DD283385A5 - Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolein-3-carboxylsaeure - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von * mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I a hergestellt, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben.{neue heterocyclische Verbindungen; antibakterielle Wirkung; Anwendung Human- und Veterinaermedizin; Bekaempfung von Infektionen durch gram-negative und gram-positive Bakterien}
Description
chinolincarbonsäure-Hydrochlorid,
chinolincarbonsäure-Natriumsalz,
i-Cyclopropyl-e.e-difluor-y-O-methylamino-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,
1-Cyclorpropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-S-fluor-y-O-amino-i-azetidinyD-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure.
Hierzu 1 Seite Formeln
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, insbesondere von neuen Derivaten von M-Dihydro-'l-oxochinolin-S-carbonsäuren, substituiert in Position 7 durch das 1-Azetidinyl-Radikal, das seinerseits wiederum in Position 2 und/oder in Position 3 substituiert ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antibakterielle Wirkung. Sie werden angewandt in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung von Infektionen, die insbesondere durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden.
Die in Position 7 der 'M-Dihydro-'l-oxo-chinolin-S-carbonsäuren gebundenen Azetidine wurden bisher sehr wenig untersucht. Soviel man weiß, existiert in der wissenschaftlichen Literatur nur eine geringe Anzahl an Publikationen, die sich auf diese Art von Verbindungen beziehen. In drei Patenten (Japan Kokai Tokkyo Koho JP 58/72589 (83/72589) und Europ. Patentanmeldungen EP 106489 und EP 153163) wurden die i-Ethyl^-O-lethylaminolmethyl-i-azetidinyD-e.e-difluoMAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, die g-Fluor^.S-dihydro-IO-O-hydroxy-i-azetidinyD-S-methyl^-oxo^H-pirido/I^.S-deZ-i^-benzoxazin-ecarbonsäure und die 9-Fluor-2,3-dίhydro-10-(-hydroxymethyl-1-azetidinyl)-3-methyl-7-oxo-7H-pirido/1,2,3-de/-1,4-bθnzoxazin-6-carbonsäure beschrieben.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antibakterieller Wirkung.
therapeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen, worin R1 ein niederes Alkylradikal oder Alkenylradikal, ein
die Gruppe X gekennzeichnet ist;
niederes Alkylradikal, ein Hydroxylradikal, ein Aminoradikal, ein Aminoalkylradikal, ein Alkylaminoradikal, ein
die freie endständige Alkylgruppe bei diesen beiden letzten Radikalen fluoriert sein kann und das Stickstoffatom in dem
jedoch mit der Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen: R1 und R2 zusammen eine durch die Gruppe -0-CH2-
und der Verbindung der Formel I, in der:
1-(4-Fluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-methyl-3-trifluoracetamido-1-82etidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-(4-Fluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,i-Ethyl-e.e-difluor-IAdihydro^-oxo-y-O-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinyD-S-chinolincarbonsäure,i-Ethyl-e.S-difluor-y-O-amino-a-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,(S)-(-)·9-Fluor-3·methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de/-/1,4/bθnzoxazin·10-(3-amino-3-methyl·1-azetidinyl)-6-carbonsäure,
carbonsäure,
i-Ethyl-e-fluor-y-O-amino-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,i-tZ-FluorethyD-e-fluor-y-O-methyl-S-amino-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,1-(2,4-Difluorphanyl)-6-fluor-7-(3-methyl-3-amino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-(2-Fluorethyl-)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-methyl-3-trifluoracet3mido-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,sowie Verbindungen der Formel I o, die ausgewählt sind aus der Gruppe:
i-Cyclopropyl-B.e-difluor^-O-hydroxy-i-azetidinylM^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-mesyloxy-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester,7-(3-Acetylaminomethyl-1-azetidinyl)-1· 'vclopropyl-e.S-difluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester,1-Cyclorpropyl-6,8-difluor-7-(1-azetidinyl)-3-carboxyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinnrbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-azetidinyl)-3-carboxamido)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-azetidinyl-3-cyano)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-azetidinyl-3-müthyl-3-hydroxy)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,7-(3-Trifluoracetamidomethyl-1-azetidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,7-(3-Aminomethyl-1-azetidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-O-mesyloxy-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,7-/3-(N'-Ethyl-trifluoracetamidomethyl)-1-azetidinyl/-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-cyclopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,7-(3-Ethylaminomethyl-1-azetidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-cyclopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-diflucr-1,4-dihydro-7-(1-azetidinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cydopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-4-oxo-3-chinolincarbcnsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-3-amino-1-azetidinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-acetoxy-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-trifluoracetamidomethyl-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-O-N'-ethyl-trifluoracetamidomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-aminomethyl-3-methyl-1azetidinyl)-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-ethylaminomethyl-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-trifluoracetamidomethyl-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,i-Cyclopropyl-e-fluor^-O-trifluoracetamidoethylaminomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-aminomethyl-3-methyl-1-azetidinyl)-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-e-fluor-7-(3-ethvlamii)omethyl-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-e.e-difluor-M-dihydro^-oxo-T-O-methyl S-N.N-dimethylamino-i-azetidinyD-S-chinolincarbonsäure, 1-Cyclopropyl-e-fluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-Cyclopropyl-e-fluor-7-(3-dlmethylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-chinoIincarbonsäure, l-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid, i-Cyclopropyl-e.e-difluor-y-IS-amino-S-methyl-i-azotidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-Natriumsalz, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-amino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden genauer durch die allgemeine Formel la (siehe Formelblatt) dargestellt, in der R2, R4 und R6 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in einer antimikrobiell wirksamen Menge enthält.
In der Gesamtheit der Beschreibung bezeichnet der Ausdruck »niederes Alkyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Radikale mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Man kann die erfindunqsgemäßen Ve. bindungen der allgemeinen Formel I nach verschiedenen Verfahren herstellen. Beispielsweise besteht ein Verfahren darin, eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel Il (siehe Formelblatt), worin R', R3 und R3 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen und Z ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III (siehe Formelblatt) zur Reaktion zu bringen, worin R4, RB und Re die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen.
Man kann die Reaktion in einer großen Anzahl von Lösungsmitteln durchführen. Hier kann man als Beispiel niedere Alkohole wie Ethanol, Isopropanol usw. nennen. Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme (Diethylenglycoldimethylether) usw., Nitrile wie Acetonitril, das Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid.
Man kann die obengenannte Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführen, und zwar in einer Menge von mindestens etwa zwischen 1 und 2 Mol pro Mol Verbindung der Formel II. Hier kann man als Beispiel für geeignete Säureakzeptoren Alkalimetall-Hydroxide, Mineralcarbonate und tertiäre Amine wie Triethylamin nennen.
Man kann die obengenannte Reaktion auch unter Druck durchführen, das heißt, bei einem Druck von etwa 1 bis 15kg/cm2 und bei einer Temperatur von etwa 5O0C bis 2500C während einer Dauer von etwa 2 bis 24 Stunden.
Die heterocyclischen Verbindungen der Formel II, die man als Ausgangsprodukt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwenden kann, sind bekannte Verbindungen, wie beispielsweise beschrieben von H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S.Suzue und T. Irikura in J. Med. Chem., 1980,23,1358.
Andererseits sind die Verbindungen der Formel III, die andere Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I darstellen, ebenfalls bekannte Verbindungen oder können beispielsweise wie in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben synthetisiert werden (A. G.Anderson und R. Lok, J. Org. Chem., 1972,37,3953; R. H. Higgins und N. H. Cromwell, J. Heterocycl. Chem., 1971,8,1059).
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auch durch ein Verfahren herstellen, das darin besteht, eine heterocyclische Verbindung der Formel II, worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen und Z ein Aminoradikal bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV (siehe Formelblatt) zur Reaktion zu bringen, worin R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen und A ein Halogenatom, ein Hydroxylradikal, ein niederes Alkylsulfonyloxyradikal oder oin Arylsulfonyloxyradikal darstellt.
Man kann die Reaktion in Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen oder in aprotischen dipolaren Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylforrr.-mid und Hexamethylphosphortriamid durchführen.
Man kann die obengenannte Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie den Alkalimetallhydroxiden, den Mineralcarbonaten und den tertiären Aminen, wie Pyridin oder Triethylamin, vornehmen.
Man kann die obengenannte Reaktion unter atmosphärischem Druck oder bei einem Druck von etwa 1 bis 15 kg/cm2 durchführen, und bei einer Temperatur von etwa 1O0C bis 5O0C Währendeiner Dauer von etwa 1 bis 5 Tagen und danach bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 15O0C während einer Dauer von etwa 8 bis 72 Stunden.
Die heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel Il (siehe Formelblatt), in denen Z ein Aminoradikal darstellt, und die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen, wie beispielsweise beschrieben in dem Patent EP 0134165 und in zwei Publikationen JT. Uno, M.Takamatsu, Y.lnone, Y.Kawahata, K. luchi, G.Tsukamoto, J. Med. Chem., 1987,30,2163 und H. Koga A. Itoh, S.Murayama, S. Suzue und T. Irikura, J. Med. Chem., 1980,23,1358). Andererseits stellen die Verbindungen der Formel IV, die andere Ausgangsstoffe bilden, Handelsprodukte dar.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I können diejenigen, bei denen R3 ein Wasserstoffatom darstellt und/oder R4, R5 oder R6 ein Aminoradikal, ein Aminoalkylradikal, ein Alkylaminoradikal, ein Alkylaminoalkylradikal bedeuten, durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R3 ein niederes Alkylradikal darstellt und/oder R4, R6 oder Rs ein Acylaminoradikal, ein Acylaminoalkylradikal, ein Alkylacylaminoradikal oder ein Alkylacylaminoalkylradikal bedeuten. Man kann die Hydrolyse- Reaktion nach klassischen Methoden durchführen, beispielsweise in Gegenwart eines klassischen Katalysators, wie einer basischen Verbindung, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid o. ä., einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder einer organischen Säure, wie einer aromatischen Sulfonsäure oder gleichartigen. Im allgemeinen kann man die Reaktion in einem klassischen Lösungsmittel, wie Wasser, den Alkoholen, Dioxan, Aceton oder in deren Mischungen durchführen. Die Reaktions-Temperatur liegt im allgemeinen zwischen der Umgebungstemperatur und 15O0C, und die Dauer beträgt etwa 2 bis 24 Stunden.
erfindungsgemäßen neuen Derivate gezeigt. Es werden ebenfalls einige typische Verwendungsformen für die verschiedenen
einschränken.
