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DD242230A5 - Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel - Google Patents

Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel Download PDF

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Publication number
DD242230A5
DD242230A5 DD85284921A DD28492185A DD242230A5 DD 242230 A5 DD242230 A5 DD 242230A5 DD 85284921 A DD85284921 A DD 85284921A DD 28492185 A DD28492185 A DD 28492185A DD 242230 A5 DD242230 A5 DD 242230A5
Authority
DD
German Democratic Republic
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group
general formula
carbon atoms
hydrogen atom
radicals
Prior art date
Application number
DD85284921A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhart Griss
Claus Schneider
Rudolf Hurnaus
Walter Kobinger
Ludwig Pichler
Rudolf Bauer
Joachim Mierau
Dieter Hinzen
Guenter Schingnitz
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh,De filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh,De
Publication of DD242230A5 publication Critical patent/DD242230A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Tetrahydrobenzthiazole der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Alkanoylgruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe, wobei die oben erwaehnten Phenylkerne jeweils durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein koennen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Alkanoylgruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe, wobei der Phenylkern durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe bedeuten, deren Enantiomere und deren Saeureadditionssalze. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-benzthiazolen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf den Blutdruck, mit herzfrequenzsenkender Wirkung, mit Wirkung auf das Zentralnervensystem und mit Dopaminrezeptor-stimulierender Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von zentralnervösen neuropsychiatischen Erkrankungen und/oderzur Behandlung von Kreislauferkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der DE-OS 1 620508, welche der BE-PS 684415 entspricht, werden 4,5,6,7-Tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridine der allgemeinen Formel
in der
R1 u. a. ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Allyl- oder Phenyläthylgruppe bedeuten, beschrieben, welcher wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere analgetische, antitussive und sedative Wirkungen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen wirksameren Verbindungen, welche eine Wirkung auf den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine Dopaminrezeptorstimulierende Wirkung aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neueTetrahydrobenzthiazole der allgemeinen Formel
(I)
hergestellt, deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Bedeutet in der obigen allgemeinen Formel I einer der Reste R1 oder R3 oder beide der Reste R1 und R3 einen Acylrest, so stellen diese Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und/oder den Kreislauf.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R1 ein Wasserstoff atom, eine Al ky !gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Al kiny !gruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die oben erwähnten Phenylkerne jeweils durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, .
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen die Gruppe
R3 ^
N- in 5- oder 6-StelIung steht.
R4 ^"
Für die bei der Definition der Gruppen
- N
^ R2
^ R-
3 und - N kommt beispielsweise für die
^ R4
Ri ^
N-Gruppe die Bedeutung Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-,
R2 -^"
n-Butylamino-, Isobutylamino-, tert. Butylamino-, n-Pentylamino-, Isoamylamino-, n-Hexylamino-, Dimethylamine)-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Methyl-ethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Ethyl-isopropylamino-, Allylamino-, Buten-2-ylamino-, Hexen-2-ylamino-, N-Methyl-allylamino-, N-Ethyl-allylamino-, N-n-Propyl-allylamino,, N-n-Butyl-allylamino-, Propagylamino-, N-Methyl-propargylamino-, N-n-Propyl-propargylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butanylamino-, Hexanoylamino-, N-Methyl-acetylamino-, N-Allyl-acetylamino-, N-Propargyl-acetylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, 2-Chlor-benzylamino-, 4-Chlor-benzYlamino-, 4-Fluorbenzylamino-, 3,4-Dichlor-benzylamino-, 1-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 3-Phenyl-n-propylamino-, Benzoylamino-, Phenacetylamino- oder 2-Phenylpropionylaminogruppe und für die
N-Gruppe die der Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-,
Isobutylamino-, tert.Butylamino-, n-Pentylamino-, Isoamylamino-, n-Hexylamino-, n-Heptylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Methylethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isoproylamino-, Ethyl-isopropylamino-, Allylamino-, Buten-2-ylamino-, Hexen-2-ylamino-, Diallylamino-, N-Methyl-allylamino-, N-Ethylallylamino-, N-n-Propyl-allylamino-, N-n-Butyl-allylamino-, Propargylamino-, Butin-2-ylamino-, Hexin-2-ylamino-, Dipropargylamino-, N-Methyl-propargylamino-, N-Ethyl-propargylamino-, Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino-, Cyclophentylamino-, Cylohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Ethyl-cyclohexylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butanoylamino-, Pentanoylamino-, Hexanoylamino-, Heptanoylamino-, N-Methylacetylamino-, N-Ethyl-acetylamino-, N-n-Propyl-acetylamino-, N-A!lyl-acetylamino-, Benzoylamino-, Fluorbenzoylamino-, Chlorbenzoylamino-, Brombenzoylamino-, Phenylacetylamino-, 2-Phenylpropionylamino-, N-Methyl-benzoylamino-, N-Ethylchlorbenzoylamino-, Dichlorbenzoylamino-, N-Cyclohexyl-acetylamino-, Benzylamino-, Chlorbenzylamino-, Brombenzylamino-, 1-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 2-Phenyl-n-propylamino-, 3-Phenyl-n-propylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Ethyl-benzylamino-, N-Ethyl-chlorbenzylamino-, N-Ethyl-2-phenylethylamino-, N-Acetyl-benzylamino-, N-Acetylchlorbenzylamino-, N-Allyl-benzylamino-, N-Allyl-chlorbenzylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
,(Ia)
in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Benzyl-, 2-Chlor-benzyl-, 4-Chlor-benzyl-,
3,4-Dichlor-benzyl- oder Phenylethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl-, Phenylethyl-, Cyclopentyl-, oder Cyclohexylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morphoiinogruppe bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen die
N-Gruppe in 6-Stellung steht, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung eines Cyclohexanons der allgemeinen Formel
,(ID
in der
R3 und R4 wie eingangs definiert sind und
X ei nenukleophile Austrittsgruppe wie ei η Halogenatom, ζ. B. ein Chlor-oder Bromatom, darstellen, mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel
S R
"H2N - C - N . / (III)
R2 in der
Ri und R2 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ethanol, Wasser/-Ethänol, Pyridin, Dioxan, Dioxan/Wasser, Eisessig, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen O0C und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200C und 1000C und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. Natronlauge, Natriumacetat, Pyridin,Triethylamin oder N-Ethyl-diisoproylamin durchgeführt. — Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il müssen hierbei nicht isoliert werden, b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
3 \
N |— I ,(IV)
in der
R3 und R4wie eingangs definiert sind, mit einem Formamidindisulfid der ajlgemeinen Formel
Ri ?i
R0-N N-R
^C-S-S-C 2 Y 'vvx;
H2N+ +NH2
in der
R1 und R2 wie eingangs definiert sind und
Y ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Schmelze oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Glykol, Dimethylformamid, Diphenylether oder Dichlorbenzol zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 25°C und 2000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 7O0C und 1500C, durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ri, R2, R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
mindestens einer der Reste R1', R2', FV oder R4' eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie eine Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, z.B. ein Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe, oder auch R1' und R2' oder R3' und R4' zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen lmidorest,z. B. den Phthaümidorest, bedeuten und die übrigen der Reste Ri, R2, R3 oder R4 die für Ri bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eingangs erwähnten Acylreste bedeuten.
