CZ282341B6 - Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové - Google Patents
Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282341B6 CZ282341B6 CZ931636A CZ163693A CZ282341B6 CZ 282341 B6 CZ282341 B6 CZ 282341B6 CZ 931636 A CZ931636 A CZ 931636A CZ 163693 A CZ163693 A CZ 163693A CZ 282341 B6 CZ282341 B6 CZ 282341B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- isobutyl
- phenyl
- methanesulfonyl
- quinolin
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- -1 quinolin-2-yl-methoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QYJUVEIUVPTSJY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(O)=O)C1CCCCC1 QYJUVEIUVPTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VGLQJGLJXPXFDI-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(O)=O)C1CCCCCC1 VGLQJGLJXPXFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KJKSRUNCRXVEQH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(O)=O)C1CCCC1 KJKSRUNCRXVEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHLPNLVARYMTBK-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-n-methylsulfonylacetamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C1CCCCC1 WHLPNLVARYMTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCEUFKJDFYLXCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound CC(C)CC1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WCEUFKJDFYLXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNSDERGAVCHTRO-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(C2CCCCC2)C(=O)O)OCC3C=CC4=CC=CC=C4N3S(=O)(=O)C Chemical compound CC(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(C2CCCCC2)C(=O)O)OCC3C=CC4=CC=CC=C4N3S(=O)(=O)C CNSDERGAVCHTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQVEOBHVQGAJY-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-N-methylsulfonylacetamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C1CCCCCC1 HVQVEOBHVQGAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 101000957333 Homo sapiens Muscleblind-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100038751 Muscleblind-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1,2-oxazole-3-sulfonate Chemical compound O1N=C(S(=O)(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AAXDKPCHMCDRDV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cycloheptyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCCC1 AAXDKPCHMCDRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSILHKWIPBXMBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohexyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCC1 SSILHKWIPBXMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBXWZYZSFSMQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound COC(C(C1CCCC1)C1=CC(=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)CC(C)C)=O HGBXWZYZSFSMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid dichloride Chemical compound CP(Cl)(Cl)=O SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SIDXMZSHNDBFIJ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C SIDXMZSHNDBFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Isolbutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyl- ocetové obecného vzroce I, ve kterém značí R.sup.1 .sup..n.cykloalkylovou skupinu se vyrobí reakcí odpovídající racemických nebo enantiomerních kyselin s methansulfonamidem, přičemž racemické konečné produkty se mohou dělit na enantiomery pomocí obvyklých metod. Tyto sloučeniny se mohou použít jako účinné látky v léčivech.ŕ
Description
Amidy kyseliny N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-fenyl]-2-cykloalkyloctové, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových isobutylsubstituovaných amidů kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyl octové, způsobu jejich výroby ajejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové a a-substituované deriváty kyseliny 4- (chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové jsou známé z EP 344519 (US 4 970 215) a z EP 339 416.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové isobutyi-substituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 značí cyklohexylovou skupinu, ve formě racemátu a enantiomerů, jakož i obou enantiomerů sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí substituent R1 cyklopentylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, ajejich soli.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli uvedených látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou,
- 1 CZ 282341 B6 kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensu lionovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové soli, výhodně soli s jednomocnými kovy, nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné soli nebo draselné soli, jakož i amonné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se vyrobí tak, že se karboxylové kyseliny obecného vzorce II
(II) ve kterém má R1 výše uvedený význam, nechají po případné předřazené aktivaci reagovat s methansulfonamidem vzorce III
H2N - SO2 - CH3 (III) v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze a/nebo katalysátoru, a v případě enantiomerů se buď přímo použijí enantiomemí kyseliny vzorce 11, nebo se racemát vzorce I pomocí obvyklých metod rozdělí.
Dělení enantiomerů se výhodně provádí pomocí sloupcové chromatografie.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně objasnit pomocí následující rovnice:
-2CZ 282341 B6
1) Mesylchlorid
2) H2N-SO2CH3
--►
Triethylamin
DMAP
CO2H
co-nh-so2-ch3
Sulfonamidace se provádí všeobecně v inertních rozpouštědlech za přítomnosti báze a dehydratačního činidla.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nebo také nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan.
