CH635823A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen. - Google Patents

Description

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von neuen gegen Diarrhöe wirksamen l-Amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen der Formeln I und I'

II 9

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in welchen

R2 und R6 gleich oder verschieden sind und Cj-Cs-Al-kyl, Q-Cs-Alkoxy, Halogen oder Nitro bedeuten,

R3 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cj-Cs-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen bedeuten,

R4 Wasserstoff, Cj-Cs-Alkyl, Q-Cs-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen bedeutet,

R7 Wasserstoff oder Ci-C5-Alkyl darstellt,

R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C]-C5-Alkyl bedeuten, und

30 R" oder R'", welche gleich oder verschieden sind, entweder Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Alkenyl, C3-C7-Cycloal-kyl oder Aralkyl bedeuten oder zusammen einen 5-bis 7gliedrigen Ring bilden, der noch bis zwei weitere Hetero-atome, nämlich N, O oder S enthalten kann, 35 und mindestens einer der Substituenten R, R', R" und R'" eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff und deren nichttoxischen Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-substituiertes Phenylbiguanid der allgemeinen Formel II

in welcher R, R2, R6, R7, R', R" und R'" die angegebene Bedeutung haben und R3', R/, R5' dasselbe wie R3, R4, R5 oder eine Acyloxy- oder Aralkoxygruppe darstellen, bei erhöhter Temperatur mit einer Säure hydrolysiert und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freie Base bzw. die freie Base in pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze umwandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Salzsäure erfolgt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und I', in welchen R2, R6 und R" Methyl darstellen.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und I', in welchen R3 und R4 oder R3, R4 und R5 Hydroxy oder Alkoxy darstellen.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 55 Verbindungen der Formeln I und I', in welchen R2 und Re

Halogen darstellen.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-(N-Methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 60 l-(2,6-Dimethylphenyl)-3-äthylamidino-harnstoff, l-(2,6-Di-

methylphenyl)-3-n-propylamidino-harnstoff, l-(2,6-Di-methylphenyl)-3-iso-propylamidino-harnstoff, l-(2,6-Di-methylphenyl)-3-iso-butylamidino-harnstoff und l-(2,6-Di-methylphenyl)-3-cyclohexylamidino-harnstoff.

65

8. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formeln I und I', dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel III

3

635 823

[III]

in Gegenwart einer praktisch äquimolaren Menge einer Mineralsäure mit einem Cyanoguanidin der Formel IV

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wohl morphinähnliche als auch anticholerische Eigenschaften, die beide für die Wirkung gegen Diarrhöe verantwortlich sein können. Das Diphenoxylat kann aufgrund seiner narkotischen Eigenschaften bei Affen zu einer physischen Morphinabhängigkeit führen. Bei Kindern können Überdosierungen Symptome, auch mit tödlichem Ausgang, bewirken, die für Narkotika charakteristisch sind, zum Beispiel eine Lähmung der Atmung und eine Umkehr des Krankheitsbildes mit Nalorphin.

Die letzten Versuche zur Auffindung eines Chemotherapeutikums, das gegen Diarrhöe wirksam ist, ohne süchtig zu machen, waren negativ.

In der DE-OS 2 433 837 sind l-Amidin-3-substituierte-phenylharnstoffe der allgemeinen Formel

15

20

[iv]

umsetzt und das erhaltene Biguanid der Formel II nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 in die Verbindungen der Formeln I und F überführt.

25

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II II

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Die Diarrhöe ist in der Bevölkerung weit verbreitet. In bestimmten Fällen kann diese Erkrankung zu ausgeprägten pathologischen Befunden und sogar zum Tod führen.

Für die Behandlung von Diarrhöe und Ruhr stellen die narkotisch wirkenden Analgetika die Arzneimittel der Wahl dar. Diese Gruppe von Arzneimitteln hat jedoch bedenkliche Nebenwirkungen. Sie besitzen narkotische Eigenschaften und verursachen Schlaf sowie Schmerzlinderung. Sie haben auch physische und psychologische Auswirkungen. Morphin und Kodein stellen die beiden herausragenden Beispiele dieser Gruppe dar.

