CZ302618B6 - Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii - Google Patents
Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302618B6 CZ302618B6 CZ20090597A CZ2009597A CZ302618B6 CZ 302618 B6 CZ302618 B6 CZ 302618B6 CZ 20090597 A CZ20090597 A CZ 20090597A CZ 2009597 A CZ2009597 A CZ 2009597A CZ 302618 B6 CZ302618 B6 CZ 302618B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- platinum
- cycloalkyl
- cyclobutane
- cbdc
- Prior art date
Links
- ZSWVADAIGMSQBB-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical class [Pt+2].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 ZSWVADAIGMSQBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 17
- NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyladenine Chemical class N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- -1 platinum anion Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 3
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 229960001516 silver nitrate Drugs 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- BUDWTFCZGZYQHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 BUDWTFCZGZYQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KMYUUNBBYWAVME-UHFFFAOYSA-N [ClH]1[ClH]CC=C1 Chemical compound [ClH]1[ClH]CC=C1 KMYUUNBBYWAVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 2
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 2
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- MRPKNNSABYPGBF-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(benzylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 MRPKNNSABYPGBF-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N (e)-ethene-1,2-diamine Chemical compound N\C=C\N MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GYVXJNQPQQGGCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CN)(CO)CO GYVXJNQPQQGGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZDTUCKEBDJIM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dipyridin-2-ylpyrazine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NC=CN=C1C1=CC=CC=N1 WTZDTUCKEBDJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKOVXPNRITVXAR-UHFFFAOYSA-N 2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 AKOVXPNRITVXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFUFVXONNYENZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C XEFUFVXONNYENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMSQJKBAMAEQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C PDMSQJKBAMAEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXEOHOHZFXTENK-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-7h-purine Chemical compound N1C(C(C)C)=NC=C2N=CN=C21 FXEOHOHZFXTENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUSYHQBFGFIWOG-UHFFFAOYSA-N 3-[[[2-[(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)amino]-9-propan-2-ylpurin-6-yl]amino]methyl]phenol Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(NC(CO)C(C)C)=NC=1NCC1=CC=CC(O)=C1 TUSYHQBFGFIWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKJIEMODDQCRV-UHFFFAOYSA-N 4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XTKJIEMODDQCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000952730 Brada Species 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001030696 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XEKRLKMKDQVXQR-UHFFFAOYSA-N NCC1(CN)CCCO1 Chemical compound NCC1(CN)CCCO1 XEKRLKMKDQVXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUBYASTGWKFHK-UHFFFAOYSA-N azepan-3-amine Chemical compound NC1CCCCNC1 WJUBYASTGWKFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OPQGFIAVPSXOBO-UHFFFAOYSA-N bohemine Chemical compound N1=C(NCCCO)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 OPQGFIAVPSXOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L disodium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000050443 human FBXW11 Human genes 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- JOKWOTYVMPTGJL-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JOKWOTYVMPTGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOQFEFKZILKMM-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZDOQFEFKZILKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGQGYBMZKLBKX-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 FXGQGYBMZKLBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCDLTWDQNHQKPG-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 YCDLTWDQNHQKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFVTVWYTKYYPS-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 JLFVTVWYTKYYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQQTIIWZCVMRW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 NSQQTIIWZCVMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMPCBAWTWYFLR-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=N1 HMMPCBAWTWYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- GTVPOLSIJWJJNY-UHFFFAOYSA-N olomoucine Chemical compound N1=C(NCCO)N=C2N(C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 GTVPOLSIJWJJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexu platiny v oxidacním stupni +II a jejich krystalosolvátu zahrnujících strukturní motiv I nebo obecného vzorce II vyjádreného strukturním vzorcem [Pt(L).sub.2.n.(cbdc)] nebo obecného vzorce III vyjádreného strukturním vzorcem [Pt(L)(L')(cbdc)], kde (cbdc) je cyklobutan-1,1-dikarboxylátový dianion, kde symboly L a L' predstavují deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce IV vázaného na atom platiny základního motivu V pres libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomu N1, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míre substituce molekul, a kde substituenty R1, R2, R3 a R4 mají specifický význam. Rešení se dále týká zpusobu prípravy uvedených komplexu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto komplexy a jejich použití v lécbe nádorových onemocnení.
Description
Cyklobutan-l,l-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty Nó-benzyladeninu, způsoby jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii
Oblast techniky
Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny, se týká 5 platnatých cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexů s deriváty Nó-benzyladeninu, jejich způsobu přípravy a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky io
Cisplatina (a), c/s-[Pt(NH3)2Cl2], cís-diamm-dichloroplatnatý komplex, je jedním z nejznámějších komplexů platiny používaných v boji proti rakovině (Rosenberg, B,; Camp, V. L.; Krigas, T. Nátuře 1965, 205, 698-699). Od roku 1978 se využívá při chemoterapii proti zhoubným nádorům varlat, vaječníků, plic, krku, hlavy, popřípadě jiným druhům nádorového onemocnění (Weiss, R.. B.; Christian, M. C. Drugs 1993, 46, 360-365). Vlastní chemoterapie se však neobejde bez vedlejších negativních účinků na organismus, jako jsou nefrotoxicita či ototoxicita. Tato omezení vedla k přípravě nových platnatých komplexů s cílem zvýšit účinnost a selektivitu léčivých přípravků a zároveň potlačit negativní účinky na organismus (Abrams M. J.; Murrer B. A. Science 1993, 261, 725-730). Mezi nej významnější takto objevené sloučeniny řadící se mezi tzv. léčiva druhé generace je možno zařadit například karboplatinu (b), [Pt(NH3)2(cbdc)], diammincyklobutan-l,l-dikarboxylátoplatnatý komplex, kde cbdc je cyklobutan-1,1-dikarboxylátový dianion. Jeho syntéza vychází z tetrachloroplatnatanu draselného, K^tPtCU], který se nechá reagovat s tetramolánum nadbytkem jodidu draselného, Kl, kde v první fázi vznikne tetrajodoplatnatan draselný, K2[Ptl4]. Působením NH4OH vznikne cu- diammin- dijodoplatnatý komplex, c/5-[Pt(NH3)2l2L který poskytne s dusičnanem stříbrným, AgNO3, v poměru 1:2 ve vodě dobře rozpustný komplex dusičnan c/j-diammin-diaquaplatnatý, c/j-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2. Ten se pak ve vodném prostředí kyseliny cyklobutan-1,1-dikarboxylové transformuje na karboplatinu (b) (US 4 273 755 - Preparation of cis-diammin-diidoplatinum(II)). Je známa i modifikovaná možnost přípravy, která opět vychází z tetrachloroplatnatanu draselného s tetramolámím nadbytkem jodidu draselného, kde v první fázi vznikne tetrajodoplatnatan draselný. Působením NH4OH vznikne civ-diammin-dijodoplatnatý komplex, který poskytne s dusičnanem stříbrným v poměru 1:2 ve vodě dobře rozpustný komplex dusičnan civ-diammin-diaquaplatnatý, cis-[Pt(NH3)2(H2O)2] (NO3)2. Přidáním síranu stříbrného do tohoto vodného roztoku převedeme v temnu za 24 hodin kladně nabitou civ-diammin-diaquaplatnatou komplexní částici, c/5-[Pt(NH3)2(H2O)2]2’, na žlutý c/5-diammin- aqua-sulfátoplatnatý komplex, cís-[Pt(NH3)2(H2O)(SO4)]. Ve vodném roztoku po přidání sodné soli kyseliny cyklobutan-1, 1-dikarboxylové vzniká karboplatina (b) (Ali, M. S.; Thurston, J. H.‘, Whitmire, K. H.; Khokhar, A R.. Polyhedron 2002, 21, 2659-2665).
