CZ297907B6

CZ297907B6 - Aminothiazolové deriváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ297907B6
Application number: CZ20001744A
Authority: CZ
Inventors: S. Kim@Kyoung; S. Kimball@David; A. Poss@Michael; N. Misra@Raj; Cai@Zhen-Wei; B. Rawlins@David; Webster@Kevin; Hunt@John; Han@Wen-Ching
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-11-02
Publication date: 2007-04-25
Also published as: DE69838515T2; EP1042307A1; MY120779A; PE131699A1; NZ503828A; AU730607B2; TW593292B; ID23983A; CA2309551A1; EG24028A; UY25239A1; TR200001344T2; CN1278806A; ZA9810332B; CO4990957A1; KR100454426B1; CZ20001744A3; PT1042307E; AR017182A1; KR20010031896A

Abstract

Jsou popsány aminothiazolové deriváty obecného vzorce I, a farmaceutické kompozice, které tyto deriváty obsahují. Farmaceutické kompozice jsou urcenypro lécbu rakoviny, poprípade s prostredkem pusobícím proti rakovine, který se podává sekvencne, pro lécbu proliferativních chorob, pro lécbu zánetu,zánetlivé choroby strev nebo rejekce pri transplantaci pro lécbu artritidy, pro lécbu infekce vyvolané HIV nebo lécbu a prevenci vývoje AIDS, pro lécbu virových infekcí, pro lécbu infekcí vyvolaných plísnemi, pro prevenci vývoje rakoviny nebo recidivy tumoru, pro lécbu neurodegenerativních chorob apro lécbu proliferativních chorob.

Description

Aminothiazolové deriváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Oblast techniky

Tento vynález se týká aminothiazolových derivátů a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují.

Dosavadní stav techniky

Dokument EP 0 275 312 popisuje aminothiazolové deriváty dále uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ri a R₂ znamenají atom vodíku, R₃ znamená arylovou skupinu, R4 znamená arylovou skupinu, která je výhodně substituovaná, R₅ znamená alkylovou skupinu, m je 0 a n je 1. Tyto deriváty nacházejí použití v léčbě rakoviny a tumorů.

Nyní byly nalezeny obdobné deriváty, které se liší od známých derivátů v methylenové skupině navíc v postranním řetězci v pozici 5 thiazolu. Předmětem navrženého řešení jsou tedy deriváty dále uvedeného obecného vzorce I, kde odděleně od mandatomího thiazolového kruhu je dále přítomen pětičlenný heterocyklický kruh. Předmětné deriváty jsou nezřejmé s ohledem na dokument EP 0 275 312, kde druhým kruhem je vždy fenol.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou aminothiazolové deriváty obecného vzorce I

(I), ve kterém

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená skupinu vzorce

kde Y znamená kyslík, síru nebo NR₉,

R4 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl; nebo

CO-alkyl, CO-cykloalkyl, CO-aryl, CO-alkylcykloalkyl, CO-alkylaryl, CO-heteroaryl, CO-alkylheteroaryl, CO-heterocykloalkyl, CO-alkylheterocykloalkyl; nebo

-1 CZ 297907 B6

CONH-alkyl, CONH-cykloalkyl, CONH-aryl, CONH-alkylcykloalkyl, CONH-alkylaryl, CONH-heteroaryl, CONH-alkylheteroaryl, CONH-heterocykloalkyl, CONHalkylheterocykloalkyl; nebo

COO-alkyl, COO-cykloalkyl, COO-aryl, COO-alkylcykloalkyl, COO-alkylaryl, COO-heteroaryl, COO-alkylheteroaryl, COO-heterocykloalkyl, COO-alkylheterocykloalkyl; nebo