Methode A
0.86g (7,85 mMol) 3-Hydroxyazetidin-Hydrochlorid, 2g (19,OmMoI) Triethylamin und 20ml Dimethylsulfoxid (DMSO) 4 Stundenlang auf einer Temperatur von 800C. Man läßt abkühlen und gibt die Mischung auf Wasser/Eis, wobei man einen Niederschlagerhält, den man filtriert und mit Wasser wäscht. Man trocknet den Feststoff unter Vakuum und erhält 1,4Og (97%) 1-Cyclopropyle.e-difluor-y-O-hydroxy-i-azetidinyU-IAdihydrc^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylestervom Schmelzpunkt 260°C-270°C.
1HNMR,δ,/DMSO-Od/: 1,08(d,4H, J = 5Hz); 1,26(t,3H, J = 7Hz); 3,6(M,8C(,ti,6H); 5,66(d,1H, J = 4Hz); 7,52(d,1 H, J =13,5Hz); 8,32 (s, 1H).
IR (KBr): 3300; 1725; 1615cm"1.
Mathode '4
Herstellung von 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester Man rührt eine Lösung von 0,8g (2,6OmMoI) 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester, 0,33g (2,6OmMoI) 1,3-Dichlor-2-propanol und 25ml Pyridin 3 Tage lang unter Lichtausschluß bei Umgebungstemperatur und dann außerdem noch 3 Tage lang unter Rückfluß. Man konzentriert bis zur Trockne, gibt den Rest in Wasser und erhält einen Niederschlag, den man filtriert und mit Wasser wäscht. Man trocknet den Feststoff unter Vakuum und erhält 0,52g (55%) 1-Cyclopropy!-6,8-difluor-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester. Schmelzpunkt und spektroskopische Daten sind mit denen des nach Methode A erhaltenen Derivates identisch.
Methode C
chinoiincarbonsäure-ethylester, 2ml Ethanol und 10ml 0,5-N-Natriumhydroxid 1,5 Stunden lang unter Rückfluß. Man läßtabkühlen, verdünnt mit Wasser, stellt den pH-Wert auf 5 ein und erhält einen Niederschlag, den man filtriert und mit Wasserwäscht. Man trocknet den Feststoff unter Vakuum und erhält 0,37g (100%) 1-Cyclopropy!-6,8-difluor-7-(3-hydroxy-1-azetidinyD-
1H NMR, δ,/DMSO-ed,TFA/: 1,13 (m, 4H); 4,10 (m,3H); 4,55 (m, 3H); 7,75 (d, 1H, J = 13Hz); 8,55 (s, 1 H).
IR (KBr): 3400; 1700; 1625cm"1.
Methode O
(6,4mMol) 3-Hydroxy-azetidin-Hydrochlorid, 1,6g (16,OmMoI) Triethylamin und 15ml DMSO 4 Stunden lang auf eine
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 286°C-2880C. Die spektroskopischen Daten sind mit denen der nach Methode C erhaltenen identisch.
azetidinylMAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester in 50ml Pyridin fügt man langsam 6,3g (55,OmMoI)
i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-IS-mesyloxy-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolinoarbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt191°ΰ-193Χ.
1H NMR, δ, /CDCI3/: 1,11 (breit, 4 H); 1,38 (t, 3 H, J = 7 Hz); 3,08 (s, 3 H); 3,80 (m, 1 H); 4,36 (q, 2 H, J = 7 Hz); 4,53 (m, 2 H); 4.70 (m,2 H); 5,36 (m, 1 H); 7,83 (dd, 1H, J = 13 Hz, J' = 1 Hz); 8,45 (s, 1 H).
IR (KBr): 1720; 1615; 1475; 1340; 1165Cm1.
ethylester
1,05g (6,4mMol) a-Acetamido-methylazetidin-Hydrochlond, 1,6g (16mMol) Triethylamin und 20ml DMSO 4 Stunden lang aufeine Temperatur von 0OX. Man läßt abkühlen, gibt auf eine Wasser-Eis-Mischung und erhält einen Niederschlag, den manfiltriert und mit Wasser wäscht. Dann trocknet man den Feststoff unter Vakuum underhält 0,93g (69%) 7-(3-Acetamidomethyl-1-azetidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 170eC-190°C.
1H NMR, G, /CDCI3/: 1,11 (m, 4H); 1,37 (t, 3H, J = 7 Hz); 2,04 (s, 3H); 2,97 (m, 1 H); 3,4-4,7 (m, 9H); 6,64 (m, 1 H); 7,67 (d, 1 H, J =13Hz); 8,44 (s, 1H).
IR (KBr): 3300; 1720; 1650; 1615; 1545cm'1.
(2mMol)Azetidin-"3-carbonsäure, 0,5g (5mMol) Triethylamin und 5ml DMSO 24 Stunden lang auf eine Temperatur von 100°C.
(28%) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-azetidinyl-3-carboxyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt251°C-255°C.
1H NMR, δ, /DMSO-Od/: 1,2 (m, 4H); 3,55 (m, 1 H); 3,95 (m, 1 H); 4,52 (m, 5H); 7,65 (d, 1H, J = 12Hz); 8,55 (s, 1 H).
IR (KBr): 2920; 1725; 1630; 1460cm"1.
(2,6mMol) Azetidin-S-carboxamid-Hydrochlorid und 0,6g (6mMol) Triethylamin in 5ml DMSO 2 Stunden lang auf eine
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-azotidinyl-3-carboxamido)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt295°C-298X.
1HNMR, δ, /DMSO-ed, TFA/: 1,15 (m, 4H); 3,55 (m, 1 H); 4,05 (m, 1 H); 4,45 (m, 4H); 7,1 (s, 1 H); 7,55 (m, 2H); 8,6 (s, 1 H).
IR (KBr): 3390; 3190; 1740; 1665; 1640; 1450cm"1.
chinolincarbonsäure (Beispiel 6) in 12ml Essigsäureanhydrid 24 Stunden lang unter Rückfluß. Dann kühlt man ab, filtriert undwäscht mit Wasser und Ethanol. Man erhält auf diese Weise 0,15g (27%) i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-d-azetidinyl-S-cyanoM^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt >325°C.
1H NMR, δ, /DMSO-ed, TFA/: 1,20 (m, 4H); 3,95 (m, 1 H); 4,6 (m, 5H); 7,75 (d, 1H, J = 12Hz); 8,6 (s, 1 H).
IR (KBr): 2250; 1735; 1635; 1650cm"1.
0,54g (4,3mMol) S-Hydroxy-S-methyl-azetidin-Hydrochlorid, 1 g (10,8mMol) Triethylamin und 10ml Pyridin 10 Stunden langunter Rückfluß. Dann kühlt man ab, verdünnt mit Wasser, filtriert und wäscht. Man erhält auf diese Weise 0,95g (89%)1 -Cyclopropyl-e.e-dif luor-7-( 1 -azetidinyl-3-methyl-3-hydroxy)-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester, deranschließend hydrolysiert wird, indem man eine Mischung von 0,38g (1 mMol) dieses Esters mit 1,5ml Ethanol und 8ml 0,5-N-
dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 2900C bis 2940C.
lHNMR,ö,/DMSO-6d,TFA/:1,16(d,4H,J = 7Hz);1,48(s,3H);4,05(m,1H);4,26(m,4H);7,66(dd,iH,J = 13Hz,J = 2Hz);8,65
IR (KBr): 3450; 1725; 1630; 1530; 1460cm"1.
chinolincarbonsäure
(4,2 mMol) 3-Trifluoracetamidomethyl-azetidin-Hydrochlorid, 8ml Pyridin und 1,7g Triethylamin 3 Stunden lang unter Rückfluß.
145°C-150°C.
'.-'pektroskcpische Daten:
'HNMR,ö,/DM3O-6d,TFA/:1,10(m,4H);3,0(m, 1H); 3,50 (m, 2H); 4,20 (m,3H); 4,50 (m, 2H); 7,65 (d, 1 H, J = 13Hz); 8,45(β,
IR (KBr): 3300; 1725; 1630; 146OCm"1.
oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 9) in 30ml 1 N-Natriumhydroxid-Lösung 3 Stunden l:<ng bei einer Temperatur von 8O0C,kühlt ab, säuert mit Essigsäure an, filtriert, wäscht und erhält 0,41 g (65%) 7-(3-Aminomethyl-1-azetidinvl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-M-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmolzpunkt 190°C-195°C.
1H NMR, δ,/DMSO-ed,TFA/: 1,16 (m,4H); 3,0 (m, 2H); 4,25 (m, 5H); 7,71 (m, 3H); 8,55 (s, 1 H).
IR (KBr): 3500; 1730; 1680; 1630cm"1.
Belspleli 1
chinolincarbonsäure-ethylester (Beispiel 3) in 6ml 0,5 N-Natriumhydroxid-Lösung und 1 ml Ethanol 1 Stunde lang unter
e.e-difluor-T-fS-mesyloxy-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 240°C-244°C.
1H NMR, 6,/DMSO-Öd, TFA/: 1,19 (m, 4H); 3,3 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 2H); 4,77 (m, 2H); 5,44 (m, 1 H); 7,68 (d, 1H, J =14Hz); 8,57 (s, 1 H).
chinolincarbonsäure
(5,7mMol) S-IN'-Ethyl-N'-trifluoracetamidomethyD-azetidin-Hydrochlorid, 9ml Pyridin und 2,9g (28,5mMol) Triethylamin 2
wäscht. Man erhält 1,3g (78%) 7-/3-(N'-Ethv'i-N'-trifluoracetamidomethyl)-1-azetidinyl/-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-cyclopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 2080C -212°C.
1H NMR, δ, /DMSO-6d, TFA/: 1,15 (m, 7 H); 3,0 (m, 1 H); 3,35 (m, 2 H); 3,72 (m, 2 H); 4,1 (m, 3H); 4,45 (m, 2 H); 7,6 (d, 1H, J = 13Hz);
IR (KBr): 1729; 1688; 1466; 1326cm"'.
cyc!opropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 12) in 9ml 1 N-Natriumhydroxid-Lösung und 3ml Ethanol 3 Stunden langunter Rückfluß. Dann kühlt man ab, gibt Essigsäure hinzu, filtriert und wäscht mit kaltem Ethanol. Man erhält 0,37g (66%)7-(3-Ethylaminomethyl-1-az6ticiiriyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-cyclopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt237OC-242°C.
1H NMR, δ, /DMSO-Öd, TFA/: 1,2 (m, 7H); 2,6 (m, 1 H); 3,0 (m, 2 H); 3,25 (m, 2H); 4,05 (m, 1 H); 4,25 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 7,6 (d,1H,J = 13Hz);8,5(s,1H).