Další možnost přípravy tohoto komplexu je reakce cisplatiny, efA-lPt(NI-h)2Cl2], která se po týdnu působení dusičnanem stříbrným ve vodném roztoku transformuje na dusičnan cZv-diammindiaquaplatnatý, Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2. Substituce dusičnanového aniontu za hydroxylový je uskutečněna pomocí chromatografie na iontoměničích a vzniklý hydroxid cís-diammin5 diaquaplatnatý, cZs’-[Pt(NH3)2(H2O)2j(OH)2, vstupuje do reakce s kyselinou cyklobutan-1,Ιό ikarboxy lovou za vzniku karboplatiny (b) (Brunner, H; Meiterth, F.; Treittžnger, B. Chem. Ber. 1994. 127, 2141-2148). Molekulová a krystalová struktura je známa od roku 1980 (Neidle, S.; Ismail, /. M.; Sadler, P. J. J. Inorg. Bioch. 1980, 13, 205-212), detailnější popis molekulové a krystalové struktury je z roku 1985 (Beagley, B.; Cruickshank, D. W.J.: McAuliffe, C. A.; ío Pritchard, R. G.: Zaki, A. M.; Beddoes, R. L.; Cernik, R. J.; Mills, O. S. ,1. Mol. Str. 1985, 130. 97-102). Karboplatina (b) je účinná proti téměř stejným lidským nádorovým liniím jako cisplatina fa), a taktéž je podávána intravenózně (Hambley, T. W.; Dalton Trans. 2001, 120, 2711-2718). Na rozdíl od cisplatiny, se karboplatina vyznačuje výrazným snížením nežádoucích vedlejších efektů, především nižší toxicitou na organismus (Wilkinson, A. R.; Cox, P. J; Jones. i? M.; Harrap, K. R. Biochimie 1978, 60, 851-857). U karboplatiny bylo poprvé publikováno úspěšné stanovení in vivo cytotoxické aktivity proti rakovině varlat, plic (V79) a prsnímu tumoru (MTG-B) (vystupuje pod označením JM8)již v roce 1985 (Peckham, M. J.; Horwich, A.; Brada, M.; Drury, A.; Hendry, IT F. Canc. Treat. Rew. 1985, 12, 10l-l 10, Douple, Ε. B.; Richmond, R.. C.; ()'Hara, J. A.; Coughlin,C. T. Canc. Treat. Rew. 1985, 12, 111-124) a v současnosti jsou publikovány výsledky druhé fáze in vivo testování tohoto léčiva například v kombinaci s aplidinem (WO 2008/135793 - Combination of aplidine and carboplatin in anticancer treatments), paclitaxelem proti nádorům plic (WO 2008/081927 - Method for treating cancer using anticancer agent in combination, EP 1 942 884 — Methods of treating cancers with Saha, carboplatin and paclitaxel and other combination therapies) nebo nádoru vaječníků (Iura, A. ;
Katsumata, N.: Kouno, T; Shimizu, C.; Ando, M.; Fujiwara, Y. Int. J. Gynec. Obst. 2009, 105, 261-270, EP 2 076 259 - Methods of treating ovarian cancer).
Mezi další významná proti nádorová léčiva na bázi platnatých komplexů patří oxaliplatina (c), [IR^/č-TZ-diamin-eyklohexan-jV/Vj-fyxaláto-čZOy-platnatý komplex, poprvé syntetizovaný v roce 1978 (Kidani, Y; Inagaki, K.; ligo, M.; Hoshi, A.; Kure táni, K. J. Med. Chem. 1978, ío 21. 1315-1318, EP 2 029 615 - A process for the preparation of an oxaliplatin, EP 1 979 369
- Preparation of platinum(Il) complexes), jehož molekulová struktura byla vyřešena v roce 1984 (Bruck, M. A.; Bau, R.; Noji, M.; Inagaki, K.; Kidani, Y. Inorg. Chim. Acta 1984, 92, 279-284).
Používá se při léčbě rakoviny konečníku a u nádorových liniích rezistentních na cisplatinu (Tashiro, T; Kawada, Y.; Sakurai, Y.; Kidani, Y. Biomed. Pharmacother. 1989, 43, 251-260, 35 Kraker, A. J.; Moore, C. W, C ancer Res. 1988, 48, 9-13). Ve výčtu léčiv je třeba taktéž zmínit nedaplatinu, cZs-diammin-glykolátoplatnatý komplex (d), poprvé syntetizovanou v roce 1986 (Totani, Τ; Aono, K; Komura, M.; Adachi, Y; Chem. Lett. 1986, 3, 429-432), která se využívá např. při léčbě nádorů konečníku, plicního a srdečního karcinomu, nádorů hlavy a krku (Furuse, K.; Fukuota, M.; Ohshima, S, Proč. Am. Soc, Clin. Oncol. 1989, 8, 238-243,
4o Inuyama, Y.; Miyake, H; Horiuchi, M.; Hayasaki, K.; Komiyama, S.; Ohia, K. Jpn. J. Cancer
Chemother. 1992, /9, 863-869). Na rozdíl od cisplatiny byly v preklinických testech zjištěny nižší nežádoucí účinky na organismus (Kameyama, Y.; Okazaki, N; Nakagawa, M. ; Koshida, H; Nakamura, M.; Gamba, M. Toxicol. Lett. 1990, 52, 15-24).
Předložené a připravené komplexy je možno řadit mezi deriváty odvozené od karboplatiny (b), 45 [Pt(NH3)2(cbdc)], kde dva amino ligandy (NH3) byly nahrazeny derivátem N6-benzyladeninu (L). Tato sloučenina (L) patří do skupiny přírodních rostlinných růstových regulátorů nazývaných cytokin i ny (Skoog, F; Hamzi, H Q.; Szweykowska, A. M.; Leopard, N. .1; Carraway, K. L.; Fujii, T; Helgeson, J. P.; Loeppky, R. N. Phytoehem. 1967, 6, 1169-1192), V obecné rovině je však možno konstatovat, že mnohé rozmanitě substituované deriváty purinu nebo adeninu mohou být připraveny i laboratorně (Mok, D. W. S.; Mok, M. C, Ann. Rev. Planí. Physiol. Plant. Mol.
Biol. 2001, 52, 89-118, Roelen, H.; Veldman, N; Spek, A. L.; Von Frijtag Drabhe Kunzel.J.;
Mathot, R. A. A.: Ijzerman, A.P.J. Med. Chem. 1996, 39, 1463-1471, Holmes, R. E.;
Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3773-3779, Moravec, J.; Kryštof, V; Hanuš, J;
Havlíček, L.; Moravcová, D.; Fuksová, K.; Kuzma, M.; Lenobel, R.; Otyepka, M.; Strnad, M.
