DE2522483C2 - Verfahren zur Herstellung von lackierten Tabletten - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das es erlaubt, lackierte Tabletten mit Hilfe wäßriger Lösungen herzustellen. Die Gründe, weshalb feste Arzneizubereitungen, vor allem Tabletten mit einem Lacküberzug oder Lackfilm versehen werden, sind sehr vielseitig:

1) wirksame Überdeckung eines unangenehmen Geruches oder bitteren Geschmackes;

2) wi rksamer Schutz gegenüber Umwelteinflüssen, vor allem gegen Feuchligkeitsaufnahme oder gegenüber Licht, wenn der Arzneistoff lichtempfindlich ist;

3) größere mechanische Stabilität und Abriebfestigkeit gegenüber nicht lackierten Tabletten.

Grundsätzlich kann man zwischen magensaftresistenten und magensaftlöslichen Lacküberzügen unterscheiden. Zu der erstgenannten Gruppe gehören so bekannte Filmbildner wie beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowie Acrylharzlacke.

Dagegen erhält man magensaftlösliche Lacküberzüge auf Tabletten bekanntermaßen dadurch, daß man z. B. eine Lösung aus 5 Teilen Hydroxypropylcellulose, 0,5 Teilen Dioctylphthalat (als Weichmacher) in einem Gemisch aus 46,7 Teilen lsopropanol, 40,7 Teilen Methylenchlorid und 7 Teilen Aceton auflöst und diese Lacklösung in Mengen von ca. 30% bis 100%, bezogen auf die Menge der unlackierten Tabletten und je nach dem Gesichtspunkt einer guten Geschmacksabdeckung oder gewünschten Farbintensität auf unlackierte Tabletten aufsprüht. Geeignete Apparaturen hierzu sind beispielsweise konventionelle Dragierkessel oder luftdurchströmte Apparaturen.

Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Aethanoi, lsopropanol, Aceton, Aethyl-

acetat oder chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Methylenchlorid sowie deren Mischungen untereinander ist nicht auf das vorstehend erwähnte Beispiel beschränkt, sondern trifft auch für andere

-> Tableitenüberzugsmaterialien zu, wie beispielsweise Methylcellulose, Aethylhydroxyaethylcellulose,

Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat oder Polyvinylalkohol sowie Überzugslacke, die auf Methacrylsäure und Methacrylsäure-

Ki estern aufgebaut sind.

Der Vorteil beim Aufsprühen einer Lacklösung, die mit organischen Lösungsmitteln hergestellt worden ist, ist der, daß infolge des raschen Verdampfens dieser Lösungsmittel die aufgesprühten Lackschichten schnell

ti an der Tablettenoberfläche antrocknen, die Tabletten während des gesamten Lackiervorgangs nicht aneinander kleben und somit keine Fabrikationsstörungen hervorgerufen werden.
Die wesentlichen Nachteile bei dieser Verfahrens-

2i) weise mit organischen Lösungsmitteln sind

1) der hohe Preis für diese Lösungsmittel;

2) die hohe Gesundheitsgefährdung des Bedienungspersonals;

3) die Notwendigkeit, entsprechende Schutzmasken zu tragen;

4) die Einrichtung von explosionsgeschützten Räumen sowie entsprechender Apparaturen, die sehr hohe Kosten verursachen;

5) die kostenaufwendigen Maßnahmen zur Zurückhaltung der Lösungsmittel, da zum Zweck des Umweltschutzes organische Lösungsmittel nicht oder nur in sehr kleinen Mengen in die Luft emittiert werden dürfen.

