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DE3433924A1 - 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte piperazinyl-chinolin-3-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte piperazinyl-chinolin-3-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE3433924A1
DE3433924A1 DE19843433924 DE3433924A DE3433924A1 DE 3433924 A1 DE3433924 A1 DE 3433924A1 DE 19843433924 DE19843433924 DE 19843433924 DE 3433924 A DE3433924 A DE 3433924A DE 3433924 A1 DE3433924 A1 DE 3433924A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
carboxylic acid
carbon atoms
lower alkyl
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19843433924
Other languages
English (en)
Other versions
DE3433924C2 (de
Inventor
Yasuo Itoh
Hideo Kato
Eiichi Koshinaka
Nobuo Ogawa
Tomio Suzuki
Noriyuku Fukui Yagi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Japan Co Ltd
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP17127183A external-priority patent/JPS6064979A/ja
Priority claimed from JP4566484A external-priority patent/JPS60190777A/ja
Priority claimed from JP12378084A external-priority patent/JPS615075A/ja
Application filed by Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3433924A1 publication Critical patent/DE3433924A1/de
Application granted granted Critical
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl-chinolin-S-carbonsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivate mit ausgezeichneter antibakterieller Wirkung und deren pharmakologisch unbedenkliche
Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 6-Fluoro-l,4-dihydro~4-oxo-7-substituierte Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I)
(D
in der
R, eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Vinyl-Gruppe, eine 2-Fluoroethyl-Gruppe oder eine 2-HydroxyethyI-Gruppe ist,
R_, R3 und R. jeweils ein Wasser stoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind,
R5 eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist und
R, ein Wasserstoff-Atom oder ein Fluor-Atom ist,
b
und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bisher werden als antibakterielle Medikamente weit verbreitet solche auf Pyridon-Carbonsäure-Basis verwendet. Beispielsweise sind Nalidixinsäure, Piromidsaure, Pipemidsäure und Cinoxacin für die klinische Behandlung von Infektionen der Harnwege, Infektionen des Darmtrakts und Infektionen des Gallengangsystems auf dem Markt. Unter diesen ist die wirksamste und am weitesten verbreitet verwendete antibakterielle Verbindung Pipemidsäure (The Merck Index, 10. Auflage, 7332) der nachstehenden Formel (II):
(II)
CH2CH3
In neuerer Zeit wurde Norfloxacin (The Merck Index, 10. Auflage, 6541) zur Verbesserung der antibakteriellen Wirkung der Pipemidsäure und zur Erweiterung ihres
antibakteriellen Spektrums synthetisiert. Es besitzt die nachstehend dargestellte chemische Formel (III) und wird eingesetzt zur klinischen Behandlung von Impetigo-Infektionen, Phlegmone, subkutanen Abzessen und Tonsillitis .
COOH
(in)
Jedoch sind solche auf dem Markt befindlichen antibakteriellen Mittel insofern unbefriedigend, als sie in
großen Mengen eingesetzt werden müssen, so daß ihre Langzeit-Verabreichung schädliche Nebenwirkungen hervorrufen kann, beispielsweise gastrointestxnale Funktionsstörungen.
Dementsprechend wurden seitens der Anmelderin Untersuchungen mit dem Ziel angestellt, wirksamere antibakterielle Mittel zu finden. Bei diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß die durch die vorstehende allgemeine Formel (I) bezeichneten Verbindungen als antibakterielle Medikamente wirksamer sind im Vergleich mit Pipemidsäure (II) und Norfloxacin (III) und sich durch die Geschwindigkeit ihrer Ausscheidung im Urin sowie durch ihre niedrige Toxizität auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Befunden.
In der vorliegenden Erfindung umfassen die durch R., bis R5 in der allgemeinen Formel (I) bezeichneten niederen Alkyl-Gruppen zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert-Butyl-Gruppen, insbesondere Methyl- und Ethyl-Gruppen. Pharmakologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Säureadditionssalze oder Alkaliadditionssalze. Zu den ersteren zählen Salze von Mineralsäuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat etc. oder Salze von organischen
Säuren wie Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat oder Tartrat etc. . Zu den letzteren zählen anorganische Salze mit Alkalien wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammonium-Salz etc. oder Salzen mit organischen Basen wie das Ethanolamin-Salz oder Ν,Ν-Dialkylethanolamin-Salz
30 etc..