. 9
Bioorg. Med Chem. Letí. 2003, 13, 2993-2996). Vhodnou substitucí základního skeletu N6~benzyladeninu je možno získat velmi účinné inhibitory cyklin-dependentních kináz, tedy látek ovlivňujících buněčný cyklus (Brun, V.; Legraverend, M.; Grierson, D. S. Tetrahedr. Lett. 2001, 42, 8161-8164, Brun, V.; Legraverend, M.; Grierson, D. S. Tetrahedr. Lett. 2001, 42, s 8165-8167). Syntéza, charakterizace a především biologické, farmaceutické, popřípadě jiné využití těchto látek je možno najít v následujících českých spisech pod Čísly CZ 1999-273 Al (Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv), CZ 294 535 (Heterocyklické sloučeniny na io bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující), CZ 2002-2353 Al (Deriváty purinu, způsob jejich přípravy ajejich použití), CZ 294 538 (Substituční deriváty Nó-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující aCZ 2007-691 Al (Substituované 6-(alkylbenzylamino)purinové deriváty pro použití jako antagonisté cytokininových receptorů a přípravky obsahující tyto sloučeniny). Dosud je vCambridgské strukturní databázi (CSD) uloženo 21 platnatých komplexů odvozených od karboplatiny obsahující základní motiv [Pt(La)2(cbdc)] (a = 1 až 4), kde (cbdc) je cy klobutan-1,1 -d i karboxy 20 látový dianion a (La) representuje libovolný monodentátní ligand koordinovaný na centrální atom přes atom dusíku: Ll = hexamethylenimin (Ali, M. S.; Thurston, J. H; Whitmire, K. H.; Khokhar, A. R.; Polyhedron 2002, 21, 2659-2665), L2 = amínoethanol (Meelich, K.; Galanski,
M. ; Arion, V. B.; Keppler, Β. K. Eur. J. Inorg. Chem. 2006, 2476-2483), L3 - 2-methylpyridin (Ming-Jin, X.; Yao, Y.; Wei-Ping, L.; Shu-Qian, H ; Xizhu, C. Acta Crystallogr., Séct. E: Struct.
Rep. Online 2007, 63, 2728), L4 = ethy lamin (Rochon, F. D.; Grupa, L. M. Inorg Chim. Acta 2000, 306, 193-204) a základní motiv [Pt(LbXcbdc)], kde b - 5-22, cbdc je cyklobutan-1,1dikarboxylátový dianion a (L) representuje libovolný bídentální ligand koordinovaný na centrální atom přes dva atomy dusíku: L5 = ethy len- 1,2-diamin (Rochon, F. D.; Massarweh, G. Inorg. Chim. Acta 2006, 359, 4095-4104), L6 = butan-l,4-diamin (Alvarez-Valdes, A.; Perez, J, M.;
Lopez-Solera, 1.; Lannegrand, R.; Continente, J. M.; Amo-Ochoa, P.; Camazon, M. J.; Solans, X.; Font-Bardia, M.; Navarro-Ranninger, C, J. Med. Chem. 2002, 45, 1835-1844), L7 N, N,Nr,N',N,N' -hexakis(2-pyridyl)-l,3,5-tris(aminomethyl)benzen (Tu, C.; Lin,J; Shao, Y. Guo, Z. Inorg. Chem. 2003, 42, 5795-5797), L8 = 4,4~(bis(aminomethyl)tetrahydrofuran (Bitha,
P. ; Child, R. G.; Hlavka, J. J.; Lang, S. A.; Lin, Y.-I.; Haltiwanger, R. C; Pierpont. C. G. Inorg.
Chim. Acta 1988, 151, 89-93), L9 = 1,3-dihydroxy-2,2-bis(aminomethyl)propan (Bitha, P.;
Child, R. G.; Hlavka, J. A; Lang, S. A.: Lin, Y.-I.; Haltiwanger, R. C; Pierpont, C. G. Inorg, Chim. Acta 1988, 151, 89-93), L10 = bis(2-pyridyl)amín (Tu, C.; Wu, X.; Liu, Q.; Wang, X; Xu,
Q. ; Guo, Z. Inorg. Chim. Acta 2004, 357, 95-102), Ll i — zrans-(-)-<yklohexan- 1,2-diamin (Bitha, P.; Morton, G. O.; Dunne, T. S.; Santos, E. F. D.; Lin, Y.; Boone, S. R.; Haltiwanger, R.
C; Pierpont, C. G. Inorg Chem. 1990, 29, 645-652), L12 = bis(2-pyridyl)keton (Ferreira, A. D. Q.; Bino, A.; Gibbon, D. Inorg. Chim. Acta 1997, 265, 155-161), L13 = (3,6,9,12-tetraoxatetradekan-l,l4-diyl-2,2'-bipyridyl-3,3'-dikarboxylát (Yoo, J.; Sohn, Y. S.; Do, Y J. Inorg. Biochem. 1999, 73, 187-193), L14 = 2,3-bis(2-pyridyl)pyrazin (Ferreira, A. D. Q.; Bino, A.; Gibbon, D. Inorg Chim. Acta 1997, 265, 155-161), L15 = (5)-A-<2-aminopropyl)cyklohexyl45 amin (Lee, E. J; Jun, M. J.; Sohn, M. S. Bull. Korean Chem. Soc. 1999, 20, 1469—1474), L16 ~ l-methyl-2,3-diamino-2,3-dideoxy-L-xylopyranosid (Hanessian, S.; Wang, J. Canc. J. Chem.
1993, 71, 886-895), L17 = 2-morfolinoethy lamin (Chen, X; Xie, M.; Liu, M.; Ye, Q.; Yu, Y; Hou, S.; Gao, W; Liu, Y. Inorg. Chim. Acta 2007, 360, 2851-2856), L18 - (-H^-2-(aminomethyljpyrrolidin (Yonei, M.; Murata, H; Itoh, M.; Watanabe, Y; Ochi, K.; Honda, M.; Nawata,
Y. Acta Crystallogr., Séct. C: Cryst. Struct. Commun. 1990, 46, 137-138), L19 — propan-1.2diamin (Rochon, F. D.; Massarweh, G. Inorg. Chim. Acta 2006, 359, 4095-4104), L20 = 3aminohexahydroazepin (Lee, S. S.; Jun, M. J.; Jung, O.-S.; Sohn. Y. 5. Bull. Korean Chem. Soc.
1994, 15, 84-86), L21 = propan- 1,3-diamin-2-oI (Xie, M. J.; Chen, X. Z.; Liu, W. P.; Yu, K; Ye, Q. S.; Acta Crystallogr., Séct. E: Struct. Rep. Online 2007, 63, 1495-1497. Liu, W.: Chen, X.;
-3CZ 302618 B6
Xie, M.; Lou.L.; Ye, Q.; Yu, Y.; Hou, S.J. Inorg. Bioch. 2007, 102, 1942-1946), L22 = cyklohexan-1,4-diamin {Shamsudin, S.; Khokhar, A. R, J. Coord. Chem. /994, 33, 83-91).