Die Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem wäßrigen Lösungsmittel wie Wasser/Ethanol, Wasser/Dioxan oder Wasser/Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 500C und 1500C, vorzugsweise bei der Siedetemperaturdes Reaktionsgemisches. Ein als Schutzrestverwendeter Imidorestwie der Phthalimidorestwird vorzugsweise mit Hydrazin in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Ethanol oder Wasser/Dioxan bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels abgespalten.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Alkyl-, oder Phenylalkylgruppen bedeutet:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VII),
in der
mindestens einer der Reste R1", R2", R3" oder R4" einen der eingangs erwähnten Acyl- oder Phenylacylreste darstellt und die übrigen der Reste die für R1, R2, R3 und R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Metallhydrid in einem Lösungsmittel.
Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether,Tetrahydrofuran, GlykoldimethyletheroderDioxan mit einem Metallhydrid, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaliminiumhydrid, bei Temperaturen zwischen O0C und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 200C und 8O0C, durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Reihe der eingangs erwähnten Acylgruppen darstellt, wird die Umsetzung besonders vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 00C und 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
e) ZuY Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, oder Phenylalkylgruppen bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII),
in der
mindestens einer der Reste R1" ', R2" ', R3" ' oder R4" ' ein Wasserstoffatom darstellt und die übrigen der Reste R1" ', R2" ', R3" ' der R4" ' die für R-) bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IX)
in der
R5 eine für die R1 bis R4 eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxysulfonyloxy-oder p-Toluolsu If onyloxygruppe, oder Z zusammen mit einem benachbarten Wasserstoff atom des Restes R5 ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel,wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid, Diethylsulfat, Allyljodid,
Benzylbromid, 2-Phenylethylbromid oder Methyl-p-toluolsulfonat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natronlauge, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen—10°C und 500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen O0C und 300C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Alkylierung des Stickstoffatoms kann auch mittels Formaldehyd/Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Ethanol, Ethanol/-Wasser, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 00C und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1 oder R3 ein Wasserstoff atom darstellen, so kann diese mittels entsprechende Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R, oder R3 einen der eingangs erwähnten Acylreste darstellt, übergeführt werden. Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Eisessig, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart " von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, N^'-Dicyclohexylcarbodiimid, N^'-Dicyclohexylcarbodiimid/ N-Hydroxysuccinimid, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder Ν,Ν'-Thionyldiimidazol oderTriphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -250C und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, des weiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche mindestens ein chirales Zentrum enthalten, lassen sich in ihre Enantiomeren nach üblichen Methoden auftrennen, beispielsweise durch Säulenchromatographie an einer chiralen Phase, mittels fraktionierter Kristallisation ihrer diastereomeren Salze oder mittels Säulenchromatographie ihrer Konjugate mit optisch aktiven Hilfssäure,^wie Weinsäure, 0,0-Dibenzoyl-weinsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure oder a-Methoxyphenylessigsäure.
Ferner lassen sich die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il bis IX sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel Il durch Halogenierung des entsprechenden Cyclohexanons, welches seinerseits durch Oxidation des entsprechenden Cyclohexanols und gegebenenfalls anschließende Alkylierung und/oder Acylierung hergestellt wird.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII und VIII erhält man durch Kondensation eines entsprechenden a-Brom-cyclohexanons mit einem entsprechenden Thioharnstoff.
Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R, bis R4 einen der eingangs erwähnten Acylreste darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R-, bis R4 mit Ausnahme der eingangs erwähnten Acylreste für die R1 bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen. Diese Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine Dopaminrezeptor-stimulierende Wirkung. Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen
A = 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlor!d, B = 2-Amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydroch!orid, C = 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid, D = 2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid, E = 6-[N-Allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino]-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid und F = 2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 4
zur Untersuchung der Beeinflussung praesynaptischer Dopaminrezeptoren zunächst die Wirkung auf die exploratorische Aktivität von Mäusen untersucht und anschließend, nach Abklärung einer Wirkung auf postsynaptische Dopaminrezeptoren (Motilität an mit Reserpin vorbehandelten Tieren), die Beeinflussung des Dopaminturnovers und der Dopaminsynthese wie folgt bestimmt:
1. Hemmung der exploratorischen Aktivität
Die Aktivitätsmessung erfolgte in Beobachtungskäfigen, die mit einer Infrarotlichtschranke versehen sind. Gemessen wird die Häufigkeit der Unterbrechung des Lichtstrahles durch eine Gruppe von 5 Mäusen innerhalb von 5 Minuten. Gruppen von jeweils 5 Tieren erhalten die zu untersuchende Substanz, falls nicht anderes angegeben ist, in einer Dosis von 10mg/kg subkutan injiziert. 1 Stunde später werden die Tiere in die Beobachtungskäfige gebracht, wo sofort mit der Messung der exploratorischen Aktivität über 5 Minuten begonnen wird. Parallel bzw. alternierend zu Gruppen, die mit Testsubstanz behandelt wurden, werden kochsalzbehandelte Kontrollgruppen (0,9%ig; 0,1 ml/10g Körpergewicht subkutan) untersucht. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt:
Substanz
Dosis (mg/kg s. c]
Hemmung der Aktivität in Prozent gegenüber kochsalzbehandelten Kontrollen
A B C D E F
10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
1 abgelesen von Dosis Wirkungskurve im Bereich 1-10rng/kg subkutan
2 Explorationsmessung: 75 Minuten nach Substanzapplikation 2. Bestimmung der Dopamintumoverhemmung
Die Dopamintumoverhemmung wurde an Mäusen gemessen. Bei Tieren, die mit a-Methylparatyrosion (AMPT) (250mg/kg intraperitoneal) zum Zeitpunkt 15 Minuten des Experimentes behandelt werden, fällt die Dopaminkonzentration im Gesamthirn mit fortschreiten der Veriuchsdau er ab. Durch Substanzen, die an Auto rezeptoren wirken, kann derDopaminabfall (im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren) verhindert werden.