- ίο -
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen , 6-Fluoro-l,4-dihydrö-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
In dem ersten Verfahren werden die Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, daß eine 6-Fluoro-7-halogeno-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)
in der R, und Rfi jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Chlor-Atom oder ein Fluor-Atom ist, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (V)
in der R2, R,/ R^ und R_ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt wird.
Die in dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser,
Alkohole wie Butanol, 3-Methoxybutanol oder Isoamylalkohol, Ether wie Ethylenglycol-dimethylether (Monoglyme), Diethylenglycol-dimethylether (Diglyme), Triethylenglycol-dimethylether (Triglyme), aprotische
polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder organische Basen wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin oder Triethylamin.
Die oben angeführte Reaktion ist innerhalb eines Temperatur-Bereichs von Raumtemperatur bis 2000C, vorzugsweise von 1000C bis 18O0C, durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren, eine 6-Fluoro-7-halogeno-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
der allgemeinen Formel (IV) ist beispielsweise eines, das bereits in den JP-OSen 141286/1978, 47658/1980 und 30964/1981 offenbart ist.
Das Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (V) ist ebenfalls eine bekannte Substanz und zum Beispiel in
der US-PS 2 780 625 und in der ZA-PS 6 807 552 offenbart.
Nach dem zweiten Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt, daß ein 6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituiertes Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-ester-Derivat der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
in der
R.., R2, R^, R-, R5 und R, jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R- eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist, hydrolysiert wird.
Die Hydrolyse wird nach bekannten Verfahrensweisen mit Hilfe einer Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure oder von Alkali wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt.
Diese Säuren können für die Hydrolyse in Form wäßriger Lösungen, Ethanol- oder Methanol-Lösungen oder Lösungen in wäßrigen organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden.
Die Reaktion ist bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis zu der Rückfluß-Temperatur des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens, ein 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituiertes Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-ester-Derivat, ist eine neue Substanz, und ein Verfahren zu seiner Herstellung ist in den nachstehenden Bezugsbeispielen beschrieben.
In dem dritten Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
unter Verwendung eines 6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituierten Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
in der R.., R„, R., R5 und Rg jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt. Diese Formel ist die gleiche wie die Formel (I) , nur mit der Ausnahme, daß R-3 durch ein Wasser stoff-Atom ersetzt ist. Das vorstehende Derivat wird mit einer Carbonyl-Verbindung
der allgemeinen Formel (VIII)
R0-C-H (VIII),
in der
R„ ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist, in Gegenwart von
Ameisensäure umgesetzt.
Beispiele für die Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) sind Formaldehyd, Acetaldehyd und Propionaldehyd. Formaldehyd wird vorzugsweise in Form seiner wäßrigen Lösung (Formalin) eingesetzt. Im Fall des
Acetaldehyds oder Proionaldehyds ist es zweckmäßig, Nitrobenzol als Lösungsmittel für die Reaktion zu verwenden.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 1000C bis 2000C, vorzugsweise bei Rück-
flußtemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, durchgeführt.
Nach dem vierten Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Reaktion eines 6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituierten' Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel (VII) mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (IX)
R3-A (IX),
10 in der
R3 die oben angegebene Bedeutung hat und A ein Halogen-Atom ist, in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base als Desoxidationsmittel hergestellt.
Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht hemmt. Beispiele dafür sind Aceton, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chloroform.
Desoxidantionsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 500C bis 1000C, durchgeführt.
Die neuen Verbindungen, 6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-
Derivate der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, die nach den bisher beschriebenen Verfahren erhalten werden, besitzen antibakterielle Wirkung sowohl gegen grampositive als auch
gegen gramnegative Mikroorganismen und sind als Medikamente sehr wertvoll. Der Effekt der antimikrobiellen Wirkung, das antibakterielle Spektrum und die Ausscheidung im Harn sind in den Tabellen 1 bzw. 2 als Beispiele für die Darstellung der potenten pharmakologischen
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgezeigt.
Die für die akute Toxizität bestimmten Werte sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei als Bezugs-Medikament Norfloxacin, das Handelsprodukt der Formel (III), verwendet wurde.
