CZ283499B6 - Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents
Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283499B6 CZ283499B6 CZ941195A CZ119594A CZ283499B6 CZ 283499 B6 CZ283499 B6 CZ 283499B6 CZ 941195 A CZ941195 A CZ 941195A CZ 119594 A CZ119594 A CZ 119594A CZ 283499 B6 CZ283499 B6 CZ 283499B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carboxamide
- mol
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n znamená číslo 0 nebo 1, znamená methylovou a v tomto případě R.sub.2.n. fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenoxy-zbytek případně nese 1 nebo 2 halogenové atomy, methoxylovou skupinu a ethoxylovou skupinu nebo R.sub.1 .n.a R.sub.2.n. tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 4-(fenoxymethyl)piperidin-1-ylovou skupinu, ve které fenoxylový zbytek případně nese 1 nebo 2 alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo 4-fenylpiperazin-1-ylovou skupinu, ve které fenylový zbytek případně nese 1 nebo 2 halogenové atomy, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R.sub.3.n. znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R.sub.4.n. znamená atom vodíku, R.sub.5.n. znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-NH(R.sub.6.n.), R.sub.6.n. znamená atom vodíku, terc.butyloxykarbonylovou skupinu, 4-karbamoŕ
Description
Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy, meziprodukt pro tento způsob a léčivo a farmaceutická kompozice, tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsobu jejich přípravy, meziproduktu pro tento způsob a terapeutického použití uvedených derivátů.
Dosavadní stav techniky
Strukturně a aplikačně jsou derivátům podle vynálezu nejblíže deriváty 2-aminopyrimidin-4karboxamidu obecného vzorce
ve kterém n znamená číslo 2,3, 4 nebo 5, p znamená číslo 0 nebo 1, RJ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Xm znamená jeden nebo několik substituentů, zvolených z množiny, zahrnující atom vodíku, atom chloru, methoxyskupinu, isopropylovou skupinu acyklopropylovou skupinu, které mají terapeutické použití a byly popsané ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 0 435 749.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu obecného vzorce I
Rg (I), ve kterém n znamená číslo 0 nebo 1,
Ri znamená methylovou skupinu, a v tomto případě
R2 znamená fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenoxy-zbytek případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující halogenové atomy, methoxylovou skupinu a ethoxylovou skupinu, nebo
-1 CZ 283499 B6
Ri a R2 také tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 4-(fenoxymethyl)piperidin-l-ylovou skupinu, ve které fenoxylový zbytek případně nese 1 nebo 2 alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo 4-fenylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které fenylový zbytek případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující halogenové atomy, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku,
R5 znamená atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce
R6 znamená atom vodíku, terc.butyloxykarbonylovou skupinu, 4-karbamoylpyrimidin-2ylovou skupinu nebo 5-karbamoylpyrazin-2-ylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 mohou být podle vynálezu připraveny způsobem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem.
Reakční schéma
-2CZ 283499 B6 (II)
(III) (IV)
o (V) (VI) (la) (VII) (VIII) (lb)
-3 CZ 283499 B6
Amin obecného vzorce Π, ve kterém R| a R2 mají výše uvedené významy a který je případně ve formě soli, se uvede v reakci s halogenovanou reakční složkou obecného vzorce III, ve kterém Y znamená atom halogenu, n má výše uvedený význam a buď R3 má výše uvedený význam a R7 znamená ochrannou skupinu aminové funkce, například trifenylmethylovou skupinu, nebo R3 a R7 tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, ftalimidoskupinu, jak je to popsáno v J. Med. Chem. (1989), 32(8), 1921-1926.
Tato reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, v přítomnosti minerální báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 40 až 80 °C.
Získá se diamin obecného vzorce IV, jehož koncová alkylaminová skupina se zbaví ochranné skupiny: v případě, kdy R7 znamená trifenylmethylovou skupinu, působí se plynným chlorovodíkem v alifatickém alkoholu, například v methanolu, při teplotě 0 až 60 °C. V případě, kdy R3 aR7 dohromady tvoří ftalimido-skupinu, odstraní se ochranná skupina postupem, který je analogický s postupem, popsaným ve výše zmíněné literatuře, například působením hydrazinu.