Es hat nicht an Versuche gefehlt, auf organische Lösungsmittel bei der Lackierung von Tabletten zu verzichten, indem wäßrige Dispersionen von Mischpolymerisaten auf Basis von Acrylharzen zum Überziehen von Arzneizubereitungen beschrieben werden

ίο (DT-AS 20 31 871 und K. Lehmann, D. Dreher, Pharm. Ind. 34, 894-899 [1972]). Dieser dabei entstehende Lackfilm hat jedoch den Nachteil, daß er in Wasser oder Magensaft unlöslich ist. Er muß daher durch geeignete Hilfsstoffzusätze wie Milchzucker, Zucker oder Cellulose permeabel gemacht werden, damit die lackierten Tabletten später im Verdauungstrakt eines Patienten überhaupt zerfallen. Versuche, die organischen Lösungsmittel teilweise oder ganz durch Wasser zu ersetzen, führten nicht zu dem gewünschten Erfolg, da

so die Tabletten bei Aufsprühen solcher Lacklösungen zum Zusammenkleben neigten. Diese Klebeneigung beobachtet man besonders bei großen Ansätzen im Produktionsmaßstab.

Darüber hinaus entsteht eine sehr rauhe Tablettenoberfläche, da die Tabletten unter dem Einfluß von Wasser schon beim Lackieren anfangen zu zerfallen. Es ist kein Verfahren bekannt, das eine kontinuierliche Lackierung auf wäßriger Basis mit den obenerwähnten Polymeren erlaubt. Verfahren, die in Intervallen sprühen, dann trocknen usw., erfordern jedoch spezielle automatische Sprühapparate, die sehr teuer sind.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren, mit dem man alle aufgeführten Nachteile, die e'en bisherigen Lackierverfahren anhaften, beheben kann.

f>5 Es wurde gefunden, daß man einwandfreie lackierte Tabletten erhält, wenn man eine rein wäßrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose, welche Titandioxid und als Weichmacher Polyaethylenglykol ent-

hält, bei gleichzeitiger Zuleitung von auf 60° C bis 120° C, vorzugsweise 75° C bis 80° C erwärmter Luft auf Tabletten aufsprüht. Das Aufsprühen einer solchen Lacklösung kann auf konventionelle Weise in einem Dragierkessel, aber auch in entsprechenden luftdurchströmten Apparaturen vorgenommen werden.

Die Auftragsmengen belaufen sich auf 10 bis 50%, vorzugsweise aber auf 20 bis 25%, bezogen auf die Menge der verwendeten unlackierten Tabletten. Die so erhaltenen Lacktabletten besitzen einen gleichmäßigen Lacküberzug. Die Zerfalleigenschaften solcher Lacktabletten sind besser als die, bei denen der Lacküberzug nach der bisherigen Methode mittels organischer Lösungsmittel aufgebracht wurde. Als geeigneter Filmbildner wird Hydroxypropylmethylcellulose verwendet. Davon sind vorzugsweise solche handelsüblichen Typen geeignet, deren wäßrige Lösungen bei einer Konzentration von 2% eine Viskosität von 3 Centipoise bis 500 Centipoise aufweisen. Die Menge des filmbildenden Materials für eine wäßrige Lackierung beträgt 0,8% bis 20%, vorzugsweise 2% bis 10% bezogen auf 100% Lacklösung.

Titandioxid in einer Korngröße von unter 20 μ das Zusammenkleben der Tabletten während des Lackiervorgangs verhindert. Die Mengen betragen 0,5% bis 8%, vorzugsweise jedoch 1 % bis 2%, bezogen auf 100% Lacklösung.

