CZ355892A3 - Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové - Google Patents
Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ355892A3 CZ355892A3 CS923558A CS355892A CZ355892A3 CZ 355892 A3 CZ355892 A3 CZ 355892A3 CS 923558 A CS923558 A CS 923558A CS 355892 A CS355892 A CS 355892A CZ 355892 A3 CZ355892 A3 CZ 355892A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- atom
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC=N1 PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQHSPKTYHNOMK-UHFFFAOYSA-N 2-[cycloheptyl-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]methyl]-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=CSC(C(C2CCCCCC2)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=N1 GFQHSPKTYHNOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCCC1 CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N chloroform;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHYUCVWDMABHHH-UHFFFAOYSA-N toluene;1,2-xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1C FHYUCVWDMABHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové
obecného vzorce I. Tyto sloučeniny se
získají reakcí esterů kyseliny halogenacetoctové s thioamidy
kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové, vyrobitelnými z
odpovídajících amidů s Lawessonovým činidlem. Uvedené
látky se mohou použít v léčivech jako inhibitory enzymatických
reakcí v rámci metabolismu kyseliny arachidonové.
Description
Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové
Oblast technikv t^iález se týká thiazolyl-substituovaných derivátů kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav technikv
V EP 200 101 A2 jsou popsány arylethery a heteroarylethery s účinky inhibuj i čími lipoxygenasu a s protizánětlivými a antialergickými účinky.
Kromě toho jsou známé substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové a a-substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy) feny loctové Z EP 344 519 (US 4 970 215) a EP 339 416 .
Dále je v EP 351 194 popsán způsob výroby aryl-substituovaných thiazolů, inhibujících lipoxygenasu.
Podstata vvnálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfeny loctové obecného vzorce I
A G
B
O
S (I),
ve kterém k, B, D, E, G, LaM jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná feny lovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo roz/^yětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy a
T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce
ve kterém
R5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy a
R3 značí zbytek -OR4 nebo -NR5-SO2-R6 , přičemž
R5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
R6 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, přičemž tato může být substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli .
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli thiazolyl-substituovaných derivátů kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové je možno uvést soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci předloženého vynálezu jsou kromě toho soli s jednomocnými kovy, jako jsou například alkalické kovy, nebo soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách (*) , které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereoh«smích směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A, B, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cykl open ty lovou skupinou, cykl ohexy lovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, a
T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce
ve kterém
R2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu a
R2 značí zbytek -OR4 nebo -NR5-SO2-R6 , přičemž
R4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy
R6 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě sub stituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou sku pinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, přičemž tato může být substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A, B, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a
T značí methylovou skupinu nebo skupinu vzorce přičemž
R2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a R3 značí zbytek vzorce -OR4 nebo -NR5-SO2-R6 přičemž R4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a r6 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem,chloru, atomem bromu, atomem jodu, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která může být substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou , popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A, B, D, E, G, LaM značí vodíkový atom .
Rovněž tak jsou zvláště výhodné sloučeniny, ve kterých je zbytek vzorce •CHR.
v poloze 4 k chinolylmethoxylovému zbytku.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat thioamidy obecného vzorce II, ve kterém mají význam,
A, B, D, E, G, L, M a R1 výše uvedený s deriváty esterů kyseliny halogenoctové nebo s halogenketony obecného vzorce III
Cl - ch2 - CO - ch2 - W (III), ve kterém
W značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 7 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CO-R , přičemž
R7 značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v organických rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti vody, a v případě kyselin (R3 » OH) se estery pomocí obvyklých metod zmýdelní, a v případě, že substituent R2 neznačí vodíkový atom, následuje alkylace, a v případě sultonamidů (R3 = -NH-SO2R6) se provádí amidace v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti
- 10 base a/nebo pomocného prostředku, přičemž substituenty A, B, D, E, G, LaM se mohou v některém z výše uvedených stupňů měnit pomocí metod známých z literatury.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
CJ-C^-CO-CH^COq-C^s
NaOH
Jako rozpouštědla pro jednotlivé reakční kroky jsou vhodná všeobecně inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo triamid kyseliny hexamethylfošforečné. Je rovněž možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Pro reakci se sloučeninami obecného vzorce II je výhodný toluen.
Uvedený způsob se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 25 °C až 40 °C .
Způsob se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Jako rozpouštědla pro alkylací jsou vhodná rovněž běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykol dimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin pyridin, dimethyIsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotách v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C a za normálního tlaku.
Amidace se provádí všeobecně v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base a dehydratačního činidla.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpoučtědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, trichlorethan, trichlorethylen nebo tetrachlorethan, uhlovodíky, jako je například benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné používat směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan
Jako base pro amidaci, jsou vhod^ó běžné basické sloučeniny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alka- lických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.- -butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin, piperidin nebo N-methylpiperidin.