Získá se amin obecného vzorce V, který se uvede v reakci s 2-chlorpyrazin-5-karboxamidem obecného vzorce VI v aprotickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, v přítomnosti báze, například v přítomnosti uhličitanu draselného, při teplotě 20 až 40 °C, za vzniku 2-aminopyrazin-5-karboxamidového derivátu obecného vzorce Ia, který odpovídá obecnému vzorci 1 v případě, že každý z R4 a R5 znamená atom vodíku.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém R5 znamená skupinu obecného vzorce
H se amid obecného vzorce Ia, ve kterém n, Rb R2, R3 mají výše uvedené významy, převede na ester obecného vzorce VII, ve kterém R8 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, reakcí s alifatickým alkoholem, například s methanolem, v přítomnosti kyseliny, například plynného chlorovodíku, při teplotě 0 až 60 °C, načež se takto získaný ester uvede v reakci s diaminem obecného vzorce VIII, ve kterém R^ znamená ochrannou skupinu aminové funkce, například terc.butyloxykarbonylovou skupinu, v alifatickém alkoholu, například v methanolu nebo n-butanolu, při teplotě 0 až 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém R$ znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce lb, ve kterém Ré znamená 4-karbamoylpyrimidin-2-ylovou skupinu nebo 5-karbamoylpyrazin-2-ylovou skupinu, se předchozím způsobem získaná sloučenina zbaví ochranné skupiny některou ze známých metod, například působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém R^ znamená atom vodíku, načež se tato posledně uvedená sloučenina uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem nebo 2-chIorpyrazin-5-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 20 až 40 °C.
Aminy obecného vzorce II mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby, popsanými v Bull. Soc. Chim. (1959) 839-849 v případě fenoxyalkylaminů, avJ. MedChem. (1987) 30(1) 222-5 a v patentu DE-2737630 v případě fenoxymethylpiperidinů.
Halogenovaná reakční složka obecného vzorce III je komerčně dostupná v případě, kdy R3 a R7 společně tvoří ftalimido-skupinu, nebo může být připravena způsobem, který je analogický se
-4CZ 283499 B6 způsobem, popsaným v patentu FR-2656609, v případě, kdy R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
2-Chlorpyrazin-5-karboxamid obecného vzorce VI může být připraven způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným vJ. Het. Chem. 1974,11,607-610, Agric. Biol. Chem. 1982,46(8), 2169-2172, Coll. Czech. Chem. Comm. 1990,50,2493-2501 aColl. Czech. Chem. Comm. 1972,37,862-867.
2-Chlorpyrimidin-4-karboxamid může být připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v patentové přihlášce FR-2656609.
Mono-chráněné diaminy obecného vzorce VII mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby, popsanými v Synthesis (1990) 366-368.
V následující části popisu bude vynález blíže ilustrován příklady jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury sloučenin, připravených v těchto příkladech, byly potvrzeny infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií a elementární mikroanalýzou. Čísla, která jsou uvedena v záhlaví jednotlivých příkladů v závorkách, jsou čísla, pod kterými jsou sloučeniny, připravené v těchto příkladech, uvedeny v prvním sloupci dále zařazené tabulky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.l)
2-//3-/(2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-(E)-but2-endioát (1:1)
1. 1 N-/2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/-N-methyl-N'-(trifenylme thyl)propan-l,2-diamin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml se zavede pod ochrannou argonovou atmosférou 8,05 g (0,0370 mol) N-methyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylaminu, 15,5 g (0,0407 mol) N-trifenyl-3brompropylaminu, (0,0925 mol) uhličitanu draselného a 75 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Tato směs se míchá po dobu 15,5 hodiny při teplotě 90 °C. K reakční směsi se přidá směs vody a ledu, načež se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 18,2 g oranžového oleje, který se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 13,7 g oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
1. 2. N-/2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/-N-methylpropan-l,3-diamin
