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Vertahren zur Herstellung von wasserlöslichen, neutrale Lösungen ergebenden Uerivaten von Tetracyclinen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von wasserlöslichen, neutrale Lösungen ergebenden Derivaten von Tetracyclinen durch Behandlung mit Formaldehyd. Es entstehen dabei Methylolverbindungen der allgemeinen Formel : R-CONH. CH2OH, worin R den Rest des verwendeten Tetracyclins bedeutet. Beispielsweise bildet sich, wenn man von Tetracyclin ausgeht, die Verbindung :
EMI1.1
Aus andern Tetracyclinen, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin oder Demethylchlortetracyclin erhält man ähnliche Produkte.
Diese Art Reaktion wurde schon von Einhorn (Ann. 343,255, 1905) bei der Synthese von N-methylolDerivaten von Amiden beschrieben, als die Mannich-Reaktion noch nicht bekannt war. Die ersten Beobachtungen Mannichs über die Reaktion, welche seinen Namen trägt, wurden 1912 veröffentlicht (Mannich und Krösche-Arch. Pharm. 250,647, 1912-vgl. Organic Reactions, Vol. I, S. 306).
In der Tat haben später veröffentlichte Arbeiten gezeigt, dass es sich bei den Produkten, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren synthetisiert wurden, nicht um zwei durch eine Methylenbindung miteinander verbundene Moleküle des Antibioticums handelt, wie man anfänglich glaubte, sondern um N-methylol-Derivate der allgemeinen Formel :
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in völliger Übereinstimmung mit der Reaktion, die Einhorn schon 1905 beschrieben hat.
Diese neuen Derivate weisen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften auf. Sie sind zwar in vitro nicht sehr aktiv, jedoch in vivo höchst aktiv, was wahrscheinlich mit einer Spaltung der Verbindung in vivo in ihre beiden Grundmoleküle unter Freiwerden von monomeren Formaldehyd in Beziehung steht.
Vor allem soll vermerkt werden, dass die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften solcher Produkte allen bekannten, analogen Verbindungen gegenüber einen eindeutigen Fortschritt in der Heilkunde darstellen ; daraus lässt sich ihre Nützlichkeit unmittelbar ableiten.
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Nachstehend werden einige pharmakologische Daten der Produkte mit den Daten der im Handel befindlichen ähnlichen Derivate verglichen. Die experimentellen Daten sprechen deutlicher als jede Erklärung.
Die Tabellen I und II beziehen sich auf die akute bzw. subakute Toxizität des Tetracyclin-Hydrochlorids, des Pyrrolidino-Methyltetracyclins und des erfindungsgemässen Tetracyclins, welches fortan TMT"genannt werden soll.
Zum Vergleich wurde das in der deutschen Auslegeschrift Nr. 1044806 beschriebene PyrrolidinoMethyltetracyclin herangezogen. Diese Verbindung befindet sich im Handel und ist deshalb die beste der in jener Auslegeschrift beschriebenen Verbindungsgruppe.
Alle in den Tabellen angeführten Dosen sind als Tetracyclin (freie Base) ausgedrückt, um einen direkten Vergleich zu erlauben. Bei der Umrechnung wurden die Molekulargewichtsunterschiede der verschiedenen Verbindungen berücksichtigt.