1957 wurde ein Meperidinderivat, Diphenoxylat, zur Behandlung der Diarrhöe eingeführt. Dieses Mittel besitzt so-

30

35

40

D" t und r,

beschrieben, die sich zur Behandlung von Störungen im Magen-Darmtrakt eignen. Es wurde nun gefunden, dass diese Wirkungen auch neue l-Amidin-3-substituierte-Phenylharn-stoffe besitzen und deren Säureadditionssalze, die im Ami-dinrest substituiert sind und auch im Phenylrest weitere Sub-stituenten enthalten können.

Überraschenderweise wurde damit eine neue Klasse von chemischen Verbindungen gefunden, die gegen Diarrhöe wirksam sind, aber nicht die üblicherweise bei diesen Mitteln auftretenden Nebenwirkungen besitzen. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass die Nebenwirkungen der neuen Amidin-harnstoffe minimal sind und ihre Verabreichung in einfacher und wirksamer Weise eine Behandlung der Diarrhöe ermöglicht, ohne zu einer physischen Abhängigkeit zu führen.

Diese neuen Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formeln I und I'

r'

[I]

[IT

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4

in welchen

R2 und R6 gleich oder verschieden sind und Q-Q-Al-kyl, Cj-C5-Alkoxy, Halogen oder Nitro bedeuten,

R3 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cj-Cä-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen bedeuten, R4 Wasserstoff, Cj—C5-Älkyl, Q-Cs-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen bedeutet,

R7 Wasserstoff oder Cj-Cs-Alkyl darstellt,

R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-Cs-Alkyl bedeuten, und

R" oder R'", welche gleich oder verschieden sind, entweder Wasserstoff, Q-Cm-Alkyl, Alkenyl, C3-C7-Cycloal-kyl oder Aralkyl bedeuten oder zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der noch bis zwei weitere Heteroato-me, nämlich N, O oder S enthalten kann,

und mindestens einer der Substituenten R, R', R" und R'" eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.

Vorteilhafte Verbindungen sind vor allem solche, bei denen

R2 eine niedere Alkylgruppe;

R3 und Rs Wasserstoffatome, Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen;

R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Al-kyl-, Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe;

R6 ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Nitro- oder Alkoxygruppe;

R, R' und R7 Wasserstoffatome oder niedere Alkyl-gruppen und R' und R" Wasserstoffatome oder Alkyl-gruppen sind, vorausgesetzt, dass R, R', R" und R'" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten.

Am meisten bevorzugt werden Verbindungen, in denen R2 die Methyl- oder Äthylgruppe;

R3 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxy-gruppe;

R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, die Methyl-, Äthyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe;

Rs ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe;

R6 ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, die Methyl-, Äthyl-, Nitro-, Methoxy- oder Äthoxygruppe;

R, R' und R7 Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen und R" und R'" Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen sind, vorausgesetzt,

dass R, R' und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen.

Gemäss einer besonderen Ausführungsform ist R2 eine niedere Alkylgruppe;

R2, R6-Di-nieder-Alkyl-;

R2, R6-nieder-Alkyl-, Alkoxy-;

R2, R6-nieder-Alkyl-, Halogen-;

R2, R6-Alkyl-, Nitro.,

R2, R4, Re-Tri-nieder-alkyl- oder R2, R4, R6-nieder-Alkyl-, Dihalogen-,

Gemäss einer weiteren spezifischen Ausführungsform sind

R3 und R4 Hydroxy- oder Alkoxygruppen;

R3, R4 und Rs Hydroxy- oder Alkoxygruppen;

R2 und R5 Halogensubstituenten oder R2 und R6 Halogensubstituenten.

Eine besondere Ausführungsform umfasst ferner Verbindungen, in denen

R, R', R" und R"' Wasserstoffatome oder niedere Al-kylgruppen sind, vorausgesetzt, dass nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, oder

R, R' und R" Wasserstoffatome oder niedere Alkyl-gruppen bedeuten und R'" eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.

Es ist bekannt, dass sich nichttoxische Säureanlagerungssalze von pharmakologisch wirksamen Aminen in ihrer Wirksamkeit nicht von der freien Base unterscheiden. Die Salze tragen lediglich zur Löslichkeit bei.