15 Test-Verbindungen;
Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 1)
Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 4)
Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 16)
COOH
CH2CH2P
Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 20)
CH
0OH
Bezugs-Medikament (Norfloxacin)
COOH
CHc
1. Antibakterielles Spektrum
Experiment:
Die minimalen Hemm-Konzentrationen (MIC) wurden nach
der zweifachen Agar-Verdünnungsmethode /_ Chemotherapy 2j? (l) , 76 (1981)_7 bestimmt, über Nacht gewonnene Kulturen in Mueller-Hinton-Brühe wurden in gepufferter
Gelatine-Kochsalzlösung suspendiert. Eine Schleifenfül-
6
lung der Bakterien-Suspension (10 oder 10 koloniebildende Einheiten/ml) wurden auf Platten, die die Test-Verbindungen enthielten, inkubiert. Die Platten wurden 18 h bei 37°C inkubiert. Die MIC war die niedrigste Konzentration des Medikaments, die das sichtbare Wachstum hemmte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Antibakterielles Spektrum (Minimale, Wachstumshemmung bewirkende Konzentration,
10 Zellen/ml)
15
Bakterien
Gram
Beispiel Nr.
Bezugs-
Medi-20 kament
Bacillus subtilis ATCC 6633 + 0,10 0,10
Micrococcus luteus ATCC 9341 +25 6,25 Staphylococcus aureus
FAD 209 PJC-I + 0,20 0,39
Staphylococcus aureus Terajima + 0,39 0,78
Staphylococcus aureus MS-353 + 0,39 0,78
Streptococcus pyogenes Cook + 3,13 3,13
Escherichia coli NIHT-JC-2 - 0,10 .0,05
Escherichia coli K-12 C 600 - 0,10 0,05
Klebsielle pneumoniae PCI-602 - 0,025 0,0125
Salmonella typhimurium IID 971 - 0,10 0,05
Salmonella typhi 901 - 0,05 0,0125
Salmonella paratyphi 1015 - 0,0125 0,025
0,30 0,20 0,10 6,25 12,5 6,25
0,39
0,78
1,56
3,13
0,10
0,20
0,025
0,20
0,10
0,05
0,78 1,56 1,56 6,25 0,39 0,20 0,20 0,20 0,10 0,10
0,20
0,39
6,25
1,56
0,05
0,05
0,025
0,05
0,025
0,025
frei
Tabelle 1 - Fortsetzung
Antibakterielles Spektrum
(Minimale, Wachstumshemmung bewirkende Konzentration,
μg/ml; 10 Zellen/ml)
Bakterien
Gram
Beispiel Nr.
Bezugs-Medi-20 kament
Salmonella schottmulleri 8006 Salmonella enteritidis G Serratia marcescens IAM 1184 Pseudomonas aeruginosa
ATCC 9027
Pseudomonas aeruginosa IFO 3445
Pseudomonas aeruginosa
NCTC 10490
Pseudomonas aeruginosa PAOl Proteus itorganii IFO 3848 Proteus mirabilis IFO 3849 Proteus vulgaris OX-19 Proteus vulgaris HX-19 Proteus rettgeri IFO 3850 Enterobacter aerogenes ATCC 13048
Enterobacter cloaceae
- 0,025 0,025 0,10 0,10 0,025
- 0,10 0,05 0,20 0,39 0,05
- 0,20 0,10 0,20 0,78 0,10
- 0,10 0,05 0,10 0,20 0,05
- 0,78 0,78 0,78 3,13 0,78
0,39 0,78
0,78 1,56
0,39 0,78 0,78
1,56 3,13 0,39
0,025 0,025 0,05 0,20 0,025
0,39 0,20 0,39 1,56 0,10
0,05 0,05 0,20 0,10 0,05
0,025 0,025 0,05 0,20 0,025
0,10 0,05 0,20 0,39 0,05
0,10 0,10
0,10 0,10
0,20 0,20 0,10 0,20 0,20 0,05
frei
2. Ausscheidung im Harn Experiment:
Männliche Ratten des Stammes SD im Gewicht von 180 bis 210 g wurden in Gruppen zu 8 Tieren eingesetzt. Die in
0,5-proz. Carbomethylcellulose suspendierten Test-Verbindungen wurden per os in einer Dosis von 20 mg/kg an die Ratten verabreicht, die vorher 24 Stunden nüchtern gehalten worden waren. Der im Zeitraum von 0 bis 6 h und der im Zeitraum von 6 bis 24 h ausgeschiedene Urin
wurden jeweils für sich gesammelt und mittels Bioassay unter Einsatz von Escherichia coli NIHJ-JC-2 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Bioassay:
Das angewandte Assay-Verfahren war die Schälchen-Platten-Methode unter Einsatz von Escherichia coli
NIHJ-JC-2. Der Harn wurde erforderlichenfalls vor dem Assay mit 1/15 M Phosphat-Puffer pH 7,0 in geeignetem Maße verdünnt, Standard-Kalibrierkurven wurden in 1/15 M Phosphat-Puffer pH 7,0 hergestellt.