Tabelle I Akute Toxizität (LDso Maus albino Swiss)
EMI2.1
<tb>
<tb> Applikationsart <SEP> Tetracyclin. <SEP> HCl <SEP> Pyrrolidinomethyl- <SEP> TMT <SEP>
<tb> tetracyclin
<tb> Intravenös.......... <SEP> 0, <SEP> 155 <SEP> g/kg <SEP> 0, <SEP> 145 <SEP> g/kg <SEP> 0, <SEP> 172 <SEP> g/kg <SEP>
<tb> Intraperitoneal...... <SEP> 0, <SEP> 338 <SEP> g/kg <SEP> 0, <SEP> 325 <SEP> g/kg <SEP> 0, <SEP> 360 <SEP> g/kg
<tb> Oral <SEP> 2, <SEP> 550 <SEP> g/kg <SEP> 1, <SEP> 320 <SEP> g/kg <SEP> 3, <SEP> 000 <SEP> g/kg
<tb>
Tabelle II Subakute Toxizität (Maus albino Swiss LDso)
EMI2.2
<tb>
<tb> Applikationsart <SEP> :
<SEP> Intraperitonal <SEP> 0, <SEP> 250 <SEP> g/kg <SEP> pro <SEP> die
<tb> Tetracyclin-Hydrochlorid <SEP> Pyrrolidinomethyltetracyclin <SEP> TMT
<tb> 0, <SEP> 830 <SEP> 0, <SEP> 540 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP>
<tb>
Die nachfolgenden Daten stellen einen Vergleich dar zwischen der akuten und der subakuten Toxizität des Chlortetracyclinchlorhydrates und dem löslichen Tetracyclin nach der Erfindung, welches AMA genannt werden soll. Der Vergleich wird auf Chlortetracyclin beschränkt, weil kein anderes wasserlösliches Derivat des Chlortetracyclins bis ins einzelne beschrieben ist, obschon in der deutschen Auslegeschrift Nr. 1044806 allgemein darauf hingewiesen wird. Die in den Tabellen angeführten Dosen sind als Tetracyclin (freie Base) ausgedrückt.
Tabelle III Akute Toxizität (LD50 Maus albino Swiss)
EMI2.3
<tb>
<tb> Applikationsart <SEP> Chlortetracyclin-Hydrochlorid <SEP> AMA
<tb> Intravenös <SEP> 0, <SEP> 093 <SEP> g/kg <SEP> 0, <SEP> 115 <SEP> g/kg <SEP>
<tb> Intraperitoneal.............. <SEP> 0, <SEP> 214 <SEP> g/kg <SEP> 0, <SEP> 273 <SEP> g/kg <SEP>
<tb> Oral <SEP> ....................... <SEP> 2,150 <SEP> g/kg <SEP> 2,830 <SEP> g/kg
<tb>
auoaKute ioxiznai iviaus aiDino wiss).
Nach oraler Applikation von Chlortetracyclin-Hydrochlorid in einer Dosierung von 2 g/kg pro die, als Tetracyclin (freie Base) ausgedrückt, beträgt die mittlere Überlebensdauer 3, 15 Tage.
Nach Applikation einer gleich grossen Dosis AMA, auch als Chlortetracyclin (freie Base) ausgedrückt, beträgt die mittlere Überlebensdauer 25, 8 Tage.
Im Falle des erfindungsgemässen löslichen Chlortetracyclins stellt seine Löslichkeit einen weiteren unmittelbaren Beweis seiner Nützlichkeit dar. In der Tat besitzt Chlortetracyclinchlorhydrat in Wasser eine Löslichkeit von 1%, während AMA in Wasser im Verhältnis 1: 1 (g/v) löslich ist. Dies erlaubt die intravenöse Applikation des Antibioticums in Form normaler Injektionen beim pn des Blutes, während bisher die intravenöse Applikation des Chlortetracyclins ausgeschlossen war. Man musste sich auf Infusionen beschränken, deren Resultate jedoch infolge Erscheinungen von Phlebitis und Thrombophlebitis recht ungünstig waren.
Zweckmässig verwendet man erfindungsgemäss Formaldehyd in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol des Tetracyclins. Die Behandlung wird vorteilhaft so durchgeführt, dass man den Formaldehyd auf eine wässerige Suspension des Tetracyclins einwirken lässt. Man kann eine Lösung von Formaldehyd in der Kälte oder Wärme benutzen. Man kann auch mit gasförmigem Formaldehyd bei langsamem Durchleiten durch die Suspension arbeiten, oder auch mit festem Paraldehyd, der beim Erwärmen Formaldehyd abgibt.
Der pH-Wert des Reaktions-Gemisches kann zwischen 5 und 9 variieren, mit einem Reaktions-Optimum zwischen 7 und 8. Während der Reaktion wird das Produkt vollständig wasserlöslich ; es kann dann durch
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