[go: up one dir, main page]

CZ325797A3 - Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ325797A3
CZ325797A3 CZ973257A CZ325797A CZ325797A3 CZ 325797 A3 CZ325797 A3 CZ 325797A3 CZ 973257 A CZ973257 A CZ 973257A CZ 325797 A CZ325797 A CZ 325797A CZ 325797 A3 CZ325797 A3 CZ 325797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
carbon atoms
alkyl
general formula
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ973257A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296778B6 (cs
Inventor
Gerd Schnorrenberg
Horst Dollinger
Franz Esser
Hans Briem
Birgit Jung
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26014405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ325797(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19519245A external-priority patent/DE19519245C2/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ325797A3 publication Critical patent/CZ325797A3/cs
Publication of CZ296778B6 publication Critical patent/CZ296778B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky • Vynález se týká nových arylglycinamidových derivátů, které jsou cennými antagonisty neurokininu, způsobu výroby * těchto látek a také farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I
R2 »3 Ar a jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž
Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 až 5x substituovaný fenyl, nebo nesubstituovaný nebo Ix nebo 2x substituovaný naftyl, (přičemž substituenty na fenylové a naftylové skupině mohou být nezávisle atomy halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 9 10 až 4 atomech uhlíku, CF^, OCF^ nebo skupina NR R ,
Q Λ v níž R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl), nebo fenyl, substituovaný skupinou -0CH20- nebo -0(CH2)20-, • · • ·
R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh obecného vzorce
kde znamená celé číslo 2 nebo 3, fi 7 P znamená atom kyslíku, N(CHg)nR nebo CR R , kde znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
X n
znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, fenyl nebo naftyl, přičemž fenyl může být jeden až třikrát substituován substituenty ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
CF3, 0CF3 nebo NR15R16, kde R15 a R16 nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl,
g a R mohou znamenat
a) atomy vodíku v případě, že R znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl,
b) R znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty (ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF3 nebo 0CF3), piperidinyl, 1-methylpiperidinyl,
----M
-k
-M r
H
R8 je H, -CONH2, -NHC(0)CH3, -N(CH3)C(O)CH3t CN,
\
-C(O)N nebo
-C(O}N((CrC3)AlkYl)2r nebo
8
c) R a R společně tvoří zbytek
··· ···· · · · · ···· · · · · ··· • · o e · ········ ········· ···· ·· ·· ···· ·· ··
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo 1 až 3x substituovaný fenyl, kde substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF3, 0CF3 nebo NR17R18, kde R17 a R18 nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl,
R znamená fenylalkyl nebo naftylalkyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž fenyl je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CFq, OCFq nebo NR^R^, 19 20 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl a
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, CHgCOOH, -CH2C(O)NH2, -OH nebo fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku.
Při znázornění vzorců jednotlivých sloučenin je použito jednoduššího způsobu, při němž jsou všechny substituenty CH3 znázorněny formou vazby, takže například
V průběhu přihlášky a patentových nároků budou použity následující zkratky:
CDI karbonylimidazol
DCCI dicyklohexylkarbodiimid
HOBt 1-hydroxybenztriazol
THF tetrahydrofuran
DMF dimethylformamid
DMAP 4-dimethylaminopyridin
TBTU O-benztriazolyltetrámethyluroniumtetrafluoroboritan.
Deriváty podle vynálezu jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu) a vykazují antagonistické vlastnosti jak proti substanci P, tak proti neurokininu A a neurokininu B. Je proto možno je použít k prevenci a léčení chorob, zprostředkovaných neurokininy.
Deriváty obecného vzorce I mohou obsahovat skupiny kyselé povahy, převážně karboxylové skupiny a/nebo bazické skupiny, například aminoskupiny. Mohou tedy tvořit vnitřní soli, soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo sulfonová nebo s organickými kyselinami, • · • · • · · · · · · · ···
jako jsou kyselina maleinová, fumarová, citrónová, vinná nebo octová nebo také soli s farmaceuticky použitelnými bázemi, jde o hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, hydroxid zinečnatý nebo amonný nebo soli s organickými aminy, například s diethylaminem, triethylaminem, triethanolaminem a podobně.
Deriváty podle vynálezu mohou být získány jako racemáty nebo také jako čisté enanciomery, to znamená ve formě R nebo S.
Výhodné jsou zejména ty deriváty obecného vzorce I, v nichž
2
R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 6-členný kruh obecného vzorce
A kde X znamená skupinu N(CHg) R nebo CR R ,
7 8 kde n, R , R a R mají svrchu uvedený význam.
Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, g v nichž X znamená skupinu NÍCH^^R , kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl, zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž g
n = 0 a R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a g
zejména ty látky, v nichž R znamená cyklobutyl nebo cyklohexyl.
v nichž
Dále jsou výhodné také ty deriváty obecného vzorce I,
- Ί • ··
mohou znamenat
a) atomy vodíku v případě, že R znamená nesubstituo- vaný nebo substituovaný fenyl,
b) R znamená fenyl, piperidinyl,
v případě, že
R8 je atom vodíku, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(0)CH3 nebo CN, nebo • ·
8
c) R a R společně tvoří zbytek o
a zvláště ty látky, v nichž
R7 a o8
R znamenají
a) atomy vodíku v případě, že R znamená nesubstituováný nebo substituovaný fenyl,
b) R znamená fenyl,
H
k r
M
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 9 9 · 9· ·
9 9 9 9 9 9 9 999 99
9 9 9 9 9 9 99 '9999 99 99 9999 9999
v případě, že R znamená atom vodíku
-C0NH2 nebo CN, nebo
společně tvoří zbytek
Výhodné jsou také ty látky, v nichž
R znamená fenyl,
nebo ♦ · · · · · · ♦ · · * ···· · · · · · · · · · ♦ · · 4 · · ···· .· ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·· a R znamená atom vodíku nebo skupinu CN, „7 a zvláště ty látky, v nichž R znamena pyridinovou skupinu
Q a R znamená atom vodíku.
Ze svrchu uvedených derivátů jsou výhodné zejména ty látky, v nichž
Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl (kde substituenty na fenylovém kruhu se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, OH, methyl, methoxyskupina, CF^, OCF^ nebo dimethylaminoskupina) nebo znamená Ar fenyl, substituovaný skupinou -0CH20-, přičemž tato skupina je vázána na fenylový zbytek v polohách 2 a 3 nebo 3 a 4, a zvláště ty látky, v nichž
Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl (kde substituenty na fenylovém zbytku jsou nezávisle atom halogenu ze skupiny fluor, chlor nebo brom, methoxyskupina nebo CF3) nebo znamená fenyl, substituovaný skupinou -OCH2O-, přičemž tato skupina je vázána v polohách 2 a 3 nebo 3 a 4 fenylového zbytku.
Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž Ar znamená fenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.
Z těchto látek jsou výhodné zejména ty látky, v nichž
R znamena fenyl nebo s výhodou atom vodíku.
Dále jsou z těchto látek výhodné ty deriváty, v nichž
R znamena fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, methoxyskupina, CF^ nebo OCF^ a
R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, CH^COOH, -CH2C(0)NH2 nebo fenethyl, zvláště pak ty sloučeniny, v nichž
R4 znamená skupinu
R8 znamená vodík nebo methyl.
Zvláště výhodné jsou následující deriváty:
• ·
Svrchu uvedený naftylový zbytek zahrnuje 1-naftylový i 2-naftylový zbytek.
Dále budou uvedeny výsledky, které byly pro některé sloučeniny podle vynálezu získány při sledování afinity těchto látek na receptory. Šlo zejména o receptory NK^, to znamená receptory pro substanti P, afinita byla sledována na lidských buňkách lymfoblastomu IM-9 s klonovanými receptory NK., afinita byla sledována pomocí substance P, znače125 x né I. Dále jsou uvedeny hodnoty Ki pro některé látky.
· ♦
• · • ··
Sloučenina z příkladu: K. 1
3 1,4
4 1,0
5 1,3
33 1,3
45 1,6
46 1,4
52 1,1
53 2,3
58 6,4
59 4,2
65 9,2
66 1,4
68 1,5
70 2,8
71 2,1
72 6,8
73 1,7
74 11,8
75 180
76 7,0
Deriváty podle vynálezu jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu), přičemž tyto látky mají jak antagonismus proti receptorům NK^, tak antagonismus proti receptorům NK2 a NK3.
Deriváty podle vynálezu tedy antagonizují jak substanci P, tak neurokininy A a B. Z tohoto důvodu je možno je použít při prevenci a léčení chorob, zprostředkovaných působením neurokininů. Jde zejména o zánětlivá a alergická onemocnění dýchacích cest, jako jsou astma, chronický zánět průdušek,
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 44 · · · 4 4 44 *••••4 4444444
4····· 444 — 4444 44 4» 4444 44 44
- 14 rozedma plic, rýma a kašel a o některá oční onemocnění, například zánět spojivek nebo duhovky, onemocnění pokožky, jako kožní záněty při kontaktním ekzému, kopřivka, lupenka, spáleniny po oslunění, bodnutí hmyzem, neurodermitis, svědivé vyrážky a bolesti po pásovém oparu, některá onemocnění žaludečního a střevního systému, jako bolestivá onemocnění žaludku a dvanáctníku, Colitis ulcerosa, Crohnova nemoc, dráždívý tračník nebo Hirschprungova nemoc, kloubní onemocnění jako rheumatoidní arthritis, reaktivní záněty kloubů a Reiterův syndrom, onemocnění centrálního nervového systému, jako demence, Alzheimerova choroba, schizofrenie a jiné psychosy, deprese, bolesti hlavy, například migréna nebo bolesti hlavy z napětí, epilepsie, dále nádorová onemocnění, kollagenosy, dysfunkce močových cest, hemeroidy, průjmy a zvracení, například po ozáření nebo po léčení cytostatiky a také při kinetosách, konečně je těmito deriváty možno léčit bolestivé stavy všeho druhu.