Testsubstanzen werden zum Zeitpunkt 0 des Experiments — soweit nicht anders angegeben·— mit 5mg/kg s.c. appliziert. Zum Zeitpunkt 4 Stunden und 15 Minuten des Experiments werden die Tiere getötet und die Gehirne der Dopaminbestimmung mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion zugeführt. Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuelle Hemmung des durch AMPT induzierten Dopaminabfalls.
Substanz Dosis % Hemmung des
(mg/kg s. c.) AMPT-Effektes
A C951 50
B 5 67
D 5 52
E 5 32
1 abgelesen von. Dosis Wirkungskurve im Bereich von 0,5-3mg/kg s.c
3. Bestimmung der Dopaminsynthesehemmung
Hierzu erhalten 5Tiere, sofern sie nicht anders angegeben ist, jeweils 10mg/kg s.c. derzu untersuchenden Substanz. Nach 5 Minuten erfolgt die Gabe von 750 mg/kg i.p. γ-Butyrolacton, um über Blockade der präsynaptischen Impulsleitung den Einfluß postsynaptischer Rückkopplungsschleifen auf die Dopaminsyntheserate auszuschließen. Dies führt zu einer beträchtlichen Steigerung der DOPA-bzw. Dopaminsynthese. Zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA werden nach weiteren 5 Minuten 200mg/kg i.p. 3-Hydroxybenzyl-hydrazin-hydrochlorid appliziert. 40 Minuten nach Substanzgabe werden die Tiere getötet und das Corpus striatum präpariert. Die Messung des DOPA-Gehaltes erfolgt mit Hilfe von HPLC mit elektrochemischer Detektion (Standard: Dihydroxibenzylamin).
Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuelle Hemmung der durch γ-Butyrolacton stimulierten Dopaakkumulierung gegenüber den mit 0,9%iger Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren. Die Ergebnisse dieses Versuches sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Substanz
Dosis (mg/kg s. c.)
Hemmung der Dopaakkumulierung in %gegenüber kochsalzbehandelten Kontrollen
0.551 10
1 abgelesen von Dosiswirkungskurve im Bereich 0,1-1,0mg/kg subkutan
4. Bestimmung der Anti-Parkinsonismus- bzw. der Anti-Parkinson-Wirkung
Die Entdeckung des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (MPTP) (Langston et al., Science 219, 979 [1983]) hat ein Tiermodell für die Parkinsonsche-Erkrankung zur Verfugung gestellt.
Das durch MPTP beim Menschen und beim Affen ausgelöste, irreversible, neurologische Krankheitsbild ähnelt in seiner klinischen, pathologischen, biochemischen und pharmakologischen Ausprägung weitgehend der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung (Markey et al., Nature 311, 464 [1984]). Ursache dieser überzeugenden Übereinstimmung ist die Tatsache, daß MPTP selektiv jene kleine Gruppe dopaminerger Nervenzellen in der Substantia nigra des Gehirns zerstört, welche auch bei der natürlich auftretenden Parkinsonschen Erkrankung durch degenerative Prozesse zerstört werden. Es wird gar *** diskutiert, daß auch die Ursache der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung im Organismus entstehendes MPTP oder eine ähnliche chemische Verbindung ist (Snyder, S.H., Nature 311, 514 [1984]). Möglicherweise bedingt durch den spezifischen Metabolismus des MPTP ist die klinische Ausprägung des MPTP-Parkinsonbildes bisher außer beim Menschen nur beim Affen nachweisbar.
Das an Rhesusaffen verwirklichte MPTP-Modell ist daher in hervorragendem Maße geeignet, die Wirkung von Anti-Parkinson-Medikamenten zu prüfen. 7 Rhesusaffen wurden mit MPTP (3 Tage lang 1 χ 0,15mg/kg i.m. täglich, 3 Tage Pause, 3 Tage lang 1 x 0,30-0,40mg/kg täglich) appliziert und wiesen folgende Symptome auf: dieTiere waren akinetisch und nicht in der Lage, Wasser und Futter aufzunehmen. Sie zeigten eine typische gebeugte Haltung; gelegentlich traten kataleptische Zustände auf. Die
Extremitäten wiesen einen Rigor auf, welcher bei passiver Bewegung von chronischen Krämpfen durchbrochen wurde.
Willkürbewegungen des Rumpfes und der Extremitäten waren in der Regel durch stärkste, schmerzhafte Reize nicht auszulösen.
Nach der intramuskulären Gabe von Verbindung C (10-100 pg/kg) traten im zeitlichen Abstand von 5 bis 10 min erste Willkürbewegungen auf, die in den folgenden 10 bis 30min von einer allmählichen, weitestgehenden Normalisierung der Motorik gefolgt war. Die Tiere waren in der Lage Nahrung aufzunehmen. Sie verhielten sich innerhalb ihrer Käfige regelrecht, dies galt auch hinsichtlich Vigilanz und artspezifischen Verhaltens. Als Restsymptomik wurden gelegentlich vorübergehender, leichter Ruhetremor und Verringerung der groben Kraft registriert. Eine Sedation trat nicht ein. Die Hautdurchblutung erschien gegenüber dem Zustand vor Gabe der Verbindung C gesteigert.