Bekanntlich neigen wäßrige Lösungen von Filmbildnern beim Trocknen zum starken Kleben, so daß normalerweise bei einem Lackiervorgang die Tabletten zusammenkleben und eine einwandfreie Lackierung verhindern würden. Es zeigte sich, daß dieses Zusammenkleben während des Lackiervorgangs verhindert werden kann, wenn glättende Hilfsstoffe zugesetzt werden. Hierfür eignen sich Polyaethylenglykole vom Molekulargewicht von 3000 bis 20 000, ganz besonders jedoch Polyaethylenglykol 6000 und Polyaethylenglykol 4000. Die Menge dieser Hilfsstoffe beträgt 0,5% bis 5%, vorzugsweise 1% bis 3% bezogen auf 100% Lack- . lösung. Der Zusatz von Polyaethylenglykol verhindert auch das Aufrauhen der Tabletten durch Zerfall der Tablette an der Oberfläche. Will man andersfarbige Lacktabletten erhalten, so können zusätzliche andere lebensmittelrechtlich zugelassene Farbstoffe oder Pig- . mente in die wäßrige Lackierlösung eingearbeitet werden wie beispielsweise L-GeIb 2 verlackt, L-Orange 2 verlackt, L-Rot 4 verlackt, L-Rot 3 verlackt oder L-Blau 2 verlackt (siehe Mitteilung 11 vom 5. März 1962 der Deutschen Forschungsgemeinschaft/Farbstoffkommis- ^; sion; Franz Steiner Verlag GmbH, Wiesbaden). Die benötigte Farbstoffmenge richtet sich nach der gewünschten Farbintensität der Lacktabletten und kann von der Titandioxidmenge in Abzug gebracht werden.

Selbstverständlich kann eine wäßrige Lacklösung auch aromatisiert sein, um einen unangenehmen Arzneimittelgeruch zu überdecken.

Hierfür kommen beispielsweise Citronenaroma, Orangenarome, Aprikosenaroma, Bananenaroma, t Zimtaroma, Tutti-Frutti-Aroma oder Pfefferminzaroma in Frage.

Zusätzliche Süßungsmittel wie beispielweise Natrium- oder Calciumcyclamat, Saccharin oder Saccharin-Natrium können in die erfindungsgemäße «■ wäßrige Lacklösung eingearbeitet werden.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren noch näher erläutern:

Beispiel 1

14,0 kg Placebo-Tabletten wurden in einen perforierten, rotierenden Lackierkessel mit 4,2 kg einer Suspension aus

Hydroxypropylmethylcellulose 4,50%

(Viskos. 15 cp)

Polyaethylenglykol 6000 1,50%

Titandioxid 1,50%

Wasser 92,50%

besprüht. Die Besprühung fand innerhalb 60 Minuten ohne Unterbrechung statt. Es entstand ein gleichmäßiger, gut anhaftender Film.

Beispiel 2
5 kg Penicillin-g-Natrium-Tabletten wurden mit

Hydroxypropylmethylcellulose 4,0%

(Viskos. 15 cp)

Titandioxid

Polyaethylenglykol 6000

Saccharin-Natrium

Zimt-Aroma

L-GeIb 2 Aluminiumlack

Wasser

2,0% 2,0% 0,2% 0,8% 1,0% 90,0%

in einem Wirbelschichtgerät besprüht. Die Sprühzeit betrug 70 Minuten. Die gewonnenen Lacktabletten hatten einen sehr glatten, gleichmäßig gefärbten Überzug.

Beispiel 3

130 kg Placebo-Tabletten wurden in einen perforierten, rotierenden Lackierkessel eingefüllt. Die Tabletten wurden vorgewärmt und kontinuierlich besprüht mit kg einer Suspension aus

Hydroxypropylmethylcellulose 4,0%

Polyaethylenglykol 6000 2,0%

Titandioxid 1,3%

L-Gelblack 2 0,7%

Wasser 92,0%

Die Sprühung erfolgte während 65 Minuten. Die Zuluft hatte eine Temperatur von 80° bis 120° C und die Abluft eine Temperatur von 50° bis 68° C.

Beispiel 4	45,0 g
Mit einer Suspension aus	22,5 g
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 g
Polyaethylenglykol 4000	2917,5 g
Titandioxid
Wasser

3000,0 g

wurden 12 kg Chlorpromazin-Tabletten ca. 60 Minuten ohne Unterbrechung besprüht. Es entstand ein gleichmäßiger Film.

Die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung lackierter Tabletten zeigen die Vergleichsversuche des nachstehenden Versuchsberichtes.