Deriváty podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu a jsou určeny převážně pro použití v lidském lékařství. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nitrožilně, podkožně, nitrosvalově, intraperitoneálně, na nosní sliznici, inhalací, transdermálně, v případě potřeby i iontoforézou a zejména perorálně.
Pro parenterálni podání je možno sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli zpracovat na roztoky, suspenze nebo emulze, popřípadě při použití pomocných látek, jako pomocných rozpouštědel, emulgátorů a podobně. Z rozpouštědel padají v úvahu voda, roztoky chloridu sodného a alkoholy, jako ethanol, pronaldiol nebo glycerol, roztoky cukrů, jako glukosy nebo mannitu nebo také směsi různých rozpouštědel.
- 15 Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na implantáty, například spolu s polylaktidem, polyglykolidem nebo kyselinou polyhydroxymáselnou nebo na prostředky, určené pro aplikaci na nosní sliznici.
Perorální účinnost sloučeniny podle vynálezu je možno prokázat při použití následujícího standardního testu.
Inhibice snížení krevního tlaku působením NK^ u anestetizovaných morčat
Morčata s hmotností 300 až 500 g se anestetizují pentobarbitalem v dávce 50 mg/kg i.p., intubují a zavede se mechanické dýchání v množství 10 ml na kg hmotnosti při frekvenci 60 dechů za minutu. Krevní tlak se měří přímo v krční tepně. Účinné látky se podávají do krční žíly.
Krátkodobý podáním agonisty pokles krevního tlaku se vyvolá nitrožilním
ΝΚχ, /betaAla4,Dar9,Met(02)11/, SP(4-11)
o
4· 4 • · «4
44 4
4« ··♦>44
4 4 •4 4444 « 4 4·
444 • 44444
44
4 *>·
- 16 V případě, že je zapotřebí udržet snížené hodnoty krevního tlaku, podávají se další dávky této látky vždy v intervalu 10 minut.
Antagonista neurokininu se podává intraduodenálně.
Pak se měří inhibice poklesu krevního tlaku, která by jinak byla vyvolána podáváním svrchu uvedeného agonisty v uvedených intervalech.
Pro sloučeninu z příkladu 5 byla zjištěna hodnota ID50 = 1,4 mg/kg. Hodnota je dávka, která na 50 % inhibuje pokles krevního tlaku, vyvolaný agonistou NK^.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit známými postupy různým způsobem. Dva z vhodných postupů hsou znázorněny v následujícím schématu.
Způsob A
4 Vazbu karboxylové kyseliny na amin vzorce HNR R je možno uskutečnit různým způsobem, vhodné postupy jsou známé z chemie peptidů. Je možno použít vazné činidlo, například TBTU, DCCI/HOBt, CDI a podobně v ekvivalentním množství vzhledem k reakčním složkám. Vhodné rozpouštědlo je například DMF, THF, methylenchlorid, chloroform, acetonitril nebo jiná indiferentní rozpouštědla a jejich směsi. Vhodné teplotní rozmezí pro tuto reakci je -50 až +120 °C, s výhodou 0 až 40 °C.
Reakční schéma
Karboxylovou kyselinu je také možno nejprve převést působením SOC12, SO2C12, PCl^, PC1$ nebo PBr^ nebo směsí těchto látek známým způsobem na odpovídající halogenid, který se pak nechá reagovat v indiferentním rozpouštědle, například methylenchloridem, THF nebo dioxanem při teplotě -50 až 100, typicky 0 až 20 °C se svrchu uvedeným aminem.
• · ···· · · ♦ o ··· ·······«····· ······ ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··
- 18 Je také možno postupovat tak, že se karboxylové kyselina nejprve známým způsobem převede na alkylester, například methylester, který se pak nechá reagovat v indiferentním rozpouštědle, jako DMF, dioxanu nebo THF se svrchu uvedeným aminem. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 20 až 150, typicky 50 až 120 °C a je možno ji uskutečnit v tlakovém reaktoru.
Způsob B
V tomto stupni se známým způsobem nechá reagovat získaný alfa-halogenarylacetamidový derivát s aminem vzorce
2
R R NH za odštěpení halogenovodíku. K zachycení odštěpeného (nebo také přebytečného) halogenovodíku je možno použít anorganickou bázi, jako uhličitan draselný nebo vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný nebo organickou bázi, jako triethylamin, Hunigovu bázi, pyridin nebo DMAP, nebo je možno použít svrchu uvedený amin v přebytku. Reakce se provádí v indeferentním rozpouštědle, jako DMF, THF nebo dioxan. Reakční teplota je v rozmezí 0 až 100, typicky 10 až 80 °C.
