AT395150B

AT395150B - Verfahren zur herstellung von neuen benzoheterozyklischen verbindungen

Info

Publication number: AT395150B
Application number: AT0474881A
Authority: AT
Inventors: Hiroshi Ishikawa; Testuyuki Uno; Masanobu Kano; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1980-11-10
Filing date: 1981-11-05
Publication date: 1992-09-25
Also published as: KR880001625B1; ES516523A0; NO156828C; DE3144455C2; NL8105075A; AU7733581A; FI71141C; SE448542B; DK160940B; PT73957B; PT73957A; DE10075035I2; SU1277896A3; DE3144455A1; NO813726L; DE10075035I1; ES8401035A1; IT8149656A0; NO156828B; ES8301981A1

Description

AT395 150 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benzoheterozyklischen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die als bakteriostatisches Mittel geeignet sind.

Es ist bekannt, daß gewisse Arten von polyheterozyklischen Verbindungen bakteriostatische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise werden inUS-PS 3 917 609 substituierte Derivate von l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-[3,2,l-ij]chinoline beschrieben, die als Bakteriostatika oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung geeignet sind.

Aus den US-PS 3 896131,3 985 882,3 969 463,4 001243 und 4 014 877, der GB-PS 2 057 440 und der JP-OS 30 964/81 sind 6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.

Aus der GB-PS 2 020 279 sind 6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäurederivate und 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pym>lo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten und l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinoUn-5-karbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.

Die erfmdungsgemäß hergestellten piperazinylbenzo-heterozyklischen Verbindungen sind von solchen Chinolin-und Chinolizinderivaten verschieden. Sie weisen bakteriostatische Aktivität und niedrige Toxizität auf und sind sehr wirksam gegenüber solchen Bakterien, die sonst gegenüber Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin, Streptomycin, etc., resistent sind.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benzoheterozyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

COA (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin bedeuten: R R R: ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch eine Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetra-hydro-l-pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die durch eine Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder ein Gruppe der Formel

worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,

n A 1 oder 2, eine Hydroxygruppe oder die Gruppe R11 /

CH V2 11 1? worin R 1 und R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen, bedeutet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 bedeutet, keine 1-Piperazinylgruppe, die durch eine Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet -2-

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Der Ausdruck „Niedrigalkyl“ bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe.

Der Begriff „Halogen“ bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom.

Der Begriff „Phenyl-niedrigalkyl“ bedeutet eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen im Alkylteil. Der Alkylteil kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele fiür eine Phenylalkylgruppe sind eine Benzylgruppe, eine 1-Phenylethylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine2-Phenylpropylgruppe, eine 1-Phenylpropylgruppe, eine 2-Phenylpropylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 1-Phenylbutylgruppe, eine 2-Phenylbutylgruppe, eine 3-Phenylbutylgruppe, eine4-Phenylbutylgruppe, eine l,l-Dimethyl-2-phenylethylgruppe, eine 5-Phenylethylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe, eine 2-Methyl-3-phenylpropylgruppe und dergleichen.

Der Ausdruck „Niedrigalkanoyloxy“ bedeutet geradkettige öd»1 verzweigte Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Isobutyryloxygruppe, eine Valeryloxygruppe oder eine Hexanoyloxygruppe.

Der Ausdruck„Niedrigalkanoyl“ bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe oder eine Hexanolgruppe.

Der Ausdruck „Aminogruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoylgruppe substituiert sein kann“, bedeutet eine Aminogruppe, die durch eine oder zwei geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine Aminogruppe, eine N-Methylaminogruppe, eine N-Ethylaminogruppe, eine N-Propylaminogruppe, eine N-Isopropylaminogruppe, eine N-Butylaminogruppe, eine N,N-Dimethylaminogruppe, eine Ν,Ν-Diethylaminogruppe, eine N-Methyl-N-ethylaminogruppe, eine N,N-Dipropylaminogruppe,eineN,N-Diisopropylaminogruppe,eineN,N-Dibutylaminogruppe,eineN-Methyl-N-t-butylaminogruppe, eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Isobutyrylaminogruppe, eine Valerylaminogruppe, eine Hexanoylaminogruppe, etc.

Der Ausdruck „Niedrighalogenalkyl“ bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe,eine2^^-Trifluoroethylgruppe,eine2,2,2-Trichloroethylgruppe,eine2-Chloroethylgruppe, eine 1,2-Dichloroethylgruppe, eine 3,3,3-Trichloropropylgruppe, eine 3-Fluoropropylgruppe, eine 4-Chloro-butylgruppe, eine 3-Fluoropropylgruppe, oder eine Pentafluoroethylgruppe.

Der Ausdruck ,,1-Piperazinylgruppe,die durch eineOxogruppe oder eine Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist“, bedeutet eine 1-Piperazinylgruppe, die durch eine Oxogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie eine 3-Oxo- 1-piperazinylgruppe, eine 4-Trifluoromethyl-l-piperazinylgruppe, eine 4-Trichloromethyl-l-piperazinylgruppe, eine 4-Tribrommethyl-l-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Trichloroethyl)-l-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Tribromoethyl)-l-piperazinylgruppe, eine 4-(l^-Dichlwoethyl)- 1-piperazinylgruppe, etc.

Beispiele für eine „ 1 -Pyrrolidinylgruppe, die durch eine Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann“ schließen eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine 2-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinylgruppe und eine 3-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinylgruppe ein.

Beispiele für die Gruppe der allgemeinen Formel

-N / \

m

Z

sind einePiperidinylgruppe,eine 4-Hydroxy-l-piperidylgruppe,eine3-Hydroxy-l-piperidylgruppe,eine 2-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3,4-Dihydroxy-1-piperidylgruppe, eine 2,3-Dihydroxy-l-piperidylgruppe, eine 3,5-Dihydroxy-1 -piperidylgruppe, eine 4-Methyl-l-piperidylgruppe, eine 3,5-Dimethyl-l-piperidylgruppe, eine 2-Methyl-1-piperidylgruppe, eine 3-Methyl-1-piperidylgruppe, eine 4-Butyl-l-piperidylgruppe, eine 4-Methoxy-1-piperidylgruppe, eine 3-Methoxy-l-piperidylgruppe, eine 2-Methoxy-l-piperidylgruppe, eine 3,4-Dimethoxy-1-piperidylgruppe, eine 4-Butoxy-1-piperidylgruppe, eine 4-Benzyl-1-piperidylgruppe, eine -3-