Předložené platnaté komplexy odvozené od karboplatiny s deriváty Nó-benzyladeninu (L) navazují na již dříve publikované komplexy platiny obecného složení [Pt(L23)Cl(H2O)2], lPt(Lc)Cl3] H2O, (l.d)[PtCI6], [Pt(Le)Cl5l, c/A-[Pt(Ld)2Cl2]CI2, t7A-[Pt(Lf)2Cl2>xH2O a trans[Pt(Lg)2Ch]-xH2O, kde c = 23-24, d - 23-26, e = 23, 26-38, f = 23-26, 39-43, g -41-43, x = 13, L23 = 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-6-(benzylamino)-9-isopropylpurin. L24 = 2-[(2hydroxyethyl)amino]-6-(benzylamino)-9-methylpurin, L25 - 2-(2-hydroxyethylamino)-6benzy lamino—9-isopropylpurin, L26 = 2-[(l -hydroxymethylpropyl)amino]-6-(benzylamino)-9io isopropylpurin, L27 - 6-(2-methoxybenzylamino)purin, L28 = 6-(3-methoxybenzylamino)purin, L29 - 6-(4-methoxybenzylamÍno)purin, L30 = 6-(2-hydroxybenzylamino)purin, L31 = 6-(3-hydroxybenzylamíno)purin, L32 = 6-(4-hydroxybenzylamino)purin, L33 = 6-(2-fluor benzylamino)purin, L34 = 6-(3-ťluorbenzylamino)purin, L35 - 6-(4-fluorbenzylamino)purin, L36 = 6-(2-chlorbenzylamino)purin, L37 = 6-(3-chlorbenzylamino)purin, L38 = 6-(4-chlor15 benzylamino)-9-isopropylpurin, L40 = 2-[(l-hydroxymethylisobutyl)amino]-6-(3-hydroxybenzylamino)-9-isopropylpurin, L41 = 2-chloro-6-(benzylamÍno)-9-isopropylpurin, L42 = 2chloro-6-(2-methoxybenzylamino)-9-isopropylpurin, L43 = 2-chloro-6-(4-methoxy benzy Iamino)-9—isopropylpurin (Szučová, L.; Trávníček, Z; Zatloukal, M.; Popa, 1. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 479-491, Szučová, L.; Trávniček, Z.; Popa, I.; Marek, J. Polyhedron 2008, 27,
2710-2720, Trávníček Z.; Popa, I.; Cajan, M.; Herchel, R.; Marek, J. Polyhedron 2007, 26,
5271-5282, Trávniček, Z.; Maloň, M.; Zatloukal, M.; Doležal, K.; Strnad, M.; Maek, J. J. Inorg. Bioch. 2003, 94, 307-316, Maloň M.; Trávníček, Z.: Marek, R.; Strnad, M. J. Inorg, Bioch. 2005, 99, 2127-2138), u kterých kromě fyzikálně-chemické charakterizace byla studována i in vitro cytotoxická aktivita na některých lidských nádorových liniích (K-562 = lidská erytroleukemie,
MCF7 = lidský prsní adenokarcinom, HOS = lidský osteosarkom, G-361 = lidská chronická myelogenní leukemie). Některé z výše zmíněných komplexů byly v in vitro testech aktivnější, než zmíněná kancerostatika cisplatina, oxaliplatina nebo karhoplatina.
Podstata vynálezu
Cyklobutan-l,1-d i karboxy látokomplexy platiny v oxidačním stupni +11 ajejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I nebo obecného vzorce II vyjádřeného strukturním vzorcem |Pt(L)2(cbdc)] nebo obecného vzorce III vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)(L')(cbdc)], kde symboly L a L' představují deriváty N6-benzy laděn inu obecného vzorce IV vázaného na atom platiny základního motivu V
Pt
O· (V)
-4CZ 302618 B6 přes libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomů Nl, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míře substituce molekul, kde jsou substituenty Rl, R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny:
atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, 5 substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, funkční skupina a N-R'R skupina, v níž R' a R” nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, io substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, kde termín:
halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 18 atomů uhlíku,
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 2 až 18 atomů uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 2 až 18 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl,
- cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň 45 jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, 50 alkenylamíno, cykloalkylamino, cykloheteroalkylamino, cykloalkenylamino, cykloheteroalkenylamino, hydroxy, alkyl hydroxy, alkoxy, kyano, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxyamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulftnyl, sutfamido, thio, alkylthio, merkapto, karbamoyl,
- 5 C7. 302618 B6
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl substituované substítuenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl a funkční skupina.
io Další podstatou vynálezu jsou krystalosolváty platnatých cyklobutan-l,]-dikarboxylátokomplexů, kde u sloučenin obecného složení [Pt(L)2(cbdc)j · xSolv nebo [Pt(L)(L')(cbdc)] · xSolv udává (x) počet krystalových molekul 1 až 6, a (Solv), je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, N,N'-dimethylformamid (DMF), dimethyl sulfoxid (DMSO), chloroform, i? dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Ve výhodném provedení se pak sloučenina obecného vzorce II nebo III připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molární ekvivalenty derivátu N6—benzyladeninu rozpuštěného při teplotě 40 až
80 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, sjedním molárním ekvivalentem sloučeniny M2[DMSO)2(cbcd)], rozpuštěné v minimálním množství studené vody. Poté se reakční směs míchá po dobu dvou až Čtyř dnů při teplotě 50 až 95 °C, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt použitými rozpouštědly a vysušen (Schéma 1).
Rovněž je podstatou vynálezu použití platnatých cyklobutan-1,1 dikarboxylátokompicxú jako výchozích sloučenin pro přípravu analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním stupni +IV.
so Nedílnou podstatou vynálezu je farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství platnatých cyklobutan-1, l-dikarboxylátokomplexů a nebo farmaceutickou kompozici platnatých cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexů sjedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek pro použití v lékařství pro výrobu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
V dalším jsou nové sloučeniny obecného vzorce 11 nebo III a způsob jejich přípravy a použití osvětleny na konkrétních příkladech, které mají pouze ilustrační charakter a nijak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen definici patentových nároků.
io Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde
- obr. 1 je l3C NMR spektrum bis(2-chloro-6-(3,4—dichlor)benzylamino-9-ísopropylpurÍno)45 cyklobutan-1,1-dikarboxylátoplatnatého komplexu, [Pt(L2)2(cbcd)], s interpretací jednotlivých atomu uhlíku, které byly identifikovány pomocí nC, ATP, 'H-bC gs-HMQC a gs-HMBC experimentů.
-obr. 2 je FT IR spektrum bis(2-chloro—6—(2-fluor—6—bromjbenzylamino—9—isopropylpurino)— cyklobutan-1,1-dikarboxylátoplatnatého komplexu [Pt(L|)2(cbdc)], v oblasti 400-W00 cm' s přirazením maxim charakteristických pro jednotlivé atomové skupiny.
- obr. 3 je FT IR spektrum bis(2-chloro-6-(2-ťIuor-6-brom)benzylamÍno-9-isopropylpurino)~ cyklobutan-l,]-dikarboxylátoplatnatého komplexu fPt(Li)2(cbdc)], v oblasti 150-400 cm-1 s při55 razením maxim charakteristických pro vibrace Pt-N a Pt-O.
-6CZ 302618 B6
- obr, 4 je Ramanovo spektrum bis(2~{3-hydroxypropylamino)-6-benzylamino-9-Ísopropylpurino)-cyklobutan-l, 1-dikarboxylátoplatnatého komplexu, [Pt(L8)3(cbdc)] v oblasti 1504000 cm’1 a přiřazení maxim charakteristických pro vybrané atomové skupiny,
- obr. 5 představuje molekulovou strukturu hydrátu 2-chloro-6-{2~methoxy)benzylamino-9isopropy lpurino)-(dimethylsulfoxid-X)-<yklobutan-1, 1-dikarboxylátoplatnatého komplexu, [Pt(DMSO)(L7)(cbdc)] · H2O, vyřešenou pomocí monokrystalové rentgenové strukturní analýzy. Všechny nevodíkové atomy byly znázorněny formou teplotních elipsoidů s 50% pravděpodobni ností. Vodíkové atomy nebyly pro přehlednost zobrazeny.
Příklady provedení vynálezu i? V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
V příkladech 1, 2 a 3 pak může být derivát L' z chemického a strukturního hlediska vzhledem k derivátu L:
a) chemicky a strukturně totožný jako je L, vázaný na atom platiny základního motivu V přes totožný atom dusíku N(6)-benzyladeninu, jako je tomu u L;
b) chemicky a strukturně totožný jakoje L, vázaný na atom platiny základního motivu V přes odlišný atom dusíku N(6)-benzyladeninu, jako je tomu u L;
c) chemicky a strukturně odlišný derivát N(6)-benzyladeninu, než je L, vázaný na atom platiny základního motivu V přes jakýkoliv z atomů dusíku derivátu N(6)-benzyladeninu.