Způsob C
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R má význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit také tak, že se nejprve postupem A nebo B připraví odpovídající sloučenina, v níž R znamená atom vodíku. Pak se uskuteční N-alkylace k zavedení alkylového nebo cykloalkylového zbytku nebo skupiny 5
CHgCOOH. Sloučenina podle vynálezu, v niž R znamená atom vodíku se podrobí deprotonaci působením ekvivalentního množství NaH, NaNH2, KOH, NaOCHg nebo jiné silné baze. Postup se provádí v bezvodém indeferentním rozpouštědle, jako THF, dioxanu nebo diethyletheru. Pak se přidá příslušné alkylační činidlo ve formě odpovídajícího halogenidu, tosylátu nebo mesylátu. Reakce se provádí při teplotním rozmezí 50 až 100, • · ♦ ♦ ♦ · ·· · · ·« • · · ··· · · · · · ···· · ♦ · · · ·· • · · ř · w « · · · · · · ······ · · · ···· · ·- ·· ···· ·· ·· typicky v rozmezí 0 až 50 °C. Uvedený postup je podrobně popsán v příkladu 33.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. stupeň:
2,2 g 1-cyklohexylpiperazinu se rozpustí ve 150 ml bezvodého DMF, přidají se 2 g uhličitanu draselného, směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a pak se zchladí na 5 °C. Pak se přidá 2,7 g methylesteru kyseliny (R,S)-alfa-bromfenyloctové a suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se extrahuje dvakrát 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a pak ještě jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 3,7 g (R,S)-l-cyklohexyl-4-(methylester kyseliny 2-fenyloctové)piperazinu ve formě žlutého oleje. Výtěžek je 100 %.
2. stupeň:
2,3 g produktu z prvního stupně se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 14 ml IN NaOH a vzniklá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Čirý reakční roztok se • · ···· · · · · · · · • · · · · · · · ···· · ······ ··* ··*· ·· ·· ···· ·· «· neutralizuje přidáním 14 ml IN HC1, odpaří se do sucha, odparek se promyje isopropanolem a pevný podíl se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se znovu rozetře s isopropanolem, pevný podíl se odfiltruje a spojí se s prvním pevným podílem. Tímto způsobem se získá 1,6 g (R,S)-l-cyklohexyl-4-(2-fenyloctová kyselina)piperazinu ve formě bílé pevné látky, výtěžek je 75 %.
3. stupeň:
0,6 g produktu ze stupně 2, 0,48 g 3,5-bis-(trifluormethyl )benzylaminu a 0,32 g HOBt se uvede do suspenze v 60 ml směsi THF a methylenchloridu v poměru 1 : 1 a pH se upraví na 8,5 přidáním přibližně 0,7 ml HInigovy baze. Pak se přidá ještě 0,77 g TBTU a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Čirý reakční roztok se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se dvakrát protrepe s 10% roztokem hydrogensíranu draselného, úak ještě jednou s nasyceným roztokem chloridu sodného, dvakrát s 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a nakonec ještě jed nou s nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž dojde ke krystalizaci. Tímto způsobem se získá 0,685 g (R,S)-l-cyklohexylpiperazinyl-4-/2-fenyloctová kyselina-N-(3,5-bis-trifluorbenzyl)amidu/ ve formě tání 124 až 129 °C. Výtěžek FAB-MS: (M+H)+ = 528,2.
žlutavé pevné látky s teplotou je 64 %.
1. stupeň:
0,49 g 3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminu se rozpustí v 30 ml bezvodého methylenchloridu, přidá se 0,3 ml triethylaminu, směs se zchladí na ledové lázni a pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,46 g chloridu kyseliny (R,S)-alfa-bromfenyloctové. Směs se nechá stát pře sobotu a neděli při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří, pevný odparek se rozetře s diethyletherem, materiál se zfiltruje za odsávání a filtrát se odpaří. Tímto způsobem se získá 0,6 g N-(bis-trifluormethylbenzyl)amidu kyseliny alfa-bromfenyloctové jako světlebéžová pevná látka. Výtěžek je
43,5 %.
2. stupeň:
0,21 g 4-propionylaminopiperidinhydrochloridu se rozpustí ve 30 ml bezvodého DMF, přidá se 0,33 g uhličitanu draselného a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Ke směsi se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,68 g produktu z předchozího stupně v 10 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se zfiltruje, filtrát se odpaří, olejovítý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a pak ještě jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtrát se odpaří a získaný polotuhý zbytek se rozetře s diethyletherem, načež se materiál zfiltruje za odsávání. Tímto způsobem se získá 0,33 g (R,S)-4-propionylamino-1-/2-fenyloctová kyselina-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amid/piperidinu jako bílá pevná látka s teplotou tání 189 až 191 °C. Výtěžek je 64 %.
FAB-MS: (M+H)+ = 516,4.
- 22 Příklad 33
0,3 g sloučeniny z příkladu 25 se působením hydrogenuhličitanu draselného převede na odpovídající bázi a usuší. Pak se baze rozpustí v 5 ml bezvodého THF, přidá se 34 mg NaH ve formě 60% disperze v oleji a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,1 g methyljodidu a směs se míchá přes noc. K reakční směsi se přidají 2 ml směsi THF a vody v poměru 1:1, pak ještě 25 ml vody a pak se směs třikrát extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 170 mg požadované sloučeniny ve formě volné baze jako olej. Tento olej se převede přidáním přebytku etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové na dihydrochlorid ve formě žlutých krystalů s teplotou tání vyšší než 240 °C. Výtěžek je 113 mg, 36 % teoretického množství.