Die Wirkung von Verbindung C ließ nach ca. 5 bis 7 Stunden nach, und die Tiere verfielen wieder in die oben beschriebene Parkinson-Symptomatik; eine erneute Applikation dieser Verbindung führte wieder zur Besserung bzw. weitgehenden Aufhebung der klinisch pathologischen Erscheinung. Die vorteilhafte Wirkung der Verbindung wurde an jedem einzelnen Tier somit mehrfach reproduziert.
Nebenwirkungen traten in den bisher angewandten Dosierungen nicht in Erscheinung.
Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weitgehend untoxisch. So konnten bei der Untersuchung der Substanzen an Mäusen mit Dosen zwischen 27 und 50mg/kg s.c. keine Todesfälle festgestellt werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung von zentralnervösen, neuropsychiatrischen Erkrankungen., insbesondere der Schizophrenie, zur Behandlung des Parkinsonismus bzw. Parkinsonschen-Erkrankung und/oder zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere der Hypertonie.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, in die üblichen galenischen Anwendungsformen wie Dragees, Tabletten, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, hierbei 1 bis 4 x täglich 0,01-0,5mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise jedoch 0,1-0,3mg/kg Körpergewicht.
Ausführungsbeispiel
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispie! A 4-[l\l-(4-ChIor-benzyl)-amino]-cyclohexano!
75,8g (0,5 Mol) 4-Amino-cyclohexanol-hydrochiorid werden in 60ml Wasser gelöst und nach Zugabe von'36g (0,26 Mol) Kaliumcarbonat und 500ml Toluol bis zur Beendigung der-Wasserabscheidung am Wasserabscheider gekocht. Dann werden unter weiterem Kochen am Wasserabscheider langsam 71,7g (0,5 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd zugegeben. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird auf Wasser gegeben und dieToluolphase abgetrennt und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird in 500ml Ethanol gelöst und unter Rühren portionsweise mit 19g (0,5 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte wird der Rückstand aus Essigsäure-ethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 93,4g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: 103-104°C
Ber.: C 65,12 H 7,57 N 5,84 Cl 14,79
Gef.: 65,21 7,68 5,93 14,65
Analog Beispiel A wurde unter Verwendung von Propionaldehyd folgende Verbindung hergestellt:
4-n-Propylamino-cyclohexanol
Ausbeute: 12,4% derTheorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.: m/e =157
Gef.:m/e = 157
Beispiel B 4-[l\J-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanol
7,2 g (30 mMol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanol werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,2g (16 mMol) Kaliumkarbonat tropfenweise mit 4,26g (30 mMol) Methyljodid versetzt. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die eingeengten Extrakte werden zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 20/1).
Ausbeute 3,3g (43,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 74-75°C
Ber.: C 66,26 H 7,94 N 5,52 Cl 13,97
Gef.: 66,36 7,95 5,46 13,81
Analog Beispiel B wurden folgende Verbindungen hergestellt:
4-Hexamethylenimino-cyclohexanol
Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,6-Dibromhexan.
Ausbeute: 47,3% derTheorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.: m/e = 197
Gef.: m/e = 197
4-DiaIlylamino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Aminocyclohexanol und Allylbromid.
Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 195 Gef.:m/e = 195 4-Piperidino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,5-Dibrompentan.
Ausbeute: 65,8% derTheorie, Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 183 Gef.: m/e =183 4-Pyrrolidino-cyc!ohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,4-Dibrom-butan.
Ausbeute: 35,8% derTheorie, Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 169 Gef.: m/e = 169
Beispie! C 4-Diethylarnino-cyclohexanol 28,75g (0,25 Mol) 4-Amino-cyclohexano! werden unter Zusatz von 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser gelöst und tropfenweise mit 65,5 ml (0,5 Mol) Diethylsulfat versetzt. Hierbei erwärmt sich der Ansatz auf 65°C. Man rührt eine Stunde bei 70°C nach, gibt dann auf Eis und extrahiert mit Chloroform.
Ausbeute: 18,2g (42,5% derTheorie), Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 171 Gef.: m/e = 171
Beispiel D 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanon 23,9 g (0,1 Mol)4-[N-(4-Chlorbenzyl)-amino]-cyclohexanol werden in 125 ml Eiswasser suspendiert und mit 32 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend gibt man 29,4g (0,1 Mol) Kaliumdichromat in 2 Portionen zu und erwärmt 5 Stunden auf 5O0C. Dann kühlt man ab/stellt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Einengen erhält man eine gelblich gefärbte ölige Flüssigkeit.
Ausbeute: 8,2g (34% derTheorie), Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 237/239 Gef.: m/e = 237/239 Analog Beispiel D wurden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanon Ausbeute: 38% derTheorie, Schmelzpunkt: <20°C
Ber.: m/e = 251/253 -
Gef.: m/e = 251/253 4-Diallylamino-cyclohexanon Ausbeute: 21% derTheorie, Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 193 Gef.: m/e =193 4-Piperidino-cyclohexanon Ausbeute: 22,2% derTheorie, Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e =181 Gef.: m/e = 181 4-Pyrrolidino-cyciohexanon Ausbeute: 45,1% der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 167 Gef.: m/e = 167 4-Diethylamino-cyclohexanon Ausbeute: 49,7% derTheorie, Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 169 Gef.: m/e =169 4-n-Propylamino-cyclohexanon Ausbeute: 33%derTheorie, Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 155 Gef.: m/e =155
Beispiel E 4-[N-(4-ChIor-benzyI)-methy!amino]-cyc!ohexanon 8,4g (35mMo!) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanon werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,6g(18,7 mMol) Kaliumcarbonat bei 25°C-30°C tropfenweise mit 5,0 g (35 mMol) Methyljodid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 8,1g (93% der Theorie), Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 251/253 Gef.:m/e = 251/253 Analog Beispiel E wurden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[N-Allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanon Ausbeute: 70,7% derTheorie Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 277/279 Gef.: m/e = 277/279 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-ethylamino]-cyclohexanon Ausbeute: 30%derTheorie Schmelzpunkt: <20°C Ber.: m/e = 265/267 Gef.: m/e = 265/267
Beispie! F 4-Hexarnetbylenirnino-cyclohexanon Zur Suspension von 107,5g (0,5MoI) Pyridiniumchlorchromatund45g (0,5MoI) Natriumacetat in 700 ml Methylenchlorid tropft man bei 20°C-25°C die Lösung von 47g (0,5 Mol) 4-Hexamethylenimino-cyclohexanol in 300ml Methylenchlorid. Nach einstündigem Rühren bei 2O0C gibt man auf Eiswasser und Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte hinterbleibt eine farblose ölige Flüssigkeit.