3o Vynález dále využívá sloučenin t*w-[Pt(DMSO)2CI2] a [Pt(DMSO)2(cbdc)], kde cbdc je dianion kyseliny cyklobutan-1,1-dikarboxylové, jako meziproduktů pro přípravu cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexů platiny obecného vzorce II nebo III, které se připraví reakcí chloridu platnatého, PtCI2, v prostředí dimethylsulfoxidu (DMSO), kdy vzniká při zvýšené teplotě komplex o složení cí$-[Pt(DMSO)2Cl·] (Rochon, F. D.; Massanveh, G. inorg. Chim. Acta 2006,
359, 4095-4104, Price, J. H: Williamson, A. N.; Schramm, R. F; Wayland, Β. B. Inorg. Chem.
1972, 11, 1280-1284). Po nutné purifikaci je meziprodukt rozpuštěn a je k němu přidáno ekvimolámí množství kyseliny cyklobutan-l,l-dikarboxylové, respektive její sodné, draselné nebo stříbrné soli. Reakční směs je poté míchána v temnu a za sníženého teploty po několik dnů. Poté se vyloučí komplex o složení [Pt(DMSO)2(cbdc)] (viz Schéma 1). Podrobný popis přípravy uve40 děného meziproduktu je uveden v následující literatuře (Bitha, P.; Morton, G. O.; Dunne, T. S.: Santos, E. F. D.; Lin, Y; Boone, S. R.: Haltiwanger, R. C.; Pierpoint, C. G. Inorg. Chem. 1990, 29, 645-652).
-7 CZ 302618 B6
Schéma 1.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálně-chemickými metodami:
- elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H aN,
- měření molární vodivosti roztoků komplexů v DMF,
- infračervená spektroskopie (FT IR), kde oblast 400 až 4000 cm'1 provedena technikou KBr tablet a oblast 150 až 600 cm 1 provedena Nujolovou technikou, nukleární magnetická rezonance (NMR) - 'H, t3C, l9íPt, 'H-'H gs-COSY, 'H-1^ gs-HMQC, lH-'3C gs-HMBC a ‘H-I5N gs-HMBC experimenty, io - monokrystalová rentgenová strukturní analýza.
Vynález využívá bisídimethylsulfoxid-ACVy-cyklobutan-lJ-dikarboxyláto-Q O-platnatý komplex, [Pt(DMSO)2(cbdc)], jako výchozí platnatou sloučeninu. Uvedená sůl není komerčně dostupná, lze ji však připravit postupem uvedeným v dostupné literatuře (Bitka, P.; Morton, G. O.;
Dunne, T. S.; Santos, E. F. D.; Lin, Y; Boone, S, R.; Haltrwanger, R. C.; Pierpoint, C. G. ínorg. Chem. 1990, 29, 645-652, Schéma 2). Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro PtS2O6CJ0H|8: C, 24,3 (23,9); H, 3,7 (3,9)%. IR (vNujol/cm'): 326, 378, 471. IR (vKBr/cm j; 2924, 1663, 1613, 1353, 1160, 1130.
-8CZ 302618 B6
PtCL
DMSO
DMSO
DMSO'
DMSO^ o pí ' --- P1 \ ^C1 R = H, Na, K, Ag DMSO ° ,CI
R2cbdc
O
O
Schéma 2
Příklad 1: Příprava bis(2-chlor-ó~{3,4-dichlorbenzylamino-9-isopropylpurino)-cyklobutan1,1-dikarboxylátoplatnatého komplexu, [Pt(L2)2(cbdc)].
v 15 ml destilované vody bylo za laboratorní teploty rozpuštěno 0,1 g (0,2 mmol) [Pt(DMSO)2(cbdc)], připraveného dle (Bitha, P.; Morton, G. O.; Dunne, T. S.; Santos, E. F. D.;
Lin, Y; Boone, S. R.; Haltiwanger, R. C.; Pierpoint, C. G. Inorg. Chem. 1990, 29, 645-652). Do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,148 (0,4 mmol) 2-chíoro-6-(3,4-dichtorbenzylamino~9io isopropylpurinu (L2) ve 20 ml isopropanolu. Směs byla míchána po dobu dvou dnů při teplotě °C, až vznikl světle šedý produkt, který byl odfiltrován, promyt studenou destilovanou vodou a vysušen v exsikátoru nad silikagelem (Schéma 3).
DMSO^
DMSO^
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro PtC,6H,4N1(,O4Cl6: C, 40,1 (39,8); H, 3,1 (3,1); N, 13,0 (13,2)%. IR (vNuj0,/cnr'): 421 (m, Pt-O), 563, (vs, Pt-N). IR (vKBr/cm1,: 1169 (m, C-CI), 1323 (vs, COO), 1586 (m, COO), 1633 (vs, C=N), 2980 (m, C-H), 34,24 (w, N-H). Raman (vKBr/cm'): 261 (w, Pt-N), 479 (w, Pt-O), 890 (m, C-H), 1339 (vs, N-H), 1586 (s, C=N), 2942 (s, C-H2), 3064 (s, C-H). 'HNMR (DMF-í/7, tetramethylsilan-SiMe,, ppm); δ 9,44 (ζ IH, 6,4, N6H), 9,32 (s, IH. C8H), 7,68 (d, IH, 1,8, C11H), 7,58 (dd, IH, 8,4, 1,8, CI4H), 7,53 (d, IH, 8,4, C15H), 4,96 (d, 2H, 6,2, C9H), 4,84 (sep, IH, 6,8, C16H), 2,90 (m, 2H, C22H\ C23H), 2,80 (q, IH, 7,7, C24H’), 1,67 (m, 2H, C22Hb, C23Hb), l,47(m, IH, C24Hh). IJC NMR (DMF-í/7, SiMe4, ppm): δ 177,61 (C19, C20), 155,17 (C6), 153,9 (C2), 150,3 (CE4), 143,86 (C8), 140,94 (CIO), 132,08 (C12), 131,14 (C15), I3O,6O(C13), 130,04 (Cil), 128,54 (C14), 116,71 (C5), 56,79 (C21), 49,84 (C16), 44,15 (C9), 31,41 (C22, C23), 22,10 (Cl7, Cl8), 15,83 (C24). ”N NMR (DMF-í/7, ppm); δ 232,7 (NI), 225,3 (N3), 185,2 (N9), 129,3 (N7), 96,3 (N6). l,5Pt NMR (DMF-í/7. K,PtCl4, ppm): δ - 1622,45.
Příklad 2: Příprava bis[2—chlor—6—(2-fluoro-6_bromo)benzylamino-9_isopropyIpurino)~ cyklobutan-Ll-dikarboxylátoplatnatého komplexu, [Pt(Lt)2(cbdc)].
-9CZ 302618 B6
V 15 ml destilované vody bylo za laboratorní teploty rozpuštěno 0,1 g (0,2 mmol) [Pt(DMSO)2(ebdc)] a do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,16 g (0,4 mmol) 2-chloro-6-(2-fluor-6— brom)benzylamino-9-isopropylpurinu (L|) ve 20 ml isopropanolu. Směs byla míchána po dobu dvou dnů při teplotě 90 °C, až vznikl světle šedý produkt, který byl odfiltrován, promyt studenou destilovanou vodou a vysušen v exsikátoru nad silikagelem (Schéma 4). Na základě CHN chemické analýzy, infračervené (střední a vzdálená oblast), Ramanovy a 'H, ,3C a ,95Pt NMR spektroskopie bylo potvrzeno složení komplexu.