Jako báze pro sulfoamidaci jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří obzvláště hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terc.butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltriamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, dimethylaminopyridin, pyridin, triethylamin nebo Nmethylpiperidin.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, nebo karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchlorformát, benzotriazolyloxy-trís-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methanfosfonové, popřípadě za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, Nethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcinimid.
-3 CZ 282341 B6
Při provádění sulfoamidace se báze používají všeobecně v množství 1 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo najeden mol odpovídající karboxylové kyseliny vzorce II.
V případě reakce přes směsný anhydrid se jako katalysátor výhodně používá dimethylaminopyridin.
Katalysátor se všeobecně používá v katalytickém až ekvimolámím množství, výhodně v ekvimolámím množství.
Sulfoamidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně 25 °C až 40 °C.
Sulfoamidace se všeobecně provádí za normálního tlaku je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II jsou s výjimkou, kdy substituent R1 značí cykloheptylovou skupinu, jako konkrétní zástupci látky, obzvláště v enantiomemí formě, nové a mohou se například vyrobit tak, že se buď převedou sloučeniny obecných vzorců IV, nebo IVa
(IV) (IVa) ve kterých má R1 výše uvedený význam a
T a Τ' jsou stejné nebo různé a značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jako je benzylová skupina nebo terc.-butylová skupina a
R2 a R2'jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, po odštěpení ochranné skupiny pomocí 2-halogenmethylchinolinu obecného vzorce V
(V)
-4CZ 282341 B6 ve kterém
V značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, v inertních rozpouštědlech etherifikací na sloučeniny obecných vzorců VI nebo Via
(VI)
(Via)
CO2R2’ ve kterých mají R1, R2 a R2' výše uvedený význam, a v případě sloučenin obecného vzorce Via se tyto ve druhém kroku podrobí v inertních rozpouštědlech alkylaci sloučeninami obecného vzorce VII
R1 - W (VII), ve kterém má R1 výše uvedený význam a
W značí atom chloru, bromu nebo jodu, a potom se ester pomocí obvyklých metod zmýdelní, a v případě enantiomerů se racemické kyseliny obvyklými metodami dělí na chirální kyseliny pomocí sloupcové chromatografie.
Odštěpení ochranných skupin zodpovídajících etherů obecného vzorce IV alVa se provádí pomocí obvyklých metod, například pomocí hydrogenolytického štěpení benzyletheru ve výše uvedeném inertním rozpouštědle za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku.
Etherifikace se může provádět v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze. Jako rozpouštědla pro etherifikací je možno uvést inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří především ethery, jako je například
-5CZ 282341 B6 dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako báze pro etherifikaci je možno použít anorganické nebo organické báze. K. těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý nebo organické aminy (trialkyl/Ci-C^-aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo morfolin.
Je také možné použít jako báze alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný.
Etherifikace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí 10 °C až 100 °C.
Etherifikace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Všeobecně se používá 0.5 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol halogenidu obecného vzorce V, vztaženo najeden mol reakčního partnera. Báze se všeobecně používá v množství 0,5 až 5 mol, vý hodně 1 až 3 mol, vztaženo na halogenid.
Sloučeniny obecných vzorců IV a IVa jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Rovněž známé jsou sloučeniny obecného vzorce V ajejich příprava.
Jako rozpouštědla pro způsob podle předloženého vynálezu a pro alkylaci jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K. těmto patří především ethery, jako je například dioxan, glykoldimethylether, tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ethylacetát, triethylamin, pyridin nebo dimethylsulfoxid. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dichlormethan.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně při teplotě místnosti až 100 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou jako konkrétní látkoví zástupci nové a mohou se vyrobit jak je popsáno výše.
Dělení racemátů se provádí pomocí sloupcové chromatografie všeobecně na chirálních HPLCsloupcích za použití směsí rozpouštědel, jako je například n-heptan/2-propanol, nebo přes diastereomemí estery. Nové amidy N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-3-(chinolin-2-ylmethoxy)fenyl]-2-cykloalkyloctové podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné
-6CZ 282341 B6 látky v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitor enzymatických reakcí v rámci látkové výměny kyseliny arachidonové, obzvláště 5-lipoxygenasy.