Beispiel Al

(Lacksuspension auf Basis organischer Lösungsmittel, d. h. herkömmliches Verfahren)

Es wird eine Suspension hergestellt aus:

Hydroxypropylmethy !cellulose

Methylenchlorid

Methanol

Titandioxid

40,0 g 674,0 g 280,0 g 6,0 g 1000,0 g

Diese Suspension wird auf 2 kg Tabletten in einen rotierenden Kessel gesprüht. Dabei werden die Tabletten durch Blasen von Warmluft (ca. 70° bis 80⁰C) erwärmt. Die Sprühzeit beträgt ca. 100 Minuten. Es entstehen lackierte Tabletten mit gleichmäßigem Lackfilm, ohne Abrisse, Zusammenkleben der Tabletten oder sonstiger Probleme.

Beispiel A 2 (Negativ-Beispiel)

Es wird eine Suspension hergestellt, die alle festen Bestandteile wie im Beispiel A 1 enthält, wobei nur die Lösungsmittel durch Wasser ersetzt werden, d. h.:

Hydroxypropylmethylceüulose 40 g

Titandioxid 6 g

Wasser 954 g

1000 g

Diese »wäßrige Suspension« wird analog Beispiel A 1 auf die erwärmten Tabletten gesprüht. Der Lackfilm auf den Tabletten führt zum Zusammenkleben von mehreren Tabletten, zeigt Beschädigungen und abgerissene Stellen. Die lackierten Tabletten sind unbrauchbar.

Beispiel A3 (Negativ-Beispiel)

Eine Suspension analog Beispiel A 2 wird auf die unlackierten Tabletten gesprüht. Die Warmluft-Temperatur wird auf 100⁰C erhöht, die Sprühzeit auf Minuten verlängert mit dem Ziel, das Zusammenkleben der Tabletten zu verhindern. Ein großer Anteil der Film-Bestandteile bildet lockere, staubformige Pulver, «lic nicht oder nur ungenügend auf der Tabletten-Oberfläche haften. Die Tabletten-Oberfläche, insbesondere die Kanten, werden beschädigt. Diese Tabletten sind ebenfalls unbrauchbar.

Beispiel B (gemäß der Erfindung)
Folgende Lacksuspension wird hergestellt:

Hydroxypropylmethylceliulose 40 g

Polyaethylenglykol 4000 15 g

Titandioxid 15 g

Wasser 930 g

1000 g

Die Suspension wird unter denselben Bedingungen gesprüht wie bei Beispiel A 3. Auf der Tablettenoberfläche bildet sich ein gleichmäßig zusammenhängender Film. Der Lackfilm zeigt keine Abrisse oder Fehlstellen, und die Tabletten kleben während des Prozesses nicht zusammen.

Ergebnis:

Die Endprodukte aus Beispiel A 1 (Lackierung aus organischem Lösungsmittel) und aus Beispiel B (rein wäßrige Lackierung) sind vergleichbar. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Beispiel liegt hauptsächlich im Verfahren, da

a) die Verwendung von organischem Lösunsgmittel vermieden wurde (Gesundheit der Mitarbeiter),
b) auf die explosionsgesicherte Ausführung der Anlagen verzichtet werden kann.

Claims (7)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von lackierten Tabletten durch Besprfiien von Tabletten mit einer Lösung, die ein Cellulosederivat, Titandioxid und Polyäthylenglykol enthält, dadurch gekennzeichnet, daß als Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose eingesetzt wird, die Lösung rein wäßrig ist und die im Sprühvorgang zugeleitete Luft eine Temperatur von 60 bis 120° C aufweist. -

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die im Sprühvorgang zugeleitete Luft eine Temperatur von 75 bis 80° C aufweist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Suspension 0,8 bis 20%, vorzugsweise 2 bis 10% Cellulosederivat enthält.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Suspension 0,5 bis 5%, vorzugsweise 1 bis 3% Polyäthylenglycol enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyäthylenglycol vom Molekulargewicht von 3 000 bis 20 000, vorzugsweise von 4 000 bis 6 000 verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Suspension 0,5 bis 8%, vorzugsweise 1 bis 2% Titandioxid enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aufsprühen der Suspension und die gleichzeitige Zuleitung von erwärmter Luft kontinuierlich durchgeführt wird.