DMSO.
DMSO'
io Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro PtC36Hj4Nio04CI2F2Br2: C, 38,1 (37,7); H, 3,0 (2,8); N, 12,3 (12,6)%. IR (vNllJO,/cm ‘): 432 (w, Pt-O), 554 (m, Pt-N). IR (vKBr/cm '): 1171 (m, C Clý 1322 (s, COO), 1586 (m, COO), 1621 (s, ON), 2980 (w, C-H), 3427 (s, N-H). Raman (vKBr/cm '): 262 (w, Pt-N), 478 (w, Pt-O), 887 (m, C-H), 1339 (vs, C-0), 1586 (s, C=N), 2942 (s, C-H?), 3064 (s, C-H).
'H NMR (DM0/7, tetramethylsilan-SiMe4, ppm); δ 9,38 (t, 1H, 6,4, N6H), 9,08 (s, IH, C8H), 7,59 (s, IH, C15H), 7,49 (d, IH, 8,4, C13H), 7,32 (d, IH, 7,7, C12H), 4,96 (d, 2H, 6,0, C9H), 4,87 (sep, IH, 6,7, C16H), 2,86 (m, 2H, C22Ha, C23Ha), 1,80 (m, IH, C24Ha), 1,67 (m, 2H, C22Hb, C23Hb), 1,63 (d, 6H, 6,8, C17H, C18H), 1,57 (m, IH, C24Hb). I3C NMR (DMF-e/7, SiMe4, ppm): δ 177,41 (C19, C20), 155,27 (C6), 153,75 (C2), 150,07 (C4), 143,98 (C8), 141,94 (CIO), 132,28 (Cil), 130,84 (Cl4), 130,60 (02), 129,74 (03), 128,84 (05), 116,51 (C5), 56,82 (C21), 49,86 (06), 44,35 (C9), 31,41 (C22, C23), 22,14 (07, 08), 15,86 (C24). l9iPt NMR(DMF-t/7, K?PtCI4, ppm); δ - 1626,23.
Příklad 3: Příprava bis(2-(3-hydroxypropylamino)-6-benzylamino-9-isopropylpurino)-cyklobutan-l,l-dikarboxylátoplatnatého komplexu, [Pt(L8)?(cbdc)].
V 15 ml destilované vody bylo za laboratorní teploty rozpuštěno 0,1 g (0,2 mmol) [Pt(DMSO)2(cbdc)] a do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,136 g (0,4 mmol) 2-(3-hydroxypropylamino)--6-benzy lam i no-9-i sopropy Ipur inu (U) ve 20 ml ethylacetátu. Směs byla míchána po dobu dvou dnů při teplotě 90 °C, až vznikl světle šedý produkt, který byl odfiltrován, promyt studenou destilovanou vodou a vysušen v exsikátoru nad silikagelem (Schéma 5). Na základě CHN chemické analýzy, infračervené (střední a vzdálená oblast), Ramanovy a 'H, l3C a l95Pt NMR spektroskopie bylo potvrzeno složení komplexu.
DMSO.
DMSC'
- 10CZ 302618 B6
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro PtC42H54NI2O6: C, 49,6 (49,9); H, 5,3 (5,3); N, 16,5 (16,1)%. IR (νΝφ/cm’1): 449 (w, Pt-O), 557 (m, Pt-N). IR (vKBr/cm’1): 1346 (s, COO), 1551 (m, COO), 1621 (s, C=N), 2970 (w, C-H).
Raman (vKBr/cnf'): 253 (w, Pt-N), 477 (w, Pt-O), 814 (m, C-H), 1328 (vs, C-O), 1611 (s, C-N), 2938 (s, C-H2), 3057 (s, C-H). *H NMR (DMF-J7. tetramethylsilan-SiMe4, ppm): δ 8,74 (s, IH, C8H), 8,66 (bs, IH, N6H), 7,51 (dd, 2H, 7,3, 1,5, C11H, C15H), 7,27 (tt, 2H, 7,3, 1,5, C12H, C14H), 7,20 (dd, IH, 7,3, 1,5 C13H), 6,72 (t, IH, 6,2, N2H), 4,74 (d, 2H, 6,0, C9H), 4,72 (sep, IH, 6,8, C16H), 4,49 (bs, 1H, 021H), 3,59 (t, 2H, 6,2, C21H), 3,42 (q, 2H, 6,2, C19H), io 2,89 (t, 2H, 8,2, C24H), 1,77 (t, 2H, 8,2, C25H), 1,75 (t, 2H, 6,4, C20H), 1,54 (d, 6H, 6,8, C17H, C18H). nC NMR (DMF-t/7, SiMe4, ppm): δ 177,70 (C19, C20), 160,58 (C2), 153,53 (C6), 151,01 (C4), 140,62 (ClO), 139,17 (C8), 128,82 (C12, 14), 128,30 (Cil, 15), 127,21 (C13), 111,45 (C5), 60,17 (C21), 56,73 (C23), 48,30 (Cl6), 44,62 (C9), 39,45 (Cl9), 33,45 (C20), 31,38 (C24,25), 22,06 (Cl7, C18), 15,85 (C26). l95PtNMR (DMF-J7, K2PtCI4, ppm): -1611.
is Příklad 4: Příprava dimethylsulfoxido-(2-chlor-6-(2-methoxy)benzylamino-9-isopropylpurino)-cyklobutan-l,l-dikarboxylátoplatnatého komplexu, [Pt(DMSO)(L7Xcbdc)].
V 15 ml destilované vody bylo za laboratorní teploty rozpuštěno 0,1 g (0,2 mmol) [Pt(DMSO)2(cbdc)] a do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,08 g (0,2Q mmol) 2-chloro-6-(2-methoxy)benzylamino-9-isopropylpurinu ve 20 ml isopropanolu. Směs byla míchána po dobu dvou dnů při laboratorní teplotě (Schéma 6). Vzniklý šedý produkt byl odfiltrován, promyt studenou destilovanou vodou a vysušen v exsikátoru nad silikagelem. Z filtrátu byly stáním a volným odpařováním získány bezbarvé krystaly a pomocí monokrystalové rentgenostrukturní analýzy byla vyřešena molekulová a krystalová struktura komplexu [Pt(DMSOXL7)(cbdc)] H2O. Molekulová struktura byla určena na přístroji Oxford Xcalibur diffractometer s detektorem CrysAlis CCD (Oxford Diffiaction, 2002), redukce dat a určení mřížkových parametrů bylo provedeno pomocí CrysAlis RED (Oxford Diffraction, 2002), molekulová struktura byla řešena přímou metodou programem SHELXS97 (Sheldrick, G. M. SHELXS 97, Acta Cryst. A 1990, 46, 467), a další výpočty byly provedeny programem SHELXL97 (Sheldrick, G. M. SHELXL 97, Program for Crystal Structure Refinement, University of Góttingen, Góttingen, Germany, 1997). Jako software pro zobrazení molekulové struktury byl použit program Diamond (Brandenburg, K. DIAMOND, Release 3.1f Crystal Impact GbR, Bonn, Germany, 2006).
Příklad 5: In vitro cytotoxická aktivita nových derivátů karboplatiny [Pt(L, 6)2(cbdc)] (1-6) 35 s ligandy odvozenými od 2-chIoro-6~/?-benzylamino-9-isopropylpurinu (R = 2fluor-6-brom L|, 3,4-dichlor L2, 3-brom L3, 2-trifluormethyl L4, 3-trifluormethyl L5,
4-trifluormethyl L6).