SO₂-cykloalkyl, SOr-aiyl, SO₂-alkylcykloalkyl, SO₂-alkylaryl, SO₂-heteroaryI, SO₂-alkylheteroaryl, SO₂-heterocykloalkyl, SO₂-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NCN)NH-alkyl, C(NCN)NH-cykloalkyl, C(NCN)NH-aryl, C(NCNNH)-alkylcykloalkyl, C(NCN)NH-alkylaryl, C(NCN)NH-heteroaryl, C(NCN)NH-alkylheteroaryl, C(NCN)NH-heterocykloalkyl, C(NCN)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NNO₂)NH-alkyl, C(NNO₂)NH-cykloalkyl, C(NNO₂)NH-aiyl, C(NNO₂)NH-alkylcykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylaryl, C(NNO₂)NH-heteroaryl, C(NNO₂)NH-alkylheteroaryl, C(NNO₂)NH-heterocykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NH)NH-alkyl, C(NH)NH-cykloalkyl, C(NH)NH-aryl, C(NH)NH-alkylcykloalkyl, C(NH)NH-alkylaryl, C(NH)NH-heteroaryl, C(NH)NH-alkylheteroaryl, C(NH)NHheterocykloalkyl, C(NH)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NH)NHCO-alkyl, C(NH)NHCO-cykloalkyl, C(NH)NHCO-aryl, C(NH)NHCOalkylcykloalkyl, C(NH)NHCO-alkylaryl, C(NH)NHCO-heteroaryl, C(NH)NHCOalkylheteroaryl, C(NH)NHCO-heterocykloalkyl, C(NH)NHCO-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NOR6)NH-alkyl, CCNOIQNH-cykloalkyl, C(NORé)NH-aiyl, CCNOIQNH-alkylcykloalkyl, C(NOR6)NH-alkylaryl, C(NOR₆)NH-heteroaryl, C(NOR₆)NH-alkylheteroaryl, C(NOR₆)NH-heterocykloalkyl a C(NORé)NH-alkylheterocykloalkyl;

R₅ znamená vodík nebo alkylovou skupinu

R₆ znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkylalkyl;

R₇ a R₈ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkylalkyl;

R₉ znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkylcykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkylalkyl;

m znamená celé číslo od 0 do 2; a n znamená celé číslo od 1 do 3;

přičemž alkyl znamená monovalentní radikál odvozený od alkanu s 1 až 12 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty zvolenými z atomů halogenu, halogenalkylové skupiny,

-2CZ 297907 B6 alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, zbytku močoviny nebo zbytku thiolu, na které výčet není omezen, cykloalkyl znamená alkylovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku, vytvářející 1 až 4 kruhy, který je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomů halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylhydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, zbytku thiolu a/nebo zbytku alkylthiolu, alkoxyskupina nebo zbytek alkylthiolu znamená alkylovou skupinu, která je vázána ke zbytku molekuly vazbou vytvořenou kyslíkem nebo sírou, alkyloxykarbonylová skupina znamená alkoxyskupina, která je vázána ke zbytku molekuly prostřednictvím karbonylové skupiny, alkylkarbonylová skupina znamená alkylovou skupinu, která je vázána ke zbytku molekuly prostřednictvím karbonylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupina znamená alkylkarbonylovou skupinu, která je vázána ke zbytku molekuly prostřednictvím kyslíku, aryl znamená monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh obsahující od jednoho kruhu se 6 atomy uhlíku až do pěti kruhů, které obsahují až 22 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou zvolenou z atomů halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, alkyl-(SO)_m skupiny, kde m znamená 0, 1 nebo 2, nebo zbytku thiolu, arylalkyl neboli aralkyl znamená aromatický kruh vázaný na alkylovou skupinu, alkylaryl znamená alkylovou skupinu navázanou na aromatický kruh, heteroaryl znamená monocyklický aromatický uhlovodíkový kruh s 5 nebo 6 členy kruhu, nebo bicyklický aromatický kruh s 8 až 10 členy kruhu, s obsahem alespoň jednoho heteroatomu, s připojením před atom uhlíku nebo atom dusíku s další částí molekuly, přičemž heteroatomem vybraným z kyslíku nebo síry je popřípadě nahrazen 1 nebo 2 atomy uhlíku a dusíkem jako heteroatomem je popřípadě nahrazen 1 až 3 dalšími atomy uhlíku s tím, že heteroaryl je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou zvolenou z atomů halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, trifluormethylové skupiny, cykloalkylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkyl(SO)_m skupiny, kde m znamená 0, 1 nebo 2, nebo zbytku thiolu, heterocykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu s jedním atomem uhlíku v kruhu nahrazeným heteroatomem a případnou náhradou až tří dalších atomů uhlíku heteroatomy, heteroatom znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, pokud není uvedeno jinak, a halogen znamená atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, přičemž jednotlivé části skupin a zbytků mají zde uvedený význam.

Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje aminothiazolový derivát popsaný svrchu nebo některý z jeho výhodných provedení popsaných dále a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutická kompozice je určena pro léčbu rakoviny, popřípadě s prostředkem působícím proti rakovině, který se podává sekvenčně, pro léčbu proliferativních chorob, pro léčbu zánětu, zánět-3 CZ 297907 B6 livé choroby střev nebo rejekce při transplantaci pro léčbu artritidy, pro léčbu infekce vyvolané

HIV nebo léčbu a prevenci vývoje AIDS, pro léčbu virových infekcí, pro léčbu infekcí vyvolaných plísněmi, proti prevenci vývoje rakoviny nebo recidivy tumoru, pro léčbu neurodegenerativních chorob a pro léčbu proliferativních chorob.