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 12,9 g (0,0268 mol) N-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/-Nmethyl-N'-(trifenylmethyl)propan-l,3-diaminu a 250 ml methanolu. Za chlazení směsí ledu a vody se nechá obsahem baňky proudit po dobu 15 minut proud plynného chlorovodíku. Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se po dobu 7,5 hodiny ohřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí k suchu, zbytek se vyjme ethanolem a znovu zahustí. Zbytek se vyjme vodou, získaná směs se zalkalizuje, horní olejová vrstva se vyjme zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Ke kyselé vodné vrstvě se potom přidá hydroxid sodný až do zásaditého pH, načež se tato vrstva extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, načež se
-5CZ 283499 B6 zahustí za sníženého tlaku. Získá se 5,6 g žlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
1. 3 2-//3-//2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propyl/anuno/pyrazin-5-karboxamid
Do baňky o obsahu 250 ml se zavede pod argonovou atmosférou 5,0 g (0,021 mol) N-/2-(2methoxyfenoxy)ethyl/-N-methylpropan-l,3-diaminu, 3,3 g (0,021 mol) 2-chlorpyrazin-5karboxamidu, 100 ml acetonitrilu a několik krystalů jodidu sodného. K obsahu baňky se přidá 2,9 g (0,021 mol) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a vyloučená sraženina se izoluje filtrací a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100:0 do 90:10. Získaný pevný podíl se rekiystalizuje z acetonitrilu, přičemž se získá 2,82 g (0,00785 mol) báze.
Fumarát se připraví z 2,82 g báze, rozpuštěné v 50 ml methanolu, přidáním 0,91 g (0,00785 mol) kyseliny filmařové v roztoku v 50 ml methanolu. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a vyloučený pevný podíl se rekrystalizuje z ethanolu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 3,32 g, teplota tání: 161-163 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.3)
2-//3-/4-//5-Methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5karboxamid-hydrochlorid (1:1)
2.1 2-/3-/4-//5-Methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/-piperidin-l-yl/propyl/-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion
V reakci se uvede 11,35 g (0,04 mol) 4-//5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidinu, 10,72 g (0,04 mol) 2-(3-brompropyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu a 13,8 g (0,1 mol) uhličitanu draselného ve 113 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se potom nalije do ledové vody. Roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfíltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2.2 4—//5-Methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-propanamin
V reakci se uvede 17,35 g (0,04 mol) 2-/3-/4-//5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-yl/propyl/-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu ve 340 ml ethanolu s 3,9 ml (0,08 mol) hydrazinhydrátu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se zfíltruje, pevný podíl se promyje malým množstvím ethanolu, filtrát se zahustí a získaný pevný podíl vyjme diethyletherem. Nerozpuštěný podíl se opětovně oddělí filtrací a filtrát se znovu zahustí k suchu. Nerozpuštěné podíly se sloučí v baňce, kde se k nim přidá 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 75 ml vody. Směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ponechá vychladnout, nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací, filtrát se promyje vodou, zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a třikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfíltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získá se sloučenina, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
-6CZ 283499 B6
2.3 2-//3-/4-//5-Methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-hydrochlorid (1:1)
V reakci se uvede 7,45 g (0,0245 mol) 4-//5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-propanaminu, 3,86 g (0,0245 mol) 2-chlorpyrazin-5-karboxamidu a 3,38 g (0,0245 mol) uhličitanu draselného ve 100 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 28 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ponechá vychladnout na okolní teplotu a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100:0 do 80:20. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 1,07 g (0,0025 mol) báze.
Hydrochlorid se připraví z 1,07 g báze v roztoku ve 20 ml 2-propanolu přidáním 25 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se nakonec získá 0,7 g pevného bílého produktu.