Ausbeute: 16,8g (35,8% derTheorie), Schmelzpunkt: <20°C
Ber.: m/e = 195 . . '
Gef.: m/e = 195
Beispiel 1 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-teίrahydro-benzthiaHol-dihydΓOch!orid 2,82g (0,02 Mol) 4-Dimethylamino-cyclohexanon werden in 20ml Eisessig gelöst, mit 4,7ml 36%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt und unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,0ml (0,02 Mol) Brom in 12ml Eisessig behandelt.
Anschließend engt man im Vakuum ein und digeriert den Rückstand mehrfach mit Diethylether. Die Etherextrakte werden verworfen und der Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 3,04g (4OmMoI) Thioharnstoff wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird eingeengt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Chloroform/Methanol = 1/1).
Anschließend wird die Base (Schmelzpunkt: 1910C) in Aceton gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute: 1,09g (20%derTheorie), Schmelzpunkt: 272°C
Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55.. Cl 26,24
Gef.: 39,63 6,55 15,31 ' 26,29
Aus den entsprechenden Ketonen wurden analog Beispiel 1 die nachfolgenden Tetrahydrobenzthiazole hergestellt:
2-Amino-6-diethy!amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 25% derTheorie, Schmelzpunkt: 182°C-183°C
Ber.: C 58,62 H 8,49 N 18,64
Gef.: 58,65 8,72 18,50
2-Amino-6-piperidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 13% derTheorie Schmelzpunkt: 28O0C
Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,55 Cl 22,85
Gef.: 46,37 6,75 13,41 22,95
2-Amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 24,4% der Theorie, Schmelzpunkt: 204°C-206°C
Ber.: C 59,15 H 7,67 N 18,81
Gel: 59,50 7,74 18,95
2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 19% derTheorie, Schmelzpunkt: 242°C
Ber.: C 48,44 H 6,56 N 13,03 Cl 22,00
Gef.: 47,90 6,49 12,95 22,21
2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyI)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 35% der Theorie,
Schmelzpunkt: 146°C
Ber.: C 57,23 H 5,49 N 14,30 Cl 12,06
Gef.: 56,93 5,56 13,86 12,04
2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-methylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 36% derTheorie,
Schmelzpunkt: 163°C
Ber.: C 58,69 · H 5,89 N 13,64 Cl 11,51
Gef.: 58,50 5,94 13,49 11,55
2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-ethylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 49% derTheorie,
Schmelzpunkt: 258°C (Zersetzung)
Ber.: C 48,67 H 5,61 N 10,64 Cl 26,94
Gef.: 48,30 5,85 10,57 26,97
2-Amino-6-[N-allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 46,5% derTheorie,
Schmelzpunkt: 240°C (Zersetzung)
Ber.: C 50,19 H 5,45 N 10,33 Cl' 26,14
Gef.: 49,84 5,68 9,97 26,04
2-Amino-6-hexamethylenimino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 15,4% derTheorie,
Schmelzpunkt: 2950C (Zersetzung)
Ber.: C 48,17 H 7,14 N 12,95 Cl 21,86
Gef.: 47,90 7,34 12,44 21,64
2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus4-Dimethylamino-cyclohexanon durch Bromierung und anschließende Umsetzung mit AlIy!thioharnstoff.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 2480C
Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,54 Cl 22,85
Gef.: 46,30 7,00 13,29 22,99
2-Amino-5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-Dimethylamino-cyclohexanon.
Ausbeute: 33% derTheorie,
Schmelzpunkt: 194°C
Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 Cl 26,24
Gef.: 39,74 6,37 15,15 25,96
2-Amino-5-morpholino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydro-chloric:
Hergestellt aus 3-Morpholino-cyclohexanon
Ausbeute: 7,4g (20% derTheorie),
Schmelzpunkt: 237°C-238°C
Ber.: C 42,31 H 6,13 N 13,46
Gef.: 42,00 6,29 13,13
Beispiel 2
2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-clihydrochlorid *
a) 4-(Phthalimido)-cyclohexanol
75,5g (0,5 Mol) 4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid und 74,0g (0,5 Mol) Phthalsäureanhydrid werden nach Zusatz von 65g (0,5McI) Ethyl-diisopropyl-amin und 1 000 ml Toluol 36 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann wird mit Wasser versetzt, die Toluolphase abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 95g (77,8% derTheorie), Schmelzpunkt: 175°C-176°C
b) 4-(Phthalimido)-cyclohexanon
95g (0,388 Mol) 4-(Phthalimido)-cyclohexanol werden in 600 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 450 mi Wasser und 120ml Schwefelsäure portionsweise mit 90 g (0,3 Mol) Kaiiumdich romat versetzt. Die Innentemperatur des Ansatzes wird hierbei durch leichte Kühlung zwischen 250C und 300C gehalten. Man rührt 3 Stunden nach, trennt dann die Chloroformphase ab und extrahiert noch zweimal mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte erhält man 82g (86,9% derTheorie).
c) 2-Amino-6-phtha!imido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
48,6g (0,2 Mol) 4-(Phthalimido)-cyclohexanon werden analog Beispiel 1 mit 32g (0,2 Mol) Brom bromiert und anschließend mit Thioharnstoff in das 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol übergeführt. Ausbeute: 30g (50% derTheorie), Schmelzpunkt: 244°C-246°C (Zersetzung)
Ber.: C 60,18 H 4,38 N 14,04
Gef.: 60,05 4,25 13,95
9,5g (31,7 mMol) 2-Amino-6-phtha!imido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol werden in 100 mi Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 1,8g (36mMol) Hydrazinhydrat 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt und im Fließmittel Methanol ah Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Dann wird in Ethanol mit ethanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 2,0g (26% derTheorie)
Schmelzpunkt: >315°C (Zersetzung)
Ber.: C 34,72 H 5,41 N 17,35 Cl . 29,25 ' --_
Gef.: 35,00 5,26 16,95 29,10
Beispiel 3 e-Acetylamino^-amino^S^y-tetrahydro-benzthiazol-hydrobromid Zu einer Lösung von 155g (1,0 Mol) 4-Acetylamino-cyclohexanon in 1,51 Eisessig werden 160g (1,0 Mol) Brom getropft. Bei Raumtemperaturen wird 3 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 152,0g (2,0 Mol) Thioharnstoff gegeben und Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.