IR (KBr): 3300; 1624; 1474; 1323cm"'.
(4,4 mMol) Azetidin, 8 ml Pyridin und 1 ml Triethylamin in einem verschlossenen Gefäß 2 Stunden lang bei einer Temperatur von110°C bis 12O0C. Dann kühlt man ab, dampft unter Vakuum ein, filtriert, wäscht und erhält 0,6g (88%) i-Cyclopropyl-e.e-difluori^-dihydro^-d-azetidinylM-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 289°C-293°C.
'HNMR,δ,/DMSO-Od/: 1,15 (m,4H); 2,50(m,2H); 4,07 (m, 1 H); 4,45(m,4H); 7,70(d, 1H, J = 13Hz); 8,58(s, 1 H).
IR (KBr): 1724; 1629; 1460cm"'.
trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 2ml Triethylamin in 10ml Pyridin drei Stunden lang unter Rückfluß.
kaltem Ethanol. Man erhält 1,15g (73%) i-Cyclopropyl-e.e-difluor-i^-dihydro^-ß-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinylM-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 2080C-213CC.
'HNMR.Ö./DMSO-ed.TFA/: 1,1 (brf,it,4H);1,6(s,3H);4,0(m,1 H); 4,2 (m, 2 H); 4,5 (m, 2 H); 7,6 (m,1 H); 8,5(8,1H>; 9,8 (e,1 H).
IR (KBr): 3320; 1725; 1628; 1465 cm"1.
Methode E
oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 15) in einer Mischung von 10ml 1 N-Natriumhydroxid-Lösung und 2ml Ethanol 3 Stundenlang unter Rückfluß. Dann filtriert man und wäscht mit Wasser und mit Ethanol. Man erhält 0,35g (55%) 1-Cyclopropy 1-6,8-difluoMAdihydro^-IS-methyl-S-amino-i-azetidinylM-oxo-S-chinolincarbonsäurevom Schmelzpunkt 298°C-300°C.
lHNMR,5,/DMSO-6d,TFA/:1,1B(d,4H,J = 6,2Hz);1,64(s,3H);4,05(m,1H);4,42(m,4H);7,74(dd,1H,J = 12,5Hz,J = 1,7Hz);
IR (KBr): 3100; 1627; 1466; 1319cm"'.
Methode F
(1,64mMol) 3-Methyl-3-aminoazetidin-Dihydrochlorid und 0,5ml Triethylamin in 10ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß.
amino-1-azetidinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, deren Schmelzpunkt und spektroskopische Daten mit denen des nach
2) in 20ml Pyridin, setzt langsam 0,64g (6,2 mMol) Essigsäureanhydrid hinzu und läßt die Mischung 24 Stunden lang bei
lHNMR,6,/DMSO-6d,TFA/:1,2(d,4H,J = 6Hz);2,1(s,3H);4,05(q,1H,J = 6Hz);4,4(m,2H);4,8(m,2H);5,3(m,1H);7,7{dd,1H,J = 13Hz,J' = 2Hz);8,6(s,1H).
IR (KBr): 1742; 1727; 1626; 1481 cm"1.
(7,9mMol) 3-Hydroxy-azetidin-Hydrochlorid und 2,15g (21,3mMol) Triethylamin in 10ml Dimethylsulfoxid 6 Stunden lang aufeine Temperatur von 160eC. Dann kühlt man ab, verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man filtriert, rekristallisiertaus Dimethylformamid und erhält 0,3g (27%) i-Cyclopropyl-e-fluor^-ß-hydroxy-i-azetidinyD-M-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 296°C-298°C.
'HNMR,5,/DMSO-6d,TFA/:1,14(m,4H);3,95(m,3H);4,40(m,3H);6,90(d,1H,J = 8Hz);7,7(d,1H,J = 12Hz);8,53(s,1H).IR(KBr): 3406; 1703; 1632; 1524; 1340cm"1.
chinolincarbonsäure
(4,5mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 0,6g (ömMol) Triethylamin in 10ml Pyridin 3 Stunden langunter Rückfluß.
1,25g (84,5%) 1-(4-F!uorphenyl)-6,8-difIuor-7-(3-amino-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 198°C-203°C.
1H NMR, δ, /DMSO-ed, TFA/: 1,45 (s, 3H); 4,:i5 (m, 4H); 7,0-8,0 (m, 5H); 8,45 (s, 1 H); 9,8 (s, 1 H).
IR (KBr): 3400; 1734; 1701; 1627; 1489cm"1.
dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (Beispiel 19), 8ml 1N-Natriumhydroxid-Lösung und 10ml Wasser 3 Stunden lang unter
vom Schmelzpunkt 272"0-2770C.
1H NMR, δ, /DMSO-Öd/: 1,40 (s, 3H); 4,1 (breit,4H); 7,4 (m, 2H); 7,7 (m, 3H); 8,36 (s, 1 H).
IR (KBr): 3400; 1728; 1626; 1466; 1325cm"1.
diese Weise 0,65g (37%) i-Ethyl-e.e-difluor-M-dihydro^-oxo^-IS-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinyll-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 196°C-210°C.
1H NMR, δ, /DMSO-ed, TFA/: 1,45 (m, 3H); 1,60 (s, 3H); 4,51 (m, 6H); 7,68 (d, 1H, J = 13Hz); 8,76 (s, 1 H); 9,80 (m, 1 H).
IR (KBr): 3400; 1724; 1707; 1629; 1497cm'1.
azetidinyO-S-chinolincarbonsäure (Beispiel 21), 2ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung und 3ml Ethanol in 10ml Wasser 3
1H NMR, δ, /DMSO-ed, TFA/: 1,41 (m, 3H); 1,60 (s, 3H); 4,4 (m, 6H); 7,76 (d, 1H, J = 13Hz); 8,43 (m, 2H); 8,77 (s, 1 H).
IR (KBr): 3400; 1723; 1628; 1467 cm"'.
0,98g (4,8mMol) S-Trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 2ml Triethylamin in 15ml Dimethylsulfoxid 4 Stunden lang aufeine Temperatur von 80°C-85°C. Dann verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische
azetidinylM-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester, der anschließend durch Erhitzen einer Mischung von 0,1 g (0,22 mMol)dieses Esters mit 5ml 1 N-Natriumhydroxidlösung und 5ml Ethanol hydrolysiert wird. Man kühlt ab, dampft ein und säuert mit
lAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 214°C-216°C.
Ή NMR, δ,/D* 4SO-6dTFA/: 1,0 (m,4H); 3,4 (m, 1 H); 3,9 (m, 1 H); 4,45 (m, 4H); 7,5 (d, 1H, J = 7 Hz); 8,3 (breit, 2H); 8,5 (s, 1 H).
IR (KBr): 3420; 2950; 1620; 1 -OC; 1320cm"1.
chinolincarbonsäure
(ö^mMoDS-Methyl-S-trifluoracetamidomethyl-azetidin-Hydrochlorid und 2,3g Triethylamin in 12ml Pyridin 3 Stunden langunter Rückfluß. Dann dampft man ein, setzt Wasser hinzu, filtriert und erhält 1,6g (100%) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-trifluoracetamidomethyl-3-methyl-1-azetidinyO-i^-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure vom Schmelzpunkt 232"0-2370C.
1HNMR, δ, /DMSO-ed/: 1,25 (m, 7H); 3,5 (s, 2H); 4,20 (m, 5H); 7,62 (d, 1H, J = 13 Hz); 8,56 (s, 1 H); 9,27 (breit, 1 H).
IR (KBr): 3300; 1728; 1719; 1628; 1487; 1483cm"1.
chinolincarbonsäure
(8mMol) S-Methyl-S-iN'-ethyl-trifluoracetamidomethylj-azetidin-Hydrochlorid und 3,3g Triethylamin in 15ml Pyridin 3 Stundenlang unter Rückfluß. Dann dampft man ein, setzt Wasser hinzu, filtriert und wäscht mit Wasser und Ethanol. Man erhält 1,8g(70%)1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-N'-ethyl-trifluoracetamidomethyl-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 210°C-212°C.
1H NMR, δ,/DMSO^d/: 1,25(m, 10H); 3,48 (q, 2H, J = 7Hz); 3,72 (s, 2H); 4,18 (m, 5H); 7,67 (d, 1 H, J = 13Hz); 8,58 (s, 1 H).
IR (KBr): 1727; 1701; 1627; 1530; 1470cm"1.
dihydro^-oxo-S-chineüiicarbonsäure (Beispiel 24), 15ml 1 N-Natriumhydroxid-Lösung und 6ml Ethanol 3 Stunden fang unter
1-Cyclopropyi-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-aminomethyl-3-methyl-1-azetidinyl)-3-chinolincarbonsäurevom
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ, /DMSO-Sd/: 1,16 (d, 4 H, J = 6,2Hz); 1,28 (s, 3H); 2,74 (s, 2H); 4,1 (m, δH); 7,65 (d, 1 H, J = 13Hz); 8,55 (s, 1 H).
IR (KBr): 3400; 1 725; 1627; 1465; 1455; 1322Cm"'.
Herstellung von 1-Cyclopropyl·6,8·difluor-7·(3·ethylaminomcthyl-3-methvl-1-azetidinyl)-1,4·dίhydro·4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Man erhitzt eine Lösung von 1,7g (3,5 mMol) i-Cyclopropyl-e.a-difluor^-ß-N'-ethyl-trifli'oracetamidomethyl-S-methyl-iazetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Be'spiel 25), 15ml 1 N-Natriumiiydrüxid-Lösung und 6ml Ethanol 3 Stunden lang unter Rückfluß und dampft denn im Vakuum ein. Man kühlt ab. setzt Essigsäure hinzu, filtriert, wäscht mit Wisser und erhält 1,08g (80%) i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-lS-ethylminomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 250°C-255°C.
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ, /DMSO-Od/: 1,1 (m, 7H); 1,31 (s, 3H); 2,7 (m,4H); 4,1 (m, 5H); 7,63 (d, 1 H, J = 13Hz); 8,55 (s, 1 H).
IR (KBr): 3440; 1 615; 1475; 1400; 1320cm'.