Teplota tání: 218-220 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.3)
2-//2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl/ethyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-(E)-but-2endioát
3.1 2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-N-(trifenylmethyl)ethanamin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml, vybavené chladicím prostředkem, se pod dusíkovou atmosférou zavede 10 g (0,0,273 mol) 2-brom-N-(trifenylmethyl)ethanaminu, 200 ml acetonitrilu, 5,5 g (0,0273 mol) l-(2-methoxyfenyl)piperazinu, 5,6 g bezvodého uhličitanu draselného, několik zrnek jodidu sodného a 1 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, načež se rozpouštědla odpaří, ke zbytku se přidá voda a dichlormethan, načež se oddělí organická fáze, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se viskózní olej, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu. Izoluje se 9,24 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
3.2 2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl/ethanamin-trihydrochlorid
9,24 g 2-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-N-(trifenylmethyl)ethanaminu se rozpustí ve 400 ml methanolu, načež se po homogenizaci nechá roztokem proudit po dobu 10 minut proud plynného chlorovodíku. Sraženina se izoluje, promyje methanolem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 5,33 pevného produktu.
3.3 2-//2-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/ethyl/amino/piperazin-5-karboxamid-(E)-but2-endioát
Do baňky o obsahu 500 ml, vybavené chladicím prostředkem, se zavede pod dusíkovou atmosférou 5,7 g (0,0242 mol) 2-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/ethanaminu, 3,82 g (0,0242 mol) 2-chlorpyrazin-5-karboxamidu, 200 ml acetonitrilu a 3,35 g (0,0242 mol) uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin, načež se ponechá vychladnout a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí
-7CZ 283499 B6 dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100:0 do 85:15, načež se získaný pevný podíl rekiystalizuje z ethylacetátu. Získá se 0,96 g (0,0027 mol) báze.
Fumarát se připraví z 0,96 g báze v roztoku v 50 ml methanolu a 0,31 g (0,0027 mol) kyseliny filmařové v roztoku v 50 ml methanolu. Směs se zahustí za sníženého tlaku, přičemž produkt vykrystalizuje. Získá se 0,97 g pevného bílého produktu.
Teplota tání: 220-222 °C.
Příklad 4 (sloučenina č. 12)
2-//3-/4-(2-Cyklopropylfenyl)piperazin-l-yl/propyl/methylamino/pyrazin-5-karboxamid (1:1)
4.1 3-/4-(2-Cyklopropylfenyl)piperazin-l-yl/-N-methylpropanamin-trihydrochlorid
Do baňky o obsahu 500 ml, vybavené chladicím prostředkem, se pod dusíkovou atmosférou zavede 9,0 g (0,444 mol) l-(2-cyklopropylfenyl)piperazinu, 200 ml dimethylformamidu, 17,5 g (0,0444 mol) 3-brom-N-methyl-N-(trifenylmethyl)propanaminu a 9 g uhličitanu draselného, načež se tato směs třikrát zahřívá na teplotu 96 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a dichlormethanem, organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 4,17 g 3— /4-(2-cyklopropylfenyl)piperazin-l-yl/-N-methyl-N-(trifenylmethyl)propanaminu ve formě oleje, který se rozpustí ve 200 ml methanolu, načež se získaným roztokem vede proud plynného chlorovodíku po dobu 10 minut, směs se zahustí a ponechá v klidu po dobu 2 dnů, načež se oddělí sraženina filtrací. Získá se 2,94 g požadované sloučeniny.
4.2 2-//3-/4-(2-cyklopropylfenyl)piiperazin-l-yl/propyl/methylamino/pyrazin-5-karboxamid-(E)-but-2-endioát (1:1)
Do baňky o obsahu 500 ml, vybavené chladicím prostředkem, se pod dusíkovou atmosférou zavede 3,77 g (0,0138 mol) 3-/4-(2-cyklopeopylfenyl)piperazin-l-yl/-N-methylpropanaminu, 2,17 g (0,0138 mol) 2-chlorpyrazin-5-karboxamidu, 1,9 g (0,0138 mol) uhličitanu draselného a 100 ml acetonitrilu, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se potom ponechá vychladnout, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100:0 do 90:10. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 2,37 g (0,006 mol) báze.
Fumarát se připraví z 2,37 g báze v roztoku v 50 ml methanolu a 0,7 g (0,006 mol) kyseliny fumarové v roztoku v 50 ml methanolu. Směs se zahustí za sníženého tlaku, přičemž produkt vykrystalizuje. Získá se 1,7 g bílého pevného produktu.
Teplota tání: 184-186 °C.