Ausbeute: 73g (37% derTheorie),
Schmelzpunkt: 292°C-293°C (Zersetzung)
Ber.: C 36,99 H 4,83 N 14,38
Gef.: 36,82 4,76 14,18
Durch Rühren des Hydrobromids in wäßriger Kaliumcarbonatlösung und anschließendem Absaugen erhält man die freie Base vom Schmelzpunkt 194°C-196°C (Methanol).
Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
e-Acetylamino^-allylamino^^e^-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 194°C-196°C
Ber.:m/e = 251
Gef.: m/e = 251
e-Acetylamino^-methylamino^^^^-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238°C-240°C '
Ber.: C 53,30 H 6,71 N 18,65
Gef.: 53,18 6,78 18,41
e-Acetylamino^-dimethylamino-AS^J-tetrahydrobenzthiazol Ausbeute: 51 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 17O0C-1710C
Ber.: . C 55,20 H 7,16 N 17,56
Gef.: 55,15 7,17 17,58
Beispiel 4
2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 3g (0,01 Mol) e-Acetylamino^-amino^B^J-tetrahydrobenzthiazol-hydrobromid werden in 20 ml halbkonzentrierter Bromwasserstoffsäure gelöst und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,8g (82% derTheorie),
Schmelzpunkt: >315°C,
Schmelzpunkt der Base: 233°C-236°C
Ber.: C 25,39 H 3,96 N 12,69
Gef.: 25,34 3;93 12,51
Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
6-Amino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-hyd'robromid
Ausbeute: 57% derTheorie, . ·
Schmelzpunkt: 262°C-263°C
Ber.: C 36,37 H 5,34 N 15,90
Gef.: 36,30 5,45 15,82
2-Allylamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-oxalat Ausbeute: 52% derTheorie,
Schmelzpunkt: 164°C-165°C (Zersetzung) Ber.: m/e = 209
Gef.: m/e = 209
6-Amino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: >270°C (Zersetzung)
Ber.: C 30,10 H 4,77 N 11,70
Gef.: 30,13 4,84 11,68
Beispiel 5 2-Amino-8-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Zu einer Lösung aus 3,4g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-tetrahydro-benzthiazol in 34ml Dimethylformamid werden 5g (0,022 Mol) 2-Phenyl-ethylbromid und 2,6g Kaliumkarbonat gegeben und die Reaktionsmischung bei 1000C 3 Stunden gerührt.
Anschließend wird das ausgefallene Kaliumbromid abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester/Methanol = 80/20 + 3% Ammoniak). Durch Zugabe etherischer Salzsäure kristallisiert die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 2,1 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: 289°C-2910C
Ber.: C 52,02 H 6,11 N 12,13
Gef.: 51,82 6,13 12,16
Analog Beispiel 5 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2-Amino-6-isopropylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 28% der Theorie,
Schmelzpunkt: 295°C-296°C (Zersetzung)
Ber.: C 42,25 H 6,74 N 14,78
Gef.: 41,95 7,09 14,50
2-Amino-6-isobutylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochIorid Ausbeute: 35% derTheorie
Schmelzpunkt: 268°C (Zersetzung)
Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09
Gef.: 43,97 7,17 13,97
e-Allylamino^-amino^^^J-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38% derTheorie,
Schmelzpunkt: 282°C-283°C (Zersetzung)
Ber.: C 42,56 H 6,07 N 14,89
Gef.: 42,17 6,07 14,71
2-Amino-6-[N-(2-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 40% derTheorie,
Schmelzpunkt: >280°C (Zersetzung)
Ber.: C 45,85 H 4,95 N 11,45
Gef.: 45,50 4,86 11,08
2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 35% derTheorie,
Schmelzpunkt: 268°C-270°C (Zersetzung)
Ber.: C 42,86 H 5,40 N 15,00
Gef.: 42,78 5,59 14,79
2-Amino-6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid Ausbeute: 25% derTheorie,
Schmelzpunkt: 312°C-313°C (Zersetzung)
Ber.: C 27,84 H 4,38 N 12,18
Gef.: 27,78 4,46 12,21
Beispiel 6 ^-Amino-e-di-n-propylamino^B^^-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid-monohydrat Zu einer Lösung von 3,4g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 50ml Methanol werden 10g (0,08 Mol) n-Propylbromid und 11,1 g Kaliumkarbonat gegeben und 3 Tage am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 80/20) chromatographiert. Die entsprechende Fraktion wird eingeengt und die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 1,9g (28% derTheorie),
Schmelzpunkt: 271 °C-273°C
Ber.: C 45,34 H 7,90 N 12,20
Gef.: 45,00 7,98 12,00
Beispiel 7 2-Amino-6-n-butylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Zu einer Lösung aus 3,4g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 34ml Dimethylformamid werden 1,8g (0,022 Mol) n-Butanal gegeben und 1 Stunde auf 5O0C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 0,8g (0,02 Mol) Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten auf 500C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 20 ml Wasser und 2 N Salzsäure bis pH = 1 versetzt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Die wäßrige Phase wird mti Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Unter Zusatz von etherischer Salzsäure kristallisiert die Verbindung.
Ausbeute: 2,3g (39% derTheorie),
Schmelzpunkt: 254°C-256°C
Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09
Gef.: 44,44 7,31 14,07
Analog Beispiel 7 wurden nachfolgende Verbindungen hergestellt:
2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38% der Theorie, .
