DD273000A1

DD273000A1 - Verfahren zur herstellung von ueberzuegen auf arzneiformen

Info

Publication number: DD273000A1
Application number: DD31689988A
Authority: DD
Inventors: Dietmar Hennig; Udo Wenzel; Reinhard Mank; Frank-Ulrich Floether; Eberhard Schubert; Olaf Haeussler; Herbert Kraetz
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1988-06-20
Publication date: 1989-11-01

Abstract

Wasserloesliche Ueberzuege auf Arzneiformen werden aus einer waessrigen, gegebenenfalls pigmentierten Loesung eines Staerkehydrolyseproduktes hergestellt. Darueber hinaus enthaelt die Loesung gleichzeitig sowohl Weichmacher als auch Polyethylenglykol. Als Weichmacher eignen sich Polyole und Polyalkohole. Die Verwendung dieser Ueberzugsmischung dient zur Herstellung von Filmueberzuegen auf zerfallenden und auf nicht zerfallenden Arzneiformen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Lackieren festor Arznoiformen durch Aufbringen einer was serlöslichen, filmbildenden Überzugsmischung auf diese Arzneiformen und Trocknung des Films.

Charakterisierung des bekannten Standes der Technik

Wäßrige Überzugsmischungen für feste Arzneiformsn sind seit langer Zeit bekannt und allgemein gc bräuchlich. Als klassisches Verfahren ist die Zuckerdragierung zu nennon. Der Prozeß der Zuckerdragierung stellt ein äußerst ι sit- und arbeitsaufwendiges Verfahren dar. Als nachteilig erweist es sich weiterhin, daß zur Erzielung eines ansprechenden Übe zugos ein Massezuwachs von 50 bis 100% erforderlich ist. Aus diesen Gründen wird in zunehmendem Maße das Filmdi-agierverfahren eingesetzt. Durch Einsatz leistungsfähiger Dragierkessel- und Wirbelschichtmethoden werden bei der Filmdrajiiorung hohe Durchsatzleistungen und eine weitgehende Automatisierung möglich. Bereits ein Massezuwachs ν Dn 1 bis 20% verleiht der Aizneiform die gewünschten Eigenschaften.

Wurden ursprünglich die Überzugsmaterialien als organische Lösungen eingesetzt, kommen in zur ehmendem Maße wäßrige Überzugssysteme zur Anwendung. Gebräuchliche wasserlösliche Filmbildner, die einzeln oder in Mischungen eingesetzt werden, sind vor allem Cellulosederivate, Polymethacrylate, Polyethylenglykole, Polyvinylalkohole und Polyvinylpyrrolidone. Durch die Verwendung wäßriger Überzugssysteme können alle mit organischen Lösungsmitteln verbundenen Probleme wie Feuergefährlichkeit, Explosibilität, Toxizität und Abluftbelastung eliminiert werden. Zu ihrer Verarbeitung sind keine besonderen apparativen Voraussetzungen notwendig, wodurch ein breiteres Anwendungsgebiet erschlossen wird. Beim Einsatz wäßriger Polymerlösungen als Überzugsmaterialien treten eino Reihe von Nachteilen auf. Auf Grund der mit steigender Polymerkonzentration schnoll ansteigenden Viskosität muß bei einer Vielzahl von Polymeren mit niedrig konzentrierten Lösungen gearbeitet werden. Dadurch wird der gesamte Prozeß ökonomisch ungünstiger. Der einfache Ersatz der organischen Lösungsmittel durch Wasser bringt während des Verarbeitungsprozesses eine Reihe von Problemen mit sich. Beim Aufsprühen der Lacklösung wird häufig eine sehr starke Klebeneigung der zu lackierenden Arzneiform beobachtet. Selbst Veränderungen von Herstellungsparametern wie Reduzierung der Sprühgeschwindigkeit und Erhöhung der Trocknungstemperatur führen oft nicht zum gewünschten Ergebnis.

