der
F eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR5-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR5-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt, wobei
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeu­ tet,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe F ersetzt sind, wobei F wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung oder in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici­ nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O-CO-, -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR5- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R5 wie vorstehend er­ wähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähn­ ten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidino­ ringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidinorin­ ges gebunden sind,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasser­ stoffatom in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine gege­ benenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2-O-CO-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R6 substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetra­ hydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-al­ kyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu­ ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituiert sein kann,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch R6 substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino­ gruppe, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch den Rest R7 substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R7 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-te­ trahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup­ pe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroaze­ pinogruppe, in denen R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine R6-C1-4-alkyl-, (R5NR7)-C1-4-alkyl-, R7O-C1-4-al­ kyl-, R7S-C1-4-alkyl-, R7SO-C1-4-alkyl-, R7SO2-C1-4-alkyl- oder (R5NR7)-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R6-CO-NR4-, R6-C1-4-alkylen-CONR4-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CONR5-, R7O-C1-4-alkylen-CONR5-, R7S-C1-4-al­ kylen-CONR5-, R7SO-C1-4-alkylen-CONR5-, R7SO2-C1-4-alkylen-CONR5-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR5-, R6-C1-4-alkylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe sub­ stituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen
R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, N-(C1-4-Alkyl)-imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R6-CO-NR5 -, R6-C1-4-al­ kylen-CONR5-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CONR5-, R7O-C1-4-alkylen-CONR5-, R7S-C1-4-alkylen-CONR5-, R7SO-C1-4-alkylen-CONR5-, R7SO2-C1-4-al­ kylen-CONR5-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR5-, R6-C1-4-al­ kylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt de­ finiert ist, der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6-C1-4-alkyl-, (R5NR7)-C1-4-alkyl-, R7O-C1-4-alkyl-, R7S-C1-4-alkyl-, R7SO-C1-4-al­ kyl-, R7SO2-C1-4-alkyl- oder R5NR7-CO-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino­ gruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-C1-4-al­ kylen-CO-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CO-, R7O-C1-4-alkylen-CO-, R7S-C1-4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4-alkylen-CO- oder R7SO2-C1-4-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen die C2-4-Alkyl­ gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann,
eine in 3-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substitu­ iert ist,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in de­ nen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkyl­ teil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkyl-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho­ linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der C2-4-Alkyl­ teil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholino­ gruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R7 durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-C1-4-alkylen-CO-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CO-, R7O-C1-4-al­ kylen-CO-, R7S-C1-4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4-alkylen-CO-, R7SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen der C2-4-Alkyl­ teil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO-, R7SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R7, durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-C1-4-alkylen-CO-, (R5NR7)-C1-4-al­ kylen-CO-, R7O-C1-4-alkylen-CO-, R7S-C1-4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4-alkylen-CO-, R7SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-mor­ pholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin- 3-yl-NR5-, Piperidin-3-yl-NR5- oder Piperidin-4-yl-NR5-Gruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR5-, Piperidin-3-yl-NR5- oder Piperidin-4-yl-NR5-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO-, R7SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine R6-C1-4-alkylen-NR5-Gruppe, in der R5 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine C2-4-Alkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO-, R7SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine durch den Rest R8 oder durch den Rest R8 und eine C1-4-Al­ kylgruppe substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, wobei
R8 eine C3-4-Alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-4-al­ kyl-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-C1-4-alkyl-, Pyrrolidino-C1-4-al­ kyl-, Piperidino-C1-4-alkyl-, Morpholino-C1-4-alkyl-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylsulfanyl- C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylsulfonyl- C1-4-alkyl-, Cyan-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl- C1-4-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-C1-4-alkyl-, Pyrrolidinocarbonyl-C1-4-alkyl-, Piperidinocarbonyl-C1-4- alkyl-, Morpholinocarbonyl-C1-4-alkyl- oder eine 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinocarbonyl-C1-4-alkylgruppe darstellt,
eine durch zwei Reste R8 substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl- Gruppe, wobei R8 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die beiden Reste R8 gleich oder verschieden sein können,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, in der die beiden Wasser­ stoffatome einer Methylengruppe durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -(CH2)m-, -CH2-Y-CH2-, -CH2-Y-CH2-CH2-, -CH2CH2-Y-CH2CH2- oder -CH2CH2-Y-CH2CH2CH2-Brücke ersetzt sind, wobei
m die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl- oder C1-4-Alkylimino-Gruppe darstellen,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom in 5-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 6-Stellung durch eine -(CH2)n-, -CH2-Y-CH2-, -CH2-Y-CH2CH2- oder -CH2-CH2-Y-CH2-Brücke ersetzt ist, wobei
Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und
n die Zahl 2, 3 oder 4 darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R9 mono- oder di­ substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R9 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-2-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-2-Alkoxygruppe darstellt, oder
zwei Reste R9, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-4-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethyl-, 3-Methylphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine 1,2-Vinylen- oder Ethinylengruppe,
B ein Wasserstoffatom,
C eine -O-CH2CH2- oder -O-CH2CH2CH2-Gruppe, wobei der Alkylen­ teil jeweils mit dem Rest D verknüpft ist, und
D eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -O-CO-CH2-O-CH2-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -CO-O-CH2-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel­ lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-mor­ pholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar­ bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine [2-(2-Oxo- tetrahydrofuran-3-ylsulfenyl)ethyl]gruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- Gruppe substituiert ist,
eine 2-Oxo-morpholin-4-ylgruppe, die durch eine Methoxymethyl- oder Methoxyethylgruppe substituiert ist,
eine 2-Oxo-morpholin-4-ylgruppe, in der die beiden Wasser­ stoffatome einer Methylengruppe durch eine -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2- oder -CH2CH2-O-CH2CH2-Brücke ersetzt sind,
bedeuten, deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B ein Wasserstoffatom,
C eine -O-CH2CH2- oder -O-CH2CH2CH2-Gruppe, wobei der Alkylen­ teil jeweils mit dem Rest D verknüpft ist, und
D eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-5-ylcarbonyl- Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbin­ dungen der obigen allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahy­ drofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-te­ trahydrofuran-5-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vi­ nylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(3) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-tetrahydrofu­ ran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin und
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgendem Verfahren herstellen:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra
bis Rc
, C, D und und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - CO - A - B, (III)
in der
A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylen­ chlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen­ wart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenen­ falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßi­ gerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen­ chlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, 2-Dimethylaminopyridin oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Tempe­ raturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl­ disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino­ pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.
Die Umsetzung wird jedoch besonders vorteilhaft mit Acrylsäure und Acrylsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin durchge­ führt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu­ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran­ ylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di­ ethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di­ ethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te­ trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome­ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso­ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch­ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En­ antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis III sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis IX).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden­ bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma­ nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge­ nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell­ linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver­ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re­ kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti­ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver­ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent­ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera­ tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur­ den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervotgerufen wer­ den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesohdere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta­ sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel­ zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor­ beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro­ duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht­ allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An­ titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib­ rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er­ krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän­ derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie­ rende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah­ men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly­ pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von- Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark­ schwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflam­ matorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyper­ proliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an­ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer­ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels­ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto­ poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein­ säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo­ phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre­ tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk­ samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti­ litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs­ hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal­ kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyloxy}-chinazolin
610 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(2- oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyloxy}-china­ zolin und 268 mg Eisenpulver werden in 22 ml Ethanol suspen­ diert und zum Sieden erhitzt. Dann werden 0.76 ml Eisessig und 0.50 ml Wasser zugegeben. Innerhalb weniger Minuten entsteht eine klare braune Lösung und nach einer Stunde ist die Reduk­ tion beendet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch ein­ geengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrührt, mit wenigen Brocken Eis versetzt und mit 1 ml 15 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) extrahiert. Die vereinten or­ ganischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesium­ sulfat getrocknet und eingeengt. Der harzartige Rückstand wird durch Verrühren mit tert.Butylmethylether zur Kristallisation gebracht. Der gelbliche Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 437 mg (76% der Theorie),
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2- oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)- chinazolin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+
(2) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-te­ trahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-chinazolin
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+
Beispiel II 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyloxy}-chinazolin
1.10 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-methansulfonyl- oxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolin und 2.33 g 4-Piperazin-1-yl- dihydro-furan.-2-on × 2 Trifluoressigsäure in 25 ml Acetonitril werden mit 360 mg Natriumiodid und 1.63 g Kaliumcarbonat ver­ setzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa zwei Stunden unter Rück­ fluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden die anorganischen Salze abfiltriert und mit Essigester und Methylenchlorid/Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Eindampf­ rückstand in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbe, harzartige Rückstand wird über eine Kie­ selgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter, wäß­ riger Ammoniaklösung (95 : 4 : 1) chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelben Feststoff.
Ausbeute: 625 mg (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 545, 547 [M+H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[4-(tert.butyloxy­ carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-{2-[4-(tert.butyloxycar­ bonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 521 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 529, 531 [M-H]-
Beispiel III 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-methansulfonyloxy-pro­ pyloxy}-6-nitro-chinazolin
Zu 4.60 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-hydroxy-pro­ pyloxy)-6-nitro-chinazolin und 4.29 ml Diisopropylethylamin in 150 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 0.96 ml Methansulfonsäurechlorid getropft. Das Reaktionsge­ misch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden nochmals 0.1 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Nach etwa einer Stunde ist die Umsetzung vollständig und die trübe Reaktionslösung wird mit Eiswasser versetzt. Es fällt ein dicker, gelblicher Niederschlag aus, welcher abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid und Wasser gewaschen und im Exsik­ kator getrocknet wird.
Ausbeute: 5.06 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 469, 471 [M-H]-
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methansulfonyloxy- ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 455, 457 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-methansulfonyloxy-eth­ oxy)-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 431 [M-H]-
Beispiel IV 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-hydroxy-propyloxy)- 6-nitro-chinazolin
Zu 21.30 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(tetra­ hydropyran-2-yloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin (Rohprodukt aus Beispiel V) in 200 ml Methanol werden 3.00 ml konzentrier­ te Salzsäure getropft. Dabei fällt ein gelber Niederschlag aus. Die Suspension wird noch etwa 3.5 Stunden bei 50°C ge­ rührt. Zur Aufarbeitung wird das Methanol am Rotationsver­ dampfer im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essig­ ester und etwas Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alka­ lisch gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser und ge­ sättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt und der Eindampf­ rückstand aus Essigester umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden mit dem zuvor abgesaugten Niederschlag ver­ einigt und nochmals aus Essigester umkristallisiert. Man er­ hält das gewünschte Produkt in Form von schwach gelblichen Kristallen.
Ausbeute: 4.60 g (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-227°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 391, 393 [M-H]-
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 377, 379 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)-6-ni­ tro-chinazolin
Schmelzpunkt: 192-194°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 353 [M-H]-
Beispiel V 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(tetrahydropyran-2-yl- oxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin
14.50 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-propan-1-ol in 120 ml Te­ trahydrofuran werden portionsweise mit Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) 2.40 g versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden unter Eisbad-Kühlung 10.10 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7- fluor-6-nitro-chinazolin zugegeben und mit 20 ml Tetrahydrofu­ ran nachgespült. Das Reaktionsgemisch färbt sich schlagartig dunkelrot und das Eisbad wird entfernt. Nach etwa 2.5 Stunden werden insgesamt nochmals 500 mg Natriumhydrid in zwei Por­ tionen zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die dunkle Reak­ tionslösung auf ca. 400 ml Eiswasser gegossen, mit tert.Butyl­ methylether und Essigester versetzt und mit Zitronensäure neu­ tral gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und einge­ engt. Man erhält 21.30 g eines braunen Öls, welches ohne wei­ tere Reinigung der Schutzgruppenabspaltung (siehe Beispiel IV) unterzogen wird.
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 475, 477 [M-H]-
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 461, 463 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yl- oxy)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 437 [M-H]-
Beispiel VI 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-5-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-nitro- chinazolin
Zu 320 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(piperazin- 1-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin in 4 ml N,N-Dimethylformamid werden 93 mg (S)-(+)-5-Oxo-tetrahydrofuran-2-carbonsäure und 176 µl Triethylamin gegeben. Anschließend wird das Reaktions­ gemisch mit 230 mg (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl­ uronium-tetrafluoroborat versetzt und vier Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden etwa 20 ml Eis­ wasser zugegeben. Der dabei entstandene Niederschlag wird ab­ gesaugt, mit Wasser und tert.Butylmethylether nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet. Das ockerfarbene, feste Rohpro­ dukt wird ohne weiter Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 330 mg (82% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Beispiel VII 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(piperazin-1-yl)-eth­ oxy]-6-nitro-chinazolin
780 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[4-(tert.butyl­ oxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-nitro-chinazolin in 10 ml Methylenchlorid werden mit 2.00 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die gelbe Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raum­ temperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Am nächsten Morgen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit ca. 20 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abge­ saugt und mit Wasser und tert.Butylmethylether nachgewaschen. Der gelbliche Feststoff wird in Methylenchlorid/Methanol (5 : 1) aufgenommen. Die Lösung wird mit 2 N Natronlauge gewaschen. Die wässrige Phase wird mit insgesamt 400 ml Methylenchlo­ rid/Methanol (5 : 1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolben­ rückstand wird mit tert.Butylmethylether verrieben, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 680 mg (5% der Theorie),
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 445, 447 [M-H]-
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(piperazin-1-yl)-eth­ oxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 421 [M-H]-
(2) 4-(Piperazin-1-yl)-dihydro-furan-2-on × 2 Trifluoressig­ säure (Die Reaktionslösung wird ohne wäßrige Aufarbeitung ein­ geengt.)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 171 [M+H]+
Beispiel VIII 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-tetrahydrofuran- 4-yl)-piperazin-1-yl-ethoxy}-6-nitro-chinazolin
1.99 g 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(piperazin-1-yl)- ethoxy]-6-nitro-chinazolin werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 376 µl (5H)-Furan-2-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann werden nochmals 35 µl (5H)-Furan-2-on zugegeben. Nach weiteren 1.5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur ist die Umsetzung vollständig. Die braune Reaktionslösung wird eingeengt und über eine Kiesel­ gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 93 : 7) als Laufmittel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelblichen Feststoff.
Ausbeute: 1.71 g (72% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 505 [M-H]-
Analog Beispiel VIII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-(4-tert.Butyloxy-piperazin-1-yl)-dihydro-furan-2-on (Die Reaktion wird in Methylenchlorid durchgeführt.)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+
Beispiel IX 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-nitro-7-fluor-chinazolin
Zu 108.8 g 4-Chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolin in 800 ml Methy­ lenchlorid wird eine Lösung aus 74 ml (R)-1-Phenyl-ethylamin in 100 ml Dioxan unter Eisbad-Kühlung getropft. Das Reaktions­ gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufar­ beitung wird es mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Pha­ se wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (1 : 1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute 52.90 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin
Eine Mischung aus 166 mg Acrylsäure und 0.77 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton-Kühlbad auf -50°C abgekühlt und mit einer Lösung aus 175 µl Acrylsäure­ chlorid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 427 mg 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phe­ nyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin- 1-yl]-propyloxy}-chinazolin in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Nun läßt man das Reaktionsgemisch langsam auf 0°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur, bis die Umsetzung vollständig ist. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, wobei sich ein zäher Niederschlag bildet. Dieser wird mehrmals gründlich mit Essigester/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock­ net und eingeengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo­ rid/Methanol (95 : 5) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 148 mg (31% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 567, 569 [M-H]-
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-((S)-(2-oxo-te­ trahydrofuran-5-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vi­ nylcarbonyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 581, 583 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-tetrahydrofu­ ran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin (Die Reaktion wird nur mit Acrylsäurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt.)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 529 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin (Die Reaktion wird mit Acrylsäure und Isobu­ tylchloroformiat in Gegenwart von Triethylamin in Tetrahydro­ furan durchgeführt.)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 553, 555 [M-H]-
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe­ kannten Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-{4-[(2-oxo-tetra­ hydrofuran-5-yl)methyl]-piperazin-1-yl}-propyloxy)-6-[(vinyl­ carbonyl)amino]-chinazolin
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(4-{2-[(2-oxo-te­ trahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-propyl­ oxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[1-(2-oxo-tetrahy­ drofuran-4-yl)-piperidin-4-yl]-propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin
(4) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-7-{3-[1-(2-oxo-tetrahydrofuran- 4-yl)-piperidin-4-yl]-propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(5) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-7-{3-[1-(2-oxo-tetrahydrofuran- 4-yl)-piperidin-4-yl]-propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbo­ nyl)amino]-chinazolin
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(1-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbo­ nyl)amino]-chinazolin
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2-oxa-3-oxo-8-aza- spiro[4.5]dec-8-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-china­ zolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(3-oxa-2-oxo-9-aza- spiro[5.5]undecan-9-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(1,4-dioxa-2-oxo- 9-aza-spiro[5.5]undecan-9-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(4-methyl-1-oxa- 2-oxo-4,9-diaza-spiro[5.5]undecan-9-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl­ carbonyl)amino]-chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinyl­ carbonyl)amino]-chinazolin
(14) 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-{4-[(6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)methyl]-piperidin-1-yl}-propyloxy)- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-{4-[(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)sulfanyl]-piperidin-1-yl}-propyloxy)-6-[(vi­ nylcarbonyl)amino]-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(6-methoxymethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[6-(2-methoxy­ ethyl)-2-oxo-morpholin-4-yl]-propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(1,9-dioxa-2-oxo- 4-aza-spiro[5.5]undecan-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin
Beispiel 2 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Poly­ vinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Ma­ schine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granu­ lat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge­ wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film über­ zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs ge­ glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 3 Tabletten mit mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
AL=L<1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen­ weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver­ arbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 4 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
AL=L<1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr­ rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma­ schenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 5 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 6 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirk­ stoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 7 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirk­ stoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspen­ sion 02082 00070 552 001000280000000200012000285910197100040 0002010042061 00004 01963zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 8 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 10,0 mg
0,01 N Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 9 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 50,0 mg
0,01 N Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15,0 mg
20,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke ge­ mischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3
Beispiel 11 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 1 N-Salzsäure q.s. 0,001 mg
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Etha­ nol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims (9)

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Cyano-, Vinyl- oder Ethinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine Ethinylengruppe, oder
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl­ gruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
B ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine C1-4-Alkylcarbo­ nyl-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Al­ kylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidino­ carbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder eine 4-(C1-4-Alkyl)-Piperazinocarbonylgruppe, oder
eine durch den Rest R4 substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
R4 eine C1-4-Alkoxygruppe,
eine durch 2 C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4-bis 7glie­ drige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkylenimino­ gruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfo­ nyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substitu­ ierte 4-bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu­ ierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substitu­ ierte Imidazolylgruppe darstellt,
C eine C1-6-Alkylengruppe, eine -O-C1-6-alkylengruppe, wobei der Alkylenteil mit dem Rest D verknüpft ist, oder ein Sauerstoff­ atom, wobei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes D verknüpft sein kann, und
D eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2-O-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2CH2-O-CO- Brücke darstellt,
eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe F ersetzt sind, in der
F eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR5-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR5-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt, wobei
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeu­ tet,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe F ersetzt sind, wobei F wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung oder in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici­ nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O-CO-, -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR5- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R5 wie vorstehend er­ wähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähn­ ten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidino­ ringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidino­ ringes gebunden sind,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasser­ stoffatom in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine gege­ benenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2-O-CO-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R6 substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetra­ hydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-al­ kyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu­ ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituiert sein kann,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch R6 substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino­ gruppe, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch den Rest R7 substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R7 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-te­ trahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup­ pe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroaze­ pinogruppe, in denen R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine R6-C1-4-alkyl-, (R5NR7)C1-4-alkyl-, R7O-C1-4-al­ kyl-, R7S-C1-4-alkyl-, R7SO-C1-4-alkyl-, R7SO2-C1-4-alkyl- oder (R5NR7)-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R6-CO-NR4-, R6-C1-4-alkylen-CONR4-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CONR5-, R7O-C1-4-alkylen-CONR5 -, R7S-C1-4-al­ kylen-CONR5-, R7SO-C1-4-alkylen-CONR5-, R7SO2-C1-4-alkylen-CONR5-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR5-, R6-C1-4-alkylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe sub­ stituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen
R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, N-(C1-4-Alkyl)-imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R6-CO-NR5-, R6-C1-4-al­ kylen-CONR5-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CONR5-, R7O-C1-4-alkylen-CONR5-, R7S-C1-4-alkylen-CONR5-, R7SO-C1-4-alkylen-CONR5-, R7SO2-C1-4-al­ kylen-CONR5-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR5-, R6-C1-4-al­ kylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist, der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6-C1-4-alkyl-, (R5NR7)-C1-4-alkyl-, R7O-C1-4-alkyl-, R7S-C1-4-alkyl-, R7SO-C1-4-al­ kyl-, R7SO2-C1-4-alkyl- oder R5NR7-CO-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino­ gruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-C1-4-al­ kylen-CO-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CO-, R7O-C1-4-alkylen-CO-, R7S-C1-4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4-alkylen-CO- oder R7SO2-C1-4-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen die C2-4-Alkyl­ gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO- oder R7SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen der 2-oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann,
eine in 3-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substitu­ iert ist,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in de­ nen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkyl­ teil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkyl-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho­ linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der C2-4-Alkyl­ teil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholino­ gruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R7, durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-C1-4-alkylen-CO-, (R5NR7)-C1-4-alkylen-CO-, R7O-C1-4-al­ kylen-CO-, R7S-C1-4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4-alkylen-CO-, R7SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C, 4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen der C2-4-Alkyl­ teil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO-, R7SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R7, durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-C1-4-alkylen-CO-, (R5NR7)-C1-4-al­ kylen-CO-, R7O-C1-4-alkylen-CO-, R7S-C1-4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4-alkylen-CO-, R7SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpho­ lino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR5-, Piperidin-3-yl-NR5- oder Piperidin-4-yl-NR5-Gruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-mor­ pholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR5-, Piperidin-3-yl-NR5- oder Piperidin-4-yl-NR5-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO-, R7SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine R6-C1-4-alkylen-NR5-Gruppe, in der R5 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine C2-4-Alkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R7O-, R7S-, R7SO-, R7SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine durch den Rest R8 oder durch den Rest R8 und eine C1-4-Al­ kylgruppe substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, wobei
R8 eine C3-4-Alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-4-al­ kyl-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-C1-4-alkyl-, Pyrrolidino-C1-4-al­ kyl-, Piperidino-C1-4-alkyl-, Morpholino-C1-4-alkyl-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylsulfanyl- C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylsulfonyl- C1-4-alkyl-, Cyan-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl-C1-4-al­ kyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-C1-4-alkyl-, Pyrrolidino­ carbonyl-C1-4-alkyl-, Piperidinocarbonyl-C1-4-alkyl-, Morpho­ linocarbonyl-C1-4-alkyl- oder eine 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino­ carbonyl-C1-4-alkylgruppe darstellt,
eine durch zwei Reste R8 substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl- Gruppe, wobei R8 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die beiden Reste R8 gleich oder verschieden sein können,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, in der die beiden Was­ serstoffatome einer Methylengruppe durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -(CH2)m-, -CH2-Y-CH2-, -CH2-Y-CH2-CH2-, -CH2CH2-Y-CH2CH2- oder -CH2CH2-Y-CH2CH2CH2-Brücke ersetzt sind, wobei
m die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl- oder C1-4-Alkylimino-Gruppe darstellen,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom in 5-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 6-Stellung durch eine -(CH2)n-, -CH2-Y-CH2-, -CH2-Y-CH2CH2- oder -CH2-CH2-Y-CH2- Brücke ersetzt ist, wobei
Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und
n die Zahl 2, 3 oder 4 darstellt,
bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn­ ten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R9 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R9 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-2-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-2-Alkoxygruppe darstellt, oder
zwei Reste R9, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-4-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethyl-, 3-Methylphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine 1,2-Vinylen- oder Ethinylengruppe,
B ein Wasserstoffatom,
C eine -O-CH2CH2- oder -O-CH2CH2CH2-Gruppe, wobei der Alkylen­ teil jeweils mit dem Rest D verknüpft ist, und
D eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -O-CO-CH2-O-CH2-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -CO-O-CH2-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel­ lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-mor­ pholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar­ bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine [2-(2-Oxo- tetrahydrofuran-3-ylsulfenyl)ethyl]gruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- Gruppe substituiert ist,
eine 2-Oxo-morpholin-4-ylgruppe, die durch eine Methoxymethyl- oder Methoxyethylgruppe substituiert ist,
eine 2-Oxo-morpholin-4-ylgruppe, in der die beiden Wasser­ stoffatome einer Methylengruppe durch eine -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2- oder -CH2CH2-O-CH2CH2-Brücke ersetzt sind,
bedeuten, deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B ein Wasserstoffatom,
C eine -O-CH2CH2- oder -O-CH2CH2CH2-Gruppe, wobei der Alkylen­ teil jeweils mit dem Rest D verknüpft ist, und
D eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-5-ylcarbonyl- Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahy­ drofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-te­ trahydrofuran-5-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vi­ nylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(3) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-tetrahydrofu­ ran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin und
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)­ amino]-chinazolin,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Trak­ tes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und der Haut geeignet ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc, C, D und und X wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z1 - CO - A - B, (III)
    in der
    A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
    erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset­ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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