Tabelle 2 Harn Geschwindigkeit
Ausscheidung im der Ausscheidung
im Harn (%)
Medikament Konzentration h 0 - 24 h
des Medikaments 30
75 * frei
im Harn (ng/ml) 41
0 - 6 h 6-24
Beispiel 1
*
Beispiel 4		 514 28
659 87
Beispiel 16 344 46
10 Bezugs-Medikament 63
3. Akute Toxizität
Experiment:
Männliche Mäuse des Stammes ddY im Alter von 4 Wochen wurden in Gruppen zu 10 Tieren eingesetzt. Die in
0,5-proz. Carbomethylcellulose suspendierten Test-Verbindungen wurden den Mäusen per os (p.o.) verabreicht. Im Fall der intravenösen (i.v.) Verabreichung wurden die Test-Verbindungen in 0,1 N HCl-Lösung gelöst und mit 0,1 N NaOH-Lösung neutralisiert. Die LD _ wurde
nach der Probit-Methode aus der Zahl der toten Tiere nach 10 d bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
1
**
4		 P Tabelle 3 Toxizität eg)
i.V.		 6 -
7 -		 372,
269,		 *
0)
6)
>4
>4		 Akute (326,
(223,
LD50 (mg/}
Medikament • o. 348,5
245,6
Beispiel
Beispiel		 000
OQO
Bezugs-Medikament >4 000
229,5 (211,1 - 252,7)
( ) = 95 %-Vertrauensgrenzen;
frei.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist deutlich zu entnehmen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine potente Wirkung der Ausscheidung im Harn und eine hervorragende, im Vergleich zu dem Bezugs-Medikament niedrigere Toxizität zeigen.
Weiterhin zeigt das antibakterielle Spektrum, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sich etwa gleich dem Bezugs-Medikament verhalten. Demzufolge ist deutlich, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Medikamente für den klinischen Einsatz
wegen ihrer überlegenen pharmazeutischen Effekte wie der hervorragenden Absorption und der niedrigeren Toxizität sehr wertvoll sind.
Somit ist die vorliegende Verbindung viel sicherer als traditionell vertriebene Medikamente und wird als ein
hochgradig wertvolles klinisches Medikament angesehen.
- 22 Erforderliche Menge für die Behandlung:
Normalerweise* ist eine Gesamtmenge von 150 bis 1000 mg pro Tag einem erwachsenen Patienten oral aufgeteilt auf 2 bis 4 Teildosierungen zu verabreichen.
Die Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert, die jedoch nicht als einschränkend anzusehen sind.
Beispiel 1
l-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 15,00 g 7-Chloro-l-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 16,70 g 2-Methylpiperazin und 70 ml Pyridin wurde 14 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit 50-proz. wäßriger Essigsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 20-proz. wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Dann wurde die Lösung wiederum mit Aktivkohle behandelt und konzentriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde mit ethanolischem Hydrogenchlorid angesäuert und eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, wonach 8,19 g des Hydrochlorids der Titel-Verbindung in Form blaßgelber Nadeln erhalten wurde; Schmp. > 3000C.
Analyse (in %) für C17H30FN3O3 . HCl ber. C: 55,21; H: 5,72; N: 11,36;
30 gef. C: 55,13; H: 5,72; N: 11,17.
Beispiel 2
7-(3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-l-ethyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 2,69 g l-Ethyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7- (3-methyl-l-piperazinyl) ^-oxochinolin-S-carbonsäu-
re-hydrochlorid, 5,4 ml 90-proz. Ameisensäure, 3,5 ml 37-proz. Formalin und 0,70 g Kaliumcarbonat wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20-proz. wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Der
Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung aus Chloroform und Methanol umkristallisiert, wonach 1,70 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurde. Schmp. 244-2460C.
Analyse (in %) für C10H00FN0O0 15 ber. C: 62,24; H: 6,38; N: 12,10; gef. C: 62,02; H: 6,37; N: 12,05.
Beispiel 3
l-Ethyl-7-(4-ethyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 1,00 g l-Ethyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-^-oxochinolin-S-carbonsäure—
hydrochlorid, 1,29 g Ethyliodid und 1,09 g Triethylamin in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 1,5 h auf 7O0C bis 800C erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung
wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit 50-proz. wäßriger Essigsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit 20-proz. wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag
wurde an Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 0,47 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurden, die aus einer Mischung von
Chloroform und Methanol als farblose Nadeln umkristallisiert wurden. Schmp. 203-2050C.