Die neuen Amine können leicht unter Anwendung herkömmlicher Verfahren in ihre nichttoxischen Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Bei diesen Salzen handelt es sich um solche, in denen die Säure in den beabsichtigten Dosen pharmakologisch annehmbar ist. Solche Salze umfassen Salze mit anorganischen Säuren, organischen Säuren, höheren Fettsäuren und hochmolekularen Säuren, zum Beispiel Salze mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Äpfel-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Benzoe-, Nikotin-, Phthal-, Stearin-, Öl- und Abietinsäure.

Die Nomenklatur der neuen Verbindungen richtet sich nach der folgenden Strukturformel:

NH

Amidin

Harnstoff

Der vorliegende Ausdruck «niedere Alkylgruppe» umfasst Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können, während sich der Ausdruck «Alkylgruppe» auf Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bezieht.

Die Bezeichnung «Cycloalkylgruppe» betrifft Cycloal-kylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck «niedere Alkoxygruppe» bezeichnet Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein können.

Die bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe. Bevorzugte Aralkylgruppen sind die Benzyl- und Phenäthyl-gruppe.

Die neuen Verbindungen der Formeln I und I' werden nach dem Verfahren hergestellt, wie es in Patentanspruch 1 definiert ist.

Die neuen Verbindungen werden durch Hydrolyse eines entsprechenden Biguanides hergestellt. Wenn ein 1-substituiertes Phenylbiguanid in Säure bei erhöhter Temperatur hydrolysiert wird, entsteht als Produkt ein substituierter Phenyl-3-amidinharnstoff. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Salzsäure durchgeführt. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur hängen vom verwendeten besonderen Biguanid und der Konzentration der Säure ab. Im allgemeinen erfordern konzentriertere Säuren keine hohen Temperaturen und lange Reaktionszeiten. Mit Vorteil wird zum Beispiel 10%ige HCl eingesetzt.

Das als Ausgangsstoff verwendete Biguanid ist entweder bekannt oder es kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Nach einem erfmdungsgemässen Verfahren wird das Biguanid durch Umsetzen eines Anilins der Formel III mit einem Cyanoguanidin der Formel IV in Gegenwart einer praktisch äquimolaren Menge einer Mineralsäurenach folgendem Schema erhalten:

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635 823

Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise am Anilinsatz in einem polaren Medium oder ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die entsprechend substituierten Produkte können durch Anwendung bekannter Umsetzungen auf das Biguanid oder den Amidinharn-stoff erhalten werden. So kann die Chlorierung oder Bromie-rung eines Acetanilids oder -anilins in Essigsäure durchgeführt werden, oder in Gegenwart einer geringen Menge Jod, das in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff gelöst ist. Dann kann eine Chlor- oder Bromlösung zugefügt werden, wobei man die Temperatur nahe 0 °C hält. Die Jodierung kann auch unter Anwendung bekannter Methoden mit Jodmonochlorid (C1I) durchgeführt werden.

Die Alkylierung eines Acetanilids kann mit einem Alkyl-halogenid und Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Be-dingungen bewirkt werden.

Die Nitrierung kann man mit rauchender Salpetersäure bei etwa 0 °C herbeiführen.

Eine Nitroverbindung kann zum entsprechenden Amin hydriert werden, das durch Diazotieren und Erhitzen in einem alkoholischen Medium in eine Alkoxyverbindung übergeführt werden kann.

Ein Amin kann auch zum Diazoniumfluoborat diazotiert werden, das nachfolgend thermisch zur Fluorverbindimg zersetzt wird. Die Diazotiereung mit nachfolgender Sandmeyer-Reaktion ergibt die Brom-, Chlor- oder Jodverbindung.

Wenn das Endprodukt eine Hydroxygruppe enthalten soll, bevorzugt man als Ausgangsstoff ein Biguanid, das die entsprechenden Acyloxy- oder Aralkyloxygruppen enthält. Dieses kann in üblicher Weise durch Acylierung des Hy-droxyanilins mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins oder durch Aralkylierung mit einem Aralkylhalogenid oder -sulfat hergestellt werden. Die Amingruppe wird selbstverständlich in üblicher Weise geschützt. Die Hydrierung zur gewünschten Hydroxy-verbindung kann dann nach der Bildung des Amidinharn-stoffes durchgeführt werden. Sie kann mit einem Metallkatalysator (PdIC, Pt, usw.) in einem polaren Medium (Äthanol, Tetrahydrofuran, usw.), Natrium in flüssigem Ammoniak, usw., bewirkt werden. So kann zum Beispiel 3,4-Dihydroxy-amidinharnstoff aus dem entsprechenden 3,4-Dibenzyloxy-