Příklad 5 (sloučenina č.10)
2-//3-/4-5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-(E)but-2-endioát (1:1)
5.1 2-/3-/4-( 5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
-8CZ 283499 B6
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 17,16 g (0,052536 mol) l-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-(E)-but-2-endioátu (1:1), 14,04 g (0,05236 mol) 2-(3-brompropyl)-lH-isoindoll,3(2H)-dionu, 7,24 g (0,05236 mmol) uhličitanu draselného ve formě suspenze ve 150 ml dimethylformamidu, načež se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 90 °C. Reakční směs se potom nalije do 300 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 150 ml), načež se vysuší nad síranem sodným, zfíltruje a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se rekrystalizuje z diethyletheru, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 14,7 g, teplota tání: 130-131 °C.
5.2 3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propanamin
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 19,7 g (0,05105 mol) 2-/3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu v roztoku ve 300 ml ethanolu, načež se k obsahu baňky přidá 5,11 g (0,1021 mol) hydrazinhydrátu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, načež se k surovému zbytku přidá 100 ml vody a 17 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se směs znovu zahřívá na teplotu varu rozpouštědla po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, filtrát se zalkalizuje 30 % roztokem hydroxidu sodného a potom extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfíltruje a zbaví rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku za vzniku 13,76 g oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
5.3 2-//3-/4-( 5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-(E)-but-2-endioát
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 13,67 g (0,04817 mol) 3-/4-( 5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propanaminu, 8,65 g (0,062 mol) uhličitanu draselného a 7,56 g (0,04817 mmol) 2chlorpyrazin-5-karboxamidu ve formě suspenze ve 200 ml dimethylformamidu, načež se tato směs míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 12,6 g báze.
Fumarát se připraví z 1,58 g (0,0039 mol) báze v 50 ml ethanolu a 0,47 g (0,0039 mol) kyseliny filmařové v 50 ml ethanolu. Směs se zahustí a získaný zbytek se rekrystalizuje ze směsi methanolu a ethanolu. Nakonec se získá 1,08 g (0,00207 mol) pevného bílého produktu.
Teplota tání: 219-223 °C (za rozkladu).
Příklad 6 (sloučenina č. 13) l,l-Dimethylethyl/2-///2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamát
6.1 Methyl-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5karboxylát
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 9,7 g (0,024 mol) 2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamidu ve 400 ml methanolu, načež se získanou směsí vede po dobu několika minut proud plynného chlorovodíku a směs se potom zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku,
-9CZ 283499 B6 načež se ke zbytku přidá 200 ml dichlormethanu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se organická fáze dekantuje a vysuší nad síranem sodným. Potom se zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100:0 do 90:0, a rekrystalizaci z cyklohexanu se izoluje 8,47 g (0,020 mol) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 120-122 °C.
6.2 1, l-Dimethyl-/2-///2-//3-/4—(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/py- razin-5-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamát
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavedou 4 g (0,0095 mol) methyl-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxylátu a 3,05 g (0,02 mol) 1,1-dimethylethyl(2-aminoethyl)karbamátu v 10 ml 2-propanolu a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100:0 do 90:10, přičemž se získá žlutý olej, který krystalizuje po rozetření s diethyletherem. Nakonec se izoluje 1,5 g (0,00274 mol) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 159-161 °C.
Příklad 7 (sloučenina č.14)
N-(2-Aminoethyl)-2-//3-/4—(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazin5-karboxamid
Do baňky o obsahu 0,25 1 se zavedou 2 g (0,00365 mol) l,l-dimethylethyl-/2-///2-//3-/4-(5chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazin-5-yl/karbonyl/amino/ethyl/ethyl/karbamátu v 10 ml vody, načež se k obsahu baňky po kapkách přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0 °C za použití směsi ledu, soli a vody, načež se ke směsi po částech přidá 30 % roztok hydroxidu sodného až k dosažení zásadité hodnoty pH. Směs se potom extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje, zbaví rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku, přičemž se získá 1,32 g (0,00295 mol) pevného amorfního produktu.
Teplota tání: 45-55 °C.