Dále se uvádí podrobnější popis předmětného vynálezu.

Předmětný vynález poskytuje deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty. Jsou popsány také způsoby použití těchto sloučenin.

Dále jsou vysvětleny různé výrazy používané při popisu derivátů podle tohoto vynález. Tyto definice jsou vztažené k popisovaným výrazům v popisu vynálezu jednak jednotlivě (pokud není ve zvláštních případech uvedeno jinak) nebo jako součást větší skupiny.

Je třeba uvést, že v případě kteréhokoliv heteroatomu s nevyrovnaným mocenstvím se předpokládá, že obsahuje atom vodku k vyrovnání mocenství.

Karboxylátový anion znamená negativně nabitou skupinu -COO .

Výraz „alkyl“ nebo „alk“ znamená, pokud není uvedeno jinak, monovalentní alkanový (uhlovodíkový) radikál obsahující 1 až 12 atomů uhlíku. Uvedená alkylová skupina je případně substituovaná, přímá, rozvětvená nebo cyklická nasycená uhlovodíková skupina. Jestliže jsou alkylové skupiny substituované, tak mohou být substituované až čtyřmi definovanými substituenty R, které mohou být připojeny v kterémkoliv bodě. Jestliže uvedená alkylová skupina má být substituovaná alkylovou skupinou, jedná se o zaměnitelný výraz s „rozvětvenou alkylovou skupinou“. Příklady takovýchto nesubstituovaných skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, /erc-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobně. Mezi příklady substituentů lze zahrnout, ale bez omezení pouze na ně jednu nebo více z následujících skupin halogen (tak jako F, Cl, Br, 1), halogenalkyl (jako CC1₃ nebo CF₃), alkoxy, alkylthio, hydroxy, karboxy (-COOH), alkoxykarbonyl (-C(O)R), alkylkarbonyloxy (-OCOR), amino (-NH₂), karbanoyl (-NHCOOR- nebo OCONHR-), močovinu (-NHCONHR-) nebo thiol (-SH). Takto definované alkylové skupiny mohou také obsahovat jeden nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík nebo jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík.

Výraz „alkenyl“ znamená uhlovodíkový radikál s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahujícím od 2 do 12 atomů uhlíku a zahrnujícím nejméně jednu dvojnou vazbu uhlíkuhlík.

Výraz „alkynyl“ znamená uhlovodíkový radikál s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahujícím od 2 do 12 atomů uhlíku a zahrnujícím nejméně jednu trojnou vazbu uhlíkuhlík.

Výraz „cykloalkyl“ znamená druh alkylové skupiny obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku, a která neobsahuje střídavé nebo rezonanční dvojné vazby mezi atomy uhlíku. Může obsahovat od 1 do 4 kruhů. Příklady takových nesubstituovaných skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl atd. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více následujících skupin: halogen, alkyl, alkoxy, alkylhydroxy, amino, nitro, kyan, thiol a/nebo alkylthio.

Výrazy „alkoxy“ nebo „alkylthio“ použité v tomto textu, znamenají alkylové skupiny popsanou výše připojenou přes kyslíkovou (-O-) nebo simou (-S-) vazbu.

Výraz „alkyloxykarbonyl“ použitý v tomto textu znamená alkoxyskupinu navázanou přes karbonylovou skupinu. Alkoxykarbonylový radikál je znázorněný vzorcem: -C(O)OR, kde R skupina znamená C| salkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.

-4CZ 297907 B6

Výraz „alkylkarbonyl“ znamená alkylovou skupinu připojenou přes karbonylovou skupinu.

Výraz „alkylkarbonyloxy“ použitý v tomto textu, znamená alkylkarbonylovou skupinu připojenou přes kyslíkovou vazbu.

Výraz „aiylalkyl“ použitý v tomto textu, znamená aromatický kruh navázaný na alkylovou skupinu popsanou výše.

Výraz „aryl“ znamená monocyklické nebo bicyklické aromatické kruhy, například fenyl, substituovaný fenyl a podobně, stejně tak jako kondenzované skupiny,jako je naftyl, fenantryl a podobně. Arylová skupina obsahuje nejméně jeden kruh, mající nejméně 6 atomů, kde těchto kruhů může být až pět a mohou obsahovat až 22 atomů, kde mezi sousedícími atomy uhlíku nebo mezi vhodnými heteroatomy jsou střídavé (rezonanční) dvojné vazby. Arylové skupiny mohou být případě substituované jednou nebo více skupinami zahrnujícími, ale bez omezení jen na ně, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, karboxy, karbamoyl, alkyloxykarbonyl, nitro, trifluormethyl, amino, cykloalkyl, kyan, alkyl S(O)_m (m=0, 1,2) nebo thiol.