Schmelzpunkt: 296°C-297°C
Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55
Gef.: 39,97 6,41 15,35
2-Amino-6-n-pentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-semifumarat Ausbeute: 42% derTheorie,
Schmelzpunkt: >'270°C
Ber.: C 56,54 H 7,79 N 14,13
Gef.: 56,13 7,80 13,97
2-Amino-6-n-hexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 49% derTheorie,
Schmelzpunkt: 272°C-274°C
Ber.: C 47,85 H 7,72 N 12,88
Gef.: 47,96 7,65 12,71
2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 42% derTheorie,
Schmelzpunkt: 286°C-288°C
Ber:: C 42,25 H 6,74 N 14,78
Gef.: 42,05 6,77 14,57
(-) 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 270°C-272°C α^° = _56°C TC= Ί, Methanol)
(+) 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid SchmeizDunkt: 270°C-272°C
.. a2 D 0 = +56°C (C= 1, Methanol) :
2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dioxalat Ausbeute: 36% derTheorie, Schmelzpunkt: 212°C-213°C
Ber.: C 46,04 H 5,55 N 10,07
Gef.: 45,95 5,28 10,08
2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38% derTheorie,
Schmelzpunkt:-288°C-290°C
Ber.: ' C 48,14 H 7,15 N 12,96
Gef.: 47,88 7,16 12,74
Beispiel δ e-Ethylamino^-methylamino^^^^-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Eine Lösung aus 1 g (0,0044 Mol) 6-Acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 20ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 0,4g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50g einer 40%igen Diammoniumtartratlösung zugetropft. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 80/20). Die entsprechende Fraktion wird eingeengt. Unter Zugabe von etherischer Salzsäure kristallisiert die Verbindung. Ausbeute: 0,3g (33% der Theorie), Schmelzpunkt: >260°C; Ber.: m/e = 211 Gel: m/e = Analog Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-AI!ylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 37% derTheorie,
Schmelzpunkt: 218°C-220°C (Zersetzung)
Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,54
Gef.: 46,60 7,03 13,66
2-Dimethylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-oxalat-hydrat Ausbeute: 20% derTheorie,
Schmelzpunkt: 189°C-190°C
Ber.: C 46,83 H 6,95 N 12,60
Gef.: 47,03 6,89 12,49
Beispiel 9 6-Acetyiamino-2-benzoy]amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Zu einer Lösung aus 4,2 g (0,02 Mol) 6-AcetyIamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazolin 100ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,2g (0,022 Mol) Triethylamin und 3,1 g (0,022 Mol) Benzoylchlorid gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäure-ethy lester extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3g (48% derTheorie), Schmelzpunkt: >260°C Ber.:m/e = 315
Gef.:m/e = 315
Analog Beispiel 9 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 50% der Theorie, Schmelzpunkt: 258°C-259°C Ber.: m/e = 252
Gef.:m/e = 252
e-Acetylamino^-propionylamino^S^^-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 44%derTheorie, Schmelzpunkt: >260°C Ber.: m/e = 266
Gef.: m/e = 266
6-Acetylamino-2-phenylacetylarniήo-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 78% derTheorie, Schmelzpunkt: 112°C Ber.: m/e = 329
Gef.: m/e = 329
Beispiel 10 2-Benzy!amino-6-etbyIarnino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthia2ol-dihydrochlorid Zu einer Lösung aus 1,2g (3,2mMol) 6-Acetylamino-2-bienzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 50ml absolutem Tetrahydrofuran werden 0,24g (64mMol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel Ausbeute: 0,4g (34% derTheorie), Schmelzpunkt: 242°C-245°C
Ber.: C 53,33 H 6,43 N 19,68
Gef.: 53,59 -6,37 19,42
Analog Beispiel 10 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2,6-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38% derTheorie Schmelzpunkt: 241 °C-243°C
Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09
Gef.: 44,06 - 7,27 13,85
e-Ethylamino^-n-propylarnino^^e^-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 32% derTheorie, Schmelzpunkt: 267°C-268°C
Ber.: C 46,15 H 7,42 N 13,46
Gef.: 45,95 7,53 13,33
6-Ethylamino-2-iN-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid-halbhydrat Ausbeute: 26% derTheorie, Schmelzpunkt: 248°C-2510C
Ber.: C 53,25 H 6,84 N 10,96
Gef.: 53,31 6,64 10,89
2-(4-Chlo.r-benzy!amino)-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 65% derTheorie, Schmelzpunkt: >260°C
Ber.: C 48,67 H 5,62 N 10,64
Gef.: 48,79 5,80 10,60
«a
2-(2-Chlor-benzylamino)-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 36% der Theorie, Schmelzpunkt: 251 °C-253°C
Ber.: C 48,67 H 5,62 N 10,64
Gef.: 48,57 5,78 10,57
2-(3,4-Dichlor-benzylamino)-6-ethylaminö-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 62,5% derTheorie,
Schmelzpunkt : >260°C H 4,93 N 9,79
Bee: C 44,77 4,82 9,96
Gef.: 44,85
e-Acetylamino^-ethylamino^^e^-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt aus 2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 33% derTheorie,
Schmelzpunkt: 234°C-235°C
Ber.: m/e = 238
Gef.: m/e = 238 ·
e-Acetylamino^-benzylamino^^^J-tetrahydro-benzthiazol -Hergestellt aus 6-Acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
6-Acetylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt aus 6-Acety!amino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
6-Acetylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyi)-amino]-4,5,6;7-tetrahydro-benzthiazol
Beispie! 11 e-Amino^-ethylamino^B^J-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus 6-Acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol analog Beispiel Ausbeute: 45% derTheorie,
Schmelzpunkt: 155°C-158°C
Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55
Gef.: 39,86 6,31 15,26
Analog Beispiel 11 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Amino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 6-Amino-2-n-propyIamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 6-Amino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid
Beispiel 12 2-Benzoy!amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoI-dihydrochlorid 3,0g (15mMol) 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol werden in 15 ml Pyridin gelöst und tropfenweise mit 2,1 g (15mMol) Benzoylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht engt man ein, versetzt mit Sodalösung und extrahiert mit Chloroform. Den Chloroformextrakt engt man ein und chromatographiert anschließend an Kieselgel (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 9/I). Die isolierte Base (Schmelzpunkt: 174°C) wird in Aceton gelöst und mit isopropanolischer . Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt. Ausbeute: 2,8g (49% derTheorie), Schmelzpunkt: 284°C (Zersetzung)
Ber.: C 51,33 H 5,65 N 11,23 Cl 18,94
Gef.: 51,51 5,76 11,32 18,75
Beispiel 13 e-Acetylamino^-amino^^jBJ-tetrahydro-benzthiazol 3,1 g (2OmMoI) 4-Acetylamino-cyclohexanon und 6,2g (1OmMoI) Formamidin-disulfid-dihydrobromid werden innig vermischt und im Heizbad bei einerTemperatur von 120°C-130°C 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Anschließend nimmt man mit Wasser auf, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen der Extrakte wird eingeengt, mit Aceton digeriert und abgesaugt.