FAB-MS: (M+H)+ = 556,4.
Analogickým způsobem jako v předchozím příkladu je možno připravit ještě také sloučeniny z následujících příkladů.
9 9
Příklad 3
. 2 HCl
Teplota tání je 235 až 238 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 542,2.
Příklad 4
. 2 HCL
Teplota tání> 240 °C (rozklad).
FAB-MS: (M+H+ = 542,3.
Příklad 5
Teplota tání 158 až 154 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 556,4.
• · · ·
- 24 Příklad 6
Teplota tání 97 až 99 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 556,3.
Příklad 7
Teplota tání > 240 °C (rozklad).
FAB-MS: (M+H)+ = 528,4.
Příklad 8
Teplota tání 102 až 105 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 640,3.
• *
Příklad 9
- 25 ···· · · ♦ · · · · • · · · · · · · · · φ ·· • · · · » 9 9 99
999 9 99 99 9 999 9999
Teplota tání 141 až 149 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 579,2.
Příklad 10
(o)
Teplota tání 218 až 223 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 579,3.
Příklad 11
Teplota
FAB-MS: (M+H)+ = 571,3.
• ·
Příklad • · «· « · ·· • · · ··♦· · · · · • · · · · · · * · · · • · · · · · · ·,····· • · · · · · »·· 99·· ·· «· «··· «· ·· —
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 205 až 210 °C. (M+H)+ = 591,3.
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 87 až 95 °C.
(M+H)+ = 571,2.
Teplota FAB-MS:
tání 164 až 166 °C. (M+H)+ = 537,3.
Příklad
- 27 ·♦· · 9 · 9 · · · * • · ·· · · 9 · ·9 · ·· · 9 9 · · · ··· ·9 • · · 9 9 9 9-99
9999 99 9» 9999 9·99
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 208 až 210 °C. (M+H)+ = 578,3.
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 110 až 115 °C. (M+H)+ = 542,3.
Teplota
FAB-MS:
tání 118 až 123 °C.
(M+H)+ = 556,3.
Příklad
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 134 až 136 °C. (M+H)+ = 514,3.
Teplota
FAB-MS:
Příklad
Teplota
FAB-MS:
tání -*240 °C , (rozklad). (M+H)+ = 564.
(M+H)+ = 564,3.
- 29 Příklad 21 . 2 HCt
Teplota tání 228 až 232 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 606/608.
Příklad 22
Teplota
FAB-MS:
(M+H)+ = 586.
Příklad 23
Cl ct
Teplota tání 248 až 254 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 596/598/600.
Příklad 24
. Z HCI
Teplota tání 210 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 664,1.
Příklad 25
Teplota tání 192 až 199 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 542,3.
Příklad 26
Teplota tání 112 až 118 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 562/564.
• · • ·
Příklad
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 124 až 127 °C. (M+H)+ = 606/608.
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 118 až 120 °C. (M+H)+ = 606/608.
až 122 °C.
562/564.
Teplota tání 120
FAB-MS: (M+H)+ = ·· ·· ·· ·· * ♦ · · 0 · · • 999 99 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • ♦ ·· 9 9 9 9 9 99 9
- 32 Příklad
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání > 240 °C. (M+H)+ = 562/564.
F
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání P“ 240 °C. (M+H)+ = 546,3.
°C (rozklad).
Teplota tání 125 až 130
FAB-MS: (M+H)+ = 610,4.
··
Příklad
Teplota
FAB-MS:
Příklad
tání > 240 °C. (M+H)+ = 556,4.
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 145 až 151 °C. (M+H)+ = 641,3.
O • ·
Příklad 36
- 34 Teplota tání
175 až 176,5 °C.
Příklad 37
Teplota tání 157 až 158 °C.
Příklad 38
Teplota
FAB-MS: (M+H)+ = 592,2.
φ φ φφφφ
- 35 Příklad 39
Příklad 40
Příklad 41
OH •
Příklad
' 2 HCI
Teplota
FAB-MS:
Příklad tání 142 až 150 °C. (M+H)+ = 558,2.
Příklad
M(CH3)2
Teplota
FAB-MS:
tání 107 až 111 °C. (M+H)+ = 575,6.
Příklad 45
99 99
« · 9 9 9
9 999 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 • ·
999 9 99 ··
·· ·· ·· • · · 9 9 · • · · ·· • · 999 9 9 ♦ 9 9 9
9999 99 99
Teplota tání > 230 °C.
Příklad 46
230 °C.
. 2HCI
Teplota tání
Příklad 47
o
C
Teplota tání 127 až 137
FAB-MS: (M+H)+ = 592.
Příklad
• 4 4· 4« ·· 44 44
• · • 4 4 4 * 4 4 4 •
• 444 4 4 4 4 4 4«
• 1 • · 4 4 4 4 · • 44 4 4
• • · 4 • 4 4 * *
···· • 9 ’*·· • 444 44 • 4
Příklad
Příklad
549,4
Teplota tání 106
FAB-MS: (M+H)+ = • e
Příklad 51
Příklad 52
Teplota tání 110 až 120 °C
FAB-MS: (M+H)+ = 570,4.