Jsou tedy výhodné pro ošetření a zamezení onemocnění dýchacích cest, jako je například alergické astma, bronchitida, emphysema, šoková plíce, pulmonální hypertonie, zánětlivě rheuma a edemy, dna, thrombosy a thromboembolie, ischemie (poruchy periferního, kardiálního a cerebrálního prokrvení), srdeční a mozkové infarkty, poruchy srdečního rytmu, angína pectoris, arteriosklerosa, při transplantacích tkání, dermatosy, jako je například psoriasis, zánětlivé dermatosy, například ekzémy, dermatophytové infekce kůže bakteriemi, metastasy a rovněž pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.
Fenylsubstituované chinoliny podle předloženého vynálezu se mohou použít jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně.
Hodnoty farmakologického účinku látek podle předloženého vynálezu se stanovují následující metodou:
Jako míra pro inhibici 5-lipoxygenasy se stanovuje uvolňování leukotrienu B4 (LTB4) na polymorfně zrnitých lidských leukocytech (PMN) po přídavku substance a Ca-Ionophoru A 23187 pomocí reversní fázové HPLC podle P. Borgeata a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979). Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Inhibice lipoxygenasy (humánní PMNL)
| Příklad | IC5o (mol/1) |
| 1 | 15,2 x 10’8 |
| 6 | 5,8 χ 10’8 |
| 7 | 7,0 χ 10'8 |
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo pomocných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo z jedné nebo několika účinných sloučenin obecného vzorce I sestávají. Dále je předmětem předloženého vynálezu také způsob výroby těchto přípravků.
Terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomné v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních celkové směsi. Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceutické účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby podle známých metod, například s nosičem nebo nosiči nebo pomocnou látkou nebo pomocnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jako výhodně podávat při aplikaci pro docílení účinných výsledků účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodně asi 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být ale případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
-7CZ 282341 B6
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklohexyl-octové
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 12 g (0,033 mol) methylesteru kyseliny 2-[3-isobutyl-4(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]octové a 6,52 g (0,04 mol) = 4,9 ml cyklohexylbromidu ve 36 ml dimethylformamidu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Za míchání se k tomuto roztoku přikape 4,88 g (0,04 mol) terc.-butylátu draselného, rozpuštěného v 80 ml dimethylformamidu. Po asi 2 hodinách reakční doby se nechá teplota stoupnout na teplotu místnosti, okyselí se pomocí 2 n kyseliny chlorovodíkové a ve vakuu se zahustí do sucha. Získaný zbytek se rozmíchá se 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se ve vakuu na malý objem a získaný zbytek se dělí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze: dichlormethan/ethylacetát = 100/2).
Výtěžek: 13 g (88,4 % teorie) lehce žlutavé olejovité látky.
Příklad II
Kyselina 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklohexyl-octová
co2h
10,2 g (0,0236 mol) sloučeniny z příkladu I se vyjme do 70 ml 2-propanolu a zahřívá se přes noc k varu s 50 ml 1 n hydroxidu sodného. Po ochlazení se reakční směs zneutralisuje 50 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se a vysuší a potom se rekrystalisuje z diisopropyletheru.
-8CZ 282341 B6
Výtěžek: 9,5 g (96,3 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání: 130 °C.
Příklad III a IV
Kyselina (+) 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklohexyl-octová (příklad III)
Kyselina (-) 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklohexyl-octová (příklad IV)
V názvu uvedená sloučenina se získá dělením racemátu (příklad II) chromatografií na chirálním sloupci.
(+)-enantiomer: spec, otáčívost: 17,96 (CHCR) mol. otáčivost: 77,41 (př. III) (-)-enantiomer: spec, otáčivost: -18,86 (CHC13) mol. otáčivost: -81,28 (př. IV).
Příklad V
Methylester kyseliny 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cykloheptyl-octové
g ((0,0275 mol) methylesteru kyseliny 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]octové se analogicky jako je popsáno v příkladě I nechá reagovat s 10,04 g (0,055 mol) cykloheptylbromidu a 6,17 g (0,055 mol) terc.-butylátu draselného za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
-9CZ 282341 B6
Výtěžek: kvantitativní, žlutohnědá olejovitá kapalina.