Ausbeute: 1,8g (42,6% derTheorie),
Schmelzpunkt: 195°C (Zersetzung)
Ber.: C 51,17 H 6,20 N 19,89
Gef.: 51,09 . 6,22 19,75
Analog Beispiel 13 wurde ausgehend von 4-Dimethylamino-cyclohexanon nachstehende Verbindung hergestellt:
2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 21 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 189°C-190°C
Ber.: C 54,80 H 7,66 N 21,29
Gef.: 54,71 7,53 21,12

Claims (18)

  1. Erfindungsanspruch:
    in der
    Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis
  2. 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    2 Y
    in der
    R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1bis7definiertsindund
    Y ein Anion einer anorganisch en· oder organischen Säure darstellt, umgesetzt wird oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (VI)
    in der
    mindestens einer der Reste Rv, R2·, R3,
    oder R4, eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie eine Acyl- oder'Alkoxycarbonylgruppe, z. B. eine Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe, oder auch R1 und R2' oder R3' und R4' zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen I mid ο rest, z. B. den Phthalimidorest bedeuten und die übrigen der Reste R1, R2 und R3 oder R4 die für R1 bis R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mitAusnahmederin den Ansprüchen 1 bis 2 erwähnten Acylreste bedeuten, abgespalten wird oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der in den Ansprüchen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,(VII)
    in der
    mindestens einer der Reste R1", R2", R3" oder R4" einen der in den Ansprüchen 1 und 2 erwähnten Acyl- oder Phenylacylreste darstellt und
    die übrigen der Reste die für R1, R2, R3 und R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Metallhydrid in einem Lösungsmittel reduziert wird oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Al.kyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,(VIII)
    in der
    mindestens einer der Reste R1'", R2'", R3'" oder R4'" ein Wasserstoffatom darstellt und die übrigen der Reste R1'", R2'", R3' "oder R4' " die für R1 bis R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R5-Z ' (IX),
    in der
    R5 eine der für R1 bis R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen und
    Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder Z zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R5 ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird
    und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1 oder R3 ein Wasserstoffatom darstellen, mittels entsprechender Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1 oder R3 einen der erwähnten Acylreste darstellt, übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche mindestens ein chirales Zentrum enthält, in ihre Enantiomeren
    aufgetrennt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihrer physiologische verträglichen Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß den Punkten 1 a und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 00C und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200C und 1000C, durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß den Punkten 1 b und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 5O0C und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 7O0C und 150°C, durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß den Punkten 1 c und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Abspaltung eines Schutzrestes hydrolytisch in Gegenwart einer Base oder einer Säure erfolgt.
  6. 6. Verfahren gemäß den Punkten 1 c, 2 und 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 5O0C und 15O0C durchgeführt wird.
    6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die oben erwähnten Phenylkerne jeweils durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein können.
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
  7. 7. Verfahren gemäß den Punkten 1 d und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mit Lithiumaluminiumhyrid durchgeführt wird.
    7 Kohlenstoffatom en, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoff atom en, eine Alkanoyigruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    R3 und R4zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino- Piperidino- Hexamethylenimino- oder Morpholinogrüppe bedeuten, deren Enantiomeren und deren Säureadditionssalzen,
    a) ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel
    (II)
    in der
    R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    X ei ne η u kl eophi Ie Austrittsgruppe wie ei η Halogenatom, ζ. B. ein Chlor-oder Bromatom, darstellen, mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel
    S
    -C-N
    (III)
    R2
    in der
    R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, umgesetzt wird oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Formamidindisulfid der allgemeinen Formel
    C-S-S-C
    N-R,
    NH.
  8. 8. Verfahren gemäß den Punkten 1 d, 2 und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen O0C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 2O0C und 8O0C, durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß den Punkten 1 e und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung falls Z eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, bei Temperaturen zwischen -10°Cund 5O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 00C und 30°C, durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Punkt'9, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß den Punkten 1 e und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung, falls die Umsetzung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel IX durchgeführt wird, in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids bei Temperaturen zwischen O0C und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß als komplexes Metallhydrid Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid verwendet wird.
  13. 13. Verfahren gemäß Punkt 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daßTetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der die
    N-Gruppe in 5- oder 6-Stellung steht, deren Enantiomere und deren Säureadditionssaize.
  14. 14. Verfahren gemäß Punkt 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daßTetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel
    R3 - N-n'W,.
    hergestellt werden, in der
    Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Benzyl-, 2-Chlor-benzyl-, 4-Chlor-benzyl-, 3,4-Dichlor-benzyl oder Phenylethylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl-, Phenylethyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexam ethylen imino-oder Morpholinogruppe bedeuten, deren Enantiomere und deren Säureadditionssaize.
  15. 15. Verfahren gemäß 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daßTetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel la gemäß Punkt 14, hergestellt werden, in der die
    N-Gruppe in 6-Stellung steht, deren Enantiomere und deren Säureadditionssaize.
  16. 16. Verfahren gemäß Punkt 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daßTetrahydrobenzthiazole der allgemeinen Formel la gemäß Punkt 14 hergestellt werden, in der
    R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Amino- öder Allylaminogruppe und R3 und R4zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Allyl-N-(4-chlorbenzyO-amino-, n-Propylamino- oder Pyrrolidinogruppe darstellen, deren Enantiomere und deren Säureadditionssaize.
  17. 17. Verfahren gemäß Punkt 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol, dessen Enantiomere und dessen Säureadditionssaize hergestellt werden.
  18. 18. Verfahren gemäß Punkt 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol, dessen Enantiomere und dessen Säureadditionssaize hergestellt werden.
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