CZ309925B6

CZ309925B6 - Způsob přípravy mezoporézních SiO2 částic, mezoporézní SiO2 částice a jejich použití

Info

Publication number: CZ309925B6
Application number: CZ2021-212A
Authority: CZ
Inventors: František Štěpánek; Štěpánek František prof. Ing., Ph.D.; David ZĹŻza; David Ing. Zůza; Marek Ĺ oltys; Marek Ing. Šoltys
Original assignee: Vysoká škola chemicko-technologická v Praze
Priority date: 2021-04-27
Filing date: 2021-04-27
Publication date: 2024-02-07
Also published as: CZ2021212A3

Abstract

Předkládané řešení se týká statického způsobu přípravy mezoporézních SiO2 částic, kdy se tetraethylorthosilikát přidá do směsi vody a rozpouštědla za vzniku reakční směsi; ta se ponechá v klidu bez jakéhokoliv míchání, dokud se na povrchu kapaliny nevytvoří krusta oxidu křemičitého; který se z reakční směsi oddělí a následně kalcinuje při teplotě alespoň 600 °C. Uvedený statický způsob přípravy lze provést vsádkově nebo kontinuálně. Řešení se dále týká mezoporézního oxidu křemičitého, připravitelného uvedeným statickým způsobem, a jeho použití ve farmacii.

Description

Způsob přípravy mezoporézních SÍO2 částic, mezoporézní SÍO2 částice a jejich použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy mezoporézního SÍO2, který vede ke vzniku siliky s výrazně vyšším specifickým povrchem a porozitou. Zároveň je tento způsob jednodušší na přípravu, rychlejší a adaptabilní pro jakékoliv měřítko, od laboratorní přípravy až po průmyslová měřítka. Vynález se dále týká mezoporézního SiO2, připravitelného tímto způsobem, a dále jeho použití pro amorfizaci léčiv.

Dosavadní stav techniky

Amorfizace je proces převedení uspořádané krystalické formy látky na formu neuspořádanou tedy amorfní formu. Amorfizace se hojně využívá ve farmaceutickém průmyslu jako způsob na zlepšení rozpustnosti účinných látek. Dosáhnout amorfizace léčiva se dá různými způsoby, například sprejovým sušením, intenzivním mletím nebo adsorbováním látky do porézního materiálu jakým je například SiO2. Mezoporézní oxid křemičitý, který je ideální pro amorfizaci léčiv, je porézní materiál s velikostí pórů od 2 do 50 nm, tedy má póry tak velké, aby se do nich účinná látka vešla, ale aby nemohla vytvořit krystalickou strukturu. Pro perorální podání léčiv jsou křemičité částice ideální, protože jsou rigidní a trávicím traktem pouze projdou, pokud je dodržena podmínka minimální velikosti (částice nesmí být menší než cca 100 nm, aby se nemohly dostat do krevního oběhu nebo do orgánů).

Přípravy částic oxidu křemičitého vhodné pro amorfizaci léčiv se dají rozdělit na dvě skupiny. Jedna skupina jsou neemulzní přípravy, kde jsou částice často připravovány ze solí silikátů (např. křemičitan sodný) například vypalováním nebo precipitací. Takovéto procesy jsou v průmyslu zavedené a dobře aplikovatelné. Přestože takto připravené křemičité částice splňují kritérium na velikost pórů vhodných pro amorfizaci, obsahují většinou nižší procento mezopórů a jejich specifický povrch nepřesahuje 500 až 600 m²/g (Knapik-Kowalczuk, J., et al., Importance of Mesoporous Silica Particle Size in the Stabilization of Amorphous Pharmaceuticals—The Case of Simvastatin. Pharmaceutics, 2020. 12(4)), což je další z klíčových parametrů, definujících, jak velké množství účinné látky je možné do těchto částic amorfizovat.

Naproti tomu, druhou skupinou jsou emulzní přípravy, které poskytují jak správnou distribuci velikosti pórů, tak někdy i více než dvojnásobný specifický povrch. Jejich problém je však ve škálování z laboratorního do průmyslového měřítka. Emulzní přípravy závisí na tvorbě kapiček, na kterých pak vzniká oxid křemičitý například z tetraethoxysilanu (TEOS), tato tvorba kapiček je silně závislá na hydrodynamických podmínkách při vzniku emulze. Složitost přenesení hydrodynamických podmínek při škálování proces z laboratorní úrovně ukázal Šoltys et. al. (Šoltys, M.; Balouch, M.; Kašpar, O.; Lhotka, M.; Ulbrich, P.; Zadražil, A.; Kovačík, P.; Štěpánek, F., Evaluation of scale-up strategies for the batch synthesis of dense and hollow mesoporous silica microspheres. Chemical Engineering Journal.).

Příkladem emulzní přípravy křemičitých částic je postup popsaný v Teng et al. (Teng, Z.; Han, Y.; Li, J.; Yan, F.; Yang, W., Preparation of hollow mesoporous silica spheres by a solgel/emulsion approach. Microporous and Mesoporous Materials 2010, 127 (1), 67-72). Tato příprava spočívá v reakci TEOSu s vodou, jako surfaktant je použit cetrimoniumbromid (CTAB) a jako katalyzátor amoniak. Vzniklé částice jsou mesoporesní s velkým specifickým povrchem (až 1500 m²/g) o velikosti přibližně 500 nm.

Dalším příkladem emulzní výroby křemičitých částic je vsádková metoda reakcí TEOSu s vodou za přítomnosti oktylaminu (OA) jako surfaktantu, za stálého míchání v rozpouštědle na bázi vody a ethanolu. Vzniklé křemičité částice se oddělí ze suspenze pomocí centrifugace a kalcinují se při

- 1 CZ 309925 B6 teplotě přibližně 600 °C. Přesný postup uvádí Zůza et al., Microporous and Mesoporous Materials 2019, 274, 61-69. Tento postup není možné provádět kontinuálně, je tedy omezen velikostí jednotlivých vsádek a dobou jejich zpracování.

Nevýhodami výše popsaných způsobů výroby mezoporézního SiO2 jsou tedy nízký specifický povrch u částic připravených neemulzními metodami a obtížnost průmyslového škálování emulzních metod. Ve stavu techniky chybí způsob výroby mezoporézních SÍO2 částic, které by měly vhodný specifický povrch a porozitu a zároveň by tento způsob umožňoval škálování do průmyslového měřítka.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy mezoporézních SiO2 částic, který je, na rozdíl od stavu techniky, statický (tedy bez jakéhokoliv míchání) a vede ke vzniku S1O2 částic s výrazně vyšším specifickým povrchem a porozitou, což jsou žádoucí vlastnosti pro amorfizaci léčiv do mezoporézního SiO2. Předkládaný postup je tedy jednodušší na přípravu, rychlejší, a navíc umožňuje vedle vsádkové výroby i výrobu kontinuální, lze jej tedy škálovat i do průmyslového měřítka.

Oxid křemičitý vzniká reakcí tetraethoxysilanu s vodou. Principem předkládaného způsobu výroby je nalití tetraethoxysilanu, popřípadě jeho předmíchané směsi se surfaktantem, do vody, popřípadě do směsi vody a rozpouštědla, mísitelného s vodou, například (C1 až C6) alkoholu. Výsledná reakční směs se, na rozdíl od dosud publikovaných postupů, ponechá v klidu bez jakéhokoliv míchání, dokud se na povrchu kapaliny nevytvoří krusta oxidu křemičitého. Reaktivní vrstva tedy vzniká na hladině reakční směsi, což usnadňuje následnou manipulaci a oddělení produktu z reakční směsi. Nepřítomnost míchání nesmírně zjednodušuje nároky na zařízení. Vytvořená krusta oxidu křemičitého se následně sesbírá a kalcinuje při teplotě alespoň 500 °C. Kalcinovaný SiO2 se následně rozdrtí nebo rozemele na požadovanou velikost částic. Tyto částice mají překvapivě odlišné vlastnosti (měrný povrch, porozitu) ve srovnání s částicemi, vytvořenými způsobem dle stavu techniky, zahrnujícím míchání. Vyšší měrný povrch a porozita (srovnatelné s částicemi vzniklými komplikovanějšími a zdlouhavějšími emulzními metodami) jsou klíčové faktory pro impregnaci léčiva do pórů SiO2.

Výše uvedený způsob přípravy lze využít vsádkově (v definovaném objemu vsádky) nebo kontinuálně, kdy voda s rozpouštědlem tvoří kontinuální protékající fázi, do které se postupně přidává tetraethoxysilan, popřípadě jeho předmíchaná směs se surfaktantem. Během průtoku se na hladině kontinuální protékající fáze vytvoří vrstva oxidu křemičitého, která se seškrábne nebo oddělí sítem, a následně kalcinuje a popřípadě umele, stejně jako ve vsádkovém způsobu přípravy. Kontinuální způsob je výhodný díky možnosti znovupoužití kontinuální protékající fáze (na konci přípravy obsahuje kontinuální fáze pouze vodu, nezreagovaný TEOS, popřípadě surfaktant, rozpouštědlo a ethanol vzniklý při reakci. Po naředění vodou lze tuto fázi znovu použít pro další přípravu SiO2. Další výhodou kontinuálního procesu je jeho v podstatě neomezené škálování, tedy možnost vyrábět SiO2 i v průmyslovém měřítku.

Doba reakce bez jakéhokoliv míchání je velmi rychlá, s výhodou je doba reakce alespoň 3 minuty, výhodněji v rozmezí od 5 do 20 minut, ještě výhodněji v rozmezí od 7 do 10 minut.

S výhodou je objemový poměr vody ku TEOS v rozmezí od 2:1 do 50:1, výhodněji v rozmezí od 5:1 do 20:1, nejvýhodněji 10:1.

Ve výhodném provedení se pro reakci použije předmíchaná směs tetraethoxysilanu a surfaktantu. Jako surfaktant lze použít (C6 až C12)alkylaminy, například oktylamin, hexylamin, decylamin, dodecylamin; v objemových poměrech k tetraethyl orthosilikátu od 2:1 do 1:4). Použitím různých surfaktantů lze ladit výslednou morfologii a porozitu SiO2.

- 2 CZ 309925 B6

Ve výhodném provedení je objemový poměr surfaktantu a tetraethylorthosilikátu v rozmezí od 1:1 do 1:4. Použitím různých poměrů surfaktantu a tetraethylorthosilikátu lze ladit výslednou morfologii a porozitu SÍO2.

Výhodněji se jako surfaktant použije oktylamin.

Ve výhodném provedení je rozpouštědlo mísitelné s vodou vybrané ze skupiny zahrnující (C1 až C6)alkohol (rozvětvený i nerozvětvený), aceton, acetaldehyd a jejich směsi, výhodněji je rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, methanol, isopropanol, hexanol, aceton, acetaldehyd a jejich směsi. Nejvýhodněji je rozpouštědlem ethanol. Použitím různých rozpouštědel lze ladit výslednou morfologii a měrný povrch SiO2.

V jednom provedení může mít směs vody a rozpouštědla, použitá při přípravě SiO2, objemový poměr rozpouštědla ku vodě v rozmezí od 2:1 do 1:200, s výhodou v rozmezí od 1:1 do 1:5. Vzájemným poměrem rozpouštědla a vody lze ladit vznik mikročástic SiO2 a stupeň konverze tetraethylorthosilikátu na SiO2 až do 100 %, s výhodou od 50 % do 98 %, výhodněji od 80 % do 95 %.

V jednom výhodném provedení je rozpouštědlem, mísitelným s vodou, ethanol a jeho objemový poměr ku objemu vody je 1:3. Surfaktantem je v tomto provedení oktylamin v objemovém poměru ku TEOS 1:1. Objemový poměr TEOS ku vodě je 1:10.

V jednom provedení se směs vody s etanolem 3:1 (v:v) nalije do vany z nerezové oceli. Následně se přidá předmíchaná směs OA a TEOS 1:1 (v:v). Poměr OA a vody je 1:10 (v:v). Směs se ponechá v klidu bez jakékoli formy míchání 3 minuty. Na povrchu vytvořený blok měkkého oxidu křemičitého se sebere do kalcinační misky, popřípadě se rozbije na menší kusy.

Takto připravený oxid křemičitý se vyhřeje 6ti hodinovou teplotní rampou z pokojové teploty na 600 °C a poté se kalcinuje 6 hodin při teplotě 600 °C. Na rozdíl od stavu techniky má SiO2, vytvořený tímto vsádkovým postupem, výrazně vyšší specifický povrch (v rozmezí od 1100 m²/g do 1500 m²/g) i porozitu.

V jiném provedení se reakce provede kontinuálně. Směs vody s ethanolem, s výhodou v objemovém poměru 3:1, tvoří kontinuální protékající fázi. Rychlost průtoku kontinuální fáze závisí na velikosti koryta, například pro velikost koryta 15x2,5 cm je průtok kontinuální fáze s výhodou 6 ml/min a může být zajištěn například peristaltickou pumpou. Velikost koryta i rychlost průtoku kontinuální fáze může být snadno škálován do průmyslového měřítka.

Do koryta s protékající kontinuální fází se kontinuálně přidává směs oktylaminu a TEOS, s výhodou v objemovém poměru 1:1. Rychlost přidávání této směsi opět závisí na velikosti koryta, pro výše uvedenou velikost lze směs oktylaminu a TEOS přivádět hadičkou shora, s výhodou rychlostí 0,6 ml/min za pomoci peristaltické pumpy. Přívod shora zajišťuje, že reakce probíhá na hladině kontinuální fáze a nedochází k míchání reakční směsi. Doba, po kterou reakce probíhá, by měla být alespoň 3 minuty.

V průběhu reakce dochází na hladině kontinuální fáze k vytváření filmu SiO2, který se na konci koryta sbírá, s výhodou přepadem na sítko. Reakční směs po odebrání SiO2 obsahuje pouze vodu, ethanol, OA a nezreagovaný TEOS. Lze ji tedy s výhodou použít znovu jako kontinuální fázi (po naředění vodou na původní poměr voda:ethanol) v dalším reakčním cyklu.

Vytvořený oxid křemičitý se následně vyhřeje 6ti hodinovou teplotní rampou z pokojové teploty na 600 °C a poté se kalcinuje 6 hodin při teplotě 600 °C. Stejně jako ve vsádkovém provedení předkládaného vynálezu, i kontinuálně vzniklý SiO2 má, na rozdíl od stavu techniky, výrazně vyšší specifický povrch (v rozmezí od 1100 m²/g do 1500 m²/g) i porozitu.

- 3 CZ 309925 B6

V jednom provedení se může výsledný SÍO2 podrobit kroku aminace, tedy reakce s (3aminopropyl)triethoxysilanem, za vzniku aminovaného oxidu křemičitého (oxidu křemičitého obsahujícího film aminopropylsilanu, tedy volné -NH2 skupiny na svém povrchu). Tato modifikace vykazuje zlepšené výsledky amorfizace léčiva ve srovnání s SiO2.

V jednom provedení se aminace SiO2 provede tak, že se oxid křemičitý (popřípadě umletý nebo nadrcený na požadovanou velikost částic) disperguje do ethanolu v poměru 15 až 20 ml ethanolu na 1 g SiO2. Připravená disperze se smíchá se směsí (3-aminopropyl)triethoxysilanu, vody a ethanolu, a okyselí na pH 2, přičemž množství jednotlivých složek v této směsi je s výhodou následující: 78,75 μl (3-aminopropyl)triethoxysilanu, 62,5 μl vody a 3,75 ml ethanolu na 1 g oxidu křemičitého. Úprava pH se s výhodou provede pomocí HCl. Výsledná reakční směs se míchá při laboratorní teplotě, s výhodou po dobu alespoň 5 hodin, výhodněji přes noc. Poté se částice aminovaného oxidu křemičitého zfiltrují a vysuší při 70 °C.

Předmětem předkládaného vynálezu je dále mezoporézní oxid křemičitý, připravitelný způsobem podle předkládaného vynálezu, který má měrný povrch částic vyšší než 600 m²/g a měrný objem pórů vyšší než 0,95 cm³/g. S výhodou je měrný povrch částic v rozmezí od 900 m²/g do 1500 m²/g, výhodněji v rozmezí od 1000 m²/g do 1400 m²/g, nejvýhodněji v rozmezí od 1100 m²/g do 1300 m²/g.

Měrný objem pórů je s výhodou v rozmezí od 1,0 cm³/g do 2,0 cm³/g, výhodněji v rozmezí od 1,1 cm³/g do 1,7 cm³/g, ještě výhodněji v rozmezí od 1,2 cm³/g do 1,5 cm³/g. Na rozdíl od SiO2, připraveného standardními neemulzními metodami ze stavu techniky, má oxid křemičitý, připravený způsobem dle předkládaného vynálezu výrazně odlišný měrný povrch částic a měrný objem pórů. V porovnání s oxidem křemičitým, připraveným standardními emulzními technikami ze stavu techniky se oxid křemičitý, připravený způsobem dle předkládaného vynálezu, liší morfologií částic. Nevytváří kulovité částice jako typické emulzní přípravy, ale vzniká krusta na povrchu kapaliny, kterou je možné namlít podobně jako u neemulzně připravených komerčně dostupných vzorků, ovšem se zachováním vlastností emulzních příprav, tedy vyššího měrného objemu pórů a vyššího měrného povrchu částic. Výsledný SiO2 má tedy měrný objem pórů a měrný povrch částic srovnatelný jako SiO2 připravený emulzními, ale morfologie částic je velmi odlišná a odpovídá morfologii částic z neemulzních příprav, které ale nevykazují takto vysoké hodnoty měrného objemu pórů a měrného povrchu částic. Částice vyrobené způsobem dle předkládaného vynálezu lze tedy rozlišit jak od částic, připravených neemulzně (pro jejich odlišné objemy pórů a měrné povrchy částic), tak od částic připravených míchanými emulzními metodami (pro jejich odlišnou morfologii - kulovité částice versus nadrcená krusta).

Velikost pórů oxidu křemičitého, připraveného způsobem dle předkládaného vynálezu, je v rozmezí od 2 do 100 nm, s výhodou od 5 do 80 nm, výhodněji v rozmezí od 10 do 70 nm, ještě výhodněji v rozmezí od 20 do 60 nm, nejvýhodněji v rozmezí od 30 do 50 nm.

Předmětem předkládaného vynálezu je rovněž použití výše uvedeného mezoporézního oxidu křemičitého, popřípadě aminovaného oxidu křemičitého, pro amorfizaci léčiv.

V současnosti komerčně dostupné formy mezoporézního oxidu křemičitého (například Syloid 72 FP a Parteck SLC 500) jsou rovněž produkovány velkoobjemově a následně rozemlety na definovanou velikost částic. Znamená to, že zařízení z těchto velkoobjemových produkčních procesů může být využito při výrobě mezoporézního oxidu křemičitého dle předkládaného vynálezu. Výhodou přípravy dle předkládaného vynálezu je zejména rychlost procesu (celá reakce trvá přibližně 3 minuty a je škálovatelná do provozního měřítka), připravené SiO2 částice mají vyšší měrný povrch (> 600 m²/g) oproti komerčním produktům, připraveným drcením (maximálně 520 m²/g). Navíc, zde popsaný způsob výroby nevyžaduje žádné míchání, což ještě více zjednodušuje nároky na zařízení a přípravu. Modifikací typů a poměrů rozpouštědel a vody lze navíc dosáhnout požadované morfologie a výtěžku.

- 4 CZ 309925 B6

Objasnění výkresů

Obrázek 1: Obecné schéma vsádkového procesu syntézy SÍO2; 1 značí směs OA + TEOS, 2 značí směs vody a ethanolu; 3 značí reakční směs, obsahující OA, nezreagovaný TEOS, vodu, ethanol a vzniklý oxid křemičitý; 4 značí reakční směs po odstranění SiO2; 5 značí izolovaný SiO2; I. je reakce TEOS a vody za vzniku ethanolu a S1O2; II. je vypálení vzniklého SiO2 (600 °C); Q značí dodané teplo.

Obrázek 2: Morfologie SiO2 částic připravených emulzní vsádkovou metodou s mícháním dle Příkladu 1, zobrazená pomocí SEM (A) a TEM (B).

Obrázek 3: Distribuce velikostí SiO2 částic, připravených vsádkovou metodou dle příkladu 1.

Obrázek 4: Schéma vsádkového způsobu přípravy bez míchání (statický způsob dle vynálezu) a emulzní příprava s mícháním (dle dosavadního stavu techniky).

Obrázek 5: Morfologie SiO2 částic připravených statickou vsádkovou metodou bez míchání dle Příkladu 2, zobrazená pomocí SEM (A) a TEM (B).

Obrázek 6: Porovnání specifického povrchu částic (N2 sorpce) SiO2 částic připravených vsádkově mícháním dle příkladu 1 a připravených staticky bez míchání dle předkládaného vynálezu.

Obrázek 7: Morfologie SiO2 částic připravených vsádkovou metodou bez míchání dle příkladu 3, zobrazená pomocí optického mikroskopu.

Obrázek 8: Schéma kontinuálního způsobu přípravy bez míchání dle předkládaného vynálezu Pohled na žlab z předu (A) a pohled z profilu s popisem (B) (1 - Surfaktant + TEOS, 2 Rozpouštědlo + voda, 3 - Oxid křemičitý oddělený z povrchu, 4-znečištěná kontinuální fáze)

Obrázek 9: Morfologie komerčně vzorků připravených neemulzními metodami (SEM), Syloid 72FP (A) a Parteck SLC500 (B).

Příklady uskutečnění vynálezu

Metody měření

Měrný povrch částic byl stanoven metodou BET (Brunauer -Emmet-Teller) pomocí sorpce molekul dusíku (ASAP, 2020, Micromeritics, USA). Před měřením byly vzorky zbaveny plynu při teplotě 300 °C po dobu 400 min.

Měrný objem pórů byl stanoven metodou BJH (Barrett-Joyner-Halenda) pomocí sorpce molekul dusíku (ASAP, 2020, Micromeritics, USA). Před měřením byly vzorky zbaveny plynu při teplotě 300 °C po dobu 400 min.

Morfologie částic byla určena ze snímků SEM a TEM.

Příklad 1 (reprezentující stav techniky): Příprava mezoporézních S1O2 částic vsádkovým procesem s mícháním

Křemičité částice, které jsou v literatuře známé, byly připraveny, jak popsal Zůza et al., Microporous and Mesoporous Materials 2019, 274, 61-69. Obecné schéma přípravy je na Obrázku 1. Deset mililitrů OA a deset mililitrů TEOSu bylo společně mícháno po tři minuty při 800 ot./min. Následně byla přidána předmíchaná směs 100 ml vody a 33 ml etanolu. Směs byla

- 5 CZ 309925 B6 míchána další tři minuty při 800 ot./min. Vzniklé částice byly odděleny centrifugací na 3470 rcf po 5 minut. Usazené částice byly rozmíchány ve směsi etanol:aceton (1:1 v/v) a znovu usazeny centrifUgací. Tento čisticí proces byl opakován 2x. Dále byly částice rozmíchány v etanolu a převedeny do kalcinační misky. Částice byly kalcinovány v peci 6 h na 600 °C s úvodní teplotní rampou z pokojové teploty na 600 °C, která trvala 6 h. Po postupném zchladnutí byly částice sesbírány do skleněné zásobní lahve a uloženy v exikátoru až do další analýzy.

Mikročástice produkované vsádkovou míchanou přípravou (Si-Micro) byly kulaté. Jejich morfologie byla jádro-slupka (obrázek 2A), a slupka se skládala z velkého množství porézních nanočástic (obrázek 2B). Střední velikost částic byla přibližně 30 μm (obrázek 3), a specifický povrch částic byl přibližně 1000 m²/g (obrázek 6).

Pro porovnání morfologie částic SiO2, vzniklých emulzní metodou dle tohoto příkladu, a částic vyrobených neemulzními metodami, je na obrázku 9 vyobrazena morfologie komerčně dostupné formy siliky (Syloid 72 FP a Parteck SLC 500), která byla připravena neemulzně a nemá kulovité částice.

Příklad 2: Příprava mezoporézních SitL částic dle vynálezu - vsádkovým procesem bez míchání

Schéma vsádkového způsobu přípravy bez míchání dle předkládaného vynálezu je vyobrazeno na obrázku 4. Obecné schéma přípravy je na obrázku 1. Etanol a voda v poměru 1:3 (v:v) byly smíchány v ocelové vaně. Směs oktylaminu a TEOSu byla smíchána v poměru 1:1 (v:v), rychle přidána a poté byla směs ponechána v klidu bez jakékoli formy míchání po dobu 3 minut. Poměr OA k vodě byl 1:10 (v:v). Pevný blok oxidu křemičitého se vytvořil na povrchu reakční směsi. Tento blok oxidu křemičitého byl sesbírán, nalámán a přesunut do kalcinační misky. Oxid křemičitý získaný tímto způsobem byl kalcinován jako částice získané vsádkovým způsobem dle Příkladu 1 se stejnou teplotní rampou.

Připravený a kalcinovaný oxid křemičitý byl rozdrcen a namlet na požadovanou velikost s využitím známých procesů (obrázek 5A). Zobrazení na TEM ukazuje, že zkoumaná hmota je velmi porézní (obrázek 5B), a překvapivě není sférická, jak tomu je u vsádkové přípravy dle příkladu 1. Specifický povrch části je znatelně vyšší než u vsádkové přípravy (cca 1200 m²/g) (obrázek 6) a měrný objem pórů byl 1,16 cm³/g.

Příklad 3: Testování změny rozpouštědla a jeho vlivu na specifický povrch SiO2 částic

Byly připraveny reakční směsi dle tabulky 1.

Tabulka 1

vzorek (název)	Objem surfaktantu (ml)	Surfaktant	TEOS (ml)	Poměr surfaktant : TEOS	Voda (ml)	Objem Rozpouštědla (ml)	Rozpouštědlo	Poměr voda : rozpouštědlo
Základní příprava dle Příkladu 2	10	OA	10	1:1	99	33	EtOH	3:1
hexylamin (C6)	10	HA	10	1:1	99	33	EtOH	3:1
dodocylamin (C12)	10	DDA	10	1:1	99	33	EtOH	3:1
Vyšší frakce surf.	13,33	OA	6.67	2:1	99	33	EtOH	3:1
Nižší frakce surf.	4	OA	16	1:4	99	33	EtOH	3:1
Nižší frakce vody	10	OA	10	1:1	44	88	EtOH	1:2

- 6 CZ 309925 B6

Vyšší frakce vody	10	OA	10	1	1	132	0	EtOH	inf
methanol	10	OA	10	1	1	99	33	MeOH	3:1
isopropanol	10	OA	10	1	1	99	33	IsoOH	3:1
hexanol	10	OA	10	1	1	99	0,6*	HexOH	168:1
aceton	10	OA	10	1	1	99	33	Aceton	3:1
acetaldehyde	10	OA	10	1	1	99	33	AcAld	3:1
EtOH/aceton	10	OA	10	1	1	99	16,5+16,5	Et+Ac	3:1

* max. rozpustnost ve vodě

S každým vzorkem byla provedena příprava SÍO2 dle příkladu 2, tedy směs vody a rozpouštědla byla umístěna do ocelové vany a poté byl přidán surfaktant smíchaný s TEOS vše dle poměrů v tabulce 1. Výsledná reakční směs byla ponechána bez míchání v klidu, dokud se na její hladině nevytvořila krusta SiO2. Trvalo to zhruba 3 minuty. Vzniklý SiO2 byl následně odebrán, rozlámán na menší kusy a kalcinován při teplotě 600 °C. Byly stanoveny výtěžky a specifické povrchy jednotlivých vzorků, které jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

vzorek	Výtěžek	Měrný povrch	Objem pórů	Velikost pórů
Příklad 2	92,2 %	1127 m²/g	1,16 cm³/g	2 až 25 nm
Hexylamin (C6)	75,9 %	1049 m²/g	1,14 cm³/g	2 až 30 nm
Dodecylamin (C12)	77,5 %	1334 m²/g	1,44 cm³/g	2 až 100 nm
Vyšší frakce surf.	64,2 %	983 m²/g	1,54 cm³/g	2 až 50 nm
Nižší frakce surf.	82,7 %	1200 m²/g	1,10 cm³/g	5 až 100 nm
Nižší frakce vody	73,5 %	1270 m²/g	0,98 cm³/g	2 až 100 nm
Vyšší frakce vody	98,5 %	1036 m²/g	1,41 cm³/g	2 až 70 nm
Methanol	84,3 %	1000 m²/g	1,20 cm³/g	2 až 80 nm
isopropanol	82,6 %	1215 m²/g	1,59 cm³/g	2 až 50 nm
Hexanol	81,5 %	1112 m²/g	1,96 cm³/g	2 až 50 nm
Aceton	74,7 %	1020 m²/g	1,68 cm³/g	2 až 30 nm
Acetaldehyd	3,6 %	613 m²/g	1,09 cm³/g	2 až 30 nm
EtOH/Aceton	85,5 %	1124 m²/g	1,93 cm³/g	2 až 50 nm

Z tabulky 2 je patrné, že jak surfaktant, tak rozpouštědlo použité při způsobu přípravy dle překládaného vynálezu, ovlivňuje výsledný měrný povrch částic. Téměř všechny připravené vzorky SiO2 měly větší měrný povrch než vzorek připravený v příkladu 1 dle dosavadního stavu techniky. Morfologie SiO2 částic připravených v příkladu 3, zobrazená pomocí SEM, je na obrázku 7. Je patrné, že se nejedná o kulovité částice jako ty produkované vsádkovou míchanou přípravou dle příkladu 1. Z kombinace morfologie a měrného povrchu připravených částic lze tedy snadno rozlišit částice, připravené statickou metodou dle předkládaného vynálezu, a částice připravené dle stavu techniky, ať již neemulzními metodami nebo emulzní míchanou přípravou.

Příklad 4: Příprava mezoporézních S1O2 částic dle vynálezu - kontinuálním procesem bez míchání

Schéma kontinuálního procesu je na obrázku 8B. Výchozí látky byly použity stejné jako v příkladu 2, tedy směs oktylaminu a TEOS v objemovém poměru 1:1 a směs vody s ethanolem v objemovém poměru 3:1. Voda s ethanolem tvořily kontinuální protékající fázi, do které byla přidávána směs OA s TEOS. Průtok byl nastaven na 6 ml/min a zajištěn peristaltickou pumpou. Rozměry koryta byly 15x2,5 cm Do koryta s protékající kontinuální fází byla hadičkou shora přiváděna směs oktylaminu a TEOS rychlostí 0,6 ml/min za pomoci precizní peristaltické pumpy. Průtok byl regulován tak, aby ke kontaktu reaktantů docházelo po dobu alespoň 3 minut. Na hladině se vytvářel film SiO2, který byl na konci koryta sbírán přepadem na sítko. Roztok po

- 7 CZ 309925 B6 odebrání SÍO2 byl sbírán do kádinky a veden zpět na začátek koryta k dalšímu použití. Sesbíraný film SÍO2 byl přemístěn do kalcinační misky a kalcinován stejným způsobem jako v příkladu 2.

Připravený a kalcinovaný oxid křemičitý byl rozdrcen a namlet na požadovanou velikost. Stejně jako v příkladu 2 byl výsledný SiO2 velmi porézní, a částice nebyly sférické na rozdíl od vsádkové míchané přípravy dle příkladu 1. Specifický povrch částic a měrný objem pórů byl obdobný jako v příkladu 2 výše.

Recyklace kontinuální fáze

Reakční směs v příkladu 4 obsahuje pouze vodu, ethanol, OA a TEOS. Vzhledem k faktu, že během reakce vzniká ethanol, který je rovněž jednou z výchozích složek reakční směsi, a SiO2, který je z reakční směsi odebírán, má kontinuální fáze na konci reakce vyšší koncentraci ethanolu, stejnou koncentraci OA a zbytkové koncentrace TEOS a SiO2. Po přefiltrování (k odstranění zbytku SiO2) a naředění vodou (na původní poměr voda:ethanol) může být tato reakční směs znovu použita jako kontinuální fáze v dalším reakčním cyklu.

Příklad 5: Aminace připraveného SÍO2

Oxid křemičitý, připravený v příkladu 4 a nadrcený na velikost částic 5 až 50 μm, byl dispergován do ethanolu v množství 1 g SiO2/18,75 ml EtOH. Ve zvláštní nádobě byla připravena směs (3-aminopropyl)triethoxysilanu 78,75 pil/g oxidu křemičitého, demineralizované vody 62,5 pil/g oxidu křemičitého a etanolu 3,75 ml/g oxidu křemičitého. Oba roztoky byly smíseny a okyseleny na pH 2 přidáním HCl. Disperze byla jemně míchaná přes noc. Poté byly částice zfiltrovány a vysušeny při 70 °C.

Aminace částic byla prokázána měřením zeta potenciálu při pH 6,8. Zetapotenciál naměřený u neaminovaných částic byl -21,8 ±4,79 mV a u aminovaných částic 29,0 ±5,43 mV.

Příklad 6: Amorfizace účinné látky (léčiva) do oxidu křemičitého a do aminovaného oxidu křemičitého

Amorfizace byla provedena evaporačním způsobem. Účinná látka (deferasirox) byla rozpuštěna v isopropanolu (5 mg/ml). Byl připraven oxid křemičitý dle příkladu 2, který byl následně dispergován v roztoku účinné látky v takovém množství, aby výsledná koncentrace účinné látky ku SiO2 byla 10 % (w/w). Následně bylo rozpouštědlo odpařeno po dobu 3 hodin při atmosférickém tlaku, teplotě 50 °C. Oxid křemičitý byl poté dosušen pod vakuem při teplotě 70 °C přes noc. Analogicky bylo postupováno s aminovaným oxidem křemičitým (SiNH2) z příkladu 5.

Rozpouštění účinné látky

Bylo odváženo 2 mg Deferasiroxu a ekvivalentní množství (tj. obsahující ekvivalentní množství deferasiroxu) obou typů naplněného oxidu křemičitého a aminovaného oxidu křemičitého. Prášek byl ve všech případech kvantitativně převeden do 200 ml demineralizované vody a pomocí UV spektrometru byla sledována koncentrace účinné látky v roztoku v čase 30 a 60 minut od začátku experimentu. Tabulka 3 uvádí rozpuštěné množství účinné látky v čase 30 a 60 minut po zahájení experimentu a porovnává rozpustnost účinné látky nemodifikované a amorfizované do SiO2 a SiNH2.

- 8 CZ 309925 B6

Tabulka 3

vzorek	Rozpuštěné množství účinné látky za 30 minut	Rozpuštěné množství účinné látky za 60 minut
Čistá účinná látka	5,4 %	7,8 %
Účinná látka v SÍO2	22,5 %	41,3 %
Účinná látka v S1NH2	28,2 %	54,5 %

Je zřejmé, že obě formy siliky, připravené způsobem podle vynálezu, výrazně zlepšují rozpustnost testované látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy mezoporézních SÍO2 částic, vyznačený tím, že obsahuje následující kroky: a) tetraethoxysilan se přidá do vody nebo do směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, za vzniku reakční směsi;

b) reakční směs z kroku a) se ponechá v klidu bez jakéhokoliv míchání, dokud se na povrchu kapaliny nevytvoří krusta oxidu křemičitého, s výhodou po dobu alespoň 3 minut;

c) krusta oxidu křemičitého z kroku b) se z reakční směsi oddělí, popřípadě rozláme, a následně kalcinuje při teplotě alespoň 600 °C;

d) popřípadě se kalcinovaný SiO2 z kroku c) rozdrtí nebo rozemele na požadovanou velikost částic.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že tetraethoxysilan v kroku a) je ve formě předmíchané směsi se surfaktantem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující (C6 až C12)alkylaminy, výhodněji je surfaktant vybraný ze skupiny zahrnující oktylamin, hexylamin, decylamin, dodecylamin.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že s vodou mísitelným rozpouštědlem je rozpouštědlo, vybrané ze skupiny zahrnující (C1 až C6)alkohol, aceton, acetaldehyd a jejich směsi, výhodněji je rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, methanol, isopropanol, hexanol, aceton, acetaldehyd a jejich směsi.

4. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 2 nebo 3, vyznačený tím, že objemový poměr surfaktantu a tetraethoxysilanu v kroku a) je v rozmezí od 2:1 do 1:4, s výhodou v poměru od 1:1 do 1:2.

5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačený tím, že objemový poměr rozpouštědla ku vodě v kroku a) je v rozmezí od 2:1 do 1:200, s výhodou v rozmezí od 1:1 do 1:5.

6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačený tím, že se provede vsádkově.

7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačený tím, že se do směsi vody a ethanolu v objemovém poměru 3:1 přidá předmíchaná směs oktylaminu a tetraethoxysilanu v objemovém poměru 1:1, přičemž výsledný objemový poměr oktylaminu a vody je 1:10; výsledná reakční směs se ponechá v klidu bez jakékoli formy míchání stát po dobu alespoň 3 minut za vzniku krusty oxidu křemičitého na hladině reakční směsi;

vytvořený oxid křemičitý se odebere a kalcinuje po dobu alespoň 6 hodin při teplotě alespoň 500

8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, vyznačený tím, že se provede kontinuálně, přičemž vznikající vrstva oxidu křemičitého se kontinuálně odebírá z protékající fáze tvořené kapalnými složkami reakční směsi.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se do kontinuálně proudící směsi vody a ethanolu v objemovém poměru 3:1 postupně přidává předmíchaná směs oktylaminu a tetraethoxysilanu v objemovém poměru 1:1 při rychlosti přidávání směsi oktylaminu a tetraethoxysilanu alespoň desetkát nižší než je rychlost proudění směsi vody a etanolu;

výsledná reakční směs se ponechá kontinuálně proudit bez jakékoliv formy míchání po dobu alespoň 3 minut za vzniku krusty oxidu křemičitého na hladině reakční směsi;

vytvořený oxid křemičitý se odebere a kalcinuje po dobu alespoň 6 hodin při teplotě alespoň 600 °C.

10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačený tím, že po kroku c), popřípadě po volitelném kroku d), následuje krok e), kdy se oxid křemičitý z kroku c) nebo d) nechá reagovat s (3-aminopropyl)triethoxysilanem za vzniku aminovaného oxidu křemičitého.

- 10 CZ 309925 B6

11. Mezoporézní oxid křemičitý, připravitelný způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, který má měrný povrch částic vyšší než 600 m²/g, stanoveno Brunauer-Emmet-Teller metodou sorpce dusíku, přičemž vzorky byly před měřením podrobeny teplotě 300 °C po dobu 400 minut, a měrný objem pórů vyšší než 0,95 cm³/g, stanoveno metodou Barrett-Joyner-Halenda.

5 12. Použití mezoporézního oxidu křemičitého podle nároku 11 jako nosiče pro amortizaci účinných látek.