Příklad VI
Kyselina 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cykloheptyl-octová
Analogicky jako je popsáno v příkladě II se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze sloučeniny z příkladu V a 30 ml 1 n hydroxidu sodného za následujícího okyselení.
Výtěžek: 11,3 g (92,3 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání: 112 °C.
Příklad VII a VIII
Kyselina (+) 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cykloheptyl-octová (příklad VII)
Kyselina (-) 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cykloheptyl-octová (příklad VIII)
V názvu uvedené sloučeniny se vyrobí z racemátu (příklad VI) chromatografickým dělením na HPLC-H 1050-Chiralpak AS ve směsi rozpouštědel 96 % n-heptanu a 4 % směsi 2-propanolu, obsahující 1 % vody a 0,2 % kyseliny trifluoroctové.
(+)-enantiomer: spec, otáčivost: 15,72 (CHCI3) mol. otáčivost: 69,96 (př. VII) (-)-enantiomer: spec, otáčivost: -18,7 (CHCI3) mol. otáčivost: -86,19 (př. VIII).
- 10CZ 282341 B6
Příklad IX
Methylester kyseliny 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyl-octové
Analogicky jako je popsáno v příkladech I a V se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z 10 g (0,0275 mol) methylesteru kyseliny 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]octové, 8,2 g (0,055 mol) cyklopentylbromidu a 6,17 g (0,055 mol) terc.-butylátu draselného.
Výtěžek: kvantitativní, žlutohnědá olejovitá látka.
Příklad X
Kyselina 2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyl-octová
Analogicky jako je popsáno v příkladech II a VI se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze sloučeniny z příkladu IX zmýdelněním pomocí 30 ml hydroxidu sodného a následujícím okyselením.
Výtěžek: 10,5 g (91,5 % teorie) lehce žlutavých krystalů teplota tání: 120 °C.
Příklad XI a XII
Kyselina (+)-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyl-octová (příklad XI)
Kyselina (-)-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyl-octová (příklad XII)
- 11 CZ 282341 B6
C02H
V názvu uvedené sloučeniny se získají analogicky jako je popsáno v příkladech VII a VIII chromatografickým dělením sloučeniny z příkladu X.
(+)-enantiomer:
(-)-enantiomer:
spec, otáčivost: 44,56 (THF) mol. otáčivost: 185,84 (př. XI) spec, otáčivost: -41,07 (THF) mol. otáčivost: -171,28 (př. XII).
Příklad IX
Amid kyseliny N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cykloheptyloctové
Pod argonovou atmosférou se rozmíchají 2 g (0,0045 mol) sloučeniny z příkladu VI ve 20 ml vysušeného tetrahydrofuranu a smísí se s 1,82 g (0,018 mol) triethylaminu (d = 0,73). Vznikne při tom čirý roztok. Za chlazení ledovou lázní se k tomuto roztoku přikape 1,14 g (0,01 mol) mesylchloridu (d = 1,48) a při této teplotě se reakční směs míchá ještě po dobu 15 minut a potom se za míchání přikape 1,52 g (0,016 mol) methansulfonamidu a 1,1 g (0,009 mol) dimethylaminopyridinu, rozpuštěných v 10 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá přes noc doreagovat, přičemž teplota stoupne na teplotu místnosti. Vsázka se potom vlije do toluenu a extrahuje se vodou a zředěnou kyselinou octovou. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným, ve vakuu se zahustí na malý objem a získaný světle hnědý olejovitý zbytek (2,42 g) se dělí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/ethylacetát/led. kyselina octová = 8/2/1). Získá se takto 1,75 g (74,6 % teorie) bezbarvého produktu (amorfní).
- 12CZ 282341 B6
Výrobní příklady
Příklad 1
Amid kyseliny N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklohexyloctové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XIII ze 3,5 g (0,008 mol) sloučeniny z příkladu II, 1 g (0,008 mol) mesylchloridu, 0,912 g methansulfonamidu, 1,62 g (0,016 mol) triethylaminu a 0,98 g (0,008 mol) dimethylaminopyridinu.