Příklad 54
- 40 Příklad 55
Příklad 56
• ·
Příklad 57
Příklad 58
•2HCI
Teplota tání 212 až 216 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 624,3/626,3/628,3.
Příklad 59
•2HCI
Teplota tání 244 až 246 °C (rozklad)
FAB-MS: (M+H)+ = 624,1/626,2/628
Příklad 60
2HCI
Teplota tání 113 až 123 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 550,3.
Příklad 61
•2HCI
Teplota tání 195 až 205 °C.
Příklad 62
•2HCI
Teplota tání 210 až 218 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 620/622.
• · >· · • · • · · · • ·
Příklad
HCI
HCI
HCI
Teplota
FAB-MS:
až 224 taní 215 (M+H)+ = 576/578.
FAB-MS:
578,4 (M+H)+
Příklad 66
CF3 • 2HCI
Teplota tání 113 až 117 °C (rozklad)
FAB-MS: (M+H)+ = 528,5
Příklad 67
.2HC1
Teplota tání 265 až 268 °C (rozklad)
FAB-MS: (M+H)+ = 619,3
Příklad 68
Teplota tání 236 až 238 °C (rozklad)
FAB-MS: (M+H)+ = 528,3
Teplota tání 177 až 187 °C
FAB-MS: (M+H)+ = 605,3.
Příklad 70
Teplota tání 123 až 133 °C (rozklad)
FAB-MS: (M+H)+ = 616,3
Příklad 71
Teplota tání 87 až 97 °C
FAB-MS: (M+H)+ = 600,2
Příklad 73
Teplota tání > 230 °C
Příklad 74
Teplota tání > 230 °C » 4 4 ♦ · · · 4 4 44
4 4 4 4 · · · 4· · • · » » · 4 · 4 · ♦ 4 44
4 4 4 4 444« • 444 44 ·· · 4 4 · 44··
Teplota tání 91 až 98 °C
FAB-MS: (M+H)+ = 574,4
Příklad 76
.2HC1
Teplota tání
234 až 236 °C
Příklad 77
Teplota tání 195 až 198 °C • ·
- 48 Příklad 78
Farmaceutické prostředky
Injekční roztok
200 mg
1,2 mg
0,2 mg
94 mg
520 mg
4 mg
q.s •
q. s •
X účinná látka dihydrogenfosforečnan dihydrogenfosforečnan chloridu glukosy albuminu sodného nebo do 10 ml draselný sodný.2H20, hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková
voda pro injekční podání pufry k zajištění isotonicity ochrana proti proteáze do pH 6
Injekční roztok
200 mg účinná látkax
94 mg chloridu sodného nebo
520 mg glukosy
4 mg albuminu
- 49 q. s .
q. s.
hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková
do pH 9 do 10 ml voda pro injekční podání
Lyofilizát
200 mg účinné látkyx
520 mg mannitu (k zajištění isotonicity a objemu) mg albuminu.
Roztok 1 pro lyofilizát ml vody pro injekční podání
Roztok 2 pro lyofilizát
R R mg polysorbitanu (Polysorbat 80 = Tween 80 jako povrchově aktivní látky) ml vody pro injekční podání.
účinná látka: sloučenina podle vynálezu, například podle příkladu 1 až 78.
Dávka pro člověka s hmotností 67 kg: 1 až 500 mg.
Zastupuje:
JUDl. ZDEŇKA KOREJZOVA ADVOKÁTKA

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž
    Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 až 5x substituovaný fenyl, nebo nesubstituovaný nebo Lx nebo 2x substituovaný naftyl, (přičemž substituenty na fenylové a naftylové skupině mohou být nezávisle atomy halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1
    9 10 az 4 atomech uhlíku, CF-, OCF- nebo skuoina NR H~ ,
    9 Iq , J J ' v niz R a R“ nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl), nebo fenyl, substituovaný skupinou -0CH20- nebo -O(CH2)20-,
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh obecného vzorce kde
    P znamená celé číslo 2 nebo 3, X znamená atom kyslíku, N(CH2)nRS nebo CR7R3, kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
    - 51 g
    R znamená cykloalkyl a 3 až 7 atomech uhlíku, fenyl nebo naftyl, přičemž fenyl může být jeden až třikrát substituován substituenty ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    1 c i s i e ig
    CF^, OCF^ nebo NR R , kde R a R“ nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl,
    7 3
    R a R mohou znamenat
    a) atomy vodíku v případě, že RJ znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl,
    b) R znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty (ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyL o 1 až 4 atomech uhlíku, CF3 nebo OCF_), piperidinyl, 1-methylpiperidlnyl, • · ft · • ·
    R8 je H, -C0NH2, -NHC(0)CH3, -N(CH3)C(O)CH3t CN,
    -C(O)N (CrC2)Alkyf nebo
    -C(0)N((C-[-C3)AlkYÍ)2/ nebo
    7 3
    c) R a R společně tvoří zbytek o
    R znamena atom vodíku, alkyl o L až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo 1 až 3x substituovaný fenyl, kde substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF3, 0CF3 nebo NR17R13, kde R17 a R13 nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl,
    R znamená fenylalkyl nebo naftylalkyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž fenyl je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se nezá• · • · • · · · · · · · · · · • · ··· · · · ···· · ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··
    - 53 visle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, i a ?ó 0-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, CF-, OCR- nebo NR R~ , 19 20 j o kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl a
    R znamená atom vodíku, aikyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, CH^COOH, -CH^CCOjNH^, -OH nebo fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku.