AT395 150 B 3-Benzyl-l-piperidylgruppe, eine 4-(4-Phenylbutyl)-l-piperidylgruppe,eine 4-Carbamoyl-l-piperidylgruppe, eine 2- Carbamoyl-l-piperidylgruppe, eine 3-Carbamoyl- 1-piperidylgmppe, eine 4-Acetyloxy-l-piperidylgruppe, eine 3- Acetyloxy-l-piperidylgruppe, eine 2-Acetyloxy- 1-piperidylgruppe, eine 4-Butyryloxy-l-piperidylgruppe, eine 4- NJN-Dimethylamino- 1-piperidylgruppe, eine 2-N,Ν-Dibutylamino-l -piperidylgruppe, eine 4-Acetylamino-l-piperidylgruppe, eine 2-Acetylamino-1-piperidylgruppe, eine 3-acetylamino- 1-piperidylgruppe, eine 4-Butyrylamino-l-piperidylgruppe, eine 4-Amino-l-piperidylgruppe, eine 2-Amino-l-piperidylgruppe, eine 3-Amino-1-piperidylgruppe, eine 4-Oxo-l-piperidylgruppe, eine 2-Oxo-l-piperidylgruppe, eine 3-Oxo-l-piperidylgruppe,eine 3-Hydroxym(»pholinogruppe,eine Morpholinogruppe,eine3-Hydroxythiomorpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine 3-Acetyloxymorpholinogruppe, eine 2-Hydroxymorpholinogruppe, eine 3-Methoxymorpholinogruppe und eine 3-Carbamoylmorpholinogruppe. Bevorzugt ist, daß die durch R1 angegebene Gruppe eine Niedrigalkylgruppe ist. Von den Alkylgruppen werden die Methylgruppe und die Ethylgruppe bevorzugt, wobei eine Methylgruppe ganz besonders bevorzugt ist.

Als Substituent für R2 wird ein Halogenatom bevorzugt. Von den Halogenatomen sind Chlor und Fluor bevorzugt, wobei Fluor ganz besonders bevorzugt ist.

Die Stellung im benzoheterozyklischen Ring, an den der Substituent R2 gebunden ist, ist vorzugsweise die 8-Stellung, wenn η = 1 ist, und die 9-Stellung, wenn n = 2 ist

Weiterhin ist die Stellung, in welcher der Substituent R3 an dem benzoheterozyklischen Ring substituiert ist, vorzugsweise die 9-Stellung, wenn η = 1 ist und die 8-Stellung, wenn n = 2 ist.

Vorzugsweise ist n = 2.

Bevorzugte Beispiele für den Substituenten R3 sind eine 1-Piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe und eine Thiomorpholinogruppe, die jeweils durch eine oder zwei Hydroxygruppen oderNiedrigalkanoylgruppen substituiert sein können und wobei eine 4-Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 2-Hydroxy- 1-piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe und eine 4-Acetyl-oxy-l-piperidylgruppe besonders bevorzugt sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Π), 1 Λ 1 worin R\ R , A und n die oben definierte Bedeutung haben und X* ein Halogenatom, eine Niedngalkansulfon· yloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeuten mit einer Verbindung der Formel (ΙΠ)

R3H worin R·5 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls in das pharmazeutisch annehmbare Salz überführt, und gewünschtenfalls (1) eine Verbindung der Formel (I), worin R4 eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, acyliert, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R4 eine niedrige Alkanoyloxy- oder niedrig-alkanoylsubstituierte Aminogruppe bedeutet oder (2) eine Verbindung der Formel (I), worin R4 eine niedrige Alkanoyloxy- oder niedrig alkanovlsubstituierte Aminogruppe bedeutet, hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R4 eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet oder (3) eine Verbindung der Formel (I), worin R3 eine 1-Piperazinylgruppe bedeutet, mit einem niedrigen Halogenalkan zur Reaktion bringt, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R3 eine niedrighalogenalkylsubstituierte Piperazinylgruppe darstellt.

Wenn A die Hydroxylgruppe bedeutet, wird erfindungsgemäß eine benzoheterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel

(üb), -4-

AT395 150 B worin R^,R^ und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X* ein Halogenatom, eineNiedrigalkansulfon-yloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΙ) R3H (ΙΠ) 5 - worin RJ die vorher angegebene Bedeutung hat, umgesetzt.

Der Ausdruck „Niedrigalkansulfonyloxy“ bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe,eineIsopropansulfonyloxygruppe,eineButansulfonyloxygruppeodereinet-Butansulfonyl-10 oxygruppe.

Der Ausdruck „Arylsulfonyloxy“ schließt eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine Naphtalinsulfonyloxygruppe und dergleichen ein. DerinderArylsulfonyloxygruppeenthaltene Arylringkann mit lodermehreren Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (Π) mit der Verbindung der Formel (III) und das Verhältnis der IS Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (Π) ist nicht besonders begrenzt und kann in weitem

Umfangvariiertwerden. Im allgemeinen wird dieUmsetzungmitwenigstensäquimolaien Mengen durchgeführt und vorzugsweise von 1 bis 6 Molen der Verbindung der Formel (ΠΙ) pro Mol der Verbindung der Formel (II).

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, 20 etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wieBenzol, Toluol, Xylol, etc.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme (Diethylenglykoldimethylether), etc.; Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden.

Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines Säureakzeptors in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, und vorzugsweise von 1 bis 2 Molen des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der Formel (Π), 25 durchgeführt werden. Geeignete Säureakzeptoren sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder anorganische Karbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydrogenlmrbonat undNatriumhydrogenkarbonat, etc., und tertiäre Amine, wiePyridin,Chinolin,N-MethylpyrrolidonundTriethylamin.

Die obige Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wünschenswerterweise unter Druck, d. h. bei Drucken zwischen etwa 1 und 20 bar und vorzugsweise 1 und 10 bar und bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 30 150 °C und vorzugsweise 140 und 200 °C, während etwa 5 bis 20 Stunden unter Erhalt der Verbindungen der For mel (I) durchgeführt werden.

Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen und werden in den US-Patentschriften 3 917 609,3 896 131,3 985 882,3 969 463,4 001 243 und 4 014 877 beschrieben. 35 Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (III), einem weiteren Ausgangsmaterial für die Verbindungen der

Formel (I) bekannt und im Handel erhältlich.

Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen bei denen eine Niedrigalkanoyloxygruppe oder eine mit einer Niedrigalkanoyloxygruppe substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R^ eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, mit 40 einem Acylierungsmittel acyliert

Beispiele für geeignete Acylierungsmittel sind Niedrigalkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, etc., die Säureanhydride davon, wie Essigsäureanhydrid, oder die Säurehalogenide davon, wie Acetylchlorid, Propionylbromid, Butyrylbromid, Isobutyrylbromid, etc. Bei Verwendung von Niedrigalkansäureanhydriden und Säurehälogeniden als Acylierungsmittel wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart einer basischen 45 Verbindung durchgeführt.

Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Hydroxide, Karbonate und Bikarbonate davon, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, und aromatische Amine, wie Pyridin, Piperidin und dergleichen. Bevorzugt wird Kaliumkarbonat. 50 Die obige Umsetzung kann entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in dessen Gegenwart durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen, Ether, wie Diethylether, Dioxan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und Wasser. Aceton und Wasser werden bevorzugt 55 Eine geeignete Menge des Acylierungsmittels ist eine äquimolare Menge bis zu einer großen Überschußmenge, im allgemeinen 5 bis 10 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 150 °C und vorzugsweise von 0 bis 80 °C, -5-

AT 395 150 B durchgefiihrt werden und istnach etwa 1 bis 20 Stunden beendet Werden Niedrigalkansäuren als Acylierungsmittel verwendet so wird die Acylierungsieaktion vorteilhaft durchgeführt indem man eine Mineialsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen, oder eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Ethansulfonsäure als Dehydratisierungsmittel zu dem Reaktionssystem gibt und die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 50 bis 120 °C enthält

Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen, bei denen eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet auch herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher eine Niedrigalkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkanoyloxygruppe substituiert ist bedeuten, hydrolysiert

Die Hydrolyse kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer sauren oder einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Mischungen davon. Als Säuren können Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen verwendet werden. Geeignete basische Verbindungen sind Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalziumhydroxid.

Diese Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 150 °C und vorzugsweise 80 bis 120 °C und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 15 Stunden beendetVerbindungen, bei denen R^ eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Halogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet, kann man hersteilen, indem man eine Verbindung der Formel (IV)

in welcher R1 und R^ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, nach dem vorher beschriebenen Verfahren herstellt und die Verbindung der Formel (IV) dann mit einem Niedrighalogenalkan umsetzL Bei dieser Umsetzung können übliche Dehydrohalogenierungsreaktionen angewendet werden. So kann man diese Reaktion in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, in Ketonen, wie Aceton, Methylethylketon, oder in Ethem, wie Diethylether und Dioxan, oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, in Gegenwart eines geeigneten Dehydrohalogenierungsmittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriummetall, Kaliummetall, Pyridin, Piperidin und dergleichen, vornehmen. Die Menge des zu verwendenden niedrigen Halogenalkans beträgt 1 Mol bis zu einer Überschußmenge, vorzugsweise 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (IV). Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis 150 °C und vorzugsweise 50 bis 120 °C ablaufen und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 2 Stunden beendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.

(Ha) -6-

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da) ein tertiäres Stickstoffatom, enthaltend aromatische heterozyklische Verbindung oder ein Trialkylamin und eine anionenliefemde Verbindung

ln den obigen Formeln haben R^,R^, R^, χΐ und n die vorher angegebenen Bedeutungen. R^ und R^ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y bedeutet einen aromatischen heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, über welches es gebunden ist, oder eine Alkylaminogruppe und Z bedeutet ein Anion.

Die als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung der Formel (Ua) ist eine bekannte Verbindung.

Die Herstellung der Verbindung der Formel (Id) aus der Verbindung der Formel (Ia) kann erfolgen, indem man die Verbindung der Formel (Ia) mit einer ein tertiäres Stickstoffatom enthaltenden aromatischen, heterozyklischen Verbindung oder einem Trialkylamin und einer ein Anion abgebenden Verbindung in einem aprotischen inerten Lösungsmittel umsetzt, unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ib) worauf man dann die so erhaltene Verbindung der Formel (Ib) nach der Isolierung oder ohne Isolierung hydrolysiert, unter Erhalt der Verbindung der Formel (Id).

Bei der obigen Reaktion sind Beispiele für geeignete, ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische, heterozyklische Verbindungen unsubstituierte Pyridine und alkylsubstituierte Pyridinverbindungen, wie Picoline, Lutidine, etc., Chinolin und alkylsubstituierte Chinoline, wie Chinaldin, Lepidin, etc. -7-

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Beispiele für ein geeignetes Trialkylamin sind Trialkylamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin und Triisopropylamin.

Beispiele für geeignete anionenabgebende Verbindungen sind solche Verbindungen, die ein Halogenion, wie ein Jodion, ein Bromion oder ein Chlorion abgeben können, beispielsweise Jod, Brom, Chlor, oder Verbindungen, die 5 einen Sulfatrest, einen Phosphatrest, einen Perchloratrest, etc., abgeben können, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel, die bei der obigen Reaktion verwendet werden können, sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, etc. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid 10 und Pyridin.

Dieein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindung oder das Trialkylamin und die anionenabgebende Verbindung werden in einer überschüssigen Menge über der äquimolaren Menge, relativ zu da- Verbindung der Formel (Ia) und vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Molen pro Mol der Formel (Ia) angewendet. IS Die Umsetzung kann im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis etwa 120 °C und vorzugsweise bei 50 bis 100 °C während 30 Minuten bis 6 Stunden erfolgen.

Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung der Formel (Ib) kann man in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydrolysierungsmittels oder eines alkalischen Hydrolysierungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels vornehmen. 20 Beispiele für geeignete alkalische Hydrolysierungsmittel für die Hydrolyse sind Alkalihydroxide, wie

Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Erdalkalihydroxide, wie Kalziumhydroxid; Ammoniumhydroxid und Karbonate von diesen Metallen und Ammonium.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ib) kann auch in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins, wie ein Niedrigtrialkylamin, z. B. Trimethylamin oder Triethylamin, vorgenommen werden. 25 Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; aromatische

Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, etc.

Die Hydrolyse kann im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150 °C vorzugsweise 80 bis 120 °C während 30 Minuten bis 6 Stunden vorgenommen werden. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines Niedrigalkohols beschleunigt 30 werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können in pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren übergeführt werden. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, können anorganisch oder organisch sein, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Brom-wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 35 Apfelsäure, Benzoesäure, Mandesäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.

Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate durch Umsetzen der Karbonsäure mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung überführt werden. Geeignete basischeVerbindungcnsindanorganischeBasen, wie Natriumhydroxid,Kaliumhydroxid,Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbikarbonat und organische Basen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, 40 Ethylamin, Dimethylamin, Triethylamin und Anilin.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach Beendigung isoliert werden undkönnen in üblicherweise, z. B. durchLösungsextraktion, Verdünnung, Ausfällen, Umkristallisieren, Säulenchromatografie oder präparative Dünnschichtchromatografie und dergleichen gereinigt werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) und deren Salze weisen eine hervorragende 45 breite bakteriostatische Aktivität gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Bakterien in niedrigen Konzentrationen auf und haben eine geringe Toxizität und zeigen geringe Nebenwirkungen. Sie sind nicht nur als Medikamente für die Therapie von Krankheiten bei Mensch und Tier, einschließlich Fischen, wie sie durch verschiedene Bakterien verursacht werden, geeignet, sondern sind auch als Sterilisierungsmittel oder Antiseptika für äußere Anwendungen bei medizinischen Werkzeugen und Vorrichtungen, etc., geeignet 50 Sie sind brauchbare Verbindungen, die insbesondere eine starke bakteriostatische Aktivität gegenüber gram positiven Bakterien, wie Staphylococcen, und anaerobe Bakterien aufweisen und die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität auch gegenüber solchen Bakterien zeigen, die gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin oder Cephalosporin resistent sind oder eine Resistenz entwickelt haben.

Weiterhin werden die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen leicht durch die Galle ausgeschieden und 55 infolgedessen ist ihre Toxizität niedrig, während die Aktivität über einen langen Zeitraum anhält.

Eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung liegt bei etwa 0,2 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag bei drei oder vier täglichen Dosierungen. -8-

AT 395 150 B m Bakteriostatische Aktivität (1) Testmethode

Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgenden Testverbindungen gegenüber verschiedenen Testorganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agaiplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von Difco Co.) (siehe Chemotherapy, 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)) bestimmt und die minimalen Inhibierungskonzentrationen (mcg/ml) die dabei erhalten wurde, werden in Tabellen 1,2 und 3 gezeigt.

Eine Probe jedes Testorganismus wurde so hergestellt, daß die Population des Organismus 1 χ 108 Zellen/ml (O. D. 660μπι=0,07 bis 0,16) und 1x10^ Zellen/ml (erhalten, in dem man die obige 1 χ 108 Zellen/ml-Zubereitung um das 100-fache verdünnte) herstellte.

Nr. 1 Escherichia coliNIHJ JC-2(IFO 12734) Nr. 2 Klebsiella pneumoniae Nr. 3 Proteus rettgeri NIH96 Nr. 4 Pseudomonas aeruginosa E-2 Nr. 5 Pseudomonas putida 12996 Nr. 6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Nr. 7 Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) Nr. 8 Shigella sonnei EW 33 Nr. 9 Serratia marcescens IFO 12648 Nr. 10 Staphyrococcus aureus PDA 209 P Nr. 11 Streptococcus pyogenes IIDS-23 Nr. 12 Bacillus subtilis PCI 219 Nr. 13 Bacillus anthracis Nr. 14 Bacillus cereus ATCC 11778 Nr. 15 Bacillus cereus IFO 3001 Nr. 16 Bacillus cereus IFO 3446 Nr. 17 Bacillus pumilus IFO 3813 Nr. 18 Bacillus circuluns ATCC 8241 Nr. 19 Staphylococcus aureus ATCC 12692 Nr. 20 Staphylococcus aureus Newmann Nr. 21 Staphylococcus aureus Smith Nr. 22 Staphylococcus aureus IFO 3761 Nr. 23 Staphylococcus aureus IFO 3060 Nr. 24 Staphylococcus aureus No. 80 Nr. 25 Staphylococcus aureus E-46 Nr. 26 Staphylococcus aureus B-70 Nr. 27 Staphylococcus aureus B-5 Nr. 28 Staphylococcus aureus 7447 Nr. 29 Staphylococcus aureus No. 286 Nr. 30 Staphylococcus aureus 90124 Nr. 31 Staphylococcus aureus 50774 Nr. 32 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Nr. 33 Staphylococcus epidermidis IFO 3762 Nr. 34 Micrococcus luteus ATCC 4698 Nr. 35 Micrococcus lysodeikticus IAMM 1313 Nr. 36 Micrococcus flavus ATCC 10240a Nr. 37 Sarcina lutea PCI 1001 Nr. 38 Corynebacterium diphteriae Nr. 39 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Nr. 40 Peptococcus asaccharolyticus WAL 3218 Nr. 41 Bacteroides thetaiotaomicron WAL 2926 -9-

AT395 150 B

Ollestverbindunggn

Verbindung 1: 9-Fhioro-8-(4-hydroxy-l -piperidyl)-5-methyl-6,7-dihyhdro-1 -oxo- lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure

Verbindung 2: 9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihyhdro-l-oxo-lH^H-benzo[ij]chinolizin-2-kaibonsäure

Verbindung 3: 9-Fluoro-8-(4-acetyloxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihyhdro-1 -oxo-1 H3H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure

Verbindung4: 9-Fluoro-8-(l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihyhdro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure

Verbindung 5: 9-Fluoro-8-(4-dimethylamino-l-piperidyl)-5-methyl*6,7-dihyhdro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure

Verbindung 6: 9-(l -Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-rnethyl- 13-dihydro-6-oxo-pyrrolo[33,1 -ij]chinolin-5-karbonsäure

Verbindung?: 9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure

Verbindung8: 9-(4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrn)lo-[3^,l-ij]chinoIin-5-karbonsäure-hydrochlorid

Verbindung 9: l-Ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-karbonsäure (Vergleich)

Tabelle 1

Minimale Inhibierungskonzentration (u.g/ml)

Testverbindung

TestorganismusNr.