Analyse.(in %) für C19H24FN3O3
ber. C: 63,14; H: 6,69; N: 11,63;
gef. C: 62,82; H: 6,78; N: 11,66.
10 Beispiel 4
l-Ethyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(3-methyl-lpiperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 1,00 g l-Ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,10 g 2-Methylpiperazin und 10 ml Pyridin wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 0,36 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurden. Schmp. 239-240,50C.
Analyse (in %) für C17H19F2N3O3
ber. C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96; gef. C: 57,98; H: 5,47; N: 12,18.
In üblicher Weise wurde das Hydrochlorid hergestellt
und aus Wasser als farblose Nadeln umkristallisiert; Schmp. 290-3000C (Zers.).
Analyse (in %) für C17H19F3N3O3 . HCl
ber. C: 52,65; H: 5,20; N: 10,84; gef. C: 52,78; H: 5,32; N: 10,65.
- 25 Beispiel 5
7- (3 ,4-Diinethyl-l-piperazinyl) -l-ethyl-6 , 8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 1,40 g l-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)^-oxochinolin-S-car-
bonsäure-hydrochlorid, 2,8 ml 90-proz. Ameisensäure und 2,2 ml 37-proz. Formalin wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 0,32 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurde. Schmp. 211,5-212,5°C.
Analyse (in %) für C18H21F3N3O3 15 ber. C: 59,17; H: 5,79; N: 11,50; gef. C: 59,29; H: 5,87; N: 11,55.
Beispiel 6
l-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-lpiperazinyl) -4-oxochinolin-3-carbonsäure
a) Zu einer Lösung, von 0,55 g Ethyl-l-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-A-oxochinolin-3-carboxylat in 5,5 ml Ethanol wurden 11 ml 18-proz. Salzsäure hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Der Nie-
derschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen. Umkristallisation aus Wasser lieferte 0,43 g des Hydrochlorids der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln. Die NMR- und IR-
Spektren dieser Verbindung waren mit denjenigen der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
b) Das oben verwendete Ethyl-l-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochino- lin-3-carboxylat wurde wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 1,50 g l-Ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, 1,50 g 2-Methylpiperazin und 5 ml Pyridin wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Benzol und Isopropylether umkristallisiert, wonach 1,00 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurde. Schmp. 126,5-127,50C.
Analyse (in %) für C19H23F N3O3 ber. C: 60,15; H: 6,11; N: 11,08;
20 gef. C: 60,30; H: 6,34; N: 10,84.
Beispiel 7
6,8-Difluoro-1,4-dihydro-l-isopropyl-7-(3-methyl-lpiperazinyl) -4-oxochinolin-3-carbonsäure
a) Eine Mischung aus 0,68 g 6,7,8-Trifluoro-1,4-dihydro-l-isopropyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
0,72 g 2-Methylpiperazin und 10 ml Pyridin wurde in der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 4 beschrieben ist, behandelt, wonach 0,42 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurden. Schmp. 217-218°C.
Analyse (in %) für c 18 H 2iF2N3°3 * 1/2 H2°
ber. C: 57,75; H: 5,92; N: 11,22;
gef. C: 57,53; H: 5,97; N: 11,13.
b) Die oben verwendete 6,7,8-Trifluoro-l,4-dihydro-lisopropyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
7,70 g Natriumborhydrid wurden zu einer Mischung von 3,70 g 2,3,4-Trifluoroanilin, 10,30 g Natriumacetat, 20 ml Aceton, 19,6 ml Essigsäure und 39 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet, und das Lö-
sungsmittel wurde abgedampft, wonach 3,17 g 2,3,4-Trifluoro-N-isopropylanilin als farbloses öl erhalten wurden.
VCm'1: 3450 (NH).
Eine Mischung aus 2,50 g 2,3,4-Trifluoro-N-isopropylanilin und 2,80 g Diethyl-2-ethoxymethylenmalonat wurden 1 h auf 160-1700C erhitzt. Hexan wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und danach wurde abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, wonach 2,45 g Diethyl-2-(2,3,4-trifluoro-N-isopropylanilino)methylenmalonat erhalten wurde, das aus Hexan als farblose Nadeln umkristallisiert wurde. Schmp. 92,5-93°C.