  2. 2. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R- a R“ tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 6-členný kruh obecného vzorce kde X znamená skuoinu N(CH-) RS nebo CR7R3,
    2 n
    6 7 3 kde n, R , R a R mají svrchu uvedený význam.
    Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená skupinu N(CH-) R°, kde n znamená celé -» s 2 n číslo 0, 1 nebo 2 a R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl, zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž g n = 0 a R znamená cykloalkyl- o 3 až 7 atomech uhlíku a zejména ty látky, v nichž R znamená cyklobutyl nebo cyklohexyl .
  3. 3. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž X znamená skupinu N(CH0) R®, v níž n = 0, 1 nebo 2 a R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl.
  4. 4. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I g
    podle nároku 3, v nichž n = 0 a R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku.
  5. 5.
    nároku 4,
    Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle v nichž R znamená cyklobutyl nebo cyklohexyl.
  6. 6. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž
  7. 7 8
    X znamená skupinu CR R , kde
    7 8
    R a R mohou znamenat
    a) atomy vodíku v případě, že znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl,
    b) R7 znamená fenyl, piperidinyl, • · v případe, že
    R3 je atom vodíku, -CONH2, -NHC(0)CH3, -?í(CH3)C(O)CH3 nebo CN, nebo
    7 3
    c) R a R společně tvoří zbytek
    7. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž znamenají > 2
    a) atomy vodíku v případě, že R znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl,
    b) R znamená fenyl, v případě, že R& znamená atom vodíku, -CONH^ nebo CN, nebo • · • · ··
    7 8
    R a R společně tvoří zbytek
  8. 8. Arylglycínamidové deriváty obecného vzorce nároku 7, v nichž
    R znamená fenyl,
    I podle g a R znamená atom vodíku nebo skupinu CN,
  9. 9. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce nároku 8, v nichž R znamená pyridinovou skupinu a R atom vodíku.
    I podle znamená
  10. 10. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, v nichž
    Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl (kde substituenty na fenylovém kruhu se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, OH, methyl, methoxyskupina, CF^, OCF^ nebo dimethylaminoskupina) nebo znamená Ar fenyl, substituovaný skupinou -OCH^O-, přičemž tato skupina je vázána na fenylový zbytek v polohách 2 a 3 nebo 3 a 4,
  11. 11. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, v nichž
    Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl (kde substituenty na fenylovém zbytku jsou nezávisle atom halogenu ze skupiny fluor, chlor nebo brom, methoxyskupina nebo CF^) nebo znamená fenyl, substituovaný skupinou -OCH2O-, přičemž tato skupina je vázána v polohách 2 a 3 nebo 3 a 4 fenylového zbytku.
  12. 12. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 11, v nichž Ar znamená fenyl, 3,4-dichlorfenyl,
    3,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.
  13. 13. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12, v nichž R3 znamená atom vodíku.
  14. 14. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12, v nichž R znamená fenyl.
  15. 15. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14, v nichž
    R4 znamená fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo.-jodu, methyl, methoxyskupina, CF^ nebo OCF2 a
    R5 znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, CH2COOH, -CH2C(0)NH2 nebo fenethyl,
  16. 16. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 15, v nichž í
    R znamena skupinu znamená vodík nebo methyl.
  17. 17. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny
    9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 '9
    9 9 9 9 9 9
    99 9 9 9 9 9 9 999 9 nebo 'Ν'
    9 9 99
    9 999
    99 9 99 •· ·· ·· • ·
  18. 18. Způsob výroby arylglycinamidových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 17, vyznačuj ící se tím, že se
    a) nechá reagovat kyselina obecného vzorce nebo halogenid nebo alkylester této kyseliny s aminem obecného vzorce
    HN
    X «5 nebo se
    b) nechá reagovat alfa-halogenarylacetamid obecného vzorce s aminem obecného vzorce • · · · · · · ···· • ··· · · · · ··· • · ··· · · · · · · · · ······ ··· ···· ·· ·· «·9· ·· ·· nebo se
    c) alkyluje arylglycinamidový derivát obecného vzorce I, •z 5 v nemz R znamená atom vodíku, a získaná výsledná látka se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
  19. 19. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje arylglycinamidový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků
    1 až 17.
  20. 20. Použití arylglycinamidových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci chorob, zprostředkovaných působením neurokininu.
  21. 21. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 17 pro použití k léčení a prevenci chorob, zprostředkovaných působením neurokininu.