Jedním z parametrů používaných jako základ pro stanovení in vitro cytotoxicity je metabolická 40 aktivita životaschopných buněk. Například mikrotitrační analýza, kde se používá Calcein AM, je dnes rozšířena jako metoda kvantifikace buněčné proliferace a cytotoxicity. Tento test je využíván v programech pro screening léků a pro testy chemosensitivity. Testem se rozpoznají pouze
C7. 302618 B6 životaschopné buňky. Množství zredukovaného Calceinu AM odpovídá počtu životaschopných buněk v kultuře.
Pro rutinní screening sloučenin a stanovení in vitro cytotoxické aktivity byly vybrány buněčné linie prsního karcinomu MCF-7) a buňky lidské erythroleukemie K562. Buňky byly udržovány v Nunc/Coming 80 cm2 plastikových lahvích a pěstovány v mediu pro buněčné kultury (DMEM obsahující 5 g/l glukózy, 2mM glutaminu, lOOU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný), komplexy byly připraveny podle postupu popsaného v této patentové přihlášce.
II)
Buněčné suspenze byly připraveny a naředěny podle typu buněk a podle očekávané konečné hustoty buněk (1000 buněk na jamku na základě charakteristik buněčného růstu), pipetovalo se 80 μΙ na buněčné suspenze na 96-jamkové mikrotitrační destičky. Inokuláty byly stabilizovány 24hod inovou preinkubací při 37 °C v atmosféře CO2.
Jednotlivé koncentrace testovaných látek byly přidány v čase nula jako 20μ1 alikvotní podíl do jamek mikrotitračních destiček. Obvykle se sloučeniny ředily do šesti koncentrací v čtyřnásobné ředící řadě. Pri rutinním testování byla nejvyšší koncentrace v jamce 25 μΜ, změny této koncentrace závisí na dané látce. Všechny koncentrace byly testovány v dubletu. Inkubace buněk
2o s testovanými deriváty trvala 72 hodin pri 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Na konci inkubační periody byly buňky analyzovány po přidání roztoku Calceinu AM (Molecular Probes) a inkubace probíhala další 1 hodinu. Fluorescence (FD) byla měřena pomocí Labsystem FIA readeru Fluoroskan Ascent (Microsystems). Přežití nádorových buněk (The tumor cell survivalTCS) bylo spočítáno podle následujícího vztahu: IC50=(FDjamka /FDkontrolnl jamka) x 100 %.
Získaná hodnota IC5o odpovídá koncentraci látky, kdy je usmrceno 50 % nádorových buněk.
Ke stanovení in vitro cytotoxicity připravených sloučenin vůči lidské nádorové linii HOS (osteosarkom) byl také použit MTT test. Metoda je založena na schopnosti metabolicky aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3-(4,5^dimethylthiazol 2-yl)-2,5-difěnyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenázy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru (ELISA reader).
Výsledky stanovení in vitro cytotoxicity za využití AM a MTT testů vyjádřené pomocí hodnoty IC5o pro komplexy o složení [Pt(Li_6)2(cbdc)] (1-6) s ligandy odvozenými od 2-chloro-ó-Kbenzy lam i no-9-i sopropy Ipuri nu (R- 2-fluoro-6-bromo L|, 3,4-dichloro L2, 3-bromo L3, 2-trifluormethyl, L4, 3-trifluoromethyl L5, 4~trifluoromethyl L6) jsou uvedeny v tabulce I, když látky byly testovány in vitro na 3 lidských nádorových liniích, a to MCE-7 prsní karcinom, K562 erythroleukemie, HOS osteosarkom. Hodnoty IC5o byly pro karboplatinu nalezeny v (Carland, Μ.; Tan, K. J.; White, Λ/.; Stephenson, J.; Murray, V; Denny, FE A.: McFadyen, FE. D. J. Inorg. Ploch. 2005, 99, 1738-! 743){V' a (Ghezzi, A. R; Aceto, M.; Cassino, C.; Gabano, E.; Osedla, D. J. Inorg. Bioch. 2004, 98, 73-78){~\
- 12CZ 302618 B6
| komplex | MCF-7 j AM-test ί | MCF-7 MTT test | K562 AM test | HOS MTT test |
| 1 | |9,5 Π | 15,1±6,8 | 9,0 ! | 17ř4±2,0 |
| 2 | ! | 13,6±5,2 | 4,3 | 14,8±2,1 |
| 3 | : 5,o : | 22,1+14,0 | 6,8 | >50 |
| : 4 | 9,2 | 25,1±9,3 | 9,0 | >50 |
| js | 14.1 | 38,9±3,Q | 21,0 | >50 |
| : 6 | 7.5 | , 19,0±6,6 | 19,2 | >50 |
| ! cisplatina | 11 Í | 19,6±4,3 _ | 5 | 34,2±6,4 |
| karboplatina | | 60ιυ | >1 | 250(2) | >1 |
Tab.1
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY io1. Cyklobutan-lJ-dikarboxylátokomplexy platiny v oxidačním stupni +11 ajejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I nebo obecného vzorce II vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)2(cbdc)] nebo obecného vzorce III vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)(L')(cbdc)], kde (cbdc) je cy klobutan-l,l-d i karboxy látový dianion, kde symboly Lať představují i? deriváty Nó-benzy laděn inu obecného vzorce IV vázaného na atom platiny základního motivuV- 13 CZ 302618 B6R1 %-R4R3Pt (V) (IV) přes libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomů Nl, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míře substituce molekul, kde jsou- substituenty Rl, R2 R3 a R4 nezávisle vybrány ze skupiny:atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, funkční skupina N-RR”, v níž R' a R nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl a funkční skupinu, kde termín:- halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z I až 18 atomů uhlíku,- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 2 až 18 atomy uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 2 až 18 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku,- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl,-14CZ 302618 B6 cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,10 - cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,15 - funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alky lamino, dialky lamino, alkeny lamino, cykloalkyl amino, cykloheteroalky lamino, cykloalkeny lamino, cykloheteroalkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, kyano, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxyamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, merkapto,20 karbamoyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl a funkční skupina.
- 2. Kry stal osol váty platnatých cyklobutan-1,1-dikarboxy látokomplexů podle nároku 1, kde u sloučenin obecného složení [Pt(L)2(cbdc)] · xSolv nebo [Pt(L)(L'Xcbdc)] · xSolv udává (x) počet krystalových molekul 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol,35 aceton, N,N'-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
- 3. Způsob přípravy platnatých cyklobutan-1,1-dikarboxy látokomplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II nebo III se připraví reakcí40 bis(dimethylsulfoxid)-cyklobutan-l,l-dikarboxylátoplatnatého komplexu o vzorci [Pt(DMSO)2(cbdc)] s derivátem N6-benzy laděn inu.
- 4 Způsob přípravy platnatých cyklobutan-l, 1 -dikarboxylátokomplexů podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce Π nebo III se připraví tak, že45 nejdříve spolu reagují dva molámí ekvivalenty derivátu N6-benzyladeninu rozpuštěného pří teplotě 40 až 80 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molámím ekvivalentem sloučeniny [Pt(DMSO)2(cbdc)], rozpuštěné v minimálním množství studené vody, poté se reakční směs míchá po dobu dvou až čtyř dnů při teplotě 50 až 95 °C, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými50 rozpouštědly a vysušen.
- 5. Použití platnatých cyklobutan-l, 1-dikarboxylátokomplexů podle nároku 1 jako výchozích sloučenin pro přípravu analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním stupni +IV.- 15 CZ 302618 B6
- 6. harmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství platnatých cyklobutan-l, 1-díkarboxylátokomplexů podle nároku 1 nebo farmaceutickou kompozici platnatých cyklobutan-l, 1-dikarboxylátokomplexů podle nároku 1 sjedním či5 více přijatelných nosičů a pomocných látek,
- 7. Farmako logický prostředek podle nároku 6 pro použití v lékařství.
- 8. Použití farmaceutického nebo farmakologického prostředku podle nároku 6 pro výrobu léčiv to pro léčbu nádorových onemocnění.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090597A CZ302618B6 (cs) | 2009-09-10 | 2009-09-10 | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| EP10776530A EP2475673A1 (en) | 2009-09-10 | 2010-08-31 | Cyclobutan-1,1 -dicarboxylato complexes of platinum with n6-benzyladenine derivatives, method of their preparation and application of these complexes as drugs in antitumour therapy |
| PCT/CZ2010/000098 WO2011029415A1 (en) | 2009-09-10 | 2010-08-31 | Cyclobutan-1,1 -dicarboxylato complexes of platinum with n6-benzyladenine derivatives, method of their preparation and application of these complexes as drugs in antitumour therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090597A CZ302618B6 (cs) | 2009-09-10 | 2009-09-10 | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2009597A3 CZ2009597A3 (cs) | 2011-03-23 |
| CZ302618B6 true CZ302618B6 (cs) | 2011-08-03 |
Family
ID=43430692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090597A CZ302618B6 (cs) | 2009-09-10 | 2009-09-10 | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2475673A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302618B6 (cs) |
| WO (1) | WO2011029415A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016187191A1 (en) * | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Medoc Pharmaceutical Co., Ltd. | A pharmaceutical co-crystal and use thereof |
| EP3297636B1 (en) | 2015-06-19 | 2021-02-17 | Syn-Nat Products Enterprise LLC | Pharmaceutical composition of carboplatin based co-crystals and use thereof |
| WO2016205782A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Syn-Nat Products Enterprise LLC | Composition containing carboplatin and use |
| KR20180021805A (ko) | 2015-06-25 | 2018-03-05 | 신-낫 프로덕츠 엔터프라이즈 엘엘씨 | 약제학적 공-결정 조성물 및 이의 용도 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ706U1 (cs) * | 1991-05-06 | 1993-09-22 | Agmeco, Spol. S R.O. | Zavěšená váha s ústředním snímáním síly prostřednictvím závěsného tělesa |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273755A (en) | 1979-08-16 | 1981-06-16 | Mpd Technology Corporation | Preparation of platinum complexes |
| CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
| JP2003519232A (ja) | 2000-01-07 | 2003-06-17 | ウニフェルジテーレ・インステリング・アントウェルペン | プリン誘導体、その製造法およびその使用 |
| CZ294535B6 (cs) | 2001-08-02 | 2005-01-12 | Ústav Experimentální Botaniky Avčr | Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující |
| CZ294538B6 (cs) | 2002-12-30 | 2005-01-12 | Ústav Experimentální Botaniky Akademie Vědčeské Re | Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující |
| JP2009514879A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｓａｈａ、カルボプラチン及びパクリタキセルを用いて癌を治療する方法及びその他の併用療法 |
| CA2640621A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (ii) complexes |
| ES2353531T3 (es) | 2006-06-08 | 2011-03-02 | Vuab Pharma A. S. | Procedimiento para la preparación de un oxaliplatino. |
| US7618992B2 (en) | 2006-12-29 | 2009-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents |
| WO2008135793A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Pharma Mar S.A. | Combination of aplidine and carboplatin in anticancer treatments |
| CZ300774B6 (cs) | 2007-10-05 | 2009-08-05 | Univerzita Palackého | Substituované 6-(alkylbenzylamino)purinové deriváty pro použití jako antagonisté cytokininových receptoru a prípravky obsahující tyto slouceniny |
-
2009
- 2009-09-10 CZ CZ20090597A patent/CZ302618B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-31 WO PCT/CZ2010/000098 patent/WO2011029415A1/en active Application Filing
- 2010-08-31 EP EP10776530A patent/EP2475673A1/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ706U1 (cs) * | 1991-05-06 | 1993-09-22 | Agmeco, Spol. S R.O. | Zavěšená váha s ústředním snímáním síly prostřednictvím závěsného tělesa |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Abu-Surrah A. S. et al.:"Platinum group antitumor chemistry: design and development of new anticancer drugs complementary to cisplatin" Curr. Med. Chem. 2006, vol. 13, str. 1337-1357 (cely dokument, zejmÚna kapitola 2.2) * |
| Malon M. et al.:"Synthesis, spectral study and cytotoxicity of platinum(II) complexes with 2,9-disubstituted-6-benzylaminopurines" J. Inorg. Biochem. 2005, vol. 99, str. 2127-2138 (cely dokument) * |
| Szucova L. et al.:"Preparation and cis- to trans- transformation study of square-planar [Pt(Ln)2Cl2] complexes bearing cytokinines ..." Polyhedron 2008, vol. 27, str. 2710-2720 (abstrakt, str. 2719) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2009597A3 (cs) | 2011-03-23 |
| WO2011029415A1 (en) | 2011-03-17 |
| EP2475673A1 (en) | 2012-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174981B1 (da) | 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-platin-komplekser, fremgangsmåde til fremstilling heraf, lægemiddel indeholdende samme og fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel samt anvendelse af komplekserne | |
| CS239911B2 (en) | Processing of complexed diamino platinum | |
| US5107007A (en) | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents | |
| JPH0244836B2 (cs) | ||
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| JP2008303216A (ja) | 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス−プラチナ複合体 | |
| CZ302618B6 (cs) | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| DE69507694T2 (de) | Trinukleare kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| FR2459246A1 (fr) | Complexes cis-lactate de platine (ii) amine, medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| Raudaschl-Sieber et al. | Reaction of cyanide with platinum-nucleobase complexes: preparative, spectroscopic, and structural studies. Unexpected stability of platinum-thymine and platinum-uracil complexes | |
| JP3579423B2 (ja) | ロバプラチナ三水和物 | |
| US4584316A (en) | Palladium anti-cancer complexes | |
| HU188035B (en) | Process for producing new plantinum-diamine complex | |
| Williams et al. | Reaction of platinum (II) diamine and triamine complexes with selenomethionine | |
| DE69717999T2 (de) | Neue bis-platin komplexe mit polyamin-liganden als antitumor-mittel | |
| CN110183494A (zh) | 一种可口服的新型抗肿瘤Pt(IV)配合物制备方法及其应用 | |
| DE69521810T2 (de) | Dreikernige kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung, und diese enthaltende arzneizusammensetzungen | |
| KR100314720B1 (ko) | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 | |
| CZ20271U1 (cs) | Cyklobutan-1,1-di kar boxy látokomplexy platiny s deriváty N6- benzyladeninu | |
| CZ2011415A3 (cs) | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii | |
| CZ2011626A3 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| US5770591A (en) | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents | |
| CZ303009B6 (cs) | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| Gust et al. | [Meso-and rac-1, 2-bis (4-fluorophenyl) ethylenediamine] chloro [sulfinylbis (methane)-S] platinum (II) chloride new water soluble platinum complexes with high anti-breast cancer activities | |
| DE69218963T2 (de) | Triaminoplastinkomplexe und verfahren zur deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180910 |