Výhodný je uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrogenuhličitan sodný a piperidin.
Amidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C , výhodně 25 až 40 °C .
Amidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění amidace se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodné 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol karboxylové kyseliny.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchlorformát, benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) f osf onium-hexaf luoro14 fosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz například J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95. 875 (1973) ;F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem.
225, 507 (1982) a Ν. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Prot. Res. 13, 403 (1979), 17, 187 (1979) .
Zmýdelnění esterů karboxylových kyselin se provádí pomocí o sobě známých metod tak, že se ester zpracuje v inertních rozpouštědlech basemi.
Jako base jsou vhodné pro zmýdelnění běžné anorganické base. K těmto patří výhodné hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo pro zmýdelnění je vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dále dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodné jsou alkoholy, především methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Je rovněž možné používat směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , obzvláště 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo za zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelhění se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molámí množství reaktantú.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou z větší části nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat amidy obecného vzorce
IV
A G
(IV), ve kterém mají A, B, D, E, G, L, M a R1 výše uvedený význam, s Lawesonovým činidlem vzorce V s
v inertních rozpouštědlech, popřípadě pod ochrannou atmosférou.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou částečně zahrnuty jako meziprodukty v rozsahu EP 399 291 , jako konkrétní zástupci látek jsou ale nové a mohou být vyrobeny tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém mají A, B, D, E, G, L, M a R1 výše uvedený význam, s karbonylimidazolem v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti výše uvedených basí na sloučeniny obecného vzorce VII
(VD),
A, B, D, E, G, L, M a R1 výše uvedený ve kterém mají význam a potom se v inertních rozpouštědlech vyrobí za přítomnosti chloridu amonného a amoniaku amidy.
Jako rozpouštědla jsou vhodná rozpouštědla výše uvedená. Je výhodné oba kroky provádět v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.
Všeobecné se uvedený způsob provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Uvedený způsob se provádí při teplotě v rozmezí O °C až 100 °C , výhodně 15 °C až 70 °C .
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé (viz US 4 970 715) .
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených způsobů.
e
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé (viz MSD 2,2069 B) .
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a v tomto případě se mohou vyrobit pomocí výše uvedených metod.
Deriváty kyseliny chloracetoctové obecného vzorce III jsou známé (viz například Beilstein 3, 663, díl 1,
653) .
Čisté enantiomery sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou například vyrobit tak, že se rozdělí odpovídající enantiomerně čisté kyseliny pomocí známých metod a potom se nechají reagovat jak je uvedeno výše.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitory enzymatických reakcí v rámci látkové přeměny kyseliny arachidonové, obzvláště 5-lipoxygenasy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují překvapivě vysokou aktivitu in vitro jako inhibitory syntesy leukotrienu a silný účinek in vivo po orální aplikaci.
Jsou tedy výhodné pro ošetření a prevenci onemocnění dýchacích cest, jako jsou alergie/astma, bronchitidy, emphysema, plicní šok, pulmonální hypertonie, zánětlivý revmatismus a otoky, thrombosy a thromboembolie, ischemie (periferní, kardiální, cerebrální poruchy prokrvení), srdeční a mozkové infarkty poruchy srdečního rytmu, angína pectoris, arter|osklerosa, při transplantacích tkání, dermatosách jako je psoriasis, zánětlivých dermatosách, například ekzemech, dermatophyteninfekcích, infekcích kůže způsobených bakteriemi, metastázách a pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jak v humánní medicíně, tak ve veterinární medicíně.
Farmakologická data účinku látek podle předloženého vynálezu se zjišťují následující metodou :
Jako míra inhibice 5-lipoxygenasy in vitro se zjišťuje uvolňování leukotrienu Bs (LTB4) na polymorfně zrnitých lidských leukocytech (PMN) po přídavku substancí a Ca-inophoru pomocí reversní fáze HPLC podle Borgeata P. a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 -2152 (1979) .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby uvedených přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby pomocí známých metod, například s pomocnou nebo nosnou látkou, nebo s pomocnými nebo nosnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné pro dosažení požadovaného účinku aplikovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně v celkovém množství asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě většího počtu jednotlivých dávek.
Může být ale popřípadě výhodné od uvedených množství upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na okamžiku, popřípadě intervalu podávání.
Příklady provedeni vvnálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Imidazolid kyseliny 4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl-cykloheptyloctové
409 g (2,1 mol) kyseliny a 186,5 g (2,3 mol) karbonyldiimidazolu se při teplotě místnosti míchá s 51 tetrahydrofuranu. Po odeznění prvního vývinu oxidu uhličitého se až do úplného ukončení reakce (HPLC-kontrola/DC) míchá reakční směs při teplotě 40 °C , načež se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se za horka rozpustí ve 21 isopropylalkoholu a smísí se se 21 vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se 500 ml sdmési isopropylalkoholu a vody (1:1) a potom ještě 1 1 vody. Vysuší se v horkovzdušné oběhové sušárně při teplotě 50 °C.