Darüber hinaus weisen mit wäßrigen Systemen lackierte Tabletten eino rauhere Oberfläche auf als solche, die mit organischer Lösung lackiert werden.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, wäßrige Lösungen von Cellulosederivaten zur Filmdragierung einzusetzen. In de' Patentschrift 'DE 2522483 wird durch Zusatz von Polyethylenglykol und gleichzeitiger Zufuhr erwärmter Luft einu Dragierung mit wäßrigen Lösungen von Cellulosederivaten beschrieben. Durch Zusatz von Saccharose zur wäßrigon Lösung eines niedrig substituierten Cclluloseesthers wird ebenfalls eine Lackierung auf wäßriger Basis möglich (DE 2 605 334). Als nachteilig erweist es sich bei der

Verwendung dieser Cellulosederivate, daß der Gesamtfeststoffgehalt der Überzugsrezepturen in der Regel weit unter 10% liegt und dadurch der Prozeß durch das Verdunsten des hohen Wasseranteiles ökonomisch ungünstiger wird. Die Herstellung von Amylosefilmen ist aus den Patentschriften DE 2103 620 und DE 2137 767 bekannt. Können einerseits solche Filme nur aus mit Amylose angereicherter Stärke hergestellt werden, was zu einer merklichen Verteuerung des Endproduktes führt, erweist sich andererseits die Herstellung der Amyloselösung durch Dispergierung des weichgemachten Amylosegemisches durch Erhitzen bei 120 bis 170⁰C als kompliziert. Außerdem ist ein kontinuierlicher Sprühauftrag dieser Lösungen nicht möglich. Weiterhin ist der Einsatz eines Polysar.charids und eines Netzmittels als temporärer Schutzanstrich auf Gegenständen aus der Patentschrift DE 3223443 bekannt. Durch Zusatz von Weichmachungs- und Hydrophcbisierungsmitteln wird die Auflösung des Schutzüberzuges so stark zurückgedrängt, daß er für unseren Anwendungszweck nicht einsetzbar ist.

Freie Filme werden aus wäßrigen Lösungen von Monostärkemonophosphat mit oder ohne Zusatz von Weichmacher bereits bei Zimmertemperatur erhalten (DE 2428133). Diese Rezepturen eignen sich jedoch auf Grund hoher Klebrigkeit während der Trockenphase nicht zum Aufbringen auf Arzneiformen.

Schließlich ist aus der Patentschrift US 4643894 bekannt, daß wäßrige Überzugsrezepturen besehend aus Maltodextrin, Weichmacher, Antiklebemittel, einem weiteren Filmbildner und farbgebenden Bestandteilen zur Erzielung eines Schutzüberzuges eingesetzt werden. Maltodexttine sind niedrig verzuckerte Stärken mit einem Dextroseäquivalent bis zu 20. Diese abgebauten Stärken erweisen sich als sehr schlechte Filmbildner, so daß der Zusatz eines weiten Filmbildners sich zur Erzielung eines geschlossenen Überzuges als notwendig erweist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von überzogenen Arzneifcrmen, das im Vergleich zur Zuckerdragierung einen geringeren Zeit- und Arbeitsaufwand erfordert. Dieser Überzug kann zur Abdeckung eines bitteren Geschmacks oder unangenehmen Geruchs, zum wirksamen Schutz gegen Umwelteinflüsse wie Licht und zur Erhöhung der mechanischen Stabilität und Abriebfestigkeit von Arzneiformen eingesetzt werden. Dabei soll das Verfahren technologisch einfach und gut reproduzierbar sein und unter Nutzung verfügbarer, physiologisch indifferenter HilfsstoKe durchgeführt werden. Gegenüber bekannten wasserlöslichen Überzugsrezepturen, die bereits zur Filmdragierung eingesetzt werden, sind die Verarbeitungseigenschaften zu verbessern.

Darlegung des Wesens der F.rfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Material für einen Schutzüberzug ausfindig zu machen, sowie durch Zusatz geeigneter Hilfsstoffe ein Verfahren zur Herstellung überzogener Arzneiformen zu finden. Erfindungsgemäß erhält man lackierte den Anforderungen der Pharmakopöen entsprechende Arzneiformen, wenn man eine wäßrige Lösung eines Stärkehydrolyseproduktes die gleichzeitig Polyethylenglykol und einen bzw. eine Mischung hydrophiler Weichmacher enthält, in bekannten Anlagen zur Filmdragierung verarbeitet. Solche Anlagen können konventionelle Dragierkessel, Spezialkessel oder entsprechende luftdurchströmte Apparaturen sein.

Die Auftragsmengen belaufen sich auf 3 bis 30%, vorzugsweise aber auf 5 bis 15% bezogen auf die Masse dor eingesetzten unlackierten Arzneiform. Die so erhaltenen lackierten Arzneiformen weisen einen gleichmäßigen Überzug auf. Bei zerfallenden Tabletten tritt gegenüber den unlackierten Tabletten je nach Schichtdicke und Rezeptur nur eine geringe Verlängerung der Zerfallszeit ein. Bei nicht zerfallenden Tabletten, wie sie als Gerüst- oder Matrixformulierungen zur Retardierung breite

Anwendung finden, wird durch den erfindungsgemäßon Überzug die initiale Freisetzung des Arzneistoffes nicht erniedrigt.