Herstellung von (S)-(-)-9-Fluor-3-methyl-7-oκo-2,3-dίhydro-7H-pyrido/1,2,3-de/-/1,4/benzoxazin-10-(3-amίno-3-methyl-1-azetidinyl)-6-carbonsäure
Man erhitzt eine Mischung von 0,7g (2,5mMol) (S)-(-)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de/-/1,4/ benzoxazin-6-carbonsäure, 1,1 g (5mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 1 g (9,9mMol) Triethylamin in 10ml Pyridin 6 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man unter Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, säuert mit Essigsäure an, filtriert, wäscht mit Wasser und mit einer 50%igen wäßrigen Ethanol-Losung. Man erhält 0,67g (60%) (S)-(-)-9-Fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de/-/1,4/benzoxazin-10-(3-methyl-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl-6-carbonsäure, di6 anschließend zu einer Lösung von 2 ml Ethanol in 9ml 1 N-Natriumhydroxid-Lösung gegeben wird. Man erhitzt 3 Stunden lang unter Rückfluß, filtriert, dampft ein und setzt Wasser und Essigsäure hinzu. Dann filtriert man, wäscht mit Wasser und erhält 0,37g (70%) (S)-(-)-9-Fluor-3-ιrιOinyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrίdo/1,2,3·do/-/1,4/benzoxazin-10-(3-amirιo-3-methyl-azetidinyl)-6-carbonsäurevom Schmelzpunkt >3000C.
Optische Drehung: /a/23 D /Konz.(%) Lösungsmittel/= -83,1 (c = 0,41; 0,5N; NaOH) Spektroskopische Daten:
'HNMR,ö,/DMSO-6d,TFA/:1,45(d,3H,J = 6Hz);1,45(s,3H);4,28(m,6H);4,72(m,1H);7,47(d, I H, J = 13,4Hz);8,66(s,1 H).
IR (KBr): 3493; 1706; 1623; 1473cm"'.
Herstellung von (R)-(+)-9v·Fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de/-/1,4/benzoxazin-10-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-6-carbonsäure
Man verfährt wie bei der Herstellung des S-Enantiomeren (Beispiel 28), jedoch ausgehend von (R)-(+)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de/-/1,4/benzoxazin-6-carbonsäure. Man erhält 0,28g (53%) (R)-(+)-9-Fluor-3-methyl-7-oxo-2,3,-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de/-/1,4/benzoxazin-10-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-6-carbonsäurevom Schmelzpunkt
Optische Drehung: /a/23 D /Konz. {%) Lösungsmittel/= +82,2 (c = 0,43; 0,5N; NaOH) Spektroskopische Daten:
'HNMR,ö,/DMSO-6d,TFA/:1,48(d,3H,J = 6Hz);1,43(3,3H);4,3(m,6H);4,69(m, 1 H); 7,50(d, 1 H, J = 13,5Hz);8,62(s, 1 H).
IR (KBr): 3500; 1708; 1620; 1472cm"1.
Herstellung von i-Cyclopropyl-e-fluor^-O-trifluoracetamidoniethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure
Man erhitzt eine Mischung von 0,7g (2,6mMol) i-Cyclopropyl-e^-difluoM-oxo-IAdihydro-S-chinolincarbonsäure, 0,92g (3,96mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamidomethyl-azetidin-Hydrochlorid und 1,6g Triethylamin in 12ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man ein, setzt Wasser hinzu, filtriert und erhält 1,05g (90%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-trifluoracetamidomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäurevom Schmelzpunkt 265°C-272°C.
Spektroskopisch^ Daten:
Ή NMR, δ, /DMSO-ed/: 1,28 (m, 7H); 3,53 (s, 2H); 4,0 (m, 5H); 6,85 (d, 1 H, J = 6,9Hz); 7,76 (d, 1 H, J = 12,9Hz); 8,56 (s, 1 H).
IR (KBr): 3300; 1725; 1720; 1 630; 1487; 1 517; 1474cm"'.
Herstellung von i-Cyclopropyl-e-fluor^-O-N'-ethyl-trifluoracetamidomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinoline jrbonsäure
Man erhitzt eine Mischung von 0,7g (2,6mMol) i-Cyclopropyl-ej-difluor-i.i-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, 1,04g O^mMoDS-Methyl-S-iN'-ethyl-trifluoracetamidomethyD-azetidin-Hydrochloridund 1,6g Triethylamin in 12τιΙ Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß, dampft ein, setzt Wasser hinzu, filtriert und wäscht mit Wasser. Man erhält 0,78g (63%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-N'-ethyl-trifluoracetamidomethyl-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 230oC-236°C.
Spektroskopische Daten:
Ή NMR, δ, /DMSO-Od/: 1,25 (m, 10H); 3,48 (q, 2H, J = 6,5Hz); 3,72 (s, 2H); 4,04 (m, 5H); 7,90 (d, 1 H, J = 8Hz); 7,76 (d, 1H, J = 12,CHz);8,56(s,1H).
IR (KBr): 1721; 1701; 1631; 1519; 1474; 1450cm"'.
Herstellung von i-Cyclopropyl-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-y-IS-aminomethyl-S-methyl-i-azetidinyll-S-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Lösung von 1,05g (2,38mMol) i-Cyclopropyl-e-fluor^-ß-trifluoracetamidomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 30), 15ml 1 N-Natriumhydroxid-Lösung und 6ml Ethanol 3 Stunden lang unter Rückfluß und dampft dann im Vakuum ein. Man setzt Essigsäure hinzu, filtriert, wäscht mit Wasser und erhält 0,7 g (85%) 1 -Cyclopropyl-B-fluoM,4-dihydro-4-oxo-7-(3-aminomethyl-3-methyl-1 -azetidinylJ-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 274°C-279°C.
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ,/ÜMSO-Öd/: 1,24 (m,7H); 2,76 (s, 2H); 3,90 (m, 5H); 6,84 (d, 1H, J = 7,6Hz); 7,75 (d, 1 H, J = 12,9Hz); 8,55 (s, 1 H).
IR (KBr): 3400; 1721; 1631; 1 520; 1470; 1 395cm"'.
Herstellung von i-Cyclopropyl-e-fluor^-O-ethylaminomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincai bonsäure
Man erhitzt eine Lösung von 0,78g (3,5mMol) i-Cyclopropyl-e-fluor^-IS-N'-ethyl-trifluoracetamidomethyl-S-methyl-iazetidinylM^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (Beispiel 31), 15ml 1 N-Natriumhydroxid-Lösung und 6ml Ethanol 3
Stunden lang unter Rückfluß und dampft dann im Vakuum ein. Man kühlt ab, setzt Essigsäure hinzu, filtriert, wäscht mit Wasser und erhält 0,4g (65%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-ethylaminomethyl-3-mMhyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 221 °C-226°C.
Spektroskopische Daten:
*H NMR, δ, /DMSO-Od/: 1,15 (m, 10H); 2,68 (m,4H); 3,9 (m, 5H); 6,84 (d, 1 H, J = 7,6Hz); 7,75 (d, 1 H, J = 12,8Hz); 8,55 (s, 1 H).
IR (KBr): 3420; 1629; 1619; 1 578; 1 517; 1484; 1402cm"'.
Herstellung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-methyl-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Man erhiUt eine Mischung von 0,8g (2,3mMol) 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 0,8g (3,7mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 0,6g (6mMol) Triethylamin in 15ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Dann dampft man unter Vakuum ein, setzt Wasser hinzu, säuert mit Essigsäure an, filtriert und wäscht mit Wasser. Man erhält 1,10g (57%) 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 190°C-196°C
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ, /DMSO-6d, TFA/: 1,54 (s, 3H); 4,4 ('n, 4H); 7,0-8,0 (m, 4H); 8,60 (s, 1 H); 9,7 (s, 1 H). IR (KBr): 3400; 1720; 1711; 1626; 1459cm"'.
Herstellung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Lösung von 1,1g (2,1 mMol) 1 -(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-methyl-3-trifluoracatamido-1 -azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 34), 4ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung, 5ml Ethanol und 25 ml Wasser 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann kühlt man ab, filtriert, setzt Essigsäure hinzu, filtriert nochmals und wäscht mit Wasser und mit kaltem Ethanol. Man erhält 0,2g (22%) 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 185CC-186°C.
Spektroskopie :he Daten:
'H NMR, δ, /DMSO^d, TFA/: 1,54 (s, 3H); 4,31 (breit,4H); 7,3-8,1 (m,4H); 8,48 (breit, 2H); 8,62 (s, 1 H).
IR (KBr): 3410; 1729; 1625; 1 510; 14Π cm"'.
Herstellung von i-Ethyl-e-fluor^-ß-amino-S-methyl-i-azotidinyU-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 0,8g (3,16mMol) 1-f:thyl-6,7-diiluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, 1,5g (6,8mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 1g (1OmMoI) Triethylamin in 15ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Dann verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, dampft ein und erhält 1,0g (76%) 1-Ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-7-(3-methyl-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, die anschließend hydrolysiert wird, indem man eine Mischung von 1,0g (2,4mMol) dieser Säure mit 3ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung und 20 ml Wasser 3 Stunden ^.ig unter Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man ab und säuert mit Essigsäure an. Man filtriert, wäscht mit Was.1 er und erhält 37Or j (48%) 1-Ethyl 6-fluor-7-(3-methyl-3-amino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-S-chinolincarbonsäurevom'Jchmelzpunkt 28';JC-283°C.
Spektroskopische Daten:
"1H NMR, ö,/DMSO-6d/: 1,46 (m, 6H); 4,00 (m, 4H); 4,50 (m, 2H); 6,6 (d, 1 H, J = 7,8Hz); 7,82 (d, 1 H, J = 12,9Hz), 8,87 (s, 1 H).
IR (KBr): 3420; 1709; 1 631; 1430; 1 360cm"'.
Herstellung von 1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-7-(3-methyl-3-amino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 0,8g (2,5mMol) 1-(2-Fluorethyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1,37g (6,3mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 1,1 g (1OmMoI) Triethylamin in 10ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Dann dampft man unter Vakuum ein, extrahiert mit Mothylenchlorid, wäscht mit Wasser und erhält 1,2g (99%) 1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-y-O-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinoliiicarbonsäure vom Schmelzpunkt 225°C-228°C.
Man hydrolysiert dieses Produkt, indem man eine Lösung von 1,1 g (2,3mMol) dieses Trifluoracetamids in 25ml Wasser, dem 3ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt wurden, 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann filtriert man warm, säuert mit Essigsäure an, filtriert, wäscht mit Wasser und mit Ethanol und erhält 0,3g (34%) 1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-7-(3-methyl-3-amino-1 -azetidinyl)-1 Adihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 265oC-270"C.
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ,/DMSO-Od/: (s, 3H); 4,04 (m,4H); 4,65 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,60 (d, 1 H, J = 7,3Hz); 7,81 (d, 1 H, J = 12,9Hz); 8,78 (s,
IR (KBr): 3480; 1713; 1632; 1463cm"'.