Výtěžek: 3,48 g (84,9 % teorie) bezbarvého amorfního prášku teplota tání: 163 - 170 °C.
Příklad 2 a 3
Amid kyseliny (+)-N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklohexyloctové (příklad 2) amid kyseliny (-)-N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklohexyloctové (příklad 3)
- 13 CZ 282341 B6
Oba enantiomery se získají dělením sloučeniny z příkladu 1 pomocí sloupcové chromatografie na HPLC-HP 1050 Chiracel OD ve směsi rozpouštědel 86 % n-heptanu a 14 % směsi 2-propanolu, obsahující 1 % vody a 0,2 % kyseliny trifluoroctové.
(+)-enantiomer: spec, otáčivost: 32,15 (CHC13) mol. otáčivost: 163,32 (př. 2) (-)-enantiomer: spec, otáčivost: -28,96 (CHC13) mol. otáčivost: -147,12 (př. 3).
Čisté enantiomery, uvedené v následující tabulce 1, se mohou vyrobit analogicky jako je popsáno v příkladech 2 a 3 dělením racemátu, nebo za použití odpovídajících enantiomemě čistých karboxylových kyselin.
Tabulka 1
| 6 A | A (+) /A | +147,99° (CHClj) | +28,35° (CHClj) |
| 7 J | A | -169,91° (CHC13) | -32,55° (CHC13) |
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Amidy kyseliny N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-fenyí]-2-cykloalkyloctové obecného vzorce I (I) ve kterémR1 značí cyklohexylovou skupinu, ve formě racemátu a enantiomerů, jakož i obou enantiomerů sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí substituent R1 cyklopentylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, ajejich soli.
- 2. Amidy kyseliny cykloalkyloctové vzorce ve formě racemátu, (+)-enantiomeru a (-)-enantiomeru ajejich soli.-15CZ 282341 B6
- 3. Amidy kyseliny cykloalkyloctové vzorce ve formě (+)-enantiomeru a (-)-enantiomeru ajejich soli.ve formě (+)-enantiomeru a (-)-enantiomeru ajejich soli.
- 5. Amidy kyseliny cykloalkyloctové obecného vzorce I podle nároku 1 pro terapeutické použití.
- 6. Způsob výroby amidů kyseliny cykloalkyloctové obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se karboxylové kyseliny obecného vzorce II (Π) ve kterém má R1 výše uvedený význam,- 16CZ 282341 B6 nechají po případně předřazené aktivaci reagovat s methansulfonamidem vzorce IIIH,N - SO2 - CH3 (III) v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze a/nebo katalysátoru, a v případě enantiomerů se buď přímo použijí enantiomemí kyseliny vzorce II, nebo se racemát vzorce I rozdělí.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se enantiomery dělí pomocí sloupcové chromatografie.
- 8. Farmaceutický prostředek pro inhibici enzymatických reakcí v rámci látkové výměny kyseliny arachidonové, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden amid kyseliny N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-fenyl]-2cykloalkyloctové obecného vzorce I podle nároku 1.