Verbindung 1 1 x 108 1 x 106

Verbindung 9 1 x 108 1 x 106 1 039 039 3,13 3,13 2 039 039 1,56 1,56 3 03 0,1 1,56 1,56 4 635 635 >100 >100 5 635 635 >100 >100 6 3,13 3,13 >100 >100 7 0,1 0,05 3,13 3,13 8 03 03 3,13 3,13 9 136 0,78 3,13 3,13 10 <0,05 <0,025 50 50 11 0,78 0,39 >100 >100 12 0,024 0,024 13 0,05 0,05 14 0,10 0,10 15 0,10 0,10 16 0,10 0,10 17 0,024 0,024 18 0,024 0,024 19 0,05 0,05 20 0,05 0,024 -10-

AT 395 150 B

Tabelle 1 (Fortsetzung!

Testorganismus Nr. Testverbindung lxlO8 Verbindung 1 Verbindung 9 1 x 1(£ 1 x 108 1 x 106 21 0,05 0,05 22 0,10 0,024 23 0,10 0,05 24 0,05 0,024 25 0,05 0,05 26 0,05 0,024 27 0,024 0,024 28 0,05 0,05 29 0,10 0,05 30 0,10 0,10 31 0,05 0,05 32 0,05 0,05 33 0,39 0,20 34 0,20 0,10 35 0,20 0,10 36 0,39 030 37 039 0,39 38 0,05 0,05 40 1,56 0,78 41 6,25 1,56

Tabelle 2 Minimale Inhibieruneskonzentration fug/mll Testorganismus Nr. Verbindung 2 Verbindung 3 Verbindung 4 Verbindung 5 1 x 108 1 x 106 1 x 108 1 x 106 1 x 108 1 x 106 1 x 108 1 x 106 1 03 0,1 0,39 039 1,56 1,56 03 03 2 03 03 0,39 0,39 1,56 1,56 03 0,1 3 0,1 0,05 03 03 1,56 1,56 0,39 03 4 635 3,13 635 635 25 12,5 635 635 5 6,25 3,13 635 635 25 25 635 635 6 3,13 3,13 635 3,13 12,5 123 635 3,13 7 0,1 0,05 0,1 0,1 0,39 0,39 03 03 8 0,1 0,1 03 0,2 0,78 0,78 03 03 9 0,78 0,39 3,13 1,56 12,5 635 1,56 0,78 10 0,05 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 11 0,78 0,78 0,78 0,78 136 0,78 0,78 0,39 -11-

AT 395 150 B

Tabelle 3

Minimale Inhibierungskonzentration fug/mP

TestOTga-nismus Nr. Verbindung 6 Veibindung 7 Verbindung 8 lxlO8 0,39 0,20 0,05 1 lxlO6 0,20 0,20 0,024 lxlO8 0,20 0,20 0,05 2 lxlO6 0,20 0,10 0,012 lxlO8 0,10 0,05 0,012 3 lxlO6 0,05 0,05 <0,006 lxlO8 1,56 1,56 0,39 4 lxlO6 1,56 1,56 0,39 lxlO8 1,56 1,56 0,39 6 lxlO6 1,56 1,56 0,39 lxlO8 0,10 0,024 <0,006 7 lxlO6 0,10 0,024 <0,006 lxlO8 0,05 0,024 0,012 8 lxlO6 0,024 0,024 <0,006 lxlO8 0,78 0,39 0,2 9 lxlO6 0,39 0,20 0,1 lxlO8 0,024 0,024 0,05 10 lxlO6 0,024 0,024 0,024 lxlO8 0,78 0,78 0,78 11 lxlO6 0,78 0,78 0,39 lxlO8 1,56 1,56 0,39 39 lxlO6 1,56 1,56 0,39

Nachfolgende Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern: -12-

AT 395150 B

PflSPfcl 1

In einem 100 ml Kolben wurden 7,5 g9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 60 ml N-Methylpyrrolidon gegeben und das Gemisch wurde in einer Stickstoffgasatmosphäre bei 150 °C gerührt Nach 6,5 Std. stellte man durch Dünnschichtchromatografie fest, daß das Ausgangsmaterial nicht mehr vorhanden war und N-Methylpyrrolidon und 4-Hydroxypiperidin wurden unter dem Druck einer Wasserstrahlpumpe bei ein« Badtemperatur von 140 bis 150 °C entfernt Zum Rückstand wurden Dimethylformamid,Ethanol und Wasser gegeben unddasGemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Am folgenden Tag wurden 1,6 g Kristalle gesammelt, die zweimal aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 1,05 g 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-1 -piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo- lH,5H-benzo[ij]chmolizin-2-karbonsäure erhielt F 244-247 °C,

Elementaranalyse für C19H21N2O4F

Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78

Gefunden (%): 63,28 5,76 7,89

Beispiel 2

In einem 100 ml Kolben wurden7g9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 10,2 g 4-Methylpiperidin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde in einer Stickstoffgasatmosphäre bei 160 °C gerührt Nach 6,5 Stunden stellte man durch Dünnschichtchromatografie fest daß die Ausgangsmaterialien nicht mehr vorhanden waren und dann wurde Hexamethylphosphortriamid mit einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Zum Rückstand wurden einige Tropfen konzentrierte Salzsäure und dann Ethylacetat gegeben, wobei sich eine ölige kristallinie Substanz abtrennte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert wobei man 200 mg 9-Fluoro-8-(4-methyl-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 266-268 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C20H23N2O3F

Berechnet (%): C 67,02 H 6,47 N 7,82

Gefunden (%): 66,93 6,41 7,91

Beispiel 3

In einen 200 ml Autoklaven wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 5 g Piperidin und45 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde bei 160 °C gerührt. Nach 5,5 Stunden wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt und die Umsetzung des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatografie bestätigt, und darauf wurde Hexamethylphosphortriamid mit einer Vakuumpumpe (120 °C/2 mmHg) abgezogen. Zum Rückstand wurden einige Tropfen konzentrierte trockene Salzsäure und anschließend Ethylacetat gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurden die Kristalle aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert und zu den erhaltenen Kristallen wurde anschließend Natriumhydroxid und Wasser gegeben, wobei man eine wäßrige Lösung mit einem pH von 13 erhielt, die mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Salzsäure behandelt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei man570mg9-Fluoro-8-(l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 258-261 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C19H21N2O3F

Berechnet (%): C 66,26 H 6,15 N 8,14

Gefunden (%): 6631 6,02 8,23

Beispiel 4

In einem 100 ml Kolben wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 6,8 g 4-Methoxy-l-piperidin und 45 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde bei 160 °C gerührt. Nach 6,5 Stunden wurde das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Dünnschichtchromatografie bestätigt und das Hexamethylphosphortriamid wurde mit einer Vakuumpumpe (160 °C/2 mmHg) abgezogen. Zum Rückstand wurden 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure und dann Ethylacetat -13-

AT 395 150 B gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltrieit und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurden sie aus Dimethylformaldehyd-Wasser umkristallisiert und in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, wobei man eine Lösung mit dem pH 13 erhielt, die mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Da durch die DQnnschichtchromatographie das Verschwinden des Ausgangsmaterials bestätigt wurde, wurden die Kristalle in einer wäßrigen Natriumhyroxidlösung gelöst, wobei man eine Lösung von pH 13 erhielt, die mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt wurde. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 1,5 g 9-Fluoro-8-(4-methoxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure.F249-251°C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C20H23N2O4F

Berechnet (%): C 64,16 H 6,19 N 7,48

Gefunden (%): 64,01 6,23 7,31

Msp.teU

In einen 50 ml Kolben wurden 2,5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 6,4 g 4-Benzylpiperidin und 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgelegt und die Mischung wurde in einer Argongasatmosphäre 7 Stunden bei 160 °C gerührt. Nachdem man das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Dünnschichtchromatografie bestätigt hatte, wurde das Hexamethylphosphortriamid im Vakuum abgezogen und anschließend wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und dann einige Tropfen konzentrierte Salzsäure und das Gemisch wurde 1 Tag in einen Kühlschrank gestellLDiegebildeten Kristalle wurden dann durchFiltrierengesammeltund aus Dimethylformamidumkristallisiert, wobei man 0,45 g 9-Fhioro-8-(4-benzyl-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure erhielt F 230-232 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C26H27N2O3F

Berechnet (%): C 71,87 H 6,26 N 6,45

Gefunden (%): 71,68 6,45 6,32

Beispiel 6

In einen 100 ml Kolben wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methy 1-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 9,4 g Nipicotamin und 45 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde in einer Argonatmosphäre während 7 Stunden bei 160 °C gerührt. Nachdem man durch Dünnschichtchromatografie feststellte, daß die Ausgangsmaterialien verschwunden waren, wurde das Hexamethylphosphortriamid im Vakuum abgezogen und anschließend wurde dieTemperatur auf Raumtemperatur gesenkt. Zum Rückstand wurdeEthylacetat und anschließend einige Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde 1 Tag stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Essigsäure gewaschen und abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhielt man 0,87 g 9-Fluoro-8-(3-carbamoyl-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure. F nicht niedriger als 300 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C20H22N3O4F

Berechnet (%): C 62,00 H 5,73 N 10,85

Gefunden (%): 61,90 5,78 10,76

Beispiel 7

In einen 25 ml Kolben wurden 0,43 g 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 0,2 g Essigsäure und 5 ml Dichlormethan vorgelegt und das Gemisch wurde nach Zugabe von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß gehalten. Während der Umsetzung trat am Boden des Kolbens eine ölige Substanz auf. Nach 5 Stunden wurde die Umsetzung abgebrochen, Dichlormethan entfernt und Wasser zugegeben, und dann wurde filtriert. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit Methanol gewaschen, wobei man 150 mg 9-Fluoro-8-(4-acetoxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure erhielt F 250-253 °C, hellgelbe, rhombische Kristalle. -14-

AT395 150 B

Elementaranalyse für C21H23N2O5F

Berechnet (%): C 62,67 H 5,76 N 6,96

Gefunden (%): 62,53 5,87 6,87

Peispisl.S

In einen 200 ml Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 10 g 9-Fhioro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 12,8 g Morpholin und 80 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 160 °C umgesetzt. Nach 7 Stunden wurde die Temperatur des Autoklaven auf Raumtemperatur gesenkt und das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatografie bestätigt Dann wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven in einen 300ml Erlenmeyer-Kolben überführt und dazu wurde Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde 1 Tag stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert wobei man 4 g 9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 279-280 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse ftir C18H19N2FO4

Berechnet (%): C 62,42 H 5,53 N 8,09

Gefunden (%): 62,25 5,68 8,03

Beispiel 9

In einen 100 ml Kolben wurden 6,1 g 8-Chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-5-karbonsäure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 60 ml N-Methylpyrrolidon vorgelegt und das Gemisch wurde bei 150 °C in einer Argongasatmosphäre gerührt Nach 6 Stunden wurden N-Methylpyrrolidon und überschüssiges 4-Hydroxypiperidin unter vermindertem Druck abgezogen. Zum Rückstand wurde Dimethylformamid, Ethanol und Wasser gegeben und beim Stehen über Nacht erhielt man 23 g rohe Kristalle, die aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurden und l,8g8-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure ergaben. F 238-240 °C.

Elementaranalyse für C19H22N2O4

Berechnet (%): C 66,65 H 6,48 N 8,18

Gefunden (%): 66,74 6,50 8,15

Beispiel 10

Wie in Beispiel 9 wurden 1,5 g 10-Chloro-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure hergestellt aus 6,6 g 8,10-Dichloro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 100 ml N-Methylpyrrolidon. F 253-256 °C.

Elementaranalyse für C18H19O4N2CI

Berechnet (%): C 59,59 H 5,28 N 7,72

Gefunden (%): 59,42 5,12 7,84

Beispiel 11

In einem200ml Autoklaven wurden4,6g8,9-Dichloro-5-methyl-6,7-diyhydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsüure, 5 g Piperidin und 50 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde auf einem Ölbad während 5 Stunden bei 160 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden Hexamethylphosphortriamid und Piperidin unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 1,3 g 9-Chloro-8-(l-piperidyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure. F 246-248 °C.

Elementaranalyse für C19H21O3N2CI

Berechnet (%): C 63,24 H 5,87 N 7,76

Gefunden (%): 63,12 5,95 7,68 -15-

AT 395 150 B

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 7 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo- lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 12 g 4-Dimethylaminopiperidin und 50 ml Hexamethylphosphortriamid wurde auf einem Ölbad 5 Stunden auf 150 °C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Diese wurden in 500 ml Wasser suspendiert und dazu wurde eine 47 %-ige wäßrige Bromwasserstoffsäure unter Einstellung eines pH-Wertes von 3 gegeben und dann erwärmt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat aus Ethanol-Wasser umkristallisiert Die Kristalle wurden in einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und dann wurde zu der Lösung verdünnte Salzsäure gegeben bis zu pH 8, wobei weiße Kristalle ausfielen, die getrocknet wurden und 2,4 g 9-Fluoro-8-(4-dimethyl-amino-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure ergaben. F259-261°C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C21H26O3N3F

Berechnet (%): C 65,10 H 6,76 N 10,85

Gefunden (%): 64,97 6,88 10,72

Beispiel 13

Ein Gemischaus3,5 g9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxolH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 6 g 4-Acetylaminopiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 4 Stunden auf 150 °C erhitzt Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Die gebildeten Kristalle wurden nochmals aus Dimethylformamid umkristallisiert wobei man 0,82 g9-Fluoro-8-(4-acetylamino-l -piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure erhielt F 274-277 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C21H24O4N3F

Berechnet (%): C 62,83 H 6,03 N 10,47

Gefunden (%): 62,78 6,15 10,42

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 2 g 9-Fluoro-8-(4-acetylamino-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure und 50 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 10 Minuten erwärmt Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit verdünnter Salzsäure (10 %-ig) auf pH 4 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei manO,7g9-Fluoro-8-(4-Amino-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure-hydrochlorid erhielt F nicht unter 300 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C j 9H22O3N3F.HCI

Berechnet (%): C 57,65 H 5,86 N 10,61

Gefunden (%): 57,46 5,97 10,52

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 3 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-diyhdro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 5 g 4-Ethylendioxypiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 6 Stunden auf einem Ölbad bei 160 °C erhitzt Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Dimethylformamid, enthaltend eine geringe Menge verdünnter Salzsäure, umkristallisiert, wobei man 0,87 g 9-Fluoro-8-(4-oxo-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C19H19O4N2F

Berechnet (%): C 63,68 H 5,34 N 7,82

Gefunden (%): 63,62 5,45 7,73 -16-

AT 395 150 B

Beispiel 16

Ein(fcmischaus3,4g9-Fhraro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbönsäure, 5 g 3,5-Dimethylpiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 5 Stunden auf einem Ölbad auf 150 °C erhitzt Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck äb-destilliert Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid wurde der Rückstand in 10 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und dieLösung wurde mit verdünnter 10 %-iger Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei 9-Fluoro-8-(3,5-dimethyl- l-piperidyl)-5-methyl-1 -oxo- lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure ausfiel. Diese wurde bei 70 °C 12 Stunden getrocknet wobei man 1,2 g weiße rhombische Kristalle »hielt F 214-216 °C.

Elementaranalyse für C21H25N2FO3

Berechnet (%): C 67,72 H 6,77 N 7,52

Gefunden (%): 67,68 6,82 7,48

Beispiel 17

Ein Autoklav, enthaltend ein Gemisch aus 3 g 9-Fluoro-8-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure, 8 g Morpholin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde bei 190 °C in ein Ölbad getaucht und die Umsetzung wurde 5 Stunden durchgeführt Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert Sie wurden aus Dimethylformamid umkristallisiert wobei man0,77g9-Morpholino-8-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure erhielt F 271-274 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C18H19N2O4CI

Berechnet (%): C 59,59 H 5,28 N 7,72

Gefunden (%): 59,53 535 7,61

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 56 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure, 71g Pyrrolidin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid in einem Autoklav aus rostfreiem Stahl wurde 8 Stunden bei 150 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck äbdestilliert und der Rückstand wurde wiederholt aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 25 g 9-( l-Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-13-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-karbonsäure erhielt F nicht niedriger als 300 °C, hellgelbe rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C17H17O3N2F

Berechnet (%): C 64,55 H 5,42 N 8,86

Gefunden (%): 64,28 5,57 8,72

Beispiel 19

Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt: 9-(133.6-tetrahydro-l-pyridyl)-8-fluoro-2-methyl-l,3-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-kaibonsäure. F 243-245 °C, hellgelbe rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für CjgH^F^Oj

Berechnet (%): C 65,85 H 5,22 N 8,53

Gefunden (%): 65,63 5,34 8,41

Beispiel 20

Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt 9-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F 228-231 °C, weiße rhombische Kristalle. -17-

AT395 150 B

Elementaranalyse für C18H19FN2O4

Berechnet (%): C 62,42 H 5,53 N 8,09

Gefunden (%): 62,25 5,67 7,92

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 28 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure, 5 g Thiomorpholin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurde 7 Stunden bei 150 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 1.5 g 9-Thiomorpholino-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chmolin-5-karbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300 eC, hellgelbe rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C17H17FN2O3S

Berechnet (%): C 58,61 H 4,92 N 8,04

Gefunden (%): 58,52 5,11 7,92

Beispiel 22

In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt; 9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F 277-280 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C17H17FN2O4

Berechnet (%): C 61,44 H 5,16 N 8,43

Gefunden (%): 61,23 5,29 832

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 6 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pynolo[3,2,l-ij]cliinolin-5-karbonsäure, 8.6 g 2-Oxopiperazin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid wurde auf einem Ölbad während 6 Stunden auf 140 bis 150 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt Sie wurden dann zweimal aus Dimethylformaid umkristallisiert, wobei man 2,4 g 9-(3-Oxo-l-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure erhielt F nicht niedriger als 300 °C, weiße rhombische Kristalle.

Elementaranalyse für C17H15FN3O4

Berechnet (%): C 59,13 H 4,67 N 12,17

Gefunden (%): 59,01 4,69 12,02

Beispiel 24

Zu einem Gemisch aus 3,3 g 9-(l-Piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-13-dihydro-6-oxo-pyrrolo[33,1 -ijlchinolin-5-karbonsäure und 20 ml Dimethylformamid wurden 20 ml einer 10 g Trifluormethyljodid enthaltenden Dimethylformamidlösung gegeben und das Gemisch wurde in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl auf einem Ölbad 5 Stunden bei 110 bis 120 °C umgesetzt Nach Beendigung der Umsetzung wurde Dimethylformamid unter vermindertem Druck aibdestilliert und der Rückstand wurde zu einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben, wobei man eine Lösung mit einem pH von 13 erhielt Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt und dann konzentriert. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Ethanol-Wasser erhielt man 1,8 g 9-(4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[33,l-ij]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid. F nichtniedrigerals 300°C, weiße rhombische Kristalle. -18-

AT395 150 B

Elementaranalyse für

Berechnet (%): C 49,61 H 4,16 N 9,65

Gefunden (%): 49,75 432 9,42

In analoger Weise zu Beispiel 24 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: gflSPi£l& 9-(4-Trifluoromethyl-1 -piperazinyl)-8-fluoro-2-ethyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedrig«- als 300 °C, weiße Kristalle.

Elementaranalyse für C19H2QCIF4N3O3

Berechnet (%): C 50,72 H 4,45 N 934

Gefunden (%): 5037 4,63 932

Beispiel 26 9-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-8-fluoro-2-methyH3-dihydro-6-oxo-pyrrolot3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300 °C, weiße Kristalle.

Elementaranalyse für C19H20CIF4N3O3

Berechnet (%): C 50,72 H 4,45 N 9,34

Gefunden (%): 50,62 4,71 9,21

Beispiel 27 9-(4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl)-8-fluoro-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinoHn-5-karbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300 °C, weiße Kristalle.

Elementaranalyse für C17H16CIF4N3O3

Berechnet (%): C 48,40 H 3,80 N 9,96

Gefunden (%): 48,27 3,93 931

Beispiel 28 5 g 8,9-Difluoro-2-methyl-13-dihydro-6-oxo-pyrrolo[33,l-ij]chinoIin-5-karbonsäure und eine Lösung aus 73 g 3-Hydtoxypiperidin in 50 ml Hexamethylphosphortriamid wurden 7 Stunden unter Rühren bei 120 bis 130 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid und nicht umgesetztes 3-Hydroxy-piperidin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 2,5 g 8-Fluoro-9-(3-hydroxy-l-piperidyl)-2-methyl-13-dihydro-6-oxo-pyrrolo[33,l-ij]chinolin-5-karbonsäure erhielt F 251 bis 253 °C.

Elementaranalyse für Cjgl^i^C^F

Berechnet (%): C 65,05 H 637 N 8,43

Gefunden (%): 65,16 630 8,21

In analoger Weise zu Beispiel 28 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 29 9-(2-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F 235-237 °C, weiße rhombische Kristalle (DMF).

Elementaranalyse für CjgHjp^C^F

Berechnet (%): C 62,42 H 533 N 8,09

Gefunden (%): 6237 536 8,16 -19-

AT 395150 B

Beispiel 30 9-(4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-8-fluoro-2-methyl-1 ^-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l -ij]chinolin-5-karbonsäure. F 287-289 °C, hellgelbe rhombische Kristalle (DMF).

Elementaranalyse für C19H19N3O3F4

Berechnet (%): C 55,21 H 4,63 N 10,17

Gefunden (%): 55,18 4,78 10,26

Beispiel 31 9-Morpholino-8-fluoro-2-ethyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure.F275-278 °C hellgelbe rhombische Kristalle (DMF).

Beispiel 32

In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fhioro-8-thiomorpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure aus 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolin-2-karbonsäure und Thiomorpholin hergestellt F 292-294 °C, weiße riiombische Kristalle (DMF).

Beispiel 33

In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fluoro-8-(l-pyrroUdinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure aus 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydio-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolin-2-karbonsäure und Pynolidon hergestellt. F 248-250 °C, weiße riiombische Kristalle (DMF).

Bespiel 34

In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure aus 9-Chloro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolin-2-karbonsäure und Morpholin hergestellt. F 279-280 °C, (DMF), hellgelbe rhombische Kristalle.

Beispiel 35 8 g wasserfreies Piperidin wurden zu 5,3 g 8-Chloro-9-fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro- 1-oxo- 1H.5H-benzo[ij]chinolizin gegeben. 70 ml Hexamethylphosphortriamid wurden zugegeben und man ließ das Gemisch dann auf einem Ölbad während 6 Stunden bei 140 °C reagieren. Nach Beendigung der Umsetzung wurden der Überschuß an Lösungsmittel und Piperazin unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat gegeben, wobei hellgelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und dann wurden 300 ml Wasser zugegeben, worauf man die Lösung mit 1N Salzsäure auf einen pH von 2 einstellte. Die Lösung wurde erwärmt und filtriert Das Filtrat wurde auf 50 ml konzentriert und mit einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösungalkalischgemacht wobei man3,0g8-(l-Piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin erhielt

Elementaranalyse für C20H25N2OF

Berechnet; C 73,14 H 7,67 N 8,53

Gefunden: 7336 7,76 8,41

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben werden aus entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt:

Beispiel 36: 9-Fhior-8-(cis3,4-dihydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-caiboxyl-säure, hellgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 251-252 °C (umkristallisiert aus Ethanol-Methanol-n-Hexan)

Beispiel 37 9-Fluor-8-(trans3,4-dihydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxyl-säure, hellgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 244-245 °C (umkristallisiert aus Ethanol-n-Hexan). -20-

Claims

AT395 150 B PATENTANSPRUCH VerfahF»i zur Herstellung von neuen benzoheterozyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

COA ,0) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin bedeuten: Rl ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch eineHydroxymethylgruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die durch eine Oxogruppe oder eine Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel

worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eineNiedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoy loxygruppe, eine Aminogruppe, die durch eineNiedrigalkanoyl-oxygruppe,eine Aminogruppe,diedurch eine Niedrigalkylgruppe odereineNiedrigalkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist, η 1 oder
2, A eine Hydroxygruppe oder die Gruppe — CH / RH

worin R11 und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen, bedeutet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 bedeutet, R3 keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel -21- AT 395 150 B

(Π), worin R1, R^, A und n die oben definierte Bedeutung haben und ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfon-yloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeuten mit einer Verbindung der Formel (HD, R3H worin R3 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls in das pharmazeutisch annehmbare Salz überführt, und gewünschtenfalls (1) eine Verbindung der Formel (I), worin R^ eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, acyliert, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin eine niedrige Alkanoyloxy- oder niedrig alkanoylsubs titrierte Aminogruppe bedeutet oder (2) eine Verbindung der Formel (I), worin R^ eine niedrige Alkanoyloxy- oder niedrig alkanoylsubstituierte Aminogruppe bedeutet, hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R^ eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet oder (3) eine Verbindung der Formel (I), worin R3 eine 1-Piperazinylgruppe bedeutet, mit einem niedrigen Halogenalkan zur Reaktion bringt, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R3 eine niedrighalogenalkylsubstituiertePiperazinylgruppe darstellt. -22-