Příklad 8 (sloučenina č.15)
N-/2-//4-Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrazine-5-karboxamid
Do baňky o obsahu 0,25 1 se zavede 1,32 g (0,00295 mol) N-(2-aminoethyl)-2-//3-/4-(5-chlor2-methoxyfenyl)piperazinl-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamidu, 0,5 g (0,00317 mol) 2chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 0,6 g (0,00434 mol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethyirormamidu a tato směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odpař; ::a sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od >2:2
- 10CZ 283499 B6 do 80:20. Po rekrystalizací z acetonitrilu se nakonec získá 0,99 g (0,00174 mol) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 197-199 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
- 11 CZ 283499 B6
Tabulka
HCI 218-220
-12CZ 283499 B6 fum. 210-214 (d)
| CM | v© | 00 | 00 |
| CM | CM | 00 | \o |
| CM | CM | — | |
| O | tJ- | mS | |
| CM | CM | OO | o |
| CM | CM | — | — |
-13CZ 283499 B6 fum. 210-212
-14CZ 283499 B6
45-55
Legenda
Ve sloupci sůl: fum znamená (E)-but-2-endioát (1:1) (fumarát). HC1 znamená hydrochlorid (1:1) a znamená sloučeninu ve formě báze. Ve sloupci T. t. (°C): (d) znamená teplotu tání, při které dochází současně k rozkladu produktu.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům za účelem stanovení jejich antagonizující účinnosti vůči alfa-l-adrenergním receptorům v úrovni spodního močového ústrojí.
Jejich účinnost in vitro byla stanovena na izolované králičí močové trubici.
Postupem podle Ueda a kol., popsaným v Eur. J.Pharmacol., (1984), 103, 249-254, se připraví prstence močové trubice dospělého králičího samečka, načež se po senzibilizaci na noradrenalin stanoví křivka koncentrace-odezva na fenylefrin, a to v přítomnosti a nepřítomnosti studované sloučeniny. Výpočtem pA2 (záporný logaritmus molámí koncentrace antagonisty, při které musí být zdvojnásobena koncentrace agonisty, aby se dosáhlo stejného účinku, jako v nepřítomnosti antagonisty) se vyhodnotí míra alfai-adrenergního antagonismu každé studované sloučeniny.
Hodnoty pA2 studovaných sloučenin podle vynálezu se pohybují mezi 7 a 10.
Účinnost in vivo sloučenin podle vynálezu byla studována s důrazem stanovení jejich účinku na uretrální hypertonii, indukovanou stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu u anestetizované myši.
Dospělí myší samečkové se anestetizují pentobarbitalem sodným, načež se připraví postupem, popsaným Theobald-em v J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, za účelem dosažení uretrální hypertonie stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu. Před a po intravenózním podání testovaných sloučenin v kumulativních dávkách od 1 do 1000 pg/kg se zaznamená kontrakční odezva močové trubice při elektrické stimulaci hypogastrického nervu. Výpočtem DI50, což je dávka, která inhibuje z 50 % uretrální hypertonii, se určí míra alfai-adrenergního účinku každé studované sloučeniny.
Hodnoty DI50 sloučenin podle vynálezu se pohybují mezi 0,001 a 1 mg/kg.