biguanid hergestellt werden. Die Hydroxyverbindungen können auch durch Hydrolyse der Acyl- oder Aralkoxy-verbindungen mit Säure erhalten werden. 30 Die verschiedenen Umsetzungen können je nach den vorhandenen und gewünschten Substituenten auch in anderen Stufen des Herstellungsverfahrens durchgeführt werden. Der Fachmann ist in der Lage, die angegebenen Umsetzungen so zu kombinieren, dass die gewünschten Produkte erhalten 35 werden. Zum Beispiel kann ein Phenylamidinharnstoff, wie oben angegeben, halogeniert oder nitriert oder anderen Umsetzungen unterworfen werden.

Bei der Besprechung der Struktur eines Amidinoharn-stoffes sollte auch die Tautomerie berücksichtigt werden. Es 40 ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die Seitenkette eines Amidinoharnstoffes in jeder möglichen tautomeren und geometrischen Form dargestellt werden kann.

Die Anzahl der möglichen Strukturvariationen dieser Art ist ziemlich hoch, doch trifft es zu, zu sagen, dass diese 45 Variationen bis zu einem gewissen Ausmass auftreten, wenn diese Verbindungen in Lösung sind.

Eine Form kann über eine andere vorherrschen, je nach dem Grad und der Stellung der Substitution und der Art des Lösungsmittels. Die Umwandlungsgeschwindigkeit von ei-50 nem Tautomer in ein anderes hängt von der Art des Lösungsmittels, dem Grad an erlaubter Wasserstoffbindung, der Temperatur und eventuellen anderen Faktoren (zum Beispiel pH, Spuren von Verunreinigungen, usw.) ab.

Zur Illustrierung werden im folgenden eine Anzahl ähnli-55 eher Strukturen für eine der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen dargestellt:

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Selbstverständlich sind auch andere Typen von Strukturen möglich, wie zum Beispiel solche mit Wasserstoffbindungen.

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Es ist unmöglich, alle möglichen Strukturen anzugeben, 60 da es eine zu grosse Zahl gibt. Die obigen Strukturen sind als repräsentativ für die Art des hier beschriebenen Phänomens angeführt.

Es kann vorausgesagt werden, dass unter physiologischen Bedingungen jede oder alle diese Strukturen zugegen 65 sein können oder sogar vorherrschen an Stellen, an denen diese Moleküle operieren.

Tautomerie kann definitionsgemäss nur bei Protonen und bei keiner anderen Gruppe auftreten. In den gegebenen

Beispielen erfolgt die freie Umwandlung zwischen Strukturen glatt durch Transfer eines einzelnen Protons. Wenn andere Substituenten berücksichtigt werden, ist die Tauto-

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merie ausgeschaltet. Wenn zum Beispiel keinerlei Protonen vorhanden sind wegen vollständiger Substituierung, kann nur eine Struktur vernünftigerweise bestehen, nämlich

0

II

N'

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können somit in tautomeren Formen auftreten, wenn das zweite Stickstoffatom der Amidinoharnstoffkette ein Proton auf-

20 weist. Diese Tautomerie kann durch folgende Formeln veranschaulicht werden und im folgenden ist eine Liste solcher zur Tautomerie befähigter Verbindungen zusammengestellt:

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Schmelzpunkt

Salz

2-CH3

6-ch3

H

ch3

ch3

H

H

H

Zers. 195 °C

HCl

2-CH3

6-ch3

H

ch3

H

ch3

H

H

197-199°C

HCl

2-C1

6-ch3

H

ch3

H

ch3

H

H

200-202°C

HCl

2-CH3

6-CH3

H

ch3

H

n-Pr

H

H

156-157°C

HCl

2-CH3

6-CH3

H

ch3

ch3

ch3

H

H

178-179°C

HCl

2-CH3

6-CH3

H

ch3

H

Et

H

H

178-179°C

HCl

2-Et

6-CH3

H

ch3

ch3

H

H

H

190,5-192 °C

HCl

2-CH3

6-CH3

H

r" + r'" =

-(CH2)4-

H

H

H

198-200°C

HCl

2-CH3

6-CH3

H

-ch3

-ch3

-ch3

-ch3

H

179-181°C

HCl

2-Et

6-Et

H

ch3

ch3

H

H

H

194-196°C

HCl

2-Br

6-CH3

H

ch3

H

ch3

H

H

197-199°C

HCl

2-Et

6-CH3

H

ch3

H

ch3

H

H

180-181°C

HCl

2-Et

6-Et

H

ch3

H

ch3

H

H

195-196°C

HCl

2-Et

6-CH3

H

Et

H

ch3

H

H

165-166°C

HCl

2-Et

6-Et

H

r" + r"' =

-(CH2)4-

H

H

H

199-205°C

HCl

2-CH3

6-CH3

H

R" + H'" =

-(CH2)5-

H

H

H

196-198°C

HCl

2-Et

6-CH3

H

ch3

ch3

ch3

ch3

H

172-173°C

HCl

2-CH3

4-CH3

6-CH3

r" + r'" =

-(CH2)5-

H

H

H

192-194°C

HCl

2-Et

6-Et

H

r" + r" =

-(ch2)5-

H

h

H

116-118°C

HCl

2-OCH3

6-CH3

H

ch3

ch3

ch3

ch3

H

163-164°C

HCl

2-OCH3

6-CH3

H

ch3

ch3

H

H

H

205-207 °C Zers.

HCl

2-CH(CH3)2

6-CH(CH3)2

H

H

ch3

H

H

H

142-143°C

ch2co2h ch2co2h

2-CH3

6-CH3

H

H

-ch2ch3

H

H

H

151-152°C

h2so4

2-Et

6-Et

H

H

Et

H

H

H

178-179 °C Zers.