Die Menge des Stärkehydrolyseproduktes für eine wäßrige Lackierung beträgt 5 bis 30%, vorzugsweise jedoch 10 bis 20% bezogen auf 100% Lacklösung.

Um sowohl Rißbildung und Abblättern des Überzuges als auch Kleben bei der Verarbeitung zu verhindern, zeigte es sich, daß durch den erfindungsgemäßen gleichzeitigen Zusatz von Weichmacher und Polyethylenglykol zur wäßrigen Lösung des Stärkehydrolyseproduktes eine einwandfreie Lackierung sichergestellt werden kann.

Als Weichmacher eignen sich besonders Polyole und Polyalkohole wie z. B. Glycerol, Propylenglykol, Ethylenglykol, Sorbitol und Polyvinylalkohol. Die Menge dieser Weichmacher betlägt 2 bis 20%, vorzugsweise jedoch 4 bis 10% bezogen auf 100% Lacklösung.

Als Polyethylenglykole sind solche mit einer relativen Molekülmasse von 1500 bis 20000 geeignet, ganz besonders jedoch Polyothylenglykol GOOO und Polyethylenglykol 6000. Ihre Konzentration beträgt 0,5 bis 10% bezogen auf 100% Lacklösung.

Zusätzlich wurde gefunden, daß Zusätze von Talk, Titandioxid, Calciumkarbonat, Bolus alba und/oder Kaolin in einer Menge von 0,5 bis 15% bezogen auf 100% Lacklösung die Lackierung weiter verbessern. Die Korngröße der eingesetzten Feststoffe sollte dabei vorzugsweise unter 10um liegen.

Will man die Arzneiform anfärben, so können zusätzlich lebensmittelrechtlich zugelassene Farbstoffe und Pigmente in die wäßrige, erfindungsgemäße Überzugslösung eingearbeitet werden. Die benötigte Farbstoffmenge richtet sich nach der gewünschten Farbintensität und muß in Beziehung zur eingesetzten Menge an Weißpigment gebracht werden.

Selbstverständlich kann die erfindungsgemäße Lacklösung auch aromatisiert werden und es können zusätzlich Süßungsmittel eingearbeitet werden.

Ausführungsbelfplele

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1:

Die in diesem Beispiel benutzte Überzugsformulierung hat folgende Zusammensetzung:

Stärkehydrolyseprodukt 90 g

Glycerol 15 g

Sorbitol 15g

Polyethylenglykol 6000 7 g

Talk 15g

Titandioxid 10g

Calciumcarbonat 20g Aqua ad 700 g

Das Stärkehydrolyseprodukt wird unter Erwärmen in einem Teil Aqua (350ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird das Glycerol und das Sorbitol gegeben. Aus Talk, Calciumcarbonat, Titandioxid und Polyethylenglykol 6000 wird mi' dem restlichem Aqua eine Pigmentsuspension hergestellt und obiger Lösung unter Rühren zugesetzt.

Mit dieser Lackpigmentsuspension werden 3kg flach drageegewölbte Tabletten mit einem Durchmesser von 9mm und einer Masse von 250 mg im Wirbelschichtgranulator WSG 5 mit Einsatz WSLD 3 lackiert. Bei einer Zulufttemperatur von 50°C, einem Sprühdruck von 30OkPa und einer Sprühgeschwindigkeit von 10 ml/min dauert der gesamte Vorgang 80min.

Die erhaltenen Filmtabletten haben einen glatten, gleichmäßig gefärbten, leicht glänzenden Überzug, der sich sowohl in Wasser als auch in künstlichem Magensaft schnell auflöst. Die lackierten Tabletten zerfallen in beiden Medien innerhalb von 5min.

Beispiel 2:

In diesem Beispiel wird folgende Überzugsformulierung eingesetzt:

Stärkehydrolyseprodukt 60g

Glycerol 20 g

Sorbitol 15g

Polyethylenglykol 5000 5 g

Eisenoxid rot 10g

Eisenoxidgelb 20g

Titandioxid 5g

Talk 15g

Calciumcarbonat 20 g

Aqua ad 800 g

Nachdem das Stärkehydrolyseprodukt in 400ml Aqua unter Erwärmen gelöst ist, wird das Glycerol und das Sorbitol untergemischt. Aus Eisenoxid rot, Eisenoxid gelb, Talk, Calciumcarbonat und Polyothylenglykol 5000 wird mit dem restlichen Wasser eine Pigmentsuspensior. hergestellt und unter die obige Lösung gerührt.