Analyse (in %) für C17H20F3NO4 ber. C: 56,82; H: 5,61; N: 3,90; 30 gef. C: 56,83; H: 5,67; N: 3,91.
Eine Mischung aus 9,00 g Diethyl-2-(2,3,4-trifluoro-N-isopropylanilino)-methylenmalonat und 90 g Polyphosphorsäure wurden unter Rühren 1 h auf 80-850C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus 90 ml 18-proz. Salzsäure und 45 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wonach 1,40 g der Titel-Verbindung erhalten wurden. Diese wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol als blaß-braune Nadeln umkristallisiert. Schmp. 261-262,5°C.
Analyse (in %) für C13Ii10F3NO3 ber. C: 54,74; H: 3,53; N: 4,91; gef. C: 54,64; H: 3,47; N: 4,93,
Beispiel 8
(R) -(+)-l-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methylpiperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 2,00 g l-Ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,50 g (R)-(-)-2-
- -21°
methylpiperazin (_/ °^_/ß -6,4° (c = 1; Ethanol)) und
15 ml Pyridin wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in 10-proz. Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wurde 0 abfiltriert, getrocknet und in einer Mischung aus
Chloroform und Methanol gelöst. Die Mischung wurde mit ethanolischem Hydrogenchlorid angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert, und der Niederschlag wurde filtriert, wonach 1,72 g der Titel-Verbindung erhalten wurden. Diese wurde aus einer Mischung von Chloroform als farblose Nadeln umkristallisiert; Schmp. 244,5-245°C, Λ«_7β10 +39,5° (c = 1; Chloroform).
Analyse (in %) für C1-H10F0N-O-
ber. C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96;
gef. C: 58,12; H: 5,72; N: 12,07.
Beispiel 9
6-Fluoro-l-(2-fluoroethyl)-l,4-dihydro-7-(3-methyl-lpiperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 1,50 g 7-Chloro-6-fluoro-l-(2-fluoroethyl) -1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,60 g 2-Methylpiperazin und 8 ml Pyridin wurde 11 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmi-
schung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 0,62 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurden. Schmp. 226-2270C.
25 Analyse (in %.) für C17H19F2N3O3
ber. C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96; gef. C: 58,14; H: 5,80; N: 11,61.
Nach der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 10 bis 29 hergestellt.
Tabelle
Beispiel Struktur-Merkmale
COOH
Kristalle
Schmp.
(Lösungsmittel)
R.
10 11 12 13 14 15 16 17 18 !θ'
Et
Et
Me
Me
Et
-CH=CH
Et
H H H H H H H H H Me
Me
Me
H H H H H H H H H H
Et Et Me Me Me Me Me Me Me Me
H H H F F F F H H H farblose Kristalle
farblose Nadeln
farblose Nadeln
farblose Schuppen
farblose Nadeln
> 3000C
213-215°C
> 3000C
249-25O0C
242,5-243,5°C
blaßgelbe Kristalle 254-2550C (Zers.)
farblose Nadeln 262-263°C
farblose Nadeln 295-2980C (Zers.)
farblose Nadeln 258-2600C (Zers.)
farblose Kristalle > 3000C
(H20-Aceton)
(CHCl3-MeOH)
(H2O-EtOH)
(CHCl3-EtOH)
(CHCl3-EtOH)
(H2O)
(CHCl3-EtOH)
(H2O-EtOH)
(CHCl3-MeOH)
(MeOH)
Hydrochlorid;
-34,1° (c = 1; CHCl3) LO O
.C--OJ OJ CD NJ -fc-
Tabelle 4 - Fortsetzung
Bei Struktur-Merkmale R2 R3 R4 R5 R6 Kristalle Schmp. (Lösungsmittel) U)
I t
spiel Rl Me H H Me F I
Nr. Et H H Me Me H farblose Kristalle 233-234°C (CHCl3-EtOH)
20 Et H H Me Me F farblose Kristalle 208,5-209,50C (EtOH)
21 Et Me Me H Me F blaßgelbe Nadeln 207-2080C (EtOH)
22 Et H Me H Me H farblose Nadeln 216-217°C (EtOH)
23 Me H H H Me H farblose Nadeln 262-263°C (CH2Cl2-EtOH)
24 Pr H Me H Me H blaßgelbe Kristalle 163-164°C (EtOH-C6Hg)
25 Pr H Me H Me F blaßgelbe Nadeln 157-1580C (CgHg-Hexan)
26 iPr H H H Me F blaßgelbe Nadeln 190,5-191,50C (CgHg-Hexan)
27 Pr H Me H Me F blaßgelbe Nadeln 211-212°C (CHCl3-EtOH)
28 Pr blaßgelbe Schuppen 186,5-187,5°C (EtOH)
29
CO 4>CO CO CD TO -tr-
Bei 10 * 19 Formel
spiel 11
*		 20
Nr. 12 21
* 13
**		 99 C18H22FN3°3
14 23 C19H24FN3°3
15 24 C16H18FN3°3
16
*		 25 C16H17F2N3°3
17 26 C17H19F2N3O3
18 27 C17H17F2N3O3
28 C17H18F3N3°3
29 C17H20FN3°4
C1 QHooFN^0.
C18H22FN3°3
C18H21F2N3°3
C18H22FN3°3
C19H23F2N3O3
C17H20FN3°3
C18H23FN3O3
C19H24FN3O3
C19H23F2N3O3
C18H21P2N3°3
C19H23F2N3O3
berechnet
H
Analyse
HCl
HCl . 1/4 Ho(
1/2
HCl
HCl
1/4
56,32 6,04 10,95
63,14 6,69 11,63
53,34 5,45 11,66
56,98 5,08 12,46
58,11 5,45 11,96
56,98 5,06 11,73
55,28 4,91 11,38
52,92 5,49 10,89
59,40 6,10 11,56
56,32 6,04 10,95
59,17 5,79 11,50
62,23 6,38 12,10
60,15 6,11 11,08
61,25 6,05 12,60
61,43 6,44 11,94
63.14 6,69 11,63
60.15 6,11 11,08 59,17 5,79 11,50 60,15 6,11 11,08
gefunden
H N
56.10 6,01 10,89
63.11 7,01 11,54 53,31 5,75 11,56 56,86 5,36 12,17 58,01 5,64 11,77
57.04 5,18 11,46 55,10 5,02 11,41 52,57 5,72 10,72 59,14 6,39 11,49
56.05 6,27 10,84 59,23 5,95 11,49 62,10 6,62 11,86
60,09 6,49 11,09
60,94 6,38 12,51
61,20 6,58 11,73
62,98 6,98 11,61
60,00 6,35 11,13
58,86 6,14 11,38
59,85 6,31 10,92
OJ KJ
■O· LO CO CD K)
- 33 Beispiel 30
7- (3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-6, 8-difluoro-1,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 700 mg 6,7,8-Trifluoro-1,4-dihydro-lmethyl-^-oxochinolin-S-carbonsäure, 930 mg 1,2-Dimethylpiperazin und 5 ml Pyridin wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Chloroform und Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit ethano-
lischem Hydrogenchlorid angesäuert. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dem Rückstand
wurde Methanol zugesetzt, und der Niederschlag wurde filtriert, wonach 730 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden, die aus einer Mischung aus Chloroform und Ethanol als farblose Nadeln umkristallisiert wurde. Schmp. 231-232,5°C.
20 Analyse (in %) für ci7Hi9F2N3°3
ber. C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96; gef. C: 58,13; H: 5,54; N: 11,99.
Nach der gleichen Weise wie in Beispiel 30 beschrieben wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt.
Beispiel 31
7-(3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4-di-
hydro-4-oxo-l-vinylchinolin-3-carbonsäure Gelbe Nadeln; Schmp. 178-1790C (EtOH).
Analyse (in %) für ci8Hi9F2N3°3
ber. C: 59,50; H: 5,27; N: 11,56; gef. C: 59,20; H: 5,57; N: 11,58.
Beispiel 32
5 7-(3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure Blaßgelbe Nadeln; Schmp. 238,5-239,50C (CHCl3-EtOH).
Analyse (in %) für c 18 H 2iF2N3°3
ber. C: 59,17; H: 5,79; N: 11,50; gef. C: 58,99; H: 5,97; N: 11,49.
Beispiel 33
7- (3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure Farblose Schuppen; Schmp. 224,5-2250C (CHCl3-EtOH). 15 Analyse (in %) für C18H20F3N3O3
ber. C: 56,39; H: 5,26; N: 10,96;
gef. C: 56,41; H: 5,38; N: 10,98.

Claims (1)

  1. VON KREISLER SCHONWALD EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER
    PATENTANWÄLTE
    Dr.-Ing. von Kreisler 11973 Dr.-ing. K. W. Eishold 11981
    Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Dr.-Ing.K.Schönwald
    Dr. J. F. Fues
    1-chome 3-14 Tatekawacho DipL-Chem. Alek von Kreisler
    -, . ·. . . DipL-Chem. Carola Keller
    Katsuyamashi, Dip|.|ng αSe|ting
    Fukui / Japan Dr. H.-K. Werner
    DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
    D-5000 KÖLN 1
    13. September 1984 W/GF 945
    Patentansprüche
    1. 6-Fluoro-l/4-dihydro-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    (D COOH
    in der
    R, eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Vinyl-Gruppe, eine 2-Fluoroethyl-Gruppe oder eine 2-Hydroxyethyl-Gruppe ist,
    R_, R3 und R. jeweils ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind,
    R5 eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist und
    Rg ein Wasserstoff-Atom oder ein Fluor-Atom ist,
    und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
    Telefon: (02 21) 1310 41 · Telex: 888 2307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln
    2. Verbindung l-Ethyl-6,8-dif luoro-1,4-dihydro-7- (3-methyl-1-piperazinyl)^-oxochinolin-S-carbonsäure nach Anspruch 1.
    3. Verbindung l-Ethyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid nach Anspruch 1.
    4. Verbindung l-Ethyl-o-fluoro-l^-dihydro^-(3-methyl-lpiperazinyl)^-oxochinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
    nach Anspruch 1.
    5. Verbindung 6-Fluoro-l-(2-fluoroethyl)-l^-dihydro-V-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    6. Verbindung 6,8-Difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    7. Verbindung 6,8-Difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-lpiperazinyl) -4-oxo-l-vinylchinolin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    8. Verbindung 6,8-Difluoro-1,4-dihydro-l-methyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    9. Verfahren zur Herstellung von 6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituierten Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch unbedenklicher Salze
    COOH
    eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Vinyl-Gruppe, eine 2-Fluoroethyl-Gruppe oder eine 2-Hydroxyethyl*-Gruppe ist,
    R„, R- und R. jeweils ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind,
    Rc eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist und
    Rfi ein Wasserstoff-Atom oder ein Fluor-Atom ist,
    und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    6-Fluoro-7-halogeno-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-
    carbonsäure der allgemeinen Formel
    COOH
    in der R. und R,- jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Chlor-Atom oder ein Fluor-Atom ist, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel
    N-H
    in der
    R9, R,, RA und R1. jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
    10. Verfahren zur Herstellung von 6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituierten Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch unbedenklicher Salze
    COOH (
    in der
    R, eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Vinyl-Gruppe, eine 2-Fluoroethyl-Gruppe oder eine 2-Hydroxyethyl-Gruppe ist,
    R9, R^ und R. jeweils ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind,
    Rc eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist und
    R^ ein Wasserstoff-Atom oder ein Fluor-Atom ist,
    und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze,
    dadurch gekennzeichnet, daß ein
    6-Fl'uoro-l, 4-dihydro-4-oxo-7-substituiertes Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-ester-Derivat der allgemeinen Formel
    COO-R7
    in der
    R^, R2, R3, R^, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R_ eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist,
    mit Hilfe eines hydrolysierenden Mittels hydrolysiert wird.
    11. Verfahren zur Herstellung von 6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituierten Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch unbedenklicher Salze
    COOH
    (D
    in der
    R, eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Vinyl-Gruppe, eine 2-Fluoroethyl-Gruppe oder eine 2-Hydroxyethyl-Gruppe ist,
    R2, R3 und R. jeweils ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind,
    R5 eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist und
    Rg ein Wasserstoff-Atom oder ein Fluor-Atom ist,
    und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze,
    dadurch gekennzeichnet, daß ein
    6-Fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituiertes Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel
    COOH
    R6 Rl
    in der
    R-, R2, R., R5 und Rg jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Hilfe eines Alkylierungsmittels alkyliert wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    Rg-C-H
    in der
    RR ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Grup-
    pe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist,
    zur Alkylierung in Gegenwart von Ameisensäure verwendet wird.
    13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
    R3 - A in der
    R3 eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist und A ein Halogen-Atom ist,
    als Alkylierungsmittel verwendet wird.
    14. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung bakterieller Erkrankungen, enthaltend eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 zusammen mit einem verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Überzug.
DE19843433924 1983-09-19 1984-09-15 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte piperazinyl-chinolin-3-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE3433924A1 (de)

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