Výraz „heteroaiyl“ znamená monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, nebo bicyklickou aromatickou skupinu mající 8 až 10 atomů, které obsahují nejméně jeden heteroatom O, S nebo N, kde bod připojení je na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, a kde jeden nebo dva další atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny heteroatomem vybraným mezi atomem O a S, a kde 1 až 3 další atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny heteroatomy dusíku, přičemž uvedená heteroarylová skupina je případně substituovaná jak je popsané. Příklady heteroarylových skupin zahrnující následující skupiny: thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, thiazinylazepinyl, indolyl, isoindolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzoxadiazolyl, benzofurazanyl, a tetrahydropyranyl. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, karboxy, karbamoyl, alkyloxykarbonyl, trifluormethyl, cykloalkyl, nitro, kyan, amino, alkyl S(O)_m (m=0,l,2), nebo thiol.

Výraz „heteroarylium“ znamená heteroarylové skupiny zahrnující kvartémí dusík a tím také kladný náboj.

Výraz „heterocykloalkyl“ znamená cykloalkylovou skupinu (nearomatickou), ve které jeden z atomů uhlíku v kruhu je nahrazen heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující O, S nebo N, a ve které až další tři atomy uhlíku mohou být nahrazeny uvedenými heteroatomy.

Výraz „kvartémí dusík“ znamená čtyřmocný pozitivně nabitý atom dusíku a zahrnující například kladně nabitý dusík v tetralkylamoniové skupině (například tetramethylamonium, N-methylpyridinium), pozitivně nabitý dusík v protonizovaných typech amonných sloučenin (například trimethylhydrogenamonium, N-hydrogenpyridinium), pozitivně nabitý dusík v amin-N-oxidech (například N-methyl-morfolin-N-oxid, pyridin-N-oxid) a pozitivně nabitý dusík v N-aminoamoniové skupině (například N-aminopyridinium).

Výraz „heteroatom“ znamená nezávisle zvolený O, S nebo N.

Výraz „halogen“ znamená chlor, brom, fluor, nebo jod.

Jestliže je funkční skupina označená jako „chráněná“, znamená to, že je v modifikované formě, tak aby se vyloučily nežádoucí vedlejší reakce v chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro sloučeniny podle vynálezu se snadno určí na základě předloženého popisu a zkušeností v oboru a rovněž pomocí obvyklé literatury jako je práce autorů Greene T. W. a sp., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).

-5CZ 297907 B6

Vhodné příklady solí sloučenin podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan. Patří sem i soli nevhodné pro farmaceutické použití, ale které lze použít například pro izolaci neb přečištění volných sloučenin 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Předkládá se, že vynález zahrnuje všechny stereoizomery sloučenin podle vynálezu, buď ve směsi nebo v čisté nebo v podstatě čisté formě. Definice sloučenin podle vynálezu zahrnuje veškeré možné izomery a jejich směsi. Zvláště jsou pojaty racemické formy a izolované optické izomery 10 mající specifickou aktivitu. Racemické formy lze rozštěpit fyzikálními způsoby jako je například frakční krystalizace, separace nebo chromatografie na chirálních kolonách. Jednotlivé optické izomery lze získat z racemátů obvyklými způsoby jako je například tvorba soli s opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizací.

Je nutné si také uvědomit, že solvaty (například hydráty) sloučenin vzorce I jsou rovněž v rozsahu předloženého vynálezu. Způsoby solvatace jsou v oboru obecně známé. Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být ve volné formě nebo ve formě hydrátu, a lze je získat způsoby uvedenými v následujících schématech.

Schéma 1 (Π)

NaSCN

Br₂

(ΠΙ) (IV)

SCN

ΠΤΤ

R3(CRiR2)_n-L K₂CO3

SH (V)

(D

Jak je znázorněno ve schématu 1, sloučeniny vzorce I, ve kterých X znamená S se připraví reakcí 2-aminothiazolu II s bromem v přítomnosti thiokyanatanu sodného nebo draselného čímž se 25 získá thiokyanatan aminothiazolu, specificky 5-thiokyanatoaminothiazol III. Sloučenina III se pak nechá reagovat s R4-L, kde L je odštěpitelná skupina jako je halogen, v přítomnosti báze jako je triethylamin za získání 5-thiokyanatothiazolového meziproduktu IV, kde R4 je definovaný v popise. Meziprodukt IV se pak redukuje na thiol V s použitím redukčních prostředků jako je dithiothreitol (DTT), borohydrid sodný, zinek nebo další známé redukční prostředky. Sloučenina 30 V se pak nechá reagovat s alkyl-, aryl- nebo heteroarylhalogenidy jako je R₃(CRiR₂)_n-L, kde L je odštěpitelná skupina jako je halogen, v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný za získání sloučenin vzorce I. Stupně zahrnující redukci thiokyanatothiazolového meziproduktu IV na thiol V a reakce redukovaného thiolu V k přípravě sloučenin vzorce I ve kterých X znamená S, lze provést postupně bez přečištění.

-6CZ 297907 B6

Schéma 2 λ 7“1 ^h3° N^_s^_SC0CH_s (VI)

(D (x=s) (IX)

Ve způsobu znázorněném na schématu 2 se 5-thioacetyl-2-acetylaminothiazol vzorce VI nechá reagovat s alkoxidem jako íerc-butoxid draselný v rozpouštědle jako je alkohol nebo v THF a vzniklý thiol se nechá reagovat in šitu se skupinou vzorce R₃(CR]R₂)_n-L (kde L znamená odštěpitelnou skupinu jako je halogen) jako je 2-halogenmethyloxazol VIII, čímž vznikne sloučenina typu vzorce VIII, ve které R| a R₂ znamená vodík a R₆ znamená acetylovou skupinu. Uvedené 2-halogenmethyloxazolové sloučeniny vzorce VII lze připravit pomocí několika způsobů syntézy známých v oboru. Viz Chem. Pharm. Bull. 30, 1865 (1982); Bull. Chem. Soc. Japan (52, 3597 (1979); JCS Chem. Comm. 332 (1981); Comprehensive Heterocyklic Chemistry, Vol. 6, 177, vydavatel A. Katritzki a C.W. Rees, Pergamon Press (1984).

Sloučeniny vzorce VIII (sloučenina vzorce I, ve které R4 znamená acetylovou skupinu a X znamená síru) lze hydrolyzovat v přítomnosti báze jako je hydroxid sodný za tvorby sloučeniny vzorce IX. Potom se sloučenina vzorce IX může nechat reagovat s R4-L v přítomnosti báze jako je triethylamin, kde L znamená odštěpitelnou skupinu jako je halogen, za tvorby sloučenin vzorce I ve kterých X znamená síru. Tímto způsobem lze zpracovávat sloučeniny vzorce IX, což jsou sloučeniny vzorce I ve kterých R4 znamená vodík, s činidly jako je isothiokyanatany, halogenidy, acylhalogenidy, chlorformiaty, isokyanatany nebo sulfonylchloridy za tvorby thiomočovin, aminů, amidů, karbamatů, močovin nebo sulfonamidů. Způsoby znázorněné ve schématu 2 specificky znázorňují methyloxazolovou skupinu, ale obecně jsou platné pro všechny R₃(CRiR₂)_nskupiny specifikované vzorcem I.

Alternativně lze připravit sloučeniny vzorce VII, ve kterých L znamená brom, halogenací 2-methyloxazolu s použitím N-bromsukcinimidu v přítomnosti dibenzoylperoxidu.

-7CZ 297907 B6

Schéma 3

(XIII)

POCI3 (XII)

«7 (L = Cl)

Schéma 3 znázorňuje alternativní způsoby přípravy sloučeniny VII, což je sloučenina obecného vzorce R₃(CRiR₂)_n-L, kde L je chlor a n je celé číslo 1. Podle tohoto schématu se sloučenina VII 5 připraví reakcí sloučenin vzorce X a sloučeniny vzorce XI v přítomnosti báze jako je triethylamin za získání sloučenin vzorce XII. Sloučeninu vzorce XII lze oxidovat oxidačním prostředkem jako je oxalylchlorid/DMSO v přítomnosti báze jako je triethylamin za získání sloučeniny vzorce XIII, který lze cyklizovat prostředkem jako je oxychlorid fosforečný a získat tak sloučeniny vzorce XII, ve kterých L znamená chlor. Alternativně lze sloučeniny vzorce XIII připravit reakcí 10 aminoketonu odpovídajícímu vzorci X s acylchloridem jako je sloučenina vzorce XI.

Schéma 4

0 A—>n₂	^CIYL^N	BF₃.Et₂O
^R« Y ₊	Yr₂
R?	Ri
(XIV)	(XV)

Sloučeniny vzorce VII, ve kterých L znamená chlor, lze také připravit reakcí diazoketonů znázorněných vzorcem IV ve schématu 4 s chlomitrily vzorce XV v přítomnosti BF₃-etheratu čímž se získají sloučeniny vzorce VII, ve kterých L znamená chlor.

-8CZ 297907 B6

I

Schéma 5 trifosgen ®-o stupeň

OH ^PPh3 ^0H CH₂C1₂

(XVHD (xvm

R/CRjR^-L

DBU, 80 °C DMF

(XVI)

DIPEA

THF/McOH s tupeň

NaBH₄

THF/EtOH

Ve schématu 5 výchozí sloučenina XVI znamená pryskyřičný nosič s navázaným benzylalkoholem pro syntézu na pevném nosiči, který se připraví z Merrifíeldovy pryskyřice označené jako > a z 2-methoxy-4-hydroxybenzaldehydu a následnou redukcí redukčním prostředkem jako je NaBH₄. Ve stupni 1 se výchozí sloučenina XVI zpracuje s trifosgenem a trifenylfosfinem

-9CZ 297907 B6 (PPh₃) v dichlormethanu a získá se tak chlorbenzylová pryskyřice vzorce XVII. Ve stupni 2 se thiokyanatotrifluoracetamid XVIII alkyluje benzylchloridem navázaným na pryskyřici XVII v přítomnosti diisopropylethylaminu (DIPEA) za tvorby thiokyanatanu navázaného na pryskyřici XIX. Thionkyanatotrifluoracetamidová sloučenina vzorce XVII se připraví reakcí 5-thiokyanatoaminothiazolové sloučeniny vzorce III (viz schéma I) anhydridem kyseliny trifluoroctové a s použitím báze jako je 2,6-lutidin.

Thiokyanatan navázaný na pryskyřici XIX se pak ve stupni 3 redukuje na thiol navázaný na pryskyřici XX pomocí redukčního prostředku jako je dithiothreitol (DTT) v tetrahydrofuranu (THF) a methanolu. Získaný thiol navázaný na pryskyřici XX se pak nechá reagovat s R₃(CRiR₂)_n-L, kde L je odštěpitelná skupina, v přítomnosti báze jak oje 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU při 80 °C v dimethylformamidu (DMF) za tvorby sloučenin vzorce XXI (stupeň 4). Ve stupni 5 se pomocí borohydridu sodného sejme chránící skupina a získá se tak sloučenina vzorce XXII. Ve stupni 6 se sloučenina XXII s odstraněnou chránící skupino nechá reagovat s R^X, kde X je odštěpitelná skupina, v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin za tvorby sloučenin vzorce XXIII. Pak se ve stupni 7 produkt odštěpí od pevné fáze pomocí kyseliny trifluoroctové (TFA) a získají se tak sloučeniny vzorce I, ve kterých X znamená síru. Sloučeniny vzorce I, ve kterých X znamená S(O)_m a m znamená 1 nebo 2 lze připravit ze sloučenin vzorce I, ve kterých m znamená 0 oxidací oxidačním prostředkem jako je jodistan sodný, kyselina meta-chlorperbenzoová nebo ozón.

Výchozí sloučeniny podle schémat 1-5 jsou obchodně dostupné nebo je lze připravit způsoby známými pracovníkům zkušeným v oboru.

Všechny sloučeniny vzorce I lze připravit modifikovanými postupy popsanými výše.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor a alkylovou skupinu;

kde Y znamená kyslík, síru nebo NR₃;

R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl; nebo

CO-alkyl, CO-cykloalkyl, CO-aryl, CO-alkyl-cykloalkyl, CO-alkyl-aryl, CO-heteroaryl, COalkyl-heteroaryl, CO-heterocykloalkyl, CO-alkyl-heterocykloalkyl; nebo

CONH-alkyl, CONH-cykloalkyl, CONH-aryl, CONH-alkyl-cykloalkyl, CONH-alkyl-aryl, CONH-heteroaryl, CONH-alkyl-heteroaryl, CONH-heterocykloalkyl, CONH-alkyl-heterocykloalkyl; nebo

COO-alkyl, COO-cykloalkyl, COO-aryl, COO-alkyl-cykloalkyl, COO-alkyl-aryl, COO-heteroaryl, COO-alkyl-heteroaryl, COO-heterocykloalkyl, COO-alkyl-heterocykloalkyl; nebo

SO₂-alkyl, SO₂-cykloalkyl, SO₂-aryl, SO₂-alkyl-cykloalkyl, SO₂-alkyl-aryl, SO₂-heteroaryl, SO₂-alkyl-heteroaryl, SO₂-heterocykloalkyl, SO₂-alkyl-heterocykloalkyl; nebo

-10CZ 297907 B6

C(NCN)NH-alkyl, C(NCN)NH-cykloalkyl, C(NCN)NH-aryl, C(NCN)NH-alkyl-cykloalkyl,

C(NCN)NH-alkyl-aryl, C(NCN)NH-heteroaryl, C(NCN)NH-alkyl-heteroaryl, C(NCN)NHheterocykloalkyl, C(NCN)NH-alkyl-heterocykloalkyl; nebo

C(NNO₂)NH-alkyl, C(NNO₂)NH-cykloalkyl, C(NNO₂)NH-aryl, C(NNO₂)NH-alkyl-cykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkyl-aryl, C(NNO₂)NH-heteroaryl, C(NNO₂)NH-alkyl-heteroaryl, C(NNO₂)NH-heterocykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkyl-heterocykloalkyl; nebo

C(NH)NH-alkyl, C(NH)NH-cykloalkyl, C(NH)NH-aryl, C(NH)NH-alkyl-cykloalkyl, C(NH)NH-alkyl-aryl, C(NH)NH-heteroaryl, C(NH)NH-alkyl-heteroaryl, C(NH)NH-heterocykloalkyl, C(NH)NH-alkyl-heterocykloalkyl; nebo

C(NH)NHCO-alky, C(NH)NHCO-cykloalkyl, C(NH)NHCO-aryl, C(NH)NHCO-aikyl-cykloalkyl, C(NH)NHCO-alkyl-aryl,

C(NH)NHCO-heteroaryl, C(NH)NHCO-alkyl-heteroaryl, C(NH)N HCO-heterocykloalkyl, C(NH)NHCO-alkyl-heterocykloalkyl; nebo

C(NORé)NH-alkyl, CCNORéjNH-cykloalkyl, C(NOR₆)NH-aryl, C(NOR₆)NH-alkyl-cykloalkyl, C(NOR6)NH-alkyl-aiyl, C(NOR₆)NH-heteroaryl, C(NOR₆)NH-alky!-heteroaryl, C(NOR₆)NHheterocykloalkyl, C(NOR_ň)NH-alkyl-heterocykloalkyl;

R5 znamená vodík; a

Re znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, nebo heterocykloalkylalkyl;

R7 a R₈ nezávisle znamenají skupinu zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkylcykloalkyl, alkylaryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, heterocykloalkyl, alkylheterocykloalkyl a halogen;

R₉ znamená H nebo alkylovou skupinu;

m znamená O; a n znamená 1.

Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny ve kterých:

Ri znamená vodík;

R₂ znamená vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená substituovaný oxazol vzorce :

.Rb

R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CO-alkyl, CO-alkyl-aryl, CO-cykloalkyl, CO-alkyl-heteroaryl, CO-alkyl-heteroalkyl, CO-alkyl-heterocykloalkyl, CONH-alkyl, CONH-alkyl-aryl, CONH-cykloalkyl, a CONH-alkyl-heterocykloalkyl;

R5 znamená vodík;

R₇ znamená vodík;

-11 CZ 297907 B6

R₈ znamená alkylovou skupinu j ako j e Zerc-buty 1;

m znamená 0;

n znamená 1.

Sloučeniny podle vynálezu mají farmaceutické vlastnosti; zejména, sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory proteinkináz, jako jsou cyklin-dependentní kinázy (cdks) například cdc2 (cdkl), cdk2 a cdk4. U nových sloučenin vzorce I se předpokládá, že budou vhodné v terapii proliferativních chorob jako je rakovina, autoimunitní choroby, virová onemocnění, plísňová onemocnění, neurodegenerativní choroby a kardiovaskulární choroba.

Specifičtěji jsou sloučeniny vzorce I vhodné při léčbě různých druhů rakoviny, zahrnujících (ale bez omezení jen na ně) následující.

- karcinom, zahrnující karcinom měchýře, prsu, tračníku, ledvin, jater, plic, včetně malobuněčné rakoviny plic, jícnu, žlučníku, ovária, žaludku, děložního čípku, štítné žlázy, prostaty a kůže, včetně epidermoidního karcinomu;

- hemopoietické tumory mízního původu zahrnující leukémii, akutní lymfatickou leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, hodkinsonský lymfom, nonhodkinský lymfom, lymfom trichocelulámích buněk, a Burkettův lymfom;

- hemopoietické tumory myeloidního původu zahrnující akutní a chronické myelogenní leukemie, myelodysplastický syndrom a promyelocytickou leukémii;

- tumory mezenchymálního původu zahrnující fibrosarkom a rabdomyosarkom;

- tumory centrálního a periferního nervového systému zahrnující astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannom; a

- další tumory zahrnující melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderma pigmentosum, keratooktantom, tyreoidní folikulámí rakovinu a Kaposiho sarkom.

Vzhledem ke klíčové obecné roli cdks při proliferace buněk, jejich inhibitory by mohly působit jako reverzibilní cytostatické prostředky vhodné pro léčbu kterýchkoli chorobných procesů charakterizovaných abnormální proliferací buněk, jako je například benigní hyperplazie prostaty, familiální adenomatózní polyposa, neorofibromatóza, ateroskleróza, pulmonámí fibróza, artritida, psoriáza, glomerulonefritida, restenóza po angioplastickém nebo vaskulámím chirurgickém zákroku, tvorby hypertrofických jizev, zánětlivé onemocnění střeva, rejekce po transplantaci, endotoxický šok a plísňová infekce.

Sloučeniny vzorce I mohou být také vhodné při léčbě Alzheimerovy choroby, což vyplývá ze současných zjištění že cdk5 se zúčastňuje fosoforylace tau proteinu (J. Biochem. 117, 741-749 (1995)).

Sloučeniny vzorce I mohou indukovat nebo inhibovat apoptózu. Apoptická odezva má aberující účinky u různých humánních chorob. Sloučeniny vzorce I, jako modulátory apoptózy jsou vhodné při léčbě rakoviny (typů uvedených výše ale neomezených jen na ně), virových infekcí (zahrnujících ale neomezených jen na ně, herpevirus, poxvirus, virus Epstein-Barrové, virus Sindbis a adenovirus), při prevenci vývoje AIDS u HIV infektovaných jedinců, v autoimunitních chorobách (zahrnujících ale bez omezení jen na ně, Alzheimerovu chorobu, demenci spojenou s AIDS, Parkinsonovu chorobu, amyotrofní laterální sklerózu, retinitis pigmentóza, spinální svalovou atrofii a cerebrální degeneraci), myelodysplastické syndromy, aplastickou anémii, ischemická

-12CZ 297907 B6 poškození související s infarkty myokardu, mrtvicí a reperfuzním poškozením, arytmii, aterosklerózu, toxinem nebo alkoholem indukované jatemí problémy, heterologické choroby (zahrnující ale neomezené jen na ně, chronickou anémii a aplastickou anémii), degenerativní choroby muskuloskeletámího systému (včetně, ale bez omezení jen na ně, osteoporózu a artritidu), aspirin-senzitivní rhinosinusitidu, cystickou fíbrózu, roztroušenou sklerózu, choroby ledvin a bolesti při rakovině.

Sloučeniny vzorce I, jako inhibitory cdks, mohou modulovat úroveň buněčné syntézy RNA a DNA. Uvedené prostředky by tedy mohly být vhodné při léčbě virových infekcí (zahrnujících, ale bez omezení jen na ně, HIV, human papilloma virus, herpesvirus, poxvirus, virus EpsteinBarrové virus, virus Sindbis a adenovirus).

Sloučeniny vzorce I mohou být také vhodné při chemoprevenci rakoviny. Chemoprevence je definovaná jako inhibice vývoje invazivní rakoviny buď blokováním počínajícího mutagenního jevu nebo blokováním progrese premaligních buněk, které již byly vystaveny podráždění nebo inhibici relapse tumoru.

Sloučeniny vzorce I mohou být vhodné pro inhibici angiogeneze tumoru a metastáz.

Sloučeniny vzorce I mohou také působit jako inhibitory dalších proteinkináz, například proteinkinázy C, her2, rafl, MEK1, MAP kinázy, EGF receptoru, PDGF receptoru, IGF receptoru, PI3 kinázy, wee 1 kinázy, Src, Abl, a mohou tedy být účinné při léčbě chorob souvisejícími s těmito dalšími kinázami.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také být vhodné v kombinaci (při společné nebo sekvenční aplikaci) se známými způsoby léčby jako je radiační terapie nebo s cytostatickými nebo cytotoxickými prostředky jako jsou například, ale bez omezení jen na ně, prostředky interaktivní s DNA jako je cisplatinum nebo doxorubicin; inhibitory topoizomerázy II jako je etoposid; inhibitory topoizomerázy I jako je CPT-11 nebo topotekan; prostředky interagující s tubulinem jako je paklitaxel, docetaxel nebo epithilony; hormonální prostředky jako je tamoxifen; inhibitory syntézy thymidilátu jako je 5-fluoruracil; a antimetabolity jako je methotrexát.

Při formulaci daných dávek se v takto kombinovaných produktech používají sloučeniny podle vynálezu v rozmezí dávek popsaných níže