CZ0325797A 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycinamidové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ296778B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514112 1995-04-14
DE19519245A DE19519245C2 (de) 1995-04-14 1995-05-25 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ325797A3 true CZ325797A3 (cs) 1998-06-17
CZ296778B6 CZ296778B6 (cs) 2006-06-14

Family

ID=26014405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0325797A CZ296778B6 (cs) 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycinamidové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6124296A (cs)
EP (1) EP0824530B1 (cs)
JP (1) JP4035163B2 (cs)
CN (1) CN1071329C (cs)
AT (1) ATE289996T1 (cs)
AU (1) AU706209B2 (cs)
BG (1) BG62138B1 (cs)
BR (1) BR9604821A (cs)
CA (1) CA2218096C (cs)
CZ (1) CZ296778B6 (cs)
EE (1) EE03872B1 (cs)
ES (1) ES2238691T3 (cs)
HR (1) HRP960168B1 (cs)
HU (1) HU227277B1 (cs)
IL (1) IL117888A (cs)
MX (1) MX9707053A (cs)
NO (1) NO309476B1 (cs)
NZ (1) NZ307505A (cs)
PL (1) PL190602B1 (cs)
PT (1) PT824530E (cs)
RO (1) RO120259B1 (cs)
RU (1) RU2167866C2 (cs)
SK (1) SK282158B6 (cs)
TR (1) TR199701173T1 (cs)
TW (1) TW449590B (cs)
WO (1) WO1996032386A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
PT796855E (pt) * 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1110958A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-27 Ucb, S.A. Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
DE10051321A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
TW200300757A (en) 2001-11-16 2003-06-16 Schering Corp Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
CN1972698B (zh) * 2003-09-01 2010-06-02 有限会社爱泽世 β-羟基短-中链脂肪酸聚合物
US20070203139A1 (en) * 2004-04-14 2007-08-30 Astrazeneca Ab Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
TW201113280A (en) * 2009-07-03 2011-04-16 Nensius Res As Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the CNS
RU2465273C2 (ru) * 2010-08-31 2012-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2457205C2 (ru) * 2010-09-07 2012-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
CN102351733B (zh) * 2011-07-21 2014-03-19 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
AU4713293A (en) * 1992-07-13 1994-01-31 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE19519245C2 (de) 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX9707053A (es) 1997-11-29
HUP9802270A3 (en) 2002-02-28
HRP960168B1 (en) 2002-04-30
US6294556B1 (en) 2001-09-25
RO120259B1 (ro) 2005-11-30
EP0824530A1 (de) 1998-02-25
ATE289996T1 (de) 2005-03-15
AU706209B2 (en) 1999-06-10
CN1180352A (zh) 1998-04-29
SK138797A3 (en) 1998-03-04
BG62138B1 (bg) 1999-03-31
PL322768A1 (en) 1998-02-16
PL190602B1 (pl) 2005-12-30
EE03872B1 (et) 2002-10-15
CZ296778B6 (cs) 2006-06-14
TR199701173T1 (xx) 1998-03-21
JP4035163B2 (ja) 2008-01-16
EE9700227A (et) 1998-04-15
CA2218096A1 (en) 1996-10-17
BG101947A (en) 1998-05-29
HUP9802270A2 (hu) 1999-09-28
NZ307505A (en) 2000-09-29
NO974734D0 (no) 1997-10-13
IL117888A0 (en) 1996-08-04
US6251909B1 (en) 2001-06-26
JPH11503441A (ja) 1999-03-26
AU5687496A (en) 1996-10-30
HRP960168A2 (en) 1997-08-31
US6124296A (en) 2000-09-26
EP0824530B1 (de) 2005-03-02
US6303601B2 (en) 2001-10-16
NO974734L (no) 1997-10-13
CA2218096C (en) 2008-07-29
HU227277B1 (en) 2011-01-28
US20010011093A1 (en) 2001-08-02
BR9604821A (pt) 1998-06-09
ES2238691T3 (es) 2005-09-01
WO1996032386A1 (de) 1996-10-17
SK282158B6 (sk) 2001-11-06
RU2167866C2 (ru) 2001-05-27
TW449590B (en) 2001-08-11
PT824530E (pt) 2005-05-31
NO309476B1 (no) 2001-02-05
CN1071329C (zh) 2001-09-19
IL117888A (en) 2000-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ325797A3 (cs) Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
KR100459746B1 (ko) 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법
US6391881B2 (en) Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US5610165A (en) N-acylpiperidine tachykinin antagonists
US6498162B1 (en) Arylglycinamide derivatives, method of producing said derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU772745B2 (en) Substituted N-Benzyl-indol-3-YL glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
JPH093066A (ja) クロモン誘導体
JPH033669B2 (cs)
US4711883A (en) Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
JP4173363B2 (ja) 新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド
US6706705B1 (en) Quinazoline derivatives
US6664253B2 (en) Neurokinin antagonists
US20030119890A1 (en) 1,3-Disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers
CZ283499B6 (cs) Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
JP2004175737A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130411