In einem zwiebeiförmigen Dragierkessel von 45cm Durchmesser und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 35 bis 45U/min wird die Überzugsformulierung auf 3kg mittel drageegewölbte Tabletten von 9mm Durchmesser und 260mg Misse in Intervallen aufgesprüht. Der Sprühdruck beträgt dabei 30OkPa. Während des gesamten Prozesses der nach 120min abgeschlossen ist, wird kontinuierlich durch Einblasen von Warmluft von 6O⁰C getrocknet.

Die im Ergebnis des Dragierprozesses erhaltenen Filmtabletten haben einen glatten, matt glänzenden Filmüberzug, der sich schnell auflöst. Sowohl in Wasser als auch in künstlichem Magensaft zerfallen die lackierten Tabletten innerhalb von 5min.

Beispiel 3:

In diesem Beispiel kommt folgende Rezeptur zum Einsatz:

Stärkehydrolyseprodukt 30g

Glycerol 12g

Polyethylenglykol 6000 3 g

Titandioxid 10g

Calciumcarbonst 10g

Talk 5 g

Aqua ad 400 g

Die Herstellung der Lackpigmentsuspension erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.

Mit dieser Formulierung werden 2 kg hydrophobe, nicht zerfallende Matrixtabletten von 11 mm Durchmesser und 4 50 .ng Masse im Wirbelschichtgranulator WSG 5 mit Einsatz Glatt-Wurster lackiert. Bei einer Zulufttemperatur von 50°C, einem Sprühdruck von 20OkPa und einer Sprühgeschwindigkeit von 8ml/min dauert der gesamte Lackiervorgang 60min.

Die erhaltonen Fümdragees haben einen glatten, leicht glänzenden Filmüberzug, der sich schnell auflöst. Dadurch setzten die lackierten Matrixtabletten bei der invitro Prüfung der Arzneistofffreigabe innerhalb der ersten Stunde die gleiche Menge Amieistoff frei wie die unlackiertcn Matrixtabletten.

Beispiel 4: In diesem Beispiel kommt folgende Überzugsrezeptur zur Anwendung:

Stärkehydrolyseprodukt	40 g
Glycerol	12g
Polyvinylalkohol	8g
Polyethylenglykol 6000	4g
Titandioxid	10g
Talk	10g
Aqua	ad500g

Die Herstellung der Lackpigmentsuspension erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Mit dieser Rezeptur werden 2,5 kg flach drageegewölbte Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und einer Masse von

110mg im Wirbelschichtgranulator WSG 5 mit Einsatz Glatt-Wurster lackiert. Bei einer Zulufttemperatur von 50°C, einem

Sprühdruck von 25OkPa und einer Sprühgeschwindigkeit von 10ml/min dauert der gesamte Vorgang 60min. Die erhaltenen Filmtabletten haben einen glatten, leicht glänzenden Überzug, der sich sowohl in Wasser als auch in künstlichem Magensaft schnell auflöst. Die lackierten Tabletten ζ .-fallen in beiden Medien innerhalb von 5min.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem überwiegend wäßrigen, filmbildenden Überzugsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als Überzugsmittel die wäß ige Lösung eines Stärkederivates, die darüber hinaus sowohl Weichmacher als auch Polyethylenglykol enthält, einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Stärkederivat Stärkehydrolyseprodukte eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Stärkehydrolyseprodukte mit einem Dextroseäquivalent von 2 bis.10 eingesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 2 bis 30%, vorzugsweise 10 bis 20% Stärkederivat enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 2 bis 20%, vorzugsweise 4 bis 10% hydrophilen Weichmacher enthält.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Weichmacher Polyole und/oder Polyalkohole wie Glycerol, Propylenglykol, Ethylenglykol, Sorbitol und Polyvinylalkohol verwendet werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 0,5 bis 10% Polyethylenglykol enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyethylenglykol mit der mittleren relativen Molekülmasse von 1500 bis 35000, vorzugsweise von 5000 und 6000 eingesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung zusätzlich Talk, Titandioxid, Calciumcarbonat, Bolus alba und/oder Kaolin in einer Menge ve η 0,5 bis 15% enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsformulierung auf die zu überziehende Arzneiform bei gleichzeitiger Zuleitung erwärmter Luft aufgeuprüht wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsformulierung auf zerfallende und nicht zerfallende Arzneiformen aufgebracht werden kann.