Výše uvedené výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají in vitro antagonizující účinnost vůči alfai-adrenergním receptorům hladkých svalů spodního močového ústrojí (močová trubice), stimulovaných alfai-adrenergním agonistem (penylefrin). In vivo inhibují sloučeniny podle vynálezu uretrální hypertonii, indukovanou stimulací sympatických nervů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tudíž použity pro symptomatické léčení nemocí a stavů, při kterých se uplatňuje nadměrná účinnost alfa-adrenergního systému v úrovni spodního močového ústrojí a zejména pro léčení mikčních poruch benigní hypertrofie prostaty, jakými jsou dysurie a polakisurie.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do libovolných galenických forem, vhodných pro enterální nebo parenterální podání, a to v kombinaci s farmaceutickými pomocnými látkami. Tyto sloučeniny mohou takto tvořit účinné látky tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí a čípků, přičemž množství těchto účinných látek je takové, že umožňuje podání denní dávky 0,1 až 500 mg účinné látky.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu obecného vzorce I (I), ve kterém n znamená číslo 0 nebo 1,Ri znamená methylovou skupinu, a v tomto případěR2 znamená fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenoxy-zbytek případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující halogenové atomy, methoxylovou skupinu a ethoxylovou skupinu, neboRi a R2 také tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 4-(fenoxymethyl)piperidin-l-ylovou skupinu, ve které fenoxylový zbytek případně nese 1 nebo 2 alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo 4 fenylpiperazin-l~ylovou skupinu, ve které fenylový zbytek případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující halogenové atomy, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R» znamená atom vodíku,R5 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorceHR$ znamená atom vodíku, terc.butyloxykarbonylovou skupinu, 4-karbamoylpyrimidin-2ylovou skupinu nebo 5-karbamoylpyrazin-2-ylovou skupinu, ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.- 17CZ 283499 B6
- 2. Způsob přípravy derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce II (Π), ve kterém R| a R2 mají výše uvedené významy, případně ve formě soli, uvede v reakci s halogenovanou reakční složkou obecného vzorce III ve kterém Y znamená atom halogenu, n má význam, uvedený v nároku 1, a buď R3 má význam, uvedený v nároku 1 a R7 znamená trifenylmethylovou skupinu, nebo R3 a R7 dohromady tvoří s atomem dusíku, který je nese, ftalimido-skupinu, v aprotickém rozpouštědle, v přítomnosti minerální báze a při teplotě 40 °C až 80 °C, za vzniku diaminu obecného vzorce IV (IV), ve kterém se koncová alkylaminová skupina zbaví ochrany působením plynného chlorovodíku v alifatickém alkoholu při teplotě až 60 °C v případě, kdy R7 znamená trifenylmethylovou skupinu, nebo působením hydrazinu v případě, že R3 a R7 společně tvoří ftalimido-skupinu, za vzniku aminu obecného vzorce V (V), který se uvede v reakci s 2-chlorpyrazin-5-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle, v přítomnosti báze a při teplotě 20 °C až 40 °C za vzniku 2-aminopyrazin-5-karboxamidového derivátu obecného vzorce Ia (Ia ),- 18CZ 283499 B6 který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že každý z R4 a R5 znamená atom vodíku, načež se za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená skupinu obecného vzorce převede amid obecného vzorce Ia na ester obecného vzorce VII (vn), ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, reakcí s alifatickým alkoholem, obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti kyseliny při teplotě 0 °C až 60 °C, načež se takto získaný ester uvede v reakci s diaminem obecného vzorce VIII (VIII), ve kterém R$ znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu, v alifatickém alkoholu při teplotě 0 °C až 100 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib (Ib), ve kterém R« znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu, načež se za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterém R^ znamená 4—karbamoylpyrimidin-2-ylovou skupinu nebo 5-karbamoylpyrazin-2-ylovou skupinu, zbaví ochranné skupiny sloučenina, získaná předcházejícím způsobem, působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém Rs znamená atom vodíku, načež se tato posledně uvedená sloučenina uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin—4-karboxamidem nebo 2-chlorpyrazin5-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle, v přítomnosti báze a při teplotě 20 °C až 40 °C.
- 3. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno derivátem 2-aminopyrazin-5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1.- 19CZ 283499 B6
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje derivát 2-aminopyrazin5-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s pomocnou látkou.
