CZ298591B6

CZ298591B6 - Zpusob cištení izoserinolu

Info

Publication number: CZ298591B6
Application number: CZ0351699A
Authority: CZ
Inventors: Desantis@Nicola
Original assignee: Dibra S. P. A.
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-01
Publication date: 2007-11-14
Also published as: ATE260239T1; NO312831B1; EP0973723A1; EP0973723B1; DE69821925D1; IL131883A; NO994801L; AU7213498A; KR20010005997A; JP2001519793A; US6111142A; KR100539047B1; JP4367967B2; CN1257475A; WO1998045247A1; CZ351699A3; DE69821925T2; IL131883A0; ES2215297T3; CN1122658C

Abstract

Zpusob výroby 3-amino-1,2-propandiolu, známého bežne pod názvem izoserinol, s obsahem organických necistot méne než 0,1 % a obsahem anorganických necistot méne než 0,05 %, který zahrnuje následující kroky: a) izoserinol se extrahuje použitím bud esteru kyseliny octové s alkoholy, nebo alkoholových rozpouštedel; b) vytvorí se soli izoserinolu s kyselinou; c) provede se krystalizace soli vytvorené v kroku b) s použitím alkoholových rozpouštedel; d) provede se uvolnení a cištení ze soli použitím iontomenicových pryskyric za získání izoserinolu jako volné báze; e) provede se cištení volné báze krystalizací.

Description

Způsob čištění izoserinolu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových způsobů čištění 3-amino-l,2-propandiolu známého jako izoserinol, kterými se získají produkty s velmi nízkým obsahem organických nečistot.

Dosavadní stav techniky

3-amino-l,2-propandiol vzorce I, běžně nazývaný izoserinol, se široce používá jako stavební prvek neiontových jodovaných rentgenových kontrastních prostředků, stejně jako při syntéze protizánětlivých a analgetických látek a látek používaných v kosmetice.

OH

Hlavní průmyslové použití uvedených výrobků je při syntéze řady neiontových rentgenových kontrastních prostředků, jako jsou iohexol, iopentol, iopromid, ioversol, ioxilan, iodixanol.

Lékaři a úřady zajišťující povolení pro uvádění léčiv na trh požadují léčiva s velmi nízkým obsahem nečistot, aby se minimalizovala možná rizika vedlejších účinků nebo toxických účinků pro pacienta.

Co se týče jodovaných kontrastních prostředků tento požadavek je důsledkem celkového množství podávaného produktu, které je mnohem vyšší než je tomu u jiných farmaceutických prostřed25 ků. Injikovaná dávka kontrastního prostředku může například dosáhnout i překročit 150 g.

Vysoký stupeň čistoty sloučeniny vzorce I je proto extrémně důležitý pro omezení tvorby jakýchkoli vedlejších produktů a zajištění standardů vysoké čistoty u finálních výrobků.

V literatuře se uvádí řada způsobů purifikace sloučenin I, z nichž nejrozšířenější je destilace ve vakuu (viz například EP 470004) a další způsoby odstraňování vody obsažené v surovém produktu, vždy za sníženého tlaku (JP 3063251) nebo zaměřené na odbarvení roztoku, opět za sníženého tlaku (JP 3086851).

Uvedený produkt se nicméně dodává na trh s obsahem nečistot v rozmezí od 1 do 3 % (viz např. produkt dodávaný firmou ALDRICH nebo MERCK).

Hlavními výchozími látkami pro syntézu je glycidol nebo 3-chlor-l,2-propandiol, které reagují s amoniakem (jak se popisuje například v následujících patentech: JP 03063251 A2;

DE3830351 A1; DE 3014129AI; DE 3014109 AI; DE 3014098 AI), a hlavní organické nečistoty, které je možno očekávat a v některých případech i popsat jsou: glycerol, serinol, 3-chlorpropan-l ,2-diol, bis-(2,3-dihydroxypropyl)amin, terc-(2,3-dihydroxypropyl)amin.

Navíc k těmto nečistotám může dojít při izolaci kontrastních prostředků v případě sloučeniny vzorce I k přítomnosti některých anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková a sírová, a vedlejších produktů jako je kyselina 5-amino-2,4,6-trijodizoftalová.

Různé postupy purifikace je možno volit v závislosti na typu a obsahu nečistot přítomných v 3amino-1,2-propandiolu.

-1 CZ 298591 B6

Mezi organickými nečistotami je velmi nesnadné úplné odstranění serinolu, protože má podobné chemické vlastnosti, jako sloučenina vzorce 1.

Předkládaný vynález se týká nových způsobů čištění sloučeniny vzorce I, které je možno použít přímo na produkt jak ve formě volné báze, tak i jeho solí, v závislosti na nečistotách přítomných ve výchozím produktu.

ío Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob čištění sloučeniny vzorce I pro získání produktů s obsahem organických nečistot < 0,1 % a anorganických nečistot < 0,05 %, který zahrnuje následující kroky:

a) sloučenina vzorce I se extrahuje použitím buď esterů kyseliny octové s alkoholy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo alkoholových rozpouštědel vzorce Alc-OH, kde Aleje přímá nebo rozvětvená skupina s 3 až 7 atomy uhlíku;

b) vytvoří se soli sloučeniny vzorce I s kyselinou zvolenou ze skupiny: kyselina šťavelová a kyselina obecného vzorce X-Ph-COOH, kde X je substituent na fenylovém kruhu Ph, jako je H, Cl, NO₂, Br a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyselina p-toluensulfonová;

c) provede se krystalizace soli vytvořené v kroku b) s použitím alkoholových rozpouštědel vzorce R-OH, kde R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo monoalkyletherglykolů ze skupiny látek alkylcellosolve, s 3 až 7 atomy uhlíku s obsahem vody od 0,5 do 60 % v závislosti na použitém rozpouštědle;

d) provede se uvolnění a purifikace ze soli použitím iontoměničových pryskyřic za získání sloučeniny vzorce I jako volné báze;

e) provede se čištění volné báze krystalizací použitím alkoholů obecného vzorce R-OH.

Extrakce rozpouštědly při teplotách 20 až 50 °C poskytne nejdříve hrubé odstranění organických nečistot z produktu rozpuštěného ve vodě nebo roztaveného.

Uvedený postup je možno provádět kontinuálně v průmyslovém měřítku, čímž se provede účinné první hrubé odstranění nečistot extrahovaných organickým rozpouštědlem. Přítomné organické nečistoty mohou být vhodně odstraněny použitím n-butylacetátu nebo n-pentanolu.

Jestliže se vychází z velmi znečištěných surových produktů z výrobních cyklů nebo z cyklů izolace uvedených kontrastních prostředků, je možno odstranit obvykle přibližně 20 % nečistot.

Výroba solí sloučeniny vzorce I a jejich krystalizace je v případě solí v podstatě tím postupem, který poskytne vysoce čisté produkty a který je selektivní, hlavně co se týče glycerolu, 3-chlorpropan-l,2-diolu a serinolu.

Krystalizace solí může být prováděna ve vodném, vodně-organickém nebo organickém prostředí.

V tomto případě jsou použitými rozpouštědly alkoholy vzorce R-OH nebo monoalkyletherglykoly ze skupiny alkylcellosolvů s 3 až 7 atomy uhlíku. Zvláště výhodné jsou 2-methoxyethanol, ethanol, n-butanol, 2-butanol a methanol.

-2CZ 298591 B6

Sloučenina vzorce I se obvykle rozpouští ve vodě a reaguje se zvolenou kyselinou ve vodném prostředí při teplotě 20 až 80 °C.

Potom se přidá rozpouštědlo pro vysrážení soli postupným ochlazením na tepotu 20 až -5 °C.

Obsah vody může být v rozmezí od 0,5 do 60 % hmotnostních podle použité soli a rozpouštědla.

Soli sloučeniny I, jejichž čištění bylo testováno, jsou následující: hydrochlorid, kyselý oxalát, benzoáty vzorce X-Ar-COOH a p-toluensulfonát. Úplné odstranění izomeru 2-amino-l,3io propandiolu umožňují zvláště soli s kyselinou o-chlorbenzoovou, m-nitrobenzoovou a kyselé soli s kyselinou šťavelovou.

Bylo také zjištěno, že krok d), tj. výroba volné báze z uvedených solí, poskytuje hotové produkty s požadovanou standardní kvalitou a úplným odstraněním anorganických nečistot, pokud se použije iontoměničových pryskyřic.

Použití kationtových nebo aniontových iontoměničových pryskyřic, jednotlivě nebo postupně za sebou, umožní získat volnou bázi dále čištěnou chromatografickým působením samotných pryskyřic.

Tento způsob je pozoruhodnou inovací ve srovnání s chemickými postupy využívajícími pro uvolnění uvedených solí bází alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zvláště hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a hydroxidu vápenatého.

Surové soli získané z kroku c) se potom rozpouštějí ve vodě a uvolňují na kationtové pryskyřici.

Výhodnými pryskyřicemi jsou C 20 MB (Duolite), IR 120 a Amberjet 1200 (Rhom & Haas) nebo alternativně pryskyřice C 100 E (Purolite) nebo ještě C 350 MB (Dow).

Výhodnými aniontovými pryskyřicemi jsou Amberlite IRA 420 nebo Purolite A 400. V každém případě je možno použít podobných kationtových iontoměničů různých výrobců.

Potom se z kationtové pryskyřice uvolňuje izoserinol elucí vodným roztokem amoniaku.

Úplné odstranění anorganických nečistot se dosáhne zvláště při použití vodného amoniaku s koncentrací 4,7 % jako báze pro eluci izoserinolu navázaného na pryskyřici. Nadbytek amoniaku může být snadno odstraněn odpařením před použitím krystalizačních technik využívajících volné báze.

Použití uvedených způsobů, které již byly uvedeny výše jako způsoby pro převádění solí na volné báze bez podstatných ztrát při výrobě, je výhodné v průmyslovém měřítku pro odstranění těch organických vedlejších produktů, které nemohou být převedeny na soli samotnými pryskyřicemi, a obecně pro odbarvení surových roztoků.

Další výhodou uvedených způsobů je snadná automatizace způsobu použitím potenciometrických, konduktometrických a refraktometrických metod a průtokové cely.

Uvedený postup má navíc velký úspěch v případě izolace izoserinolu z výrobních cyklů neiontových rentgenových kontrastních prostředků jako je iohexol, iomeprol, iopentol apod.

Izolovaný surový produkt může obsahovat značná množství vedlejších produktů z uvedených výrob, jako je například kyselina trijodaminoizoíitalová, kyselina trijodhydroxyizofltalová nebo podobné látky, jestliže se prováděla alkylace, amidace, esterifikace nebo etherace aminových nebo fenolových skupin. V takových případech dovoluje použití pryskyřic snadné odstranění jodovaných vedlejších produktů a izolaci vyčištěné sloučeniny vzorce I.

-3 CZ 298591 B6

Jestliže se použije aniontová pryskyřice, izoserinol se získá přímo v eluátu, zatímco kyselina se převede na sůl pryskyřicí.

Tento postup využívá vyšší bazicity terciárních aminů pryskyřice ve srovnání s izoserinolem.

Tento postup může být zvláště výhodný, jestliže se má získat volná báze ze surového roztoku obsahujícího směs kyselin, které převádějí izoserinol na sůl. Volná báze nebo hydrochlorid, jestliže se pryskyřice regeneruje ve formě CL, může být tedy získána snadno a přímo.

Použití pryskyřic v řadě (aniontových a kationtových) umožňuje uvolnit bázi na první koloně a vyčistit ji od bazických látek chromatografií na druhé koloně, oddělit první podíly a konečné podíly bohatší na vedlejší produkty, jako jsou již uváděné terciární a sekundární aminy.

Krystalizace volné báze probíhá, jestliže obsah vody v rozpouštědle je od 0,5 do 5 % v závislosti na použitém rozpouštědle. V souladu s postupem se srážení provádí při teplotách od -15 do 0 °C v závislosti na použitém rozpouštědle. Výhodnými rozpouštědly jsou n-butanol, 2-butanol, izobutanol a n-pentanol.

Je třeba zdůraznit, že popsané způsoby umožňují odstraňování organických vedlejších produktů z výrobního cyklu rentgenových kontrastních prostředků a tím mohou být důležitým nástrojem také pro izolaci serinolu.

Předkládaný vynález představuje velkou inovaci v tom, že použitím způsobu podle vynálezu je možno dosáhnout vysoké čistoty, jak sériovým, tak jednotlivým použitím krystalizace volných bází v organických rozpouštědlech, jako posledního kroku.

Zvláštní inovací jsou způsoby krystalizace různých solí sloučeniny vzorce I a způsoby extrakce stejně jako chromatografické čištění použitím iontoměničových pryskyřic.

Uvedené postupy jsou výhodné v tom, že mohou být široce použity v průmyslovém měřítku a poskytují výrobky s vysokou kvalitou.

V současnosti mají všechny výrobky dodávané na trh, jak ve formě solí, tak i volných bází slou35 čeniny vzorce I, zbytkový obsah organických látek obecně v rozmezí od 0,4 do 2 %. Navíc není vždy garantováno odstranění izomeru na úroveň méně než 0,1 %.

Způsoby podle předkládaného vynálezu poskytují čisté produkty se zbytkovým obsahem organických látek 0,1 % bez přítomnosti zbytkových anorganických látek a úplně odstraňují izomer nebo umožňují jeho odstranění na obsah méně než 0,1 %.

Analytický způsob použitý pro hodnocení kvality aminopropandiolů se popisuje v literatuře v F. Uggeri a další, Journal of Chromatography, 432, 1988.

Pro další osvětlení předmětu předkládaného vynálezu se v následující části uvádějí soli, které mohou být použity v případě sloučeniny I, rozdělené podle typu. V příkladech jsou ilustrovány způsoby výroby.

1) Kyselý oxalát

Na rozdíl od serinolu může izoserinol vytvářet kyselý oxalát (Chem. Pharm. Bull., 122, 1983), který může být výhodně využit při jeho purifikaci, především při odstraňování jeho izomeru a obecně dalších vedlejších produktů.

-4CZ 298591 B6

Tuto sůl nelze krystalizovat z vody pro její vysokou rozpustnost, ale může být snadno za níže popsaných podmínek krystalizována z organických nebo vodně-organických roztoků.

Množství vody při krystalizacích může být v rozmezí od 0 do 30 % a poměr rozpouštědla k produktu může být v rozmezí od 0,5 : 1 do 6 : 1 hmotnostních dílů.

2) Benzoáty

Soli získatelné použitím kyseliny benzoové a některých derivátů jako chlorbenzoáty a nitroío benzoáty jsou zvláště důležité pro jejich schopnost čištění.

Některé postupy jsou zvláště zajímavé pokud se týká izoserinolu, protože umožňují úplné odstranění serinolu, jestliže je přítomen v maximální výchozí koncentraci 1,5 %, zvláště v případě metanitrobenzoátu a orthochlorbenzoátu.

Benzoáty jsou v principu schopny snížit obsah organických vedlejších produktů na hodnoty méně než 0,1 % u sloučeniny vzorce I izolované výše popsaným způsobem pro oxalát (použití pryskyřic a krystalizace) s výtěžky > 95 %.

Izoserinol se snadno převede na sůl kyselinou benzoovou a benzoáty monosubstituovanými v polohách ortho, meta nebo para atomem halogenu nebo skupinou nitro.

Je možno použít výše uvedených rozpouštědel.

Poměr soli k rozpouštědlu může být v rozmezí od 1 : 0,5 do 1 : 5 hmotnostních dílů. Krystalizace soli probíhá při teplotě od -5 do 0 °C.

Volná báze se z těchto solí získává také pomocí iontoměničových pryskyřic. Pro zesílení odstraňování ve vodě rozpustného benzoátu ve formě soli se vhodně používají sulfonové pryskyřice regenerované v sodíkovém cyklu. Potom se volná báze krystalizuje.

3) p-toluensulfonáty

Izoserinol se snadno převádí na sůl kyselinou paratoluensulfonovou. Tato sůl může být také krys35 talizována z výše uvedených rozpouštědel.

Také v tomto případě jsou dosažitelné výtěžky vysoké při účinné purifíkaci od většiny organických vedlejších produktů, mj. glycerolu, který se odstraní úplně.

Poměr sůl/rozpouštědlo může být v rozmezí od 1 do 5 hmotnostních dílů a teplota krystalizace je v rozmezí od -5 do 0 °C.

Je možno dosáhnout výtěžků více než 85 %.

Je pravidlem, že je možno odstranit jak některé organické nečistoty s lipofilnějšími vlastnostmi s využitím jejich vyšší rozpustnosti v rozpouštědlech, tak i látky obsahující dvě aminoskupiny, jako je 2,3-diaminopropanol, které poskytují monobazické soli, které jsou rozpustnější, zvláště v nízkomolekulámích alkoholech.

Postup využívající sulfonových kationtových pryskyřic regenerovaných v sodíkovém cyklu není výhodný pro převádění solí na volné báze, i když může být také použit.

Na druhé straně použití silných aniontových pryskyřic regenerovaných ve formě bud’ volné báze, nebo chloridu je v případě uvedených solí výhodnější pro vazbu kyseliny paratoluensulfonové na pryskyřici a oddělení hydrochloridu nebo volné báze v roztoku.

-5CZ 298591 B6

Výhodné pryskyřice jsou Amberlite IRA 420 (Rhom & Haas) a A 400 (Purolite).

Je možno také použít podobných pryskyřic, které jsou komerčně dostupné u jiných výrobců.

Získaná volná báze se potom s dobrými výtěžky krystalizuje.

Jeden nebo více kroků a); b); c); nebo d) může být vynechán, pokud surový výrobek obsahuje menší množství nečistot.

io

Jestliže je nutné odstraňovat izomemí serinol úplně, jsou nezbytné kroky b) a c), u kterých se využívá selektivity některých solí vůči těmto nečistotám.

Odstranění izomeru serinolu na obsah méně než 0,05 % umožní zvláště krystalizace kyselého 15 oxalátu izoserinolu zethanolu, krystalizace orthochlorbenzoátu z izopropanolu a krystalizace methanitrobenzoátu z ethanolu obsahujícího 5 % hmotnostních vody.

Krok a) zahrnující extrakci může být spojen s dalšími způsoby čištění tak, že tvoří krok předběžného čištění sloučeniny vzorce I v případě, že je přítomen vysoký obsah organických nečistot.

Jestliže se vychází z množství nečistot více než 5 %, každá extrakce může odstranit 5 až 10 % z tohoto obsahu nečistot. Je možno snadno odstranit veškeré organické nečistoty ze syntézy sloučeniny vzorce I a nečistoty přítomné v izolátech 3-amino-l,2-propandiolu odvozené ze způsobů výroby jodovaných kontrastních látek je možno odstranit částečně.

Výroba solí a jejich krystalizace jsou účinné při snižování množství organických nečistot z 3 až 5 % na nižší hodnoty v rozmezí od 0,5 do 1 %, a v případě potřeby se může postup opakovat.

Konkrétněji se snadno odstraňuje glycerol stejně jako všechny ty vedlejší produkty, které nemo30 hou tvořit soli s uvedenými kyselinami, zatímco terciární a sekundární aminy se částečně odstraní tím, že jejich soli mají obvykle vyšší rozpustnost v rozpouštědlech než soli sloučeniny vzorce I.

Kroky a), b), c) a d) mohou být také vynechány v případě, že obsah izomemího serinolu je nižší než 0,1 % a celkový obsah organických nečistot je 0,3 %, přičemž v tomto případě lze doporučit provádět krystalizaci přímo za předpokladu, že nejsou z výrobních cyklů rentgenových kontrastních prostředků přítomny žádné anorganické nebo iontové nečistoty.

Krystalizace z n-butanolu umožní částečné odstranění izomeru serinolu snížením jeho obsahu z 0,3 % na 0,05 až 0,1 %.

Použití iontoměničových pryskyřic umožní odstranit veškeré anorganické nečistoty, i když se vychází z jejich obsahu vyššího než 10 %: v tomto případě je nutno vhodně určit množství pryskyřice pro čištění.

Použití kationtových pryskyřic poskytne nejlepší uvolnění báze zjejích solí bez ztráty produktu a úplně odstraní iontové látky vzniklé při výrobních cyklech kontrastních prostředků.

Pokud jsou jako vedlejší produkty přítomny sekundární aminy, viz výše uvedené nečistoty, konečné frakce při eluci z kationtových pryskyřic je vhodné oddělit, čímž se sníží obsah nečistot.

Následující příklady mají ilustrovat nej lepší experimentální podmínky pro provedení způsobu podle předkládaného vynálezu.

-6CZ 298591 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výchozím produktem je surový izoserinol obsahující 10 % organických vedlejších produktů, z nichž 0,7 % je serinol a 8 % je kyselina 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylová.

456 g dihydrátu kyseliny šťavelové se suspenduje ve 410 g ethanolu obsahujícího 6 % hmotnostío nich vody.

Odděleně se připraví roztok rozpuštěním 300 g surového izoserinolu ve 300 g ethanolu s obsahem 6 % hmotnostních vody a získaný roztok se přikapává v průběhu 30 min do suspenze obsahující kyselinu šťavelovou. Po přidání se směs ochladí na 10 °C a udržuje se 4 hodiny, potom se zfiltruje a promyje 150 g 100 % ethanolu. Získaný produkt se suší při 1,6 kPa při 60 °C 12 hodin za poskytnutí 570 g kyselého oxalátu.

Uvolnění báze

Získaný produkt se rozpustí ve vodě za získání roztoku o koncentraci 15 % hmotnostních. Uvedený roztok se perkoluje na 1300 ml kationtové pryskyřice AMBERJET 1200 regenerované v kyselé formě a potom se pryskyřice promývá až do dosažení neutrálního pH. Izoserinol se potom z pryskyřice uvolní 1300 ml vodného amoniaku 4,7 % s elucí přibližně 2 BV/h.

Pryskyřice se promývá do neutrálního pH deionizovanou vodou (přibližně 2 1). Získaný roztok se koncentruje na zbytek, který se rozpustí v 300 g n-butanolu, potom se ochladí na -10 °C a uvedená teplota se udržuje 6 hodin.

Serinol se zfiltruje, promyje 60 g n-butanolu ochlazeného na 0 °C a suší se při 30 °C při tlaku

4 00 Pa 12 hodin.

Celkový výtěžek je 75 %.

Obsah organických produktů je 0,1 %, z nichž izoserinol tvoří < 0,05 %.

Příklad 2

2640 g ethanolu obsahujícího 5 % hmotnostních vody se suspenduje v 550 g kyseliny m-nitro40 benzoové, zahřeje se na 50 °C a potom se přidá 300 g izoserinolu obsahujícího 3 % organických vedlejších produktů, z nichž 1 % tvoří serinol, čímž dojde ke zvýšení teploty o přibližně 10 °C a úplnému rozpuštění.

Sůl se sráží ochlazením na 15 °C na 3 hodiny, potom se odfiltruje a promyje 200 g ethanolu obsa45 hujícího 5 % hmotnostních vody.

Produkt se suší při 50 °C při 1,87 kPa 12 hodin, čímž se získá 790 g soli. Výtěžek je 92,9 %.

Uvolnění báze

Získaný produkt se rozpustí v 1500 g vody za získání roztoku s koncentrací 15 % hmotnostních.

Uvedený roztok se perkoluje na 1300 ml kationtové pryskyřice AMBERJET 1200 regenerované v sodíkové formě a potom se pryskyřice promyje pro získání eluátu se specifickou vodivostí <30 μ8/απ.

-7CZ 298591 B6

Izoserinol se potom z pryskyřice uvolní 1300 ml vodného amoniaku 4,7% s elucí přibližně 2 BV/h.

Pryskyřice se promývá do neutrálního pH deionizovanou vodou (přibližně 2 1). Získaný roztok se koncentruje na zbytek, který se rozpustí v 300 g n-pentanolu, potom ochladí na -8 °C a uvedená teplota se udržuje 6 hodin.

Izoserinol se zfíltruje, promyje 70 g n-pentanolu ochlazeného na 0 °C a suší se při 30 °C a tlaku ío 400 Pa 12 hodin.

Celkový výtěžek je 87 %.

Obsah organických vedlejších produktů je 0,1 %, z nichž serinol tvoří < 0,05 %.

Příklad 3

515,5 g kyseliny o-chlorbenzoové se rozpustí ve 2000 g izopropanolu za zahřívání na 50 °C.

300 g izoserinolu obsahujícího 3 % organických vedlejších produktů, z nichž 1,5 % tvoří serinol, se odděleně rozpustí v 660 g izopropanolu.

Roztok izoserinolu se po kapkách přidává ke kyselině při 50 °C v průběhu přibližně 60 minut 25 a potom se směs ochladí na 0 až 5 °C a teplota se udržuje přibližně 2 hodiny.

Získaná sůl se odfiltruje, promyje 400 g izopropanolu ochlazeného na 0 °C a suší se při 50 °C při 1,87 kPa za získání 792 g soli.

Výtěžek je 96,8 %.

Uvolnění báze

Získaný produkt se rozpustí v 1500 g vody pro získání roztoku 15 % hmotnostních.

Uvedený roztok se perkoluje na 1300 ml kationtové pryskyřice AMBERJET 1200 regenerované v sodíkové formě, a potom se pryskyřice promývá do získání eluátu se specifickou vodivostí <30 pS/cm.

Izoserinol se potom z pryskyřice uvolní 1300 ml 4,7% vodného amoniaku s elucí přibližně 2 BV/h.

Pryskyřice se promývá do neutrálního pH deionizovanou vodou (přibližně 2 1). Získaný roztok se koncentruje na zbytek, který se rozpustí ve 400 g izobutanolu, ochladí na -10 °C a při této teplotě se udržuje 6 hodin.

Izoserinol se zfíltruje, promyje 10 g izobutanolu ochlazeného na 0 °C, suší se při 30 °C při vakuu 400 Pa 12 hodin.

Celkový výtěžek je 93,5 %.

Organické vedlejší produkty tvoří 0,1 %, serinol není přítomen, vzorek neobsahuje popeloviny.

-8CZ 298591 B6

Příklad 4

300 g izoserinolu obsahujícího 1 % organických vedlejších produktů se rozpustí při 25 °C ve

300 g n-butanolu. Roztok se chladí při -5 °C 12 hodin. Zbytek se zfiltruje a promyje 240 g nbutanolu ochlazeného na 0 °C.

Výtěžek je 95 %.

ío Obsah celkových organických vedlejších produktů je 0,1 %, vzorek neobsahuje popeloviny.

Příklad 5

300 g izoserinolu obsahujícího 1,5 % organických vedlejších produktů, z nichž 0,7 % tvoří serinol, se zahřívá na 50 °C za získání roztaveného produktu, který se potom vloží do dělicí nálevky a třikrát promyje 900 g butylacetátu. Získaný produkt se rozpustí při 50 °C ve vodě za získání surového roztoku, který se eluuje na 1300 ml kationtové pryskyřice AMBERJET 1200 regenerované v kyselé formě, která se promývá vodou do specifické vodivosti < 30 pS/cm.

Izoserinol se potom uvolní 1400 ml 5 % vodného roztoku amoniaku s elucí přibližně 2 BV/h a potom se promývá vodou do neutrálního pH.

Eluát se koncentruje ve vakuu při teplotě 50 °C v rotační odparce za získání zbytku, který není možno destilovat, a který se dvakrát převede do 250 g 2-butanolu a odpaří dosucha.

Zbytek se rozpustí ve 200 g 2-butanolu, získaný roztok se ochladí na -3 °C a uvedená teplota se udržuje 4 hodiny pro zrání směsi.

Získaná pevná látka se zfiltruje a promyje 30 g předchlazeného rozpouštědla. Produkt se suší při 30 °C 12 hodin při tlaku 1,6 kPa.

Výtěžek je 56 %.

Obsah celkových organických vedlejších produktů je 0,1 % z nichž serinol tvoří 0,1 %, vzorek neobsahuje popeloviny.

Příklad 6

300 g izoserinolu obsahujícího 3 % organických vedlejších produktů, z nichž 1,5 % tvoří serinol, se rozpustí v 600 g vody, zahřeje na 60 °C a potom se po částech přidá 626,5 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové.

Roztok se koncentruje ve vakuu při 50 °C za získání roztaveného produktu s obsahem vody od 20 do 40 %. Přidá se 600 g absolutního ethanolu a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem.

Roztok se azeotropně destiluje za přidávání čerstvého suchého rozpouštědla na obsah zbytkové vody přibližně 8 %.

Roztok se pomalu ochladí na 20 °C a tato teplota se udržuje 3 hodiny. Sůl se zfiltruje a promyje 100 g suchého ethanolu.

Získaná sůl (přibližně 700 g) se rozpustí ve vodě za získání přibližně 10% roztoku.

-9CZ 298591 B6

Tento roztok se eluuje na 5000 ml aniontové pryskyřice Amberlite IRA 420 a promývá vodou do neutrálního pH.

Získaný vodný roztok se koncentruje a krystalizuje podle postupu popsaného v příkladu 5. Výtěžek je 68 %.

Obsah vedlejších organických produktů < 0,1 %, vzorek neobsahuje popeloviny.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob čištění izoserinolu vzorce I

OH

20 vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) izoserinol se extrahuje použitím buď esterů kyseliny octové s alkoholy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo přímých nebo rozvětvených alkoholových rozpouštědel s 3 až 7 atomy uhlíku;

b) vytvoří se sůl izoserinolu s kyselinou zvolenou ze skupiny, kterou tvoří: kyselina šťavelová, kyselina vzorce X-Ph-COOH, kde X je substituent na fenylovém kruhu Ph, jako je H, Cl, NO₂, Br a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo kyselina p-toluensulfonová;

c) provede se krystalizace soli získané v kroku b) z rozpouštědla zvoleného z alkoholu R-OH, kde R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo monoalkyletherglykolu ze skupiny látek alkylcellosolve s 3 až 7 atomy uhlíku s obsahem vody v rozpouštědle od 0,5 do 60 %;

d) provede se uvolnění a čištění ze soli elucí přes iontoměničové pryskyřice za získání izoserinolu jako volné báze;

e) provede se čištění volné báze krystalizací z alkoholů definovaných v kroku c).
2. Způsobpodlenároku 1, vyznačuj ící se t í m , že se získá izoserinol s obsahem organických nečistot nižším než 0,1 % a s obsahem anorganických nečistot nižším než 0,05 %.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota extrakce v kroku a) je 45 v rozmezí od 20 do 50 °C.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo v kroku a) se použije rozpouštědlo zvolené z butyl-n-acetátu a n-pentanolu.

-10CZ 298591 B6
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako krystalizační rozpouštědlo v kroku c) se použije rozpouštědlo zvolené ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, n-butanol, 2-butanol, 2-methoxyethanol.

5
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že soli izoserinolu se tvoří s následujícími kyselinami: kyselina orthochlorbenzoová, kyselina metanitrobenzoová, kyselina oxalová a kyselina paratoluensulfonová.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že pro úplné odstranění serinolu pod ío koncentraci 0,05 % se k vytvoření solí použije kyselina orthochlorbenzoová, metanitrobenzoová nebo oxalová.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že krystalizace kyselého oxalátu izoserinolu se provádí v ethanolu.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že krystalizace orthochlorbenzoátu se provádí v izopropanolu.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že krystalizace metanitrobenzoátu se

20 provádí v ethanolu s obsahem 5 % hmotnostních vody.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že volná báze se z těchto solí získává použitím kationtových pryskyřic regenerovaných v sodíkové nebo kyselé formě.

25
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že izoserinol se izoluje odštěpením z pryskyřice vodným amoniakem.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se použije 4,7 % vodného amoniaku.
14. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že volná báze se z těchto solí získává použitím silných aniontových pryskyřic.
15. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že aniontové a kationtové pryskyřice

35 se používají postupně.
16. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že krystalizace volné báze se provádí při obsahu vody v rozmezí od 0,5 do 5 %, ve fázi srážení, při teplotě od -15 do 0 °C, v závislosti na použitém rozpouštědle.
17. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že krystalizace volné báze se provádí v rozpouštědle zvoleném ze skupiny, kterou tvoří n-butanol, 2-butanol, izobutanol a n-pentanol.
18. Způsob výroby izoserinolu s obsahem serinolu nižším než 0,05 % a s obsahem anorganic45 kých nečistot nižším než 0,05 % v případě, že obsah organických nečistot ve výchozím materiálu nepřevyšuje 0,3 % a obsah izomemího serinolu je nižší než 0,15%, vyznačující se t í m , že zahrnuje čištění volné báze krystalizací s použitím alkoholů vzorce R-OH, kde R-OH má stejné významy jako v nároku 1.