Výtěžek : 417 g (90 % teorie) teplota tání : 146 - 148 °C
Příklad II
4-(2-chinolylmethoxy)fenyl cykloheptyl-acetamid
g (0,011 mol) sloučeniny z příkladu I a malé množství chloridu amonnného se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a zahřeje se na teplotu asi 55 °C . Při této teplotě se do roztoku zavádí po dobu 4 hodin proud amoniaku. Potom se reakční směs nechá zchladnout, zahustí se na malý objem a zbytek se rozmíchá s dichlormethanem.
Výtěžek : 4,1 g (92,8 % teorie) teplota tání : 173 °C
Příklad III
4- (2-chinolylmethoxy) f enyl-cykloheptyl-thioacetamid
2,0 g (0,0052 mol) sloučeniny z příkladu II a 1,3 g (0,0031 mol) Lawessonova činidla se zahřívá v 15 ml toluenu pod argonovou atmosférou po dobu 3 hodin k varu. Po následujícímgělení pomocí sloupcové chromatograf ie (silikagel 60, toluen/tetrahydrofuran 100 : 5) se získá (Rf - 0,45) lehce nažloutlý produkt, který se nechá vykrystalisovat z diisopropyletheru.
Výtěžek : 0,9 g (43,2 % teorie) teplota tání : 137 °C
Výrobní příklady
Příklad 1
2-/4- (2-chinolylmethoxy) f enylcykloheptylmethyl/-4-methyl-thiazol
1,5 g (0,0037 mol) sloučeniny z příkladu III a 5 ml chloracetonu se na olejové lázni zahřívá s 10 ml vody po dobu 30 minut na teplotu 100 °C . Potom se zneutralisuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se zahustí za vakua do sucha a zbytek se krystalisuje z diisopropyletheru.
Výtěžek : 1,3 g (79 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : 119 °C .
Příklad 2 ethylester kyseliny 2-/4-( 2-chinolylmethoxy) fenylcykloheptyImethyl-4-octové
CO2CjH5
1,5 g (0,0037 mol) sloučeniny z příkladu III a 1,5 ml = 1,83 g (0,011 mol) ethylesteru kyseliny chloracetoctové se zahřívá společně se 30 ml toluenu a 10 ml vody po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C. Potom se reakční směs zneutralisuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, za vakua se zahustí na malý objem a dělí se pomocí sloupcové chromatografie. Produkt se získá ve formě žluté olejovité látky.
Výtěžek : 1,5 g (78 % teorie) .
Příklad 3
Kyselina 2-/4- (2-chinolylmethoxy) f eny lcyklohepty lmethy 1/thia zol-4-octová
1,4 g (0,00272 mol) sloučeniny z příkladu 2 se rozpustí ve 20 ml ethylalkoholu, smísí se s 5 ml 1 n hydroxidu sodného a zahřívá se po dobu 2 hodin k varu. Po ochlazení se tato směs smísí s 5 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové. Vypadlá bezbarvá sraženina se odfiltruje a vysuší, přičemž produkt se získá v amorfní formě.
Výtěžek : 1,3 g (98,2 % teorie) .
Příklad 4
N-methylsulf onyl-2-/4- (2-chinolylmethoxy) f enylcykloheptylmethyl/thiazol-4-acetamid
HaC so,
1,5 g (0,0031 mol) sloučeniny z příkladu” 3 ,
0,38 g (0,004 mol) methansulfonamidu,. 0,75 g (0,004 m-*'')
N-dimethylaminopropyl-N-ethyl-karbodiimid-hydrochloridu a
0,75 g (0,0061 mol) dimethylaminopyridinu (DMAP) se rozpustí ve 30 ml vysušeného dichlormethanu a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Potom se dvakrát extrahuje 30 ml vody, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí na malý objem a získaný zbytek se dělí pomocí sloupcové chromatografie.
Rf = 0,8 (po odpaření rozpouštědla : bezbarvá pěna)
Výtěžek : 57,6 % teorie .
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY tyty-1 z 'nadΑΛ3Γ30¥ ÁZ3V?.\, A 3hd dvgn1. Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové obecného vzorce I (D, ve kterémA, B, D, E, G, LaM jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo azylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,R3· značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo roz- větvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy aT značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce ve kterémR5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy aR3 značí zbytek -OR4 nebo -NR5-SO2-R6 , přičemžR5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,R6 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, triíluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, přičemž tato může být substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli .
- 2. Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémA, B, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, aT značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce ve kterémR2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu aR3 značí zbytek -OR4 nebo -NR5-SO2-R6 , přičemžR4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,R5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy aR6 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou aikylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou aikylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, přičemž tato může být substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou aikylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
- 3. Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémA, B, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou aikylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,R1 značí přímou nebo rozvětvenou aikylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a T značí methylovou skupinu nebo skupinu vzorceCO-R3 přičemžR2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, aR3 značí zbytek vzorce -OR4 nebo -NR5-SO2-R6 , přičemžR4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu aR® značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která může být substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
- 4. Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I ,32 ve kterémA, B, D, E, G, L a M značí vodíkový atom .
- 5. Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém zbytek vzorce s~n-CHR, — νΛΤ je v poloze 4 chinolylmethoxylového zbytku .
- 6. Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , pro aplikaci při nemocech .
- 7. Způsob výroby thiazolyl-substituovaných derivátů kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové obecného vzorce I
A G II E I M t R1 (D, γ S^N ve kterém A, B, D, E, G, L a . M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, tri- fluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná feny lovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo roz- větvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy aT značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce ve kterém r5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy aR3 značí zbytek -OR4 nebo -NR5-SO2-R6 , přičemžR5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,R6 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, přičemž tato může být substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trif luormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomemí formě, a jejich solí , vyznačující se tím, že se nechají reagovat thioamidy obecného vzorce II, ve kterém mají A, B, D, E, G, L, M a R1 výše uvedený význam, s deriváty esterů kyseliny halogenoctové nebo s halogenketony obecného vzorce IIICl - CH2 - CO - ch2 - W (III), ve kterémW značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CO-R7 , přičemžR7 značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v organických rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti vody, a v případě kyselin (R3 - OH) se estery pomocí obvyklých metod zmýdelní, a v případě, že substituent R2 neznačí vodíkový atom, následuje alkyláce, a v případě sulfonamidů (R3 = -NH-SO2R6) se provádí amidace v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku, přičemž substituenty A, B, D, E, G, LaM se mohou v některém z výše uvedených stupňů měnit pomocí metod známých z literatury. - 8. Léčivo, obsahující alespoň jeden thiazolyl-suhstituovaný derivát kyseliny Chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku I .
- 9. Léčivo podle nároku 8 pro ošetření a prevenci onemocnění dýchacích cest, jako jsou alergie/astma, bronchitidy, emphysema, plicní šok, pulmonální hypertonie, zánětlivý revmatismus a otoky, thrombosy a thromboembolie, ischemie (periferní, kardiální, cerebrální poruchy prokrvení), srdeční a mozkové infarkty poruchy srdečního rytmu, angína pectoris, arteriosklerosa, při transplan tacích tkání, dermatosách jako je psoriasis, zánětlivých dermatosách, například ekzemech, dermatophyteninfekcích, in fekcích kůže způsobených bakteriemi, metastázách a pro cyto protekci v gastrointestinálním traktu.
- 10. Použití thiazolyl-substituovaných derivátů kyselí ny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4139751A DE4139751A1 (de) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ355892A3 true CZ355892A3 (cs) | 1993-08-11 |
Family
ID=6446116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923558A CZ355892A3 (cs) | 1991-12-03 | 1992-12-03 | Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ355892A3 (cs) |
| IL (1) | IL103924A0 (cs) |
| MX (1) | MX9206613A (cs) |
| NO (1) | NO924467L (cs) |
-
1992
- 1992-11-17 MX MX9206613A patent/MX9206613A/es unknown
- 1992-11-19 NO NO92924467A patent/NO924467L/no unknown
- 1992-11-30 IL IL103924A patent/IL103924A0/xx unknown
- 1992-12-03 CZ CS923558A patent/CZ355892A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO924467D0 (no) | 1992-11-19 |
| MX9206613A (es) | 1993-06-01 |
| NO924467L (no) | 1993-06-04 |
| IL103924A0 (en) | 1993-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4496083B2 (ja) | 抗微生物剤としてのｎ−アルキル−４−メチレンアミノ−３−ヒドロキシ−２−ピリドン | |
| JP3004678B2 (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| JPH0592957A (ja) | ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用 | |
| JP4327730B2 (ja) | 抗微生物剤としてのｎ−スルホニル−４−メチレンアミノ−３−ヒドロキシ−２−ピリドン | |
| US5283252A (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| RU2066315C1 (ru) | Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| CZ355892A3 (cs) | Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové | |
| CZ109593A3 (en) | Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| EP0735029A1 (en) | Benzothiazole derivatives | |
| JPH02273661A (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用 | |
| CZ233692A3 (en) | Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas | |
| EP0562796A1 (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
| CZ355992A3 (en) | Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| CZ282341B6 (cs) | Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové | |
| JP5436941B2 (ja) | ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤 | |
| CZ217395A3 (en) | Cyclohexadiene derivatives process of their preparation, their use and medicaments in which said compounds are comprised |