- 9. Amidy kyseliny N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-fenyl]-2-cykloalkyloctové obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
- 10. Amidy kyseliny N-methansulfonyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-fenyl]-2-cykloalkyloctové obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv, inhibujících lipoxygenasu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4226649A DE4226649A1 (de) | 1992-08-12 | 1992-08-12 | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ163693A3 CZ163693A3 (en) | 1994-03-16 |
| CZ282341B6 true CZ282341B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=6465373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931636A CZ282341B6 (cs) | 1992-08-12 | 1993-08-10 | Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0582916A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06157462A (cs) |
| KR (1) | KR940003937A (cs) |
| CN (1) | CN1039998C (cs) |
| AU (1) | AU669913B2 (cs) |
| CA (1) | CA2103600A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282341B6 (cs) |
| DE (1) | DE4226649A1 (cs) |
| FI (1) | FI933529L (cs) |
| HU (1) | HUT70171A (cs) |
| IL (1) | IL106623A0 (cs) |
| MX (1) | MX9304608A (cs) |
| MY (1) | MY108716A (cs) |
| NO (1) | NO179948C (cs) |
| NZ (1) | NZ248350A (cs) |
| PL (1) | PL174102B1 (cs) |
| RU (1) | RU2103261C1 (cs) |
| SK (1) | SK86693A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA935828B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| DE4443891A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| US5931170A (en) * | 1998-10-08 | 1999-08-03 | Addway Engineering Limited | Dental flosser |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3814504A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
| DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4112533A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
-
1992
- 1992-08-12 DE DE4226649A patent/DE4226649A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-07-28 AU AU44255/93A patent/AU669913B2/en not_active Ceased
- 1993-07-29 NO NO932731A patent/NO179948C/no unknown
- 1993-07-30 MX MX9304608A patent/MX9304608A/es unknown
- 1993-07-30 EP EP93112258A patent/EP0582916A1/de not_active Withdrawn
- 1993-08-06 JP JP5213583A patent/JPH06157462A/ja active Pending
- 1993-08-09 IL IL106623A patent/IL106623A0/xx unknown
- 1993-08-09 NZ NZ248350A patent/NZ248350A/en unknown
- 1993-08-09 CA CA002103600A patent/CA2103600A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-10 PL PL93300025A patent/PL174102B1/pl unknown
- 1993-08-10 SK SK866-93A patent/SK86693A3/sk unknown
- 1993-08-10 CZ CZ931636A patent/CZ282341B6/cs unknown
- 1993-08-10 FI FI933529A patent/FI933529L/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-08-11 KR KR1019930015521A patent/KR940003937A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-08-11 ZA ZA935828A patent/ZA935828B/xx unknown
- 1993-08-11 RU RU93049257A patent/RU2103261C1/ru active
- 1993-08-11 MY MYPI93001599A patent/MY108716A/en unknown
- 1993-08-11 HU HU9302320A patent/HUT70171A/hu unknown
- 1993-08-12 CN CN93116502A patent/CN1039998C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2103600A1 (en) | 1994-02-13 |
| MY108716A (en) | 1996-11-30 |
| KR940003937A (ko) | 1994-03-14 |
| PL300025A1 (en) | 1994-03-21 |
| FI933529A0 (fi) | 1993-08-10 |
| AU669913B2 (en) | 1996-06-27 |
| NO932731D0 (no) | 1993-07-29 |
| HUT70171A (en) | 1995-09-28 |
| NZ248350A (en) | 1994-12-22 |
| NO932731L (no) | 1994-02-14 |
| NO179948B (no) | 1996-10-07 |
| ZA935828B (en) | 1994-03-10 |
| NO179948C (no) | 1997-01-15 |
| JPH06157462A (ja) | 1994-06-03 |
| IL106623A0 (en) | 1993-12-08 |
| CN1087084A (zh) | 1994-05-25 |
| EP0582916A1 (de) | 1994-02-16 |
| CZ163693A3 (en) | 1994-03-16 |
| HU9302320D0 (en) | 1993-10-28 |
| AU4425593A (en) | 1994-02-17 |
| MX9304608A (es) | 1994-02-28 |
| RU2103261C1 (ru) | 1998-01-27 |
| DE4226649A1 (de) | 1994-02-17 |
| CN1039998C (zh) | 1998-09-30 |
| FI933529L (fi) | 1994-02-13 |
| PL174102B1 (pl) | 1998-06-30 |
| SK86693A3 (en) | 1994-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1333802C (en) | Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives | |
| US6043284A (en) | Anti-atherosclerotic diaryl compounds | |
| JP3004678B2 (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| WO1997007115A1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine | |
| WO2004026851A1 (en) | 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| US5283252A (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives | |
| CZ282341B6 (cs) | Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| CZ281501B6 (cs) | Substituované deriváty kyseliny mandlové, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| MXPA06014066A (es) | Inhibicion de factor viia. | |
| CZ281500B6 (cs) | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny | |
| CZ109593A3 (en) | Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid | |
| US6248743B1 (en) | Butadiene derivatives and process for preparing thereof | |
| US20020156063A1 (en) | Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors | |
| CZ355992A3 (en) | Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| CZ284006B6 (cs) | Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující | |
| JPH05279336A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPH0832688B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
| CZ355892A3 (cs) | Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové | |
| JPH0641051A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 |