- 5. Meziprodukt pro způsob podle nároku 2, mající obecný vzorec VII (VII), ve kterém n, Rt, R2 a R3 mají významy, uvedené v nároku 1, a Rg znamená alkylovou skupinu, ío obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.15 --------------------------
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9305930A FR2705344B1 (fr) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ119594A3 CZ119594A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ283499B6 true CZ283499B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=9447217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941195A CZ283499B6 (cs) | 1993-05-17 | 1994-05-16 | Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420130A (cs) |
| EP (1) | EP0625514B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06329645A (cs) |
| CN (1) | CN1104637A (cs) |
| AT (1) | ATE183742T1 (cs) |
| AU (1) | AU671361B2 (cs) |
| CA (1) | CA2123668A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283499B6 (cs) |
| DE (1) | DE69420179D1 (cs) |
| FI (1) | FI942265A (cs) |
| FR (1) | FR2705344B1 (cs) |
| HU (1) | HUT69711A (cs) |
| IL (1) | IL109655A (cs) |
| NO (1) | NO941830L (cs) |
| NZ (1) | NZ260531A (cs) |
| PL (1) | PL173309B1 (cs) |
| RU (1) | RU2128176C1 (cs) |
| SK (1) | SK57494A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA943353B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3883099A (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-23 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| MXPA01001843A (es) | 1998-08-20 | 2002-04-08 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados de carboxamida heterociclica con nitrogeno o sales derivados de los mismos y agentes antivirales que comprenden los mismos. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041032A (en) * | 1974-01-16 | 1977-08-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
| FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-05-17 FR FR9305930A patent/FR2705344B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-10 EP EP94401032A patent/EP0625514B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 AT AT94401032T patent/ATE183742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 DE DE69420179T patent/DE69420179D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-15 IL IL10965594A patent/IL109655A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-16 CZ CZ941195A patent/CZ283499B6/cs unknown
- 1994-05-16 CA CA002123668A patent/CA2123668A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-16 JP JP6100999A patent/JPH06329645A/ja active Pending
- 1994-05-16 NZ NZ260531A patent/NZ260531A/en unknown
- 1994-05-16 AU AU63126/94A patent/AU671361B2/en not_active Ceased
- 1994-05-16 SK SK574-94A patent/SK57494A3/sk unknown
- 1994-05-16 NO NO941830A patent/NO941830L/no unknown
- 1994-05-16 CN CN94105541A patent/CN1104637A/zh active Pending
- 1994-05-16 PL PL94303478A patent/PL173309B1/pl unknown
- 1994-05-16 HU HU9401512A patent/HUT69711A/hu unknown
- 1994-05-16 RU RU94016363A patent/RU2128176C1/ru active
- 1994-05-16 ZA ZA943353A patent/ZA943353B/xx unknown
- 1994-05-16 US US08/243,315 patent/US5420130A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-16 FI FI942265A patent/FI942265A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5420130A (en) | 1995-05-30 |
| EP0625514B1 (fr) | 1999-08-25 |
| SK57494A3 (en) | 1995-07-11 |
| FI942265A0 (fi) | 1994-05-16 |
| RU2128176C1 (ru) | 1999-03-27 |
| HU9401512D0 (en) | 1994-08-29 |
| AU671361B2 (en) | 1996-08-22 |
| CZ119594A3 (en) | 1994-12-15 |
| FR2705344B1 (fr) | 1995-06-30 |
| EP0625514A1 (fr) | 1994-11-23 |
| FR2705344A1 (fr) | 1994-11-25 |
| PL173309B1 (pl) | 1998-02-27 |
| NO941830L (no) | 1994-11-18 |
| FI942265A (fi) | 1994-11-18 |
| CA2123668A1 (en) | 1994-11-18 |
| CN1104637A (zh) | 1995-07-05 |
| NZ260531A (en) | 1995-10-26 |
| IL109655A (en) | 1999-03-12 |
| RU94016363A (ru) | 1996-04-10 |
| IL109655A0 (en) | 1994-08-26 |
| DE69420179D1 (de) | 1999-09-30 |
| JPH06329645A (ja) | 1994-11-29 |
| NO941830D0 (no) | 1994-05-16 |
| AU6312694A (en) | 1994-11-24 |
| ATE183742T1 (de) | 1999-09-15 |
| ZA943353B (en) | 1995-03-28 |
| HUT69711A (en) | 1995-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5576318A (en) | Benzimidazolone derivatives | |
| AU635369B2 (en) | New (1-naphtyl)piperazine derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| US5210086A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy | |
| US5164397A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
| CZ283499B6 (cs) | Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující | |
| US5254560A (en) | 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, and their use in therapeutics | |
| US5330985A (en) | 2-amino-N-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]-alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5246939A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US5162324A (en) | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |