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CN109395087A - 一种共递送no供体和纳米药物的纳米共递送系统 - Google Patents

一种共递送no供体和纳米药物的纳米共递送系统 Download PDF

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CN109395087A
CN109395087A CN201811543145.0A CN201811543145A CN109395087A CN 109395087 A CN109395087 A CN 109395087A CN 201811543145 A CN201811543145 A CN 201811543145A CN 109395087 A CN109395087 A CN 109395087A
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方超
董霄
陆琴
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Shanghai Jiao Tong University
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Abstract

本发明涉及一种共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统，包括：纳米载体、NO供体和纳米药物；其中，所述纳米载体为介孔二氧化硅纳米粒，所述NO供体是亚硝基硫醇，键连在纳米载体表面，所述纳米药物装载在纳米载体的介孔孔道内部。本发明还涉及上述共递送系统的制备方法及其在促进纳米药物在肿瘤组织深部渗透的应用。静脉给药以后，本发明的纳米共递送系统通过EPR效应聚集在肿瘤组织中，亚硝基硫醇分解释放NO，通过NO→ONOO‑→MMP通路增强MMP表达和活性，降解肿瘤基质胶原，促进纳米药物深部肿瘤组织渗透，增强抗肿瘤疗效。

Description

一种共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种能促进纳米药物在肿瘤组织中深部渗透的共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统。
背景技术
当前，基于纳米技术的肿瘤靶向治疗是肿瘤基础和临床研究的热点。与传统小分子化疗药物相比，纳米药物可提高小分子化疗药物的溶解度和化学稳定性、延长血浆半衰期、改善药物代谢动力学行为、实现药物的靶向递送。纳米药物肿瘤靶向治疗的药理学基础是肿瘤组织特有的“增强的渗透和滞留”效应(enhanced permeation and retentioneffect，即EPR效应)。实体瘤的病理生理特征与正常组织器官相比显著不同，具体表现为肿瘤血管生长迅速，外膜细胞缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统缺损和大量血管渗透性调节剂的生成。这些生理性变化有利于迅速增长的肿瘤组织获取大量营养物质和氧气，同时这也导致了肿瘤血管渗透性的增加，纳米药物可穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞间隙进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度长时间蓄积在肿瘤组织中，发挥抗肿瘤作用。FDA已经批准上市了多种抗肿瘤纳米药物，如阿霉素脂质体(Doxil)、白蛋白结合紫杉醇纳米粒(Abraxane)、伊立替康脂质体(Onivyde)等。然而，这些纳米药物临床应用的效果并不理想，临床获益仅表现为药物的全身毒性的降低，对患者生存期的延长作用却十分有限。
深入研究发现，纳米药物虽可通过EPR效应聚集在肿瘤部位，却大多数仅停留在肿瘤血管周边，进一步向肿瘤组织深部渗透的作用很弱，导致疗效不佳，这也成为限制纳米药物临床转化的瓶颈问题。肿瘤细胞外基质是由胶原(collagen)、透明质酸(hyaluronan)等成分复杂装配而成，这一结构严重阻碍了纳米药物在肿瘤组织中的深部渗透，导致无法对处于深部肿瘤微环境(低pH、低pO2)中的肿瘤细胞进行有效杀伤。相反，由于渗透不佳导致的肿瘤细胞低剂量药物暴露也会诱导产生更加恶性的抵抗表型。一项较早期的经典研究工作表明，通过EPR效应聚集在肿瘤组织中的Doxil仅被限制在肿瘤血管周边，无法渗透穿过细胞外基质进入肿瘤组织深部。这一表观的纳米药物肿瘤靶向分布“掩盖”了深部肿瘤细胞缺乏有效药物暴露的微观困境。
当前，促进纳米药物肿瘤组织深部渗透的策略主要有以下2种：(1)构建粒径可转换刺激响应型的纳米药物。研究发现，纳米粒在肿瘤基质中的渗透能力与粒径成反比关系，粒径越小，肿瘤基质对纳米粒子渗透的阻碍越小，渗透能力越强。纳米药物集聚在肿瘤组织中以后，可响应内源性(如MMP-2、低pH)或外源性(如光)的刺激信号，实现粒径由大(如100nm)到小(如～20nm)的转变，显著增强向肿瘤组织深部的渗透作用。(2)耗减(deplete)肿瘤细胞外基质(胶原、透明质酸等)，减少纳米药物的渗透阻力。有研究将菠萝蛋白酶(bromelain)或透明质酸酶(hyaluronidase)修饰在纳米药物的表面，通过酶对基质中胶原和透明质酸的水解“扫清”了纳米药物在肿瘤组织深部渗透的障碍。另有研究通过合并使用氯沙坦(losartan)以降解肿瘤胶原或静脉注射PEG化的透明质酸酶(PEGPH20)来消融(ablate)肿瘤基质中的HA，减少纳米药物间质中扩散的物理障碍，增强纳米药物在肿瘤组织中的渗透和分布。
中国专利文献201710853408.7公开了一种肿瘤特异性组织-细胞双渗透纳米粒、制备方法及其应用，结构单元通过超分子组装形成；结构单元包括以氨基酸为重复单元构成的肽类树状大分子；肽类树状大分子外围的氨基酸支化单元连接端基功能化基团；端基功能化基团通过动态化学键连接在肿瘤微环境可激活的掩蔽层；肽类树状大分子的核心分子通过动态化学键连接疏水化疗药物；本发明利用肽类树状大分子超支化结构和放大效应，通过分子设计和超分子组装，构建的纳米粒可解决药物难以进入肿瘤深处及难以跨越细胞屏障的问题。中国专利文献201810182335.8公开了一种可有效改善肿瘤组织乏氧以增强光动力治疗的载双药纳米制剂及其制备方法，本发明所制备的载双药纳米制剂本身具备粒径小的优势，相对于其他纳米制剂具有更深的肿瘤组织渗透性，从而可增强药效。该制剂中所使用的降低细胞耗氧率药物，可改变肿瘤组织内部乏氧细胞消耗氧气的程度，间接升高了细胞的氧气浓度，达到改善肿瘤内部乏氧的目的，进而增强光动力治疗对于肿瘤细胞的杀伤力，使治疗更完全。该药物组合具有较好的安全性和显著的协同药效，可显著增强光动力治疗效果，达到杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤增长甚至消除肿瘤的效果。但是关于本发明的通过共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统来促进纳米药物在肿瘤组织中深部渗透的内容，目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一种共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统，从而促进纳米药物在肿瘤组织中深部渗透。
本发明的第二个目的是，提供一种上述纳米共递送系统的制备方法。
本发明的第三个目的是，提供一种上述纳米共递送系统的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统，所述的纳米共递送系统包括：纳米载体、NO供体和纳米药物；其中，所述纳米载体为介孔二氧化硅纳米粒，所述NO供体是亚硝基硫醇，键连在纳米载体表面，所述纳米药物装载在纳米载体的介孔孔道内部。
其中，所述纳米载体可以为所述的载体二氧化钛纳米粒子、碳量子点、石墨烯量子点、上转换纳米粒子、磁性纳米粒子或其组合，本发明优选为介孔二氧化硅纳米粒；在本发明的优选实施例中，所述纳米载体为PEG修饰的介孔二氧化硅纳米粒。
作为一个优选实施例，所述纳米共递送系统由下述步骤制备得到：
(1)以CTAB作为模板剂，以TEOS为硅源，所述CTAB与TEOS的质量比为1:4.2～4.4，通过溶液溶胶法在碱性环境下制备介孔二氧化硅纳米粒，离心，收集介孔二氧化硅纳米粒沉淀，洗涤沉淀；
(2)将介孔二氧化硅纳米粒溶于甲醇溶液中，在氩气保护下，以MPTMS为巯基化试剂，对制备得到的介孔二氧化硅纳米粒表面进行巯基修饰，得到MSN-SH，采用离子交换法，将MSN-SH溶解在含有浓盐酸的甲醇中，在氩气保护下，水浴超声2～4h，在转速为12000rpm下，离心15min，收集沉淀，按上述过程重复3～4次以彻底除去模板剂再除去模板剂CTAB；
(3)将M-PEG5000-SH中的巯基进行吡啶化，然后将吡啶化的PEG与上面制备得到的纳米粒表面的巯基进行反应修饰巯基，纳米粒表面剩下的大部分巯基转化为亚硝基硫醇，制得NO@MSN；
(4)将纳米药物装载在NO@MSN纳米粒中，成功制备共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统。
较佳的，所述步骤(1)中的得到介孔二氧化硅纳米粒沉淀的具体方法为：称取CTAB，置于烧瓶中，加入三蒸水和NaOH，70℃下剧烈搅拌至温度稳定30min后，逐滴加入TEOS，然后逐滴加入乙酸乙酯，停止搅拌，70℃陈化2～3h，冷却至室温，在转速为12000rpm下，离心10min，收集MSN沉淀，先后分别用三蒸水和甲醇洗涤沉淀2～3次。
较佳的，所述步骤(3)中将巯基转化为亚硝基硫醇的方法为：将PEG修饰的纳米粒分散在1:1甲醇水混合液中，加入亚硝酸钠，再加入浓盐酸，冰水浴密封搅拌3～4h，离心，甲醇洗2～3次，水洗2～3次，制得NO@MSN。
较佳的，所述步骤(4)中装载的纳米药物为阿霉素，具体方法为：将NO@MSN纳米粒分散于1x PBS中，再加入阿霉素使其质量浓度为1mg/ml，将混合液体置于摇床中，37℃震荡12h，转速为250rpm，在转速为12000rpm下离心，用HEPES缓冲液洗至上清液无色，制得装载阿霉素的共递送NO供体和阿霉素的纳米共递送系统DOX/NO@MSN。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的纳米共递送系统的制备方法，包括如下步骤：
(1)以CTAB作为模板剂，以TEOS为硅源，所述CTAB与TEOS的质量比为1:4.2～4.4，通过溶液溶胶法在碱性环境下制备介孔二氧化硅纳米粒：称取CTAB，置于烧瓶中，加入三蒸水和NaOH，70℃下剧烈搅拌至温度稳定30min后，逐滴加入TEOS，然后逐滴加入乙酸乙酯，停止搅拌，70℃陈化2～3h，冷却至室温，在转速为12000rpm下，离心10min，收集MSN沉淀，先后分别用三蒸水和甲醇洗涤沉淀2～3次；
(2)将介孔二氧化硅纳米粒溶于甲醇溶液中，在氩气保护下，以MPTMS为巯基化试剂，对制备得到的介孔二氧化硅纳米粒表面进行巯基修饰，得到MSN-SH，采用离子交换法，将MSN-SH溶解在含有浓盐酸的甲醇中，在氩气保护下，水浴超声2～4h，在转速为12000rpm下，离心15min，收集沉淀，按上述过程重复3～4次以彻底除去模板剂再除去模板剂CTAB；
(3)将M-PEG5000-SH中的巯基进行吡啶化，然后将吡啶化的PEG与上面制备得到的纳米粒表面的巯基进行反应修饰巯基，然后将PEG修饰的纳米粒分散在1:1甲醇水混合液中，加入亚硝酸钠，再加入浓盐酸，冰水浴密封搅拌3～4h，离心，甲醇洗2～3次，水洗2～3次，制得NO@MSN；
(4)将纳米药物装载在NO@MSN纳米粒中，成功制备共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统。
根据本发明，可以将任意一种纳米药物装载在NO@MSN纳米粒上，从而促进纳米药物在肿瘤组织中的渗透能力。
作为本发明的一个优选实施例，所述步骤(4)中装载的纳米药物为阿霉素，具体方法为：将NO@MSN纳米粒分散于1x PBS中，再加入阿霉素使其质量浓度为1mg/ml，将混合液体置于摇床中，37℃震荡12h，转速为250rpm，在转速为12000rpm下离心，用HEPES缓冲液洗至上清液无色，制得装载阿霉素的共递送NO供体和阿霉素的纳米共递送系统DOX/NO@MSN。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的纳米共递送系统在制备深部渗透肿瘤组织的纳米药物中应用。
较佳的，所述的纳米共递送系统通过静脉注射的方式给药。
本发明采用共递送NO供体的策略，降解肿瘤组织胶原正常化肿瘤微环境，从而促进纳米药物在肿瘤组织深部渗透。
本发明设计并成功构建了共递送NO供体和纳米药物的基于介孔二氧化硅纳米粒的纳米共递送系统，其中作为NO供体的亚硝基硫醇(S-nitrosothiols)和纳米药物分别装载在纳米粒子的表面和介孔孔道内部。静脉给药以后，本发明的纳米共递送系统通过EPR效应聚集在肿瘤组织中，亚硝基硫醇分解释放NO，通过NO→ONOO-→MMP通路增强MMP表达和活性，降解肿瘤基质胶原，促进纳米药物深部肿瘤组织渗透，增强抗肿瘤疗效。
实验表明，本发明的共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统，可以促进肿瘤组织基质金属蛋白酶的表达，从而增强胶原的降解，同时也促进了肿瘤组织血管的扩张，进而增加纳米药物在肿瘤组织的渗透和积聚。
附图说明
图1是本发明的纳米共递送系统DN@MSN的合成与表征；其中，A是所述纳米共递送系统的制备流程图；B是在阿霉素纳米粒(D@MSN)及一氧化氮与阿霉素共载纳米粒(DN@MSN)的透射电镜图；C是纳米粒的实体照片；D是纳米粒动态光散射DLS数据中的粒径；E是纳米粒动态光散射DLS数据中的电位；F是不同组纳米粒的紫外吸收光谱。
图2是纳米共递送系统DN@MSN对肿瘤组织微环境的影响；其中，A是过氧亚硝酸盐活化基质金属蛋白酶的机理图；B是肿瘤组织三硝基酪氨酸(3-NT)的免疫组化实验结果图；C是免疫组化的统计数据；D是肿瘤组织MMP1及MMP2的western blot数据；E是肿瘤组织western blot的统计数据图；G是肿瘤组织原位明胶酶谱图；H是肿瘤组织原位明胶酶谱的荧光强度统计图；I是肿瘤组织胶原免疫荧光数据图；J是肿瘤组织胶原免疫荧光强度的差异统计图。
图3是共递送一氧化氮促进纳米药物在肿瘤组织的渗透能力；其中，A是纳米粒在肿瘤组织的分布，B是在肿瘤组织内的纳米粒荧光统计；C是纳米粒在组织中的渗透评价；D图是纳米粒渗透评价的统计数据；E图是阿霉素药物在肿瘤组织中的分布情况；F是阿霉素在肿瘤组织中的荧光强度统计；G图是肿瘤组织功能化血管染色(lectin-FITC)及所有血管内皮细胞(CD31)的染色图；H图是肿瘤组织功能化血管的比例统计。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。根据本发明，可以将任意一种纳米药物装载在NO@MSN纳米粒上，从而促进纳米药物在肿瘤组织中的渗透能力，下面的实施例仅以装载阿霉素(DOX)为例进行说明。
实施例1共递送NO供体和DOX的纳米共递送系统DN@MSN的构建和表征
1目的和原理
设计并构建共递送NO供体和DOX的基于介孔二氧化硅纳米粒的纳米共递送系统。通过溶液溶胶法制备介孔二氧化硅纳米粒，然后对其表面进行巯基修饰，再除去模板剂，然后将小部分的巯基用来修饰PEG，剩下的大部分巯基转化为亚硝基硫醇，然后载入阿霉素，成功制备一种共递送NO供体和阿霉素的纳米共递送系统。
2方法
称取0.5g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，置于500ml圆底烧瓶中，加入240ml三蒸水和1.75ml 2M NaOH，70℃下剧烈搅拌待温度稳定30min，然后逐滴加入2.2ml正硅酸乙酯(TEOS)，1min后逐滴加入4ml乙酸乙酯。1min后停止搅拌，70℃陈化2h，冷却至室温。离心(12000rpm，10min)收集MSN沉淀，先后分别用三蒸水和甲醇洗涤沉淀3遍。溶于甲醇溶液中，并定量质量浓度。称取400mg的未除模板剂的纳米粒溶于甲醇中，在氩气保护下，以3-巯丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)为巯基化试剂，在介孔二氧化硅纳米粒表面进行巯基化修饰，采用离子交换法，将MSN-SH溶解在含有浓盐酸的甲醇中，在Ar保护下，水浴超声3h，离心(12000rpm，15min)收集沉淀，按上述过程重复三次以彻底除去模板剂。采用Ellman’s方法定量纳米粒表面的巯基密度。对于修饰PEG，先将M-PEG5000-SH中的巯基进行吡啶化，然后将吡啶化的PEG与纳米粒表面的巯基进行反应修饰巯基。将PEG修饰的纳米粒分散在10ml的甲醇水混合液中(V甲醇：V水＝1:1)，加入1g亚硝酸钠，再加入1ml浓盐酸，冰水浴密封搅拌4h，离心甲醇洗2遍，水洗2遍，制得N@MSN。将N@MSN纳米粒分散于1x PBS(0.01mM)中，再加入阿霉素(DOX)使其质量浓度为1mg/ml，将混合液体置于摇床中，37℃震荡12h(250rpm)，离心(12000rpm)，用HEPES缓冲液(pH 8.5)洗至上清液无色，制得DOX装在的纳米粒DOX/NO@MSN(DN@MSN)。
采用透射电镜的方法来观察MSN形态，DLS测定纳米粒的粒径、zeta电位；考察纳米粒稳定性试验。
3结果与结论
由图1所示，本研究成功构建了一氧化氮与阿霉素共递送系统，该纳米共递送系统粒径均一，形态规则，且粒径大小在100nm左右，并且由紫外吸收曲线可以看出，亚硝基硫醇在335nm处有明显的特征吸收峰。
实施例2研究DN@MSN对肿瘤微环境的影响
1目的及原理
通过免疫荧光染色方法，组织western bot，免疫组化的实验方法来表征DN@MSN对肿瘤微环境的影响
2方法
(1)研究DN@MSN对肿瘤组织内过氧亚硝酸盐含量的影响
实验分组：①MSN组；②N@MSN组；③DN@MSN组；④N@MSN+尿酸(UA)
实验方案：在给药(剂量8μmol/kg)48h后，取出肿瘤组织，多聚甲醛固定，石蜡包埋，三硝基酪氨酸(3-NT)免疫组化实验，采用IPP软件统计定量，考察共递送NO对肿瘤组织内过氧亚硝酸盐含量的影响。
(2)研究DN@MSN对肿瘤组织基质金属蛋白酶(pro-MMP及MMPs)的表达及活力的影响
实验分组：①MSN组；②N@MSN组；③DN@MSN组；④N@MSN+尿酸(UA)
在给药(剂量8μmol/kg)后48h，取出肿瘤组织，进行组织western blot实验，imageJ软件评价MMP1/2的表达含量。领取部分组织进行冰冻切片，采用原位明胶酶谱法进行MMP活性评价，采用IPP软件统计定量，评价共递送NO对肿瘤组织MMP含量及活性的影响。
(3)研究DN@MSN对肿瘤组织细胞外基质(胶原)含量的影响
模型的建立：雌性BALB/c小鼠，在第四对左侧乳腺脂肪垫下接种4T1小鼠乳腺癌细胞(8×105个)；
实验分组：①MSN组；②N@MSN组；③DN@MSN组；④N@MSN+尿酸(UA)
实验方案：在给药(剂量8μmol/kg)48h后，取出肿瘤组织，多聚甲醛固定，OCT包埋，冰冻切片。CD31标记肿瘤血管，荧光标记I型胶原，拍摄激光共聚焦，采用IPP软件统计定量，考察共递送NO对肿瘤组织内I型胶原含量的影响。
3结果与结论
(1)N@MSN组和DN@MSN组能明显提高肿瘤组织内过氧亚硝酸盐含量，相比较空白组，分别相差2.0和1.9倍，差异具有显著性，但N@MSN+尿酸(UA)组相比较N@MSN组的过氧亚硝酸盐含量降低，略低于空白组(见图2B、C)。
(2)N@MSN组和DN@MSN组的肿瘤组织中MMP-1和MMP-2的含量显著高于空白组，差异具有显著性，其中，N@MSN组的MMP-1/GAPHD含量是空白组的1.9倍，MMP-2/GAPHD含量是空白组的3.4倍；DN@MSN组的MMP-1/GAPHD含量是空白组的2.1倍，MMP-2/GAPHD含量是空白组的3.5倍，N@MSN+尿酸(UA)组相比较N@MSN组，过氧亚硝酸盐含量降低，MMP-1/GAPHD和MMP-2/GAPHD含量也降低，但略高于空白组(见图2D、E、F)。
(3)N@MSN组和DN@MSN组的明胶酶含量显著高于空白组，差异具有显著性，其中，N@MSN组的明胶酶荧光含量为空白组的2.0倍，DN@MSN组的明胶酶荧光含量为空白组的1.9倍，N@MSN+尿酸(UA)组相比较N@MSN组的明胶酶含量降低，略高于空白组(见图2G、H)。由此，N@MSN组和DN@MSN组的肿瘤组织内I型胶原含量显著低于空白组，差异具有显著性。其中，空白组的肿瘤组织内I型胶原含量的荧光强度为N@MSN组的2.9倍，空白组的肿瘤组织内I型胶原含量的荧光强度为DN@MSN组的3.5倍，N@MSN+尿酸(UA)组相比较N@MSN组的肿瘤组织功能血管密度的荧光强度含量升高，但略低于空白组。(见图2I、J)
综上，本发明的共递送NO供体和DOX的纳米共递送系统能够利用肿瘤组织特有的“增强的渗透和滞留”效应，使纳米共递送系统在肿瘤部位累积，再通过NO供体释放NO，NO可与肿瘤组织中的超氧自由基反应生成过氧亚硝酸盐，ONOO-可进一步刺激肿瘤细胞pro-MMP的表达，最终诱导肿瘤组织中的基质金属蛋白酶(MMP)表达量和活性均显著升高，并且促进肿瘤组织中胶原的降解，从而降低间质扩散阻力(如图2A所示)。
实施实例3DN@MSN纳米共递送系统增强纳米药物在肿瘤组织渗透的研究
1目的和原理
借助免疫荧光及小动物成像来考察纳米药物在肿瘤组织中的积聚和渗透。
2方法
模型的建立：雌性BALB/c小鼠，在第四对左侧乳腺脂肪垫下接种4T1小鼠乳腺癌细胞(8×105个)。
(1)对纳米药物在肿瘤组织内渗透的影响
静脉注射N@MSN(NO给药剂量6μmol/kg)及MSN后48h，静脉注射iF647标记的纳米粒子，24h后取出肿瘤组织，进行免疫荧光实验，采用CD31标记肿瘤血管，拍摄肿瘤全貌荧光图片，采用IPP软件统计纳米粒在肿瘤组织中的分布，评价NO对纳米药物在肿瘤组织内渗透能力的影响。
(2)研究DN@MSN对肿瘤组织血流灌注的影响，尤其是NO不能直接扩张的且血管平滑肌缺失的肿瘤血管
实验分组：①MSN组；②N@MSN组；③DN@MSN组；④N@MSN+尿酸(UA)
实验方案：在给药(剂量8μmol/kg)48h后，静脉注射FITC标记的lectin，5min后处死小鼠，取出肿瘤组织，多聚甲醛固定，OCT包埋，冰冻切片。CD31标记肿瘤血管，拍摄激光共聚焦，采用image J软件统计定量功能性血管占所有血管的比例，考察共递送NO对肿瘤组织功能血管密度的影响。
3结果与结论
由图3可以得知，共递送一氧化氮可以促进纳米药物在肿瘤组织中的积聚和深部渗透能力(如图3A～F)，此外，还可以显著提高肿瘤组织功能化血管以及血管内皮细胞(CD31)的含量(图3G、H)。
对比例1基于其他载体的共递送NO供体和DOX的纳米共递送系统的构建
(1)介孔二氧化硅纳米粒的制备：称取0.5g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，置于500ml圆底烧瓶中，加入240ml三蒸水和1.75ml 2M NaOH，70℃下剧烈搅拌待温度稳定30min，然后逐滴加入2.2ml正硅酸乙酯(TEOS)，1min后逐滴加入4ml乙酸乙酯。1min后停止搅拌，70℃陈化2h，冷却至室温。离心(12000rpm，10min)收集MSN沉淀，先后分别用三蒸水和甲醇洗涤沉淀3遍；
(2)介孔二氧化硅纳米粒伯氨化修饰：取500mg未除模板剂的介孔二氧化硅纳米粒溶于无水乙醇中，放置于250ml的球形圆底烧瓶中，加入1ml的伯氨化试剂N-(2-乙氨基)-1,3-丙二胺(AEAP3)，室温缓慢搅拌24h后完成伯氨化修饰。待反应完全后，用乙醇洗涤伯氨化修饰的介孔二氧化硅纳米粒，最后置于无水乙醇中；
(3)二醇二氮烯翁一氧化氮供体的合成：取50mg伯氨化的介孔二氧化硅纳米粒，分散在24ml乙醇中，加入41mg甲醇钠以及6ml甲醇，置于200ml反应釜中，先用Ar气置换空气，再通入5atm的NO气体，密闭反应3天，12000rpm离心，甲醇及水先后洗涤2-3次；
(4)将纳米粒分散于1x PBS中，再加入阿霉素使其质量浓度为1mg/ml，将混合液体置于摇床中，37℃震荡12h，转速为250rpm，在转速为12000rpm下离心，用HEPES缓冲液洗至上清液无色，制得基于伯氨化修饰的介孔二氧化硅纳米粒的共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统。
对比例2共递送NO供体和DOX的纳米共递送系统DN@MSN的构建
称取0.5g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，置于500ml圆底烧瓶中，加入240ml三蒸水和1.75ml 2M NaOH，70℃下剧烈搅拌待温度稳定30min，然后逐滴加入2.2ml正硅酸乙酯(TEOS)，1min后逐滴加入4ml乙酸乙酯。1min后停止搅拌，70℃陈化2h，冷却至室温。离心(12000rpm，10min)收集MSN沉淀，先后分别用三蒸水和甲醇洗涤沉淀3遍。溶于甲醇溶液中，并定量质量浓度。称取400mg的未除模板剂的纳米粒溶于甲醇中，在氩气保护下，以3-巯丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)为巯基化试剂，在介孔二氧化硅纳米粒表面进行巯基化修饰，采用离子交换法，将MSN-SH溶解在含有浓盐酸的甲醇中，在Ar保护下，水浴超声3h，离心(12000rpm，15min)收集沉淀，按上述过程重复三次以彻底除去模板剂。采用Ellman’s方法定量纳米粒表面的巯基密度。对于修饰PEG，先将M-PEG5000-SH中的巯基进行吡啶化，然后将吡啶化的PEG与纳米粒表面的巯基进行反应修饰巯基。将PEG修饰的纳米粒分散在10ml的甲醇水混合液中(V甲醇：V水＝1:1)，加入1g亚硝酸钠，再加入1ml浓盐酸，冰水浴密封搅拌4h，离心甲醇洗2遍，水洗2遍，制得N@MSN。将N@MSN纳米粒分散于1x PBS(0.01mM)中，再加入阿霉素(DOX)使其质量浓度为1mg/ml，将混合液体置于摇床中，50℃震荡12h(250rpm)，离心(12000rpm)，用HEPES缓冲液(pH 8.5)洗至上清液无色，制得DOX装在的纳米粒DOX/NO@MSN(DN@MSN)。
实施例4
将实施例1、对比例1、对比例2得到的产物进行分析
1分析项目
(1)研究纳米粒稳定性试验
采用透射电镜的方法来观察共递送系统形态，DLS测定纳米粒的粒径，考察纳米粒稳定性试验。
(2)研究对肿瘤组织细胞外基质(胶原)含量的影响
模型的建立：20只雌性BALB/c小鼠，在第四对左侧乳腺脂肪垫下接种4T1小鼠乳腺癌细胞(8×105个)；
实验分组：①MSN组；②实施例1组；③对比例1组；④对比例2组，每组5只。
实验方案：在给药(剂量8μmol/kg)48h后，取出肿瘤组织，多聚甲醛固定，OCT包埋，冰冻切片。CD31标记肿瘤血管，荧光标记I型胶原，拍摄激光共聚焦，采用IPP软件统计定量，考察肿瘤组织内I型胶原含量。
(3)研究距肿瘤血管20μm处阿霉素的含量
模型的建立：20只雌性BALB/c小鼠，在第四对左侧乳腺脂肪垫下接种4T1小鼠乳腺癌细胞(8×105个)。
实验分组：①阿霉素组；②实施例1组；③对比例1组；④对比例2组，每组5只。
对阿霉素在肿瘤组织内渗透的影响：静脉注射共递送系统(NO给药剂量8μmol/kg)后48h，静脉注射iF647标记的纳米粒子，24h后取出肿瘤组织，进行免疫荧光实验，采用CD31标记肿瘤血管，拍摄肿瘤全貌荧光图片，采用IPP软件统计纳米粒在距肿瘤血管20μm处的含量。
2结果
(1)如下表所示，实施例1制得的纳米共递送系统粒径大小在100nm左右，且粒径均一；对比例1制得的纳米共递送系统粒径大小在90nm左右，粒径较为均一；对比例2制得的纳米共递送系统粒径大小在100nm左右，粒径大小不一。
(2)如下表所示，相比较MSN组，实施例1组、对比例1组以及对比例2组的肿瘤组织内I型胶原的含量均降低；相比较对比例1组和对比例2组，实施例1组的肿瘤组织内I型胶原的含量降低，差异具有显著性。
**组间比较P<0.01。
(3)如下表所示，相比较阿霉素组，实施例1组、对比例1组以及对比例2组的纳米粒在距肿瘤血管20μm处的含量均升高，差异具有显著性；相比较对比例1组和对比例2组，实施例1组的肿瘤组织内I型胶原的含量升高，差异具有显著性。
**组间比较P<0.01。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统，其特征在于，所述的纳米共递送系统包括：纳米载体、NO供体和纳米药物；其中，所述纳米载体为介孔二氧化硅纳米粒，所述NO供体是亚硝基硫醇，键连在纳米载体表面，所述纳米药物装载在纳米载体的介孔孔道内部。
2.根据权利要求1所述的纳米共递送系统，其特征在于，所述纳米载体为PEG修饰的介孔二氧化硅纳米粒。
3.根据权利要求1或2所述的纳米共递送系统，其特征在于，所述的纳米共递送系统由下述步骤制备得到：
(1)以CTAB作为模板剂，以TEOS为硅源，所述CTAB与TEOS的质量比为1:4.2～4.4，通过溶液溶胶法在碱性环境下制备介孔二氧化硅纳米粒，离心，收集介孔二氧化硅纳米粒沉淀，洗涤沉淀；
(2)将介孔二氧化硅纳米粒溶于甲醇溶液中，在氩气保护下，以MPTMS为巯基化试剂，对制备得到的介孔二氧化硅纳米粒表面进行巯基修饰，得到MSN-SH，采用离子交换法，将MSN-SH溶解在含有浓盐酸的甲醇中，在氩气保护下，水浴超声2～4h，在转速为12000rpm下，离心15min，收集沉淀，按上述过程重复3～4次以彻底除去模板剂；
(3)将M-PEG5000-SH中的巯基进行吡啶化，然后将吡啶化的PEG与上面制备得到的纳米粒表面的巯基进行反应修饰巯基，纳米粒表面剩下的巯基转化为亚硝基硫醇，制得NO@MSN；
(4)将纳米药物装载在NO@MSN纳米粒中，成功制备共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统。
4.根据权利要求3所述的纳米共递送系统，其特征在于，所述步骤(1)中的得到介孔二氧化硅纳米粒沉淀的具体方法为：称取CTAB，置于烧瓶中，加入三蒸水和NaOH，70℃下剧烈搅拌至温度稳定30min后，逐滴加入TEOS，然后逐滴加入乙酸乙酯，停止搅拌，70℃陈化2～3h，冷却至室温，在转速为12000rpm下，离心10min，收集MSN沉淀，先后分别用三蒸水和甲醇洗涤沉淀2～3次。
5.根据权利要求3所述的纳米共递送系统，其特征在于，所述步骤(3)中将巯基转化为亚硝基硫醇的方法为：将PEG修饰的纳米粒分散在1:1甲醇水混合液中，加入亚硝酸钠，再加入浓盐酸，冰水浴密封搅拌3～4h，离心，甲醇洗2～3次，水洗2～3次，制得NO@MSN。
6.根据权利要求3所述的纳米共递送系统，其特征在于，所述步骤(4)中装载的纳米药物为阿霉素，具体方法为：将NO@MSN纳米粒分散于1x PBS中，再加入阿霉素使其质量浓度为1mg/ml，将混合液体置于摇床中，37℃震荡12h，转速为250rpm，在转速为12000rpm下离心，用HEPES缓冲液洗至上清液无色，制得装载阿霉素的共递送NO供体和阿霉素的纳米共递送系统DOX/NO@MSN。
7.权利要求1或2所述的纳米共递送系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下所述：
(1)以CTAB作为模板剂，以TEOS为硅源，所述CTAB与TEOS的质量比为1:4.2～4.4，通过溶液溶胶法在碱性环境下制备介孔二氧化硅纳米粒：称取CTAB，置于烧瓶中，加入三蒸水和NaOH，70℃下剧烈搅拌至温度稳定30min后，逐滴加入TEOS，然后逐滴加入乙酸乙酯，停止搅拌，70℃陈化2～3h，冷却至室温，在转速为12000rpm下，离心10min，收集MSN沉淀，先后分别用三蒸水和甲醇洗涤沉淀2～3次；
(2)将介孔二氧化硅纳米粒溶于甲醇溶液中，在氩气保护下，以MPTMS为巯基化试剂，对制备得到的介孔二氧化硅纳米粒表面进行巯基修饰，得到MSN-SH，采用离子交换法，将MSN-SH溶解在含有浓盐酸的甲醇中，在氩气保护下，水浴超声2～4h，在转速为12000rpm下，离心15min，收集沉淀，按上述过程重复3～4次以彻底除去模板剂再除去模板剂CTAB；
(3)将M-PEG5000-SH中的巯基进行吡啶化，然后将吡啶化的PEG与上面制备得到的纳米粒表面的巯基进行反应修饰巯基，然后将PEG修饰的纳米粒分散在1:1甲醇水混合液中，加入亚硝酸钠，再加入浓盐酸，冰水浴密封搅拌3～4h，离心，甲醇洗2～3次，水洗2～3次，制得NO@MSN；
(4)将纳米药物装载在NO@MSN纳米粒中，成功制备共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中装载的纳米药物为阿霉素，具体方法为：将NO@MSN纳米粒分散于1x PBS中，再加入阿霉素使其质量浓度为1mg/ml，将混合液体置于摇床中，37℃震荡12h，转速为250rpm，在转速为12000rpm下离心，用HEPES缓冲液洗至上清液无色，制得装载阿霉素的共递送NO供体和阿霉素的纳米共递送系统DOX/NO@MSN。
9.权利要求1或2所述的纳米共递送系统在制备深部渗透肿瘤组织的纳米药物中应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的纳米药物通过静脉注射的方式给药。
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