DE1001683B

DE1001683B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Tuberkulostatikums

Info

Publication number: DE1001683B
Application number: DEG14043A
Authority: DE
Inventors: Dr Arthur Ernest Wilder Smith
Original assignee: Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Current assignee: Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Priority date: 1953-11-24
Filing date: 1954-03-23
Publication date: 1957-01-31
Also published as: DE1001683C2; NL82843C; CH322064A; FR1263201A; CH322065A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Tuberkulostatikums.

In den letzten Jahren wurden viele Untersuchungen durchgeführt, die die Auffindung neuer Chemotherapeutika mit inhibierender Wirkung gegenüber dem die Tuberkulose bei Menschen und Tieren hervorrufenden Mikroorganismus, M.-tuberkulosis, zum Ziel hatten. Diese Untersuchungen führten zu einer Anzahl Tuberkulostatika, zu deren wichtigsten Streptomycin, p-Aminosalicylsäure sowie Isonicotinsäurehydrazid und Derivate derselben gehören.

Bei der Anwendung dieser Verbindungen in der Tuberkulosebehandlung wurden jedoch verschiedene Nachteile deutlich. So rufen beispielsweise Streptomycin und p-Aminosalicylsäure oft unerwünschte Nebenwirkungen hervor. Außerdem besitzen die meisten der bekannten Tuberkulostatika einschließlich Isonicotinsäurehydrazid den großen Nachteil, daß ihre Anwendung gegenüber dem Chemotherapeutikum resistente Stämme des Tuberkelbazillus erzeugt. Eine derartige Resistenz kann schon sehr bald nach Beginn der Behandlung eintreten und· schafft dann einen Zustand, in dem eine erfolgreiche Behandlung erheblich schwieriger durchzuführen ist, als in dem ursprünglichen Zustand des Erkrankten.

An ein gutes Tuberkulostatikum müssen deshalb, neben anderen, folgende Anforderungen gestellt werden:

Es soll eine geringe Toxizität besitzen und praktisch keine Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühle u. dgl., hervorrufen.

Es soll in vivo eine starke Entwicklungshemmung des Tuberkelbazillus aufweisen.

Es soll keine resistenten Stämme des Bazillus erzeugen und auch bei Stämmen, die auf Grund der Anwendung bekannter Tuberkulostatika bereits gegen diese resistent geworden sind, wirksam sein.

Es soll stabil sein und leicht verabreicht werden können, vorzugsweise per os.

Es wurde nun gefunden, daß man zu einem neuen Tuberkulostatikum, das die oben aufgeführten Bedingungen in überraschend hohem Ausmaß erfüllt, gelangt, wenn man 2-Pyridyl-(4)-l, 3, 4-oxdiazolon-(5) oder ein Salz desselben mit p-Ami'nosalicylsäure oder einem Salz derselben umsetzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete neue 2-Pyridyl-(4)-l, 3, 4-oxdiazolon-(5) (der Einfachheit halber im folgenden als Oxdiazolon bezeichnet) kann beispielsweise hergestellt werden, indem Isonicotinsäurehydrazid in wasserfreiem oder wasserhaltigem Reaktionsmedium in an sich bekannter Weise (vgl. französische Patentschrift 865 155) mit Phosgen umgesetzt wird. Diese Umsetzung kann beispielsweise durch Auflösen von Isonicotinsäurehydrazid in Dioxan und

Verfahren zur Herstellung eines neuen Tuberkulostatikums

Anmelder:

Ed. Geistlich Söhne A.G. für chemische
Industrie, Wolhusen (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt,
München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 7. Dezember 1953

Dr. Arthur Ernest Wilder Smith, Wolhusen (Schweiz), ist als Erfinder genannt worden

Einleiten von Phosgen in die so erhaltene Lösung oder durch Einleiten von Phosgen im Überschuß in eine Lösung von Isonicotinsäurehydrazid-hydrochlorid in Wasser durchgeführt werden. Dabei bildet sich das Hydrochlorid des Oxdiazolons, das in die freie Base übergeführt oder als solches für die Umsetzung mit p-Aminosalicylsäure verwendet werden kann.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen p-Aminosalicylsäurederivats des wie oben beschrieben gewonnenen Oxdiazolons kann auf mehreren Wegen erfolgen. So kann man beispielsweise die freie Base mit einem Salz der p-Aminosalicylsäure, z. B. dem Natriumsalz, in wäßriger Lösung umsetzen. Es ist jedoch auch möglich, ein Säureadditionssalz des Phosgenierungsproduktes als Ausgangsstoff zu ver-

wenden. Das p-Äminosalicylsäurederivat des Oxdiazolons stellt eine orangefarbene Verbindung dar und' es wird angenommen, daß es sich dabei nicht um ein echtes Salz handelt, da die beiden Komponenten farblos sind und das Derivat einen verhältnismäßig niedrigen Schmelzpunkt, nämlich 165° (Zersetzung), besitzt.

Die neue erfindungsgemäß hergestellte Verbindung weist eine überraschend geringe Toxizität auf. Die LD₅₀ beträgt bei subkutaner Anwendung bei der Maus

etwa ein Zehntel und bei oraler Verabreichung an Kaninchen etwa ein Drittel von der des Isonicotinsäurehydrazids. Die Tendenz der neuen Verbindung, resistente Stämme des M.-tuberkulosis zu erzeugen, ist wesentlich geringer als diejenige der bisher üblichen

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Tuberkulostatika. Laboratoriumsversuche haben außerdem ergeben, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung noch in großen Verdünnungen die Entwicklung von gegenüber Isonicotinsäurehydrazid bereits resistenten Stämmen zu hemmen vermag. Bei den für eine erfolgreiche Tuberkulosebehandlung erforderlichen Dosen ruft das neue Derivat keine der mit den bekannten Tuberkulostatika verknüpften unangenehmen Nebenwirkungen hervor.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel

A. Herstellung von 2-Pyridyl-(4)-l, 3, 4-ox-

diazolon-(5)

a) 5 g Isonicotinsäurehydrazid werden in 300 cm³ Dioxan (absolut) heiß gelöst. Bei 44° werden 80 g Phosgen in Gasform innerhalb von 35 Minuten eingeleitet. Die neue Verbindung fällt als Salz aus und wird abgenutscht. Ausbeute 8 g.

14 g des obenerwähnten Salzes werden in 100 cm² 2 η-wäßriger Natronlauge gelöst, mit Kohle behandelt und filtriert, dann mit 2 η-Salzsäure bis p_H 7 neutralisiert. Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht und getrocknet, Ausbeute 9 g. Sie kann aus Wasser oder Äthanol umkristallisiert werden; F. = 257°.

C₇H₅N₃O₂

berechnet in C 51,5 %, H 3,06%, N 25,75«/»,
gefunden in C 51,35%, H 2,95%, N 25,36%;

b) 500 g Isonicotinsäurehydrazid werden in 800 cm³ Wasser und 170 cm³ konzentrierter Salzsäure gelöst und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Lösung wird in einen Kolben (2 1) gebracht, der mit einem weiten Einleitungsrohr versehen ist. 1,2 kg Phosgen

30 werden unter Kühlung während 3 Stunden eingeleitet. Es bildet sich ein Niederschlag. Der Inhalt des Kolbens .wird in ein Becherglas (41) gegossen und das p_H mit 25%igem Ammoniak unter Kühlung auf 6 gebracht. Nach dem Abkühlen (1 Stunde auf 5°) wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 340g, F. = 240° (Zersetzung).

Das Produkt wird durch Lösen in verdünntem Ammoniak und Fällen durch Zugabe von verdünnter Salpetersäure bis p_H6 weitergereinigt. Man kann es aber auch direkt aus Wasser oder Alkohol oder anderen Lösungsmitteln Umkristallisieren. F. = 265° (Zersetzung).

Für das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren wird kein Schutz beansprucht.

B. Herstellung des p-Atninosalicylsäurederivats des 2-Pyridyl-(4)-l, 3, 4-oxdiazolotis-(5)

4,4 Teile p-aminosalicylsaures Natrium werden in 7,5 Teilen Wasser gelöst und bei 20 bis 40° mit der Lösung von 4,1 Teilen der oben beschriebenen Base des Phosgenierungsproduktes in 12,5 Teilen 2 n-Salzsäure versetzt. Die neue orangefarbene Verbindung fällt sofort aus; Ausbeute 6,2Teile, F. = 165° (Zersetzung) .

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung eines neuen Tuberkulostatikums, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Pyridyl-(4)-l, 3, 4-oxdiazolon-(5) oder ein Salz desselben mit p-Aminosalicylsäure oder einem Salz derselben umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 865 155.

© 609 768/281 1.57