Herstellung von 1 -(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-methyl-3-amino-1 -azetidinyD-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 1,3g (6mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid, 0,8g (2,4mMol) 1-(2,4-DifluorphenyD-ej-difluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure und 0,8g (8mMol) Triethylamin in 20ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man ein, extrahiert mit Methylenchlorid und erhält 1,1g (92%) 1 -(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-methyl-3-trifluoracetamido-1 -azetidinyU-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, die anschließend hydrolysiert wird, indem man sie zu einer Lösung von 3ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung in 20 ml Wasser gibt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert warm, säuert mit Essigsäure an, filtriert nochmals und wäscht mit Wasser und mit Ethanol. Man erhält 0,27 g (30%) 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-methyl-3-amino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 2100C bis 216X
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ, /DMSO-6d, TFA/: 1,56 (s, 3H); 4,00 (m, 4H); 5,72 (d, 1 H, J = 7,1 Hz); 7,3-8,1 (m, 4H); 8,44 (breit, 2H); 8,70 (s, 1 H) IR (KBr): 3400; 1725; 1630; 1509; 1474cm"1.
Herstellung von 1 -Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-3-dimethylamino-1 -azetidinyl)-3-chinolincarbonsäure
Man erhitzt eine Lösung von 1,5g (5,3mMol) i-Cyclopropyl-ej.S-trifluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, 1,5g (8mMol) S-Methyl-S-dimethylamino-azetidin-Hydrochlorid und 3,3g (33mMol) Triethylamin in 15ml Pyridin 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann kühlt man ab, dampft unter Vakuum ein, setzt Wasser hinzu, stellt mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung basisch ein, filtriert, säuert mit Essigsäure an und erhält einen Niederschlag, den man mit Ammoniak leicht basisch macht. Man erhitzt, um den Überschuß an Ammoniak auszutreiben, und erhält 1,85g (92%) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-3-dimethylamino-1-azetidinyl)-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 280°C-284°C.
Spektroskopische Daten:
1HMMR,ö,/DMSO-6d,TFA/:1,19(d,4H,J = 6,5Hz);1,71(s3H);2,82(s,6H);4,03(m,1H);4,52(m,4H);7,76(dd,1H,J = 12,8Hz, J'= 1,8Hz); 8,62 (s, 1H).
IR (KBr): 1 723; 1 626; 1 55?; 1492; 1451 cm"1.
Herstellung von 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 0,8g (3mMol) 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, 1,7g (7,8mMoi)3-Methyl-3-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochloridund 1,4g Triethylamin in 15ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man ein, setzt Wasser hinzu, filtriert und erhält 0,55g (42 %) 1 -Cyclopropyl-e-fluor^-fS-trifluoracetamido-3-methyl-1 -azetidinyO-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, die anschließend hydrolysiert wird, indem man sie mit einer Lösung von 3ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung in 10ml Wasser 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann dampft man das Volumen auf die Hälfte ein, gibt einige Tropfen Essigsäure hinzu, filtriert und wäscht mit Wasser. Man erhält auf diese Weise 0,36g (84%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-amino-3-methvl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt *33°C-295°C.
Spektroskopische Daten:
Ή NMR, δ, /DMSO-6d/: 1,22 (m, 4 H); 1,45 (s, 3H); 3,69 (m, 1 H); 4,0 (m,4 H); 6,85 (d, 1 H, J = 7,8Hz); 7,75 (d, 1H, J = 12,9Hz); 8,55
IR (KBr): 3340; 1722; 1630; 1 528; 1471 cm"'.
Herstellung von 1 -(2-Fluorethyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1 -azetidinyD-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 0,8g (2,8mMol) 1-(2-Fluorethyl)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, 1,3g (6mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 1 g (1OmMoI) Triethylamin in 15ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Dann dampft man unter Vakuum ein, extrahiert mit Methylenchlorid, filtriert, dampft nochmals ein und erhält 1,2g (95%) 1-(2-Fluorethyl)-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-7-(3-methyl-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 205°C-215^ die anschließend hydrolysiert wird, indem man eine Mischung von 1,0g (2,OmMoI) dieser Säure mit 3ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung und 20ml Wasser 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man ab und säuert mit Essigsäure an. Man filtriert, wäscht mit Wasser und erhält 380mg (48%) 1 -(2-Fluorethyl)-6,8-difluor-7-(3-methyl-3-amino-1 azetidinyD-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 282°C-284°C. Spektroskopische Daten:
1H NMR, ö,/DMSO-6d/: 1,41 (s,3H); 4,17 (m,4H); 4,62 (m, 2H); 5,04 (m, 2H); 7,66 (d, 1H, J = 12,3Hz); 8,73 (s, 1 H). IR (KBr): 3410; 1725; 1629; 1 614; 1 474cm"'.
Herstellung von 1 -(4-Fluorphenyl)-6-fluor-7-(3-amino-3-methyl-1 -azetidinylM ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 0,8g (2,5mMol) 1-(4-Fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1,3g (CmMoI) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 1 g Triethylamin in 20ml Pyridin 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man ein, extrahiert mit Methylenchlorid, filtriert und dampft wieder ein. Man erhält 1,1 g (1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-7-(3-trifluoracetamido-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurevom Schmelzpunkt 146°C-1510C, die anschließend auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 41 hydrolysiert wird, undmane'hält 0,5g (56%) 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurevom Schmelzpunkt 270"0-276"C.
Spektroskopische Daten:
1HNMR, δ, /DMSO-Od/: 1,35 (s, 3 H); 2,9 (m, 2 H); 3,76 (m, 4 H); 5,70 (d, 1 H, J = 7,9Hz); 7,2-7,9 (m, 5H); 8,48 (s, 1 H).
IR (KBr): 3420; 1720; 1630; 1 505cm"1.
Herstellung von 1-CyclopropyI-6,8-difluor-7-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 1,5g(5,3mMol) i-Cyclopropyl-ej.a-trifluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, 1,4g (8mMol) 3-Dimethylamino-azetidin-Dihydrochlorid und 6,6g Triethylamin in 15ml Pyridin 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man ein, setzt Wasser hinzu, stellt mit 1 N-Natriumhydroxid-Lösung basisch ein, erhitzt, filtriert warm, säuert mit Essigsäure an, filtriert nochmals und wäscht mit Wasser. Man erhält 1,7g (88%) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-dimethylamino-1-azetidinyll-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 256°C-260°C.
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ,/DMSO-Od/: 1,18 (d,4H, J = 5,7Hz); 2,16 (s, 6H); 3,28 (m, 1 H); 4,24 (m, 5H); 7,68 (d, 1 H, J = 12,9Hz): 8,57 (s, 1 H).
IR(KBr): 1718; 1629; 1528; 1459; 1439cm·!.
Herstellung von 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäur<> Man erhitzt eine Mischung von 0,25g (1,32mMol) 1-Cyclopropyl-6,7-di.luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 0,34g (2mMol) 3-Dimethylamino-azetidin-Dihydrochlorid und 3,3g (3,3mMol) Triethylamin in 10ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man unter Vakuum ein, setzt Wasser hinzu, stellt mit 1 N-Natriumhydroxid-Lösung basisch ein, erhitzt, filtriert warm, säuert mit Essigsäure an, filtriert nochmals, wäscht mit Wasser und erhält 0,4 g (88%) 1 -Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-dimethylamino-i-azetidinylM^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 255°C-2610C.
Spektroskopische Daten:
'HNMR,ö,/DMSO-6d/:1,21(m,4H);2,18(s,6H);3,34(m,1H);3,70(m,1H);4,14(m,4H);6,88(d,1H,J = 7,5Hz);7,76(d,1H,J = 12,9Hz); 8,56 (s, 1H).
IR (KBr): 1 709; 1631; 1 522; 1468; 1459cm"'.
Herstellung von 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid
Man suspendiert 0,5g (1,4mMol) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in 10ml Methanol und gibt einen Überschuß an methanolischer Chlorwasserstoffgas-Lösung hinzu. Dann rührt man 30 Minuten lang und setzt Ethylether und Petrolether hinzu. Man filtriert, wäscht mit Ethylether, trocknet in der Wärme und erhält 0,45g (82%) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 249°C-250°C.
Spektroskopische Daten:
1H NMR, ö,/DMSO-6d/:1,20 (m,4H); 1,65 (m,3H); 3,29 (breit Wasser); 4,05 (m,1 H); 4,46(m,4H);7,76(d,1 H, J = 12,8 Hz); 8,61 (s, 1 H); 8,72 (breit, 2H).
IR (KBr): 3431; 1719; 1629; 1531; 1462; 1333cm"1.
Herstellung des Natriumsalzes der 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Man gibt 95mg (0,27mMol) i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-O-amino-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinoli.'icarbonsäure zu einer Lösung von 22,8mg (0,27mMol) Natriumbicarbonat in 5ml Wasser, rührt kräftig, setzt einige Tropfen Ethanol hinzu und erhitzt 18 Stunden lang auf eine Temperatur von 800C. Dann dampft man ein, gibt Ethanol hinzu, filtriert und wäscht mit Ethanol. Man erhält 62 mg (63%) des Natriumsalzes der 1 -Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1 azetidinyO-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt >300°C.
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ, /D2O/: 0,89 (m, 2H); 0,98 (m, 2H); 1,29 (s, 3H); 3,72 (m, 1 H); 3,94 (m, 2H); 4,04 (m, 2H); 7,44 (dd, 1 H, J = 12,93Hz, J'= 1,45Hz); 8,23 (s, 1H).
IR (KBr): 3400; 1620; 1462; 1400Cm"1.
Herstellung von 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 0,85g (3,OmMoI) i-Cyclopropyl-ej.e-trifluoM-oxo-i^-dihydro-S-chinolincarbonsäure, 1,3g (6mMol) S-Methyl-S-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 0,8g (8mMol) Triethylamin in 15ml Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Dann dampft man unter Vakuum ein, säuert mit wäßriger Essigsäure an und erhält 1,1 g i-Cyclopropyl-e.S-difluor-i^-dihydro-?- ß-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinylM-oxo-S-chinolincarbonsäure, die anschließend hydrolysiert wird, indem man eine Mischung von 1,0g (2,OmMoI) dieser Säure mit 3ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung und 20ml Wasser 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man ab und säuert mit Essigsäure an. Man filtriert, wäscht mit Wasser und erhält 0,6g (48%) 1 -Cyclopropyl-e.e-difluor^-tS-methylamino-i-azetidinyl)-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 270°C-272°C.
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ, /DMSO-ed/: 1,17 (d,4H, J = 6,5Hz); 2,31 (s, 3H); 3,66 (m, 1 H); 4,12 (m, 3H); 4,52 (m, 2H); 7,66 (dd, 1 H, J = 12,3Hz, J' = 1,7Hz);8,58(s,1H).
Herstellung von 1-Cyclopropyl-6:fluor-7-(3-methylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Man erhitzt ein« Mischung von 0,5g (2,OmMoI) 1-Cyclopropyl· ^-difluoMAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, 1,2g (6mMol) 3-Methyl-3-trifluoracetamido-azetidin-Hydrochlorid und 0,8g Triethylamin in 20ml Pyridin 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man ein, setzt Eiswasser hinzu und erhält 0,7g 1 -Cyclopropyl-e-fluor^-fS-methyl-S-trifluoracetamidomethyl-1-azetidinyl)-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarl onsäure, die anschließend in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 47 hydrolysiert wird, und man erhält 250mg 1 -Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-1 -azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 245°C -2490C.
1H NMR, δ, /DMSO-6d/; 1,25 (m,4H); 2,32 (s, 3H); 3,72 (m, 1 H); 3,90 (m, 3H); 4,36 (m, 2H); 6,86 (d, 1 H, J = 7,9Hz); 7,77 (d, 1H, J = 12,9Hz); 8,56(s,1H).
Herstellung von i-Cyclopropyl-e-fluor^-ß-amino-i-azetidinylM/ dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 1,2g (4,53mMol) i-Cyclopropyl-e^-difluor-M-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, 1,3g (9,05mMol) 3-Amino-azetidin-Dihydrochlorid und 0,5ml Triethylamin in 15ml Pyridin 2 Stunden laang unter Rückfluß. Dann filtriert man, wäscht mit Wasser und mit Ethanol und erhält 0,83g (58%) 1 -Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-amino-1 -azetidinyU-1,4-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 246°C-247°C.
Spektroskopische Daten:
1H NMR, δ, /DMSO-6d/: 1,28 (m,4H); 3,87 (m, 4H); 4,40 (m, 2H); 6,60 (breit, 2H); 6,86 (d, 1 H, J = 8Hz); 7,77 (d, 1H, J = 13Hz);
IR (KBr): 3410, 2950,1630,1470,1340cm"1.
Die antimikrobielle pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen wurde gemäß den untenstehend dargelegten Patentansprüchen untersucht.
Antimikrobielle pharmaokologische Wirkung (G. L. Daquet und Y. A.Chabbect, Techniques en bacteriologie, Vol.3, Flammarion Medecine-Sciences, Paris, 1972 und W. B. Hugo und A. D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London 1977)
Kulturmedium und Lösungsmittel
antibiologischer Agar Nr. 1 (Oxoid CM 327)
Tripton-Soja-Bouillon (Oxoid CM129)
physiologische Ringer-Lösung 1/4 (Oxoid BR 52)
Dextrose-Agar (8BL-11165)
Mikroorganismen
„Bacillus bubtilis" ATCC6633
„Citrobacterfreundii' ATCC11606
„Enterobacteraerogenes" ATCC15038
„Enterobacter cloacae" ATCC23355
„Bacillus cereus" ATCC1178
„Escherichiacoli" ATCC10799
„Escherichia coli" ATCC 23559
„Klebsiellapneumoniae" ATCC10031
„Proteus vulgaris" ATCC8427
„Morg. morganii" ATCC8019
„Pseudomonas aeruginosa" ATCC9721
„Pseudomonasaeruginosa" ATCC10145
„Salmonella tiphymurium" ATCC14028
„Salmonella tiphymurium"ATCC6533
„Serratia marcescens" ATCC13880
»Shigella flexnerii" ATCC12022
„Staphylococcus epidermis" ATCC155-1
„Staphylococcus aureus" ATCC25178
„Streptococcus faecalis" ATCC10541
Jeder der Mikroorganismen wurde durch Stria in Tuben mit antibiotischem Agar Nr. 1 inseminiert und 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 370C inkubiert. Anschließend nimmt man eine Kulturschlinge, inseminiert in Tripton-Soja-Bouillon und inkubiert 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 37 "C. Man verdünnt die erhaltene Kultur mit physiologischer Ringer-Lösung zu 1/4, so daß man eine normalisierte Suspension von 107-109ufc/ml für jeden Organismus erhält.
Ausgehend von einer Lösung der Konzentration 1000 Mg/ml in 0,1 N NaOH wird jedes Produkt in Dextrose-Agar (zuvor geschmolzen und auf einer Temperatur von 5O0C gehalten) verdünnt, und zwar durch schrittweises Verdünnen, so daß man die folgenden Konzentrationen erhält: 64-32-16-8-4-2- 1 -0,5-0,25-0,125pg Derivat/ml Medium.
Danach wird jede Konzentration von jedem Produkt in Petrischalen von 10cm Durchmesser aufgeteilt, und zwar im Verhältnis von 10ml Medium pro Schale und in soviel Schalen, wie zu testende Mikroorganismen vorhanden sind.
Wenn das Medium abgekühlt ist, werden die Schalen mit den Inokulationen im Verhältnis von 0,4 ml Inokulation pro Schale inseminiert. Dann streicht man sie mit einer Driglasky-Schlaufe aus und sammelt den oben schwimmenden Anteil. Die inseminierten Schalen werden 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 370C inkubiert.
Ergebnisse
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen beschrieben. Die Aktivität der Verbindungen „in vitro" wird dabei mit der von Pipemidin-Säure verglichen. Die Konzentrationen sind in pg/ml angegeben.
| MICROOROANISMES | Acide pi pemidicfui | — — β· | EXEfIPL | ES | 6 | » · | « MB |
| Bacillus Bubtilia ATCC 6633 | 8 | , 2 | 0,06. | 7 | 8 | ||
| Bacillus cereua ATCC 11778 | 16 | V<0,015 | 8 | 0,25 | 0,06 | «0,03 | |
| Strep, faecalis ATCC 10541 | >64 | 0,3 | 64 | 0,50 | 0,50 | 0,25 | |
| Staph. aureua ATCC 25178 | 64 | 0,5 | 64 | 0,25 | 4 | 1 | |
| Staph. epidenaidiB ATCC 155-1 | 64 | 0,06 | 64 | 0,50 | 1 | 0,25 | |
| Pa. aeruginu«Ba ATCC 9721 | 32 | 0,12 | 64 | 2 | 0,50 | 0,25 | |
| Ps. aeruginoea ATCC 10145 | 32 | 1,0 | 64 | 4 | 4 | 1 | |
| Citr. freundii ATCC LL606 | 4 | 2,0 | 64 | 0,5 | 8 | 4 | |
| Morg. morganii ATCC 8019 | 8 | 0,06 | 64 | 0,25 | 1 | 0,5 | |
| Proteus vulgarxs ATCC 8427 | 16 | 0,6 | 64 | 0,25 | 1 | 0,5 | |
| Kleb, pneunoniae ATCC 10031 | 2 | 0,6 | 64 | 0,06 | 1 | 0,5 | |
| Sal. typhiraunura · ATCC 14028 | 8 | s<0,015 | 64 | 0,5 | 0,50 | 0,5 | |
| Sal. typhi ATCC 6539 | 4 | 0,12 | 64 | 0,25 | 1 | 0,5 | |
| Eachenchia coli ATCC 10799 | 16 | 0,06 | 64 | 0,50 | 1 | 0,5 | |
| Eacherichia coli ATCC 23559 | 2 | 0,12 | 64 | 0,25 | 1 | 0,5 | |
| Ent. aerogenes ATCC 15038 | 32 | 0,06 | 64 | 0*50 | 1 | 0,5 | |
| Ent. cloacae ATCC 23355 | 8 | 0,12 | 64 | 0,25 | 1 | 0,5 | |
| Serr. marceecena ATCC 13880 | 16 | 0,06 | 64 | 1 | 1 | 0,5 | |
| Shigella flexnerii ATCC 12022 | 4 | 0,25 | 64 | 0,25 | 1 | 0,5 | |
| 0,06 | 64 | 0,50 | 0,25 |
| EXEIlPIiES | 9 | 10 | 11 | 0,5 | 12 | 13 | 14 | |
| 0,06 | 0,06 | ^<0,03 | 0,25 | 0,12. | 0,5 | <0,03 | ||
| 1 | 0,12 | 0,12 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | ||
| 1 | 0,12 | 0,5 | 0,5 | 2. | 2 | Ί | ||
| 0,25 | 0,12 | 0,06 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,25 | ||
| 1 | 0,12 | 0,06 | 2 | 0,5 | 0,5 | 0,12 | ||
| 1 | 1 | 4 | 0,25 | 2 | 2 | 1 | ||
| 4 | 2 | 8 | 4 | 8 | 2 | |||
| MICROORGANISMES | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,25 | ||
| Bacillus Bubtilis ATCC 6633 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,25 | ||
| Bacillus cereus ATCC 11778 | 1 | 1 | 0,25 | 1 | 1 | 0,25 | ||
| Strep, faecalis ATCC 10541 | 1 | 0,25 | ,$0,03 | 0,5 | 1 | 0,25 | ||
| Staph. aureus ATCC 2517.8 | 1 | 0,25 | 4 | 1 | 1 | .0,5 | ||
| Staph. epidermidia ATCC 155-1 | 1 | 0,25 | 0,5 | 1 | 0,25 | |||
| Ps. aerugiroea ATCC 9721 | 1 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,5 | |||
| Ps. aeruginosa ATCC 10145 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 1 | 0,25 | |||
| Citr. freundii ATCC U606 | 1 | 0,25 | 0,5 | 1 | 0,25 | |||
| Morq. morganii ATCC 8019 | 1 | 0,25 | 0,5 | 1 | 0,25 | |||
| Proteus vulgarxs ATCC 8427 | 1 | 0,5 | 1 | 2 | 0,5 | |||
| Kleb, pneumonxae ATCC 10031 | 1 | 0,25 | 0,12 | 1 | 0,25 | |||
| Sal. typhirourium ATCC 14028 | ||||||||
| Sal. t,phi ATCC 6539 | ||||||||
| Eacherichia coli ATCC 10799 | ||||||||
| Escherichia coli ATCC 23559 | ||||||||
| Ent. aerogenes ATCC 15038 | ||||||||
| Ent. cloacae ATCC 23355 | ||||||||
| Serr. marcescens ATCC 13880 | ||||||||
| Shigella flexnerii ATCC 12022 |
| MICROORGANISMES | EXEiIPJJES . j | 15 | 16 | 18 | 20 | 22 | 23 |
| Bacillus Hubtilia ATCC 6633 | 0,06 | «0,03 | «$0,03 | 0,12 | 0,12 | «0,03 | |
| BaciHue cereuB ATCC 11778 | 0,25 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,50 | 0,12 | |
| Strep, faecaliö ATCC 10541 | 1 | 0,12 | 1,0 | 2,0 | 2,0 | 0,25 | |
| staph. aureua ATCC 251-78 | 0,25 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,5 | 0,12 | |