h2so4

2-CH3

6-CH3

H

H

ch3

H

H

ch3

167-168°C

hno3

2-C1

6-CH3

H

H

n-Pr

H

H

H

191-193°C

HCl

2-C1

6-CH3

H

H

Et

H

H

H

188-190°C

HCl

2-CH3

4-CH3

6-CHe

H

n-Pr

H

H

H

190-191°C

HCl

2-CH3

4-CH3

6-CH3

H

ch3

H

H

H

201-202°C

HCl

635 823

8

X Y Z R" R'" R R' R, Schmelzpunkt Salz

2-Et

6-ch3

h

H

Et

H

h

H

97-99 °C

HCl

2-ch3

6-ch3

H

H

-ch2-ch3

h h

h

190-191°C

HCl

2-Et

4-Br

6-Et h

ch3

h h

h

176-177,5 °C

HCl

2-OCH3

6-ch3

h

H

ch3

h h

h

174,5-176,5 °C

HCl

2-Et

6-Et h

h ch3

h h

n-Bu

123-124°c hooc-

ch2-ch2-

cooh

2-ch3

6-ch3

h h

ch3

h h

Et

134-136°c

HCl

2-OCH3

6-ch3

h h

Et h

h h

123-125°c

HCl

2-Et

6-Et h

h ch3

h h

n-Pr

145-146°c

HCl

2-CH3

4-Br

6-ch3

h ch3

h h

h

280 °c hcl

2-CH3

6-ch3

h h

ch3

h h

h

197-197,5 °c

HCl

2-ch3

6-CHj h

h ch2ch3

h h

h

175-175,5 °c

HCl

2-ch3

6-ch3

h h

ch2ch2

h h

h

184-185,5 °c

HCl

2-ch3

6-ch3

h h

ch(ch3)2

h h

h

165,5-167 °c

HCl

2-c1

4-Br

6-ch3

h ch3

h

H

h

283-285°C

HCl

2-Br

6-ch3

h h

ch3

h h

h

261-263°c

HCl

2-ch3

6-ch3

h h

-ch2ch=ch2

h h

h

186-188°C

HCl

2-Br

6-ch3

h h

ch2ch3

h h

h

185-187°C

HCl

2-Et

6-Et h

h ch3

h h

h

154-155°c hcl

2-c1

4-Br

6-ch3

h

Et h

h h

223-226°c

HCl

2-Br

6-CH3

h h

n-Pr h

h h

189-191°C

HCl

2-c1

6-ch3

h h

ch3

h h

h

201-203°c

HCl

2-Et

6-ch3

h h

ch3

h h

h

133-134°c

HCl

2-CH3

6-CH3

h h

n-Bu h

H

h

172,5-173,5 °c

HCl

2-Br

6-CH3

h h

-ch(ch3)2

h h

h

203-205°c

HCl

Die erfmdungsgemäss erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Mittel zur Behandlung der Diarrhöe dar. Zu diesem Zweck können sie oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Für diese Verabreichungsform eignen sich Tabletten, harte oder weiche Kapseln, wässrige oder ölige Suspensionen, disper-gierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Sirups oder Elixiere. Die optimale Dosis hängt natürlich von der zu verabreichenden Verbindung sowie der Art und Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes ab. Sie wird ferner durch weitere Faktoren bestimmt, zum Beispiel durch den Patienten, der auf das Mittel verschieden reagieren kann, den allgemeinen Gesundheitszustand, das Alter, das Gewicht, usw.

Obwohl die optimale Dosis von der für die Behandlung der Diarrhöe verwendeten Verbindung und dem besonderen Krankheitszustand abhängt, kann gesagt werden, dass orale Dosen von 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag brauchbar sind. Der bevorzugte Bereich beträgt 0,05 bis 200 mg/kg. Vergleichbare Dosen können parenteral oder rektal angewandt werden.

Für die orale Verabreichung bestimmte Präparate können nach den hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden. Diese Präparate können Süssstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, usw., zur Erzielung pharmazeutisch geeigneter wohlschmeckender Zusammensetzungen enthalten.

Die erfmdungsgemäss erhaltenen Amidinharnstoffe können allein oder im Gemisch mit anderen Arzneimitteln gleicher oder verschiedener Wirkungsrichtung verabreicht werden.

Die therapeutischen Zusammensetzungen können ausgewählte Träger, zum Beispiel inerte Streckmittel, wie Calciumcarbonat, Lactose, usw., Granulier- und Sprengmittel, wie Maisstärke, Alginsäure, usw., Gleitmittel, wie Ma-gnesiumstearat, usw., Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, usw., Suspendiermittel, wie Methylzellulose, pflanzliches Öl,

usw., Dispergiermittel, wie Lecithin, usw., Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin, usw., Emulgiermittel, wie natürlich vorkommende Gummi, usw., nichtreizende 35 Träger, wie Kakaobutter, Polyäthylenglykole, usw., enthalten. Für die Formulierung von jeweils 100 Gewichtsteilen der Zusammensetzung können 5 bis 95 Gewichtsteile des aktiven Bestandteiles verwendet werden. Die Dosierungseinheit enthält im allgemeinen 0,1 bis etwa 500 mg der erfin-40 dungsgemäss hergestellten Wirkstoffe. Die bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen 1 und etwa 50 mg. Diese Zusammensetzungen können in Abhängigkeit von der erforderlichen Dosierungseinheit ein- bis achtmal täglich verabreicht werden.

45 Die Wirksamkeit der neuen Amidinharnstoffe zur Behandlung der Diarrhöe beim Menschen lässt sich in verschiedenen Tierversuchen feststellen. Es handelt sich bei diesen Versuchen um Standard-Tests, aus denen man auf eine vergleichbare Wirksamkeit beim Menschen schliessen kann, so wie die in diesen Versuchen festgestellte Wirkung bekannter klinisch wirksamer Verbindungen ergab.

1. Kotproduktion bei Ratten

Die orale EDS0 (das heisst diejenige Dosis, von der man 55 annimmt, dass sie die Kotproduktion um 50% verringert) wird nach der von Bass und Mitarbeitern in Am. J.Dig.Dis., Band 10 (1972), Seiten 925-928 beschriebenen Methode ermittelt. Kurz gesagt besteht diese Methode darin, dass man die Kotproduktion von behandelten Ratten während eines 60 Zeitraumes von 8 Stunden (4.00 Uhr nachmittags bis 12.00 Uhr nachts) sammelt und dabei den Raum ab 4.30 Uhr nachmittags abdunkelt.

2. Rizinusöltest bei Mäusen

65 Gruppen von Mäusen werden oral mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt, worauf man eine halbe Stunde später allen Mäusen 0,3 ml Rizinusöl verabfolgt.

Drei Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls werden

9

635 823

alle Mäuse auf Diarrhöe untersucht. Diejenige Dosis der untersuchten Verbindung, die 50% der Mäuse gegen Diarrhöe schützt, ist die ED50.

3. Rizinusöltest bei Ratten

Dieser Test wird nach Niemegeers in Arzneimittelforschung, Band 22 (1972), Seiten 516-518 durchgeführt. Den Ratten werden oral bestimmte Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung erhält jedes Tier oral 1 ml Rizinusöl. Die Kotproduktion wird 1,2, 3,4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls bestimmt. Nichtauftretende Diarrhöe zeigt die Wirkung des Arzneimittels an.

Beispiel

1 -Methyl-1 -(N-methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harn-

stoff

20 g l-(2,6-Dimethylphenyl)-3,5-dimethylbiguanid werden zu 200 ml 10%iger Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird heiss filtriert und gekühlt. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 1 -Methyl-1 -(N-methylamidin)-3-(2,6-dimethyl-phenyl)-harnstoff-hydrochlorid.

Die freie Base wird dadurch hergestellt, dass man das Salz in 200 ml Wasser löst und eine 10%ige Natriumhydroxidlösung zugibt, bis eine alkalische Reaktion eintritt. Dann wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus l-Methyl-l-(N-methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, Schmelzpunkt: 197 bis 199 °C.

In gleicher Weise wurden aus den in der Tabelle I aufgeführten Biguaniden die in der Tabelle II genannten Amidinharnstoffe hergestellt.

Tabelle I

l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-dimethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-4,5-dimethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-4,5,5-trimethyibiguanid,

1 -(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-l,3-dimethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-3,5-dimethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-3,5,5-trimethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-3,4-5-trimethylbiguanid,

1 -(2,6-Dimethylphenyl)-1,5-dimethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-l,3,5-trimethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-l,3,5,5-tetramethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-l,3,4,5-tetramethylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-l,3,4,5,5-pentamethylbiguanid,

I-(2,6-Diäthylphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Methyl-6-methoxyphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Methyl-6-äthylphenyl)-5-methylbiguanid,

1 -(2,4,6-T rimethylphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Chlor-6-Fluorphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Chlor-6-bromphenyl)-5-methylbiguanid,

1 -(2,4,6-T riäthylphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2,4-Dimethyl-6-äthylphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2,6-Dimethyl-4-äthylphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-ÄthyI-6-chiorphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Äthyl-4-brom-6-chlorphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Äthyl-6-methoxyphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2-Methyl-6-äthoxyphenyl)-5-methylbiguanid,

l-(2,6-Diäthylphenyl)-3-methylbiguanid,

l-(2-Methyl-6-methoxyphenyl)-3-methylbiguanid,

l-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-3-methylbiguanid,

l-(2-Methyl-6-äthylphenyl)-3-methylbiguanid, l-(2,4,6-Trimethylphenyl)-3-methylbiguanid, l-(2-Methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-3-methylbiguanid, l-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-methylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-äthylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-propylbiguanid, l-(2,6-DimethylphenyI)-5-i-propylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-butylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-i-butylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-sec.-butylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-t-butylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-pentylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-hexylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-heptylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-cyclopropylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-cyclobutylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-cyclopentylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-cyclohexylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-benzylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-phenethylbiguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(pentamethylenbiguanid)-bigua-nid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(N-Methyl-3'-azapentame-

thylen)-biguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(N-methyl-3'-azaheptame-

thylen)-biguanid, l-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(3'-oxopentamethylen)-bigua-nid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(2'-thiatetramethylen)-biguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyl-5-äthylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-diäthylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyI-5-benzylbiguanid,

l-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-dibenzylbiguanid.

Tabelle II

l-(N-Methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N,N-Dimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N,N'-Dimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N,N,N'-Trimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harn-stoff,

1 -Methyl-1 -amidin-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, 1,3-Dimethyl-1 -amidin-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-Methyl-l-(N-methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harn-stoff,

l-Methyl-l-(N,N-dimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

l-Methyl-l-(N,N'-dimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

3-Methyl-l-(N-methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harn-stoff,

l,3-Dimethyl-l-(N-methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

1,3-Dimethyl-1 -(N,N-dimethylamidin)-3-(2,6-dimethyl-

phenyl)-harnstoff,

1,3-Dimethyl-1 -(N,N'-dimethylamidin)-3-(2,6-dimethyl-

phenyl)-harnstoff, l,3-Dimethyl-l-(N,N,N'-trimethylamidin)-3-(2,6-dimethyl-

phenyl)-harnstoff, l-(N-Methylamidin)-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff, l-(N-Methylamidin)-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harn-stoff,

l-(N-Methylamidin)-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff, l-(N-Methylamidin)-3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff, l-(N-Methylamidin)-3-(2,4,6-trimethylphenyI)-harnstoff, l-(N-Methylamidin)-3-(2-methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-harnstoff,

l-(N-Methylamidin)-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635823

l-(N-Methylamidin)-3-(2-chlor-6-bromphenyl)-harnstoff, l-(N-Methylamidin)-3-(2,4,6-triäthylphenyl)-harnstoff, l-(N-Methylamidin)-3-(2,4-dimethyl-6-äthylphenyl-harn-stoff,

l-(N-Methylamidin)-3-(2,6-dimethyl-4-äthylphenyl)-harn-stoff,

l-(N-MethyIamidin)-3-(2-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff, l-(N-Methylamidin)-3-2-äthyl-4-brom-6-chlorphenyl)-harn-stoff,

l-(N-Methylamidin)-3-(2-äthyl-6-methoxyphenyl)-harn-stoff,

l-(N-Methylamidin)-3-(2-methyl-6-äthoxyphenyl)-harn-stoff,

1 -(Methyl-1 -amidin)-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff, 1 -(Methyl-1 -amidin)-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harn-stoff,

l-(Methyl-l-amidin)-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff, 1 -(Methyl-1 -amidin)-3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff, l-(Methyl-l-amidin)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff, 1 -(Methyl-1 -amidin)-3-(2-methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-harnstoff,

1 -(Methyl-1 -amidin)-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff,

l-(N-Äthylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

l-(N-Propylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

l-(N-i-Propylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

l-(N-Butylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

l-(N-i-Butylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

l-(N-sec.-Butylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff,

X Y Z R" R'"

l-(N-t-Butylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N-Pentylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N-Hexylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N-Heptylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, s 1 -(N-Cyclopropylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N-Cyclobutylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N-Cyclopentylamidin)-3-(2,6-dimethyIphenyl)-harnstoff, l-(N-Cyclohexylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N-Benzylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, io l-(N-Phenyläthylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N,N-Pentamethylenamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-hara-stofF,

l-[N,N-(N-Methyl-3'-azapentamethylen)-amidin]-3-(2,6-di-methylphenyl)-harnstoff, 15 l-[N,N-(N-Methyl-3'-azaheptamethylen)-amidin]-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-[N,N-(3'-Oxopentamethylen)-amidin]-3-(2,6-dimethyl-

phenyl)-harnstoff, l-[N,N-(2'-Thiatetramethylen)-amidinJ-3-(2,6-dimethyl-20 phenyl)-harnstoff,

l-(N-Methyl-N-äthylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harn-stoff,

l-(N,N-Diäthylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff, l-(N-Methyl-N-benzylamidm)-3-(2,6-dimethylphenyl)-ham-25 Stoff,

l-(N,N-Dibenzylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff.

Die folgenden bevorzugten Verbindungen wurden nach dem obigen Beispiel hergestellt:

R R' R7 Schmelzpunkt Salz

2-ch3

6-CH3

h ch3

h ch3

H

ch3

179-181°c

2-ch2

6-CH3

H

R" + R'" =

-(ch2)4-

H

ch3

h

173-173,5 °c

HCl

2-Et

6-Et h

h

-ch2ch=ch2

H

h h

132-134°c

HCl

2-Et

6-Et

H

h ch3

h h

h

172-174°c

HCl

2-CH3

6-CH3

h h

Cyclopropyl h

h h

174-175,5 °c

HCl

2-Br

6-Br h

H

ch3

h h

h

245-246°c

HCl

2-CH3

6-CH3

h h

ch3

h h

h

125-126°c

(hoc-ch2);

2-Et

6-Et

H

H

Cyclopropyl h

H

H

165-166°C

HCl