| Staph. epidermidia ATCC 155-1 | 0,25 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,5 | 0,12 | |
| Pa. aerug.wnosa ATCC 9721 | 2 | 0,5 | 1,0 | 2,0 | 2,0 | 0,50 | |
| Pg. auruqinoaa ATCC 10145 | 2 | 0,5 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 0,50 | |
| Citr. freundii NTCC LL606 | 0,12 | 0,06 | 0,12 | 0,12 | 0,125 | $0,03 | |
| Morq. moiv.-'aii ATtC 8019 | 0,12 | 0,06 | 0,25 | 0,25· | 0,125 | s<0,03 | |
| Proteus vulgaris ATCC 8427 | 0,25 | 0,25 | 0,12 | 1,0 | 1,0 | 0,06 | |
| Kleb.1 pneumoniae ATCC L0031 | 0,25 | 0,06 | 0,12 | £0,03 | s<0,03 | «0,03 | |
| Sal. L\rphirouriura MCC M028 | 0,25 | 0,06 | 0,12 | 0,5 | 1,0 | 0,06 | |
| Sal. typhi MCC 6 539 | 0,25 | «0,03 | 0,12 | 0,5 | 0,5 | <0,03 | |
| Eacherichia coil· MCC 10799 | 0,25 | 0,06 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,06 | |
| E3cherichia coli ATCC 23559 | 0,12 | •<0,03 | 0,12 | 0,25 | 0,12 | <0,03 | |
| Ent. aerogenee ATCC 15038 | 0,25 | 0,06 | 0,12 | 0,25 | 0,25 | <0,03 | |
| Ent. cloacae ATCC 23355 | 0,zj | <0,03 | 0,12 | 0,25 | 0,12 | «0,03 | |
| Serr. marceacene ATCC 13880 | 0,50 | 0,12 | 0,25 | 0,50 | 0,25 | 0,12 | |
| Shigella flexnerii ATCC 12022 | 0,12 | $0,03 | 0,06 | 0,12 | 0,12 | «0,03 |
| MICROORGANISMES | EXEIiPLES | 26 | 27 | 28 | 19 | 32 | 33 |
| Baciliua subtilia ATCC 6633 | 0,25 | 0,12 | N<0,03 | 2 | 0,06 | 0,12 | |
| Baaillus c» /eua ATCC 11778 | 0,50 | o,2r> | 0,06 | 4 | 0, 12 | o, ir. | |
| Strep, faecalis ATCC 10541 | 2,0 | 1,0 | 2 | 4 | 0,5 | 1/0 | |
| Staph. aureus ATCC 2517-8 | 1,0 | 0,25 | 0,03 | 4 | 0,25 | 0,25 | |
| S taph. epidemidiB ATCC 155-1 | 0,5 | 0,25 | 0,03 | 4 | 0,25 | 0,5 · | |
| Pa. aerugmoea ATCC 9721 | 4,0 | 1,0 | 2 | 7/16 | 0,5 | 4,0 | |
| Pa. aeruginoaa ATCC 10145 | 4,0 | 2,0 | 2 | 7/16 | 1,0 | 4,0 | |
| Citr. freundii ATCC 11606 | 1/0 | 0,25 | 1 | 16 | 0, 12 | 0,25 | |
| Morg. n^rganii ATCC 8019 | 1/0 | 0,25 | 0,5 | 8 | 0, 12 | 0,5 | |
| Proteua vulgarxa ATCC 8427 | 1/0 | 0,25 | 0,12 | 8 | 0, 12 | 0,25 | |
| Kleb, pneumoniae ATCC 10031 | 0,25 | 0,25 | 40,03 | 8 | 0,25 | 0,5 | |
| Sal. typhirauriura ATCC 14028 | 1,0 | 0,5 | 1 | 16 | 0,25 | 0,5 | |
| Sal. typhi ATCC 6539 | 1,0 | 0,5 | 1 | 16 | 0,25 | 0,5 | |
| Escherichia coli ATCC 10799 | 1/0 | 0,5 | 1 | 16 | 0,25 | 0,5 | |
| Eacherichia coli ATCC 23559 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | ' 8 | 0,12 | 0,12 | |
| Ent. aerogjnee ATCC 15038 | 1/0 | 0,25 | 1 | 16 | 0,25 | 0,5 | |
| Ent. cloacae ATCC 23355 | 0,5 | 0,25 | 1 | 4 | 0,25 | 0,25 | |
| Serr. marceacena ATCC 13880 | 2.0 | 0,5 | 1 | 16 | 0,5 | 1,0 | |
| Shigella flexnerii ATCC 12022 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,06 | 0,25 |
| MICROORGANISMES | . faecalie 10541 | f i.-*undii 11606 | pneunoniae 10031 | aerogenee 15038 | 35 | 36 | ,25 | EXEMPLES | ,25 ' | 3£ | J | 12 | 39 | 06 | 40 |
| . aureus 25178 | morganii 8019 | cyphirauriura 14028 | cloacae 23355 | 0,25 | 0 | 37 | O1 | 25 | 0, | 25 | 0,06 | ||||
| . epiderroidis 155-1 | Proteus vulgaris ATCC 8 427 | typhi 6539 | . marcescens 13880 | 0,5 | 1 | ,25 | 0 | O1 | 12 | o, | 0,12 | ||||
| Bacillus Bubtilis ATCC 6633 | ei -qinoaa 9721 | Kleb. ATCC | Escherichia coli ATCC 10799 | Shigella flexnerii ATCC 12022 | 0,25 | 0 | ,5 | 1 | o, | 25 | 1 | 2 5 | 0,5 | ||
| Bacillus cereus ATCC 11778 | Ps. aeruginosa ATCC 10145 | Sal. ATCC | Escherichia coli ATCC 23559 | 0,25 | 0 | ,5 | 2 | o, | 25 | o, | 25 | 0,12 | |||
| Strep ATCC | Citr. ATCC | Sal . ATCC | Ent. ATCC | 0,5 | 0 | I | o, | o, | 0,12 | ||||||
| Staph ATCC | Morg. ATCC | Ent. ATCC | 4,0 | 2 | 1 | 2 | 2 | ,0 | |||||||
| Staph ATCC | Serr ATCC | 2,0 | 2 | 25 | 4 | ,5 | 2 | 12 | 2 | 12 | 0,5 | ||||
| Ps. a ATCC | 0,25 | o | 25 | 4 | 5 | 0, | 25 | o, | 25 | 0,06" | |||||
| 0,5 | 0 | 0 | 0, | 25 | o, | 5 | ),06 | ||||||||
| 0,5 | 1 | 5 | 0 | 5 | 0, | 12 | o, | 25 | ),06 | ||||||
| 0,5 | o, | 1 | 5 | 0, | 25 | 0, | 25 | ...2 | |||||||
| 0,5 | 1 | 5 | 0 | 5 | o, | 25 | 0, | 12 | 0,12 | ||||||
| 0,25 | 0, | O1 | o, | 25 | 3, | 25 | 0, 12 | ||||||||
| 0,5 | 1 | 5 | o, | 5 | 0, | 12 | ), | ,12 | 0,12 | ||||||
| 0,25 | 0, | 5 | 1 | 0, | 25 | P | ,25 | 0,06 | |||||||
| 0,5 | 0, | 5 | 0, | o, | 25 | 0 | , 12 | 0, 12 | |||||||
| 0,25 | 0, | 1 | o, | 0 | 0,12 | ||||||||||
| 1 | 1 | 25 | 1 | 5 | 1 | ,12 | 1 | ,06 | 0,25 | ||||||
| 0,25 | 0, | 1 | 0 | 0 | 0,06 | ||||||||||
| 0, | |||||||||||||||
| MZCROORGANISMES | . faecalis 10541 | freundii 11606 | pneuffloniae 1Q031 | aerogenes 15038 | 0,25 | 42 | Of) | EXEiiPL | ; | 0 | ,03 | 06 | ES | ; | 0 | ,03 | 45 | 46 | |
| . aureue 25178 | morganii Q019 | typhirouriura 14028 | cloacae 23355 | 1 | o, | 2 | 43 | ο | ,25 | 12 | 0 | ,12 | N<0,03 | 4 0,03 | |||||
| . epidermid* * 155-1 | Proteus vnlgaria ATCC 8427 | typhi 6539 | . marceecciis 13880 | 4 | o, | 0 | 25 | • 44 | 0 | 0,12 | 0,12 | ||||||||
| Bacillus subtilis ATCC 6633 | Ps. a e mg ι no-.a ATCC 972j. | Kleb. ATCC | Eacherichia coil ATCC 10799 | Shigella flexr.i-rii ATCC 12022 | 1 | 2 | 12 | 0 | ο | ,25 | 06 | N<0 | <s0 | ,12 | 0,12 | 0,12 | |||
| Bacillus cereue ATCC 11778 | Pa. aeruginoea ATCC 10145 | SaI. ATCC | Eacherichia coli ATCC 23559 | 1 | o, | 12 | 1 | 0 | ,25 | 12 | 0 | ο | ,12 | 0,12 | 0,12 | ||||
| Strep ATCC | Citr. | SaI. ATCC | Ent. ATCC | 2 | o, | 0 | 0 | 1 | 06 | 1 | 0, | > | 0,12 | 0;12 | |||||
| Stabil ATCC | Mo rg. ATCC | Ent. ATCC | 4 | 2 | 0 | 0, | 2 | 12 | 0 | o, | I | 0,5 | 0,5 | ||||||
| Staph ATCC | Sorr ATCC | 1 | Ί | ,12 | 0, | 06 | 0 | 0, | ,12 | 0,5 | 0,5 | ||||||||
| 1 | 0 | ,25 | o, | 2 | 0, | Ί2 | 0,06 | 0,06 | |||||||||||
| I | 0 | ,25 | 0, | 06 | 0, | 12 | 0,06 | 0,06 | |||||||||||
| 1 | 0 | , 12 | o, | 25 | 0, | 03 | 0,25 | 0,25 | |||||||||||
| 1 | 0 | ,12 | 0, | 06 | 0, | 12 | u,06 | 0,06 | |||||||||||
| 1 | 0 | ,12 | 06 | 0,06 | 0,06 | ||||||||||||||
| 1 i | 1 | 0 | ,25 | 12 | £0,03 | £0,03 | |||||||||||||
| ί 1 ι | 1 | 0 | ,12 | 06 | 0,06 | 0,00 | |||||||||||||
| 1 | 0 | ,12 | 12 | x<0,03 | £0,03 | ||||||||||||||
| 1 | 0 | ,12 | 06 | 0,06 | 0,06 | ||||||||||||||
| 1 | 0 | ,5 | 25 | 0,03 | 0,03 | ||||||||||||||
| 1 | 0 | ,06 | 06 | 0,12 | 0,12 | ||||||||||||||
| 0 | s<0,03 | <.Q,03 | |||||||||||||||||
| MICROORGANISMES | EXEMPLES | 47 | 48 | 49 |
| Bacillus subtilia ATCC 6633 | 0;0£. | s< 0,05 | < 0.03 | |
| Bacillus cereue ATCC 11778 | 0,25 | 0,12 | 0,12 | |
| Strep, faecalia ATCC 10541 | 1,0 | 1,0 | 0,5 | |
| Staph. aureus ATCC 25178 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | |
| Stnph. epiderrcidie ATCC 155-1 | 0, 12 | 0, 12 | 0,12 | |
| Ps. aeruginoaa ATCC 9721 | 1 ,Q | 0,5 | 0,5 | |
| Ps. aeruginosa ATCC 10145 | 0,3 | 0,5 | 0,25 | |
| Citr. freundii ATCC 11606 | « 0,03 | «. 0,03 | ^: 0,03 | |
| Morg. morganii ATCC 8019 | 0,06 | χ< 0,03 | ^ 0,03 | |
| Proteus vulgaris ATCC 8427 | 0,5 | 0,25 | 0,12 | |
| Kleb, pneumoniae ATCC 1QQ31 | ^ 0,03 | N< 0,0 3 | $ 0,03 | |
| Sal. typlixrauriura ATCC 14028 | 0,05 | 0,06 | « 0.03 | |
| Sal. typhi ATCC 6539 | N< 0,03 | .$ 0,03 | $ 0.03 | |
| Escherichia coli ATCC 10799 | O1OG | 0,06 | 0,06 | |
| Escherichia coli ATCC 23559 | ^ 0,03 | « 0,03 | ^ 0,03 | |
| Ent. aerogenes ATCC 1503" | 0,06 | >5 °)03 | < 0,03 | |
| Ent. cloacae ATCC 23355 | ^ 0,03 | N< 0,03 | <: 0,03 | |
| Serr, marceacena ATCC 13880 | 0,12 | 0,12 | 0.12 | |
| Shigella flexnerii ATCC 12022 | < 0,03 | ^ 0,03· | v< 0.,03 |
Unter Berücksichtigung ihrer guten pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Derivate der allgemeinen Formel I zur Verwendung in der Human- und/oder Veterinärmedizin. Sie können dabei zur Behandlung von akuten, chronischen oder rezidiven, systemischen oder lokalisierten Infektionen e'iigesetzt werden, tie durch gram-positive oder gram-negative Mikroorganismen hervorgerufen werden, die ihrerseits gegenüber den Produkten der vorliegenden Erfindung sensibel sind, beispielsweise im Gastrointestinal- oder Urogenital-Trakt, im Respirationsapparat, bei der Haut und den weichen Geweben, sowie bei neurologischen und odonto-stomatologischen Infektionen.
In der Human-Therapeutik beträgt die vorgeschlagene Dosis der Derivate der vorliegenden Erfindung etwa zwischen 400 und 1200mg pro Tag beim Erwachsenen, beispielsweise verabreicht in Form von Tabletten oder Kapseln. Diese Dosierung kann jedoch in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung schwanken.
Nachfolgend werden als Beispiele zwei besondere galenische Formen der Derivate angegeben, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden.
| Formulierungsbeispiel für Tabletten | Cdi«) y |
| Vorbindung von Beispiel 2 | 0,018 g |
| Carboxymethylstärke | 0,030 g |
| Polyvinylpyrrolidon K 29-32 | 0,146g |
| mikrokristalline Cellulose | 0,003 g |
| kolloidale Kieselerde | 0,003 g |
| Magnesiumstearat | 0,600 g |
| Formulierungsbeispiel für Kapseln | 0,4000 g |
| Verbindung von Beispiel 16 | 0,0356 g |
| mikrokristalline Zelle | 0,0022 g |
| kolloidale Kieselerde | 0,0022 g |
| Magnesiumstearat | 0,4400 g |
il XOCR3
COCH
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 ein niederes Alkylradikal oder Alkenylraaikal, ein niederes Halogenalkylradikal, Cycloalkylradikal, ein Aminoall· '!radikal, ein Arylradikal oder ein substituiertes Aryl radikal darstellt, das insbesondere durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist; R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, oder auch R1 und R2 zusammen eine Bindung bilden können, die durch die Gruppe X gekennzeichnet ist; R3 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal ist; R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wassersioffatom, ein niederes Alkylradikal, ein Hydroxylradikal, ein Aminoradikal, ein Aminoalkylradikal, ein Alkylaminoradikal, ein Dialkylaminoradikal, ein Alkylaminoalkylradikal, ein Alkoxyradikal, ein Mesyloxyradikal, ein Hydroxyalkylradikal, ein Cyanoradikal, ein Acylaminoalkylradikal, ein Carboxylradikal, ein Carboxamidoradikal, ein Carboxyalkylradikal, ein Halogenatom, ein Alkylcarboxylradikal, beispielsweise Acetoxy, ein Acetamidoradikal oder ein Acetamidoalkylradikal darstellen, die freie endständige Alkylgruppe bei diesen beiden letzten Radikalen fluoriert sein kann und das Stickstoffatom in dem Acetamidoalkylradikal durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann; X -CH2-CH2-CHR7-, -0-CH2-CHR7- oder eine Gruppe der Formel I b (siehe Formelblatt) bedeutet, worin R7 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal darstellt, R8 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet und YCH ^der N ist; jedoch mit der Ausnahme der Verbindungen der Formel I1 in denen:
R1 und R2zusammen eine durch die Gruppe-O-CHr-CHfCHaJ-dargestellte Bindung bilden, und R3, R4 und R6 ein Wasserstoffatom darstellen und R5 ein Hydroxyradikal (OH) oder ein Hydroxymethylradikal (CH2OH) bedeutet, und der Verbindung der Formel I, in der:
R1 ein Ethylradikal darstellt,
R2 ein Fluoratom bedeutet,
R3, R4 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom sind, und
R5 ein Ethylaminomethylradikal (CH3CH2NHCH2) darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel Il (siehe Formelblatt), worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen und Z ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IM (siehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, worin R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, oder b) eine heterocyclische Verbindung der Formel Il (siehe Formelblatt), worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen und Z ein Aminoradikal darstellt, mit einer Verbindung der Formel IV (siehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, worin R4, Rb und R6 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen und A ein Halogenatom, ein Hydroxylradikal, ein niederes Alkylsulfonyloxyradikal oder ein Arylsulfonyloxyradikal darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R6 und R3 ein Wasserstoffatom darstellen sowie R1, R2, R4 und R6 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen.
3. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel la (siehe Formelblatt) hergestellt werden, in der R2, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestellt werden, die ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:
!-(A-FluorphenyD-ß.e-difluor-y-O-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,
1-(4-Fluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
i-Ethyl-e.S-difluor-i^-dihydro^-oxo-T-iS-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinyD-S-chinolincarbonsäure, 1-Ethyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
(S)-(-)-9-Fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-/1,2,3-de/-/1,4/benzoxazin-10-(3-amiπo-3-methyl-i-azetidinyD-G-carbonsäure,
(R)-(+)-9-Fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-/1,2,3-de/-/1,4lbenzoxazin-10-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-6-carbonsäure,
i-Ethyl-e-fluor^-O-amino-S-methyl-i-azetidinyD-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,
i-Ethyl-e-fluor^-O-amino-S-methyl-i-azetidinyD-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,
1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-7-(3-methyl-3-amino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-methyl-3-amino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-(2-Fluorethyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-methyl-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-T,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-*-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestellt werden, die ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:
i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-O-hydroxy-i-azetidinylj-i^-dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäureethylester,
i-Cyclopropyl-ü.S-difluor^-lS-hydroxy-i-azetidinyO-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-eje-difluor^-jS-mesyloxy-i-azetidinyD-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäureethylester,
7-(3-Acetylaminomethyl-1-azetidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester, i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-li-azetidinyl-S-carboxyD-IAdihydro^oxo-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-O-azetidinyl-S-carboxamidoMAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-azetidinyl-3-cyano)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-e.e-difluor^-d-azetidinyl-S-methyl-S-hydroxyJ-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, /-O-Trifluoracetamidomethyl-i-azetidinyD-l-cyclopropyl-e.e-difluor-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, 7-(3-Aminomethyl-1-azetidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-ö.e-difluor^-tS-mesyloxy-i-azetidinyO-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, 7-/3-(N'-Ethyl-trifluoracetamidomethyl)-1-azetidinyl/-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-cyclopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 7-(3-Ethylaminomethyl-1-azetidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-cyclopropyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-B^-difluor-i^-dihydro^-d-azetidinylj-^-oxo-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-eje-difluor^-O-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinyD^oxo-S-chinolincarbonsäure,
chinolincarbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-acetoxy-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-e-fluor^-IS-hydroxy-i-azetidinyD-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopiopyl-e/S-difluor^-O-amino-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-ejS-difluor-T-O-trifluoracetamidomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-3-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-e^-difluor^-O-N'-ethyl-trifluoracetamidomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^- dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-e^-difluor-IAdihydro^-oxo^-O-aminomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-^e-difluor^-O-ethylaminomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-e-fluor^-O-trifluoracetamidomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, i-Cyclopropyl-e-fluor^-O-trifluoracetamidoethylaminomethyl-S-methyl-i-azetidinyl-MA dihydro-^oxo-S-chinolin-carbonsäure,
i-Cyclopropyl-e-fluor-i^-dl· /dro-^oxo-y-O-aminomethyl-S-methyl-i-azetidinyO-S-chinolincarbonsäure,
i-Cyclopropyl-e-fluor-y-O-ethylaminomethyl-S-methyl-i-azetidinyD-i^-dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäure,
i-Cyclopropyl-e.e-difluor-IAdihydro-^oxo-y-O-methyl-S-N.N-dimethylamino-i-azetidinyD-S-chinolincarbonsäure,
i-Cyclopropyl-e-fluor-T-O-amino-S-methyl-i-azetidinyD-IA-dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäure,
i-Cyclopropyl-e.e-difluor-T-O-dimethylamino-i-azetidinyD-i^-dihydro-A-oxo-S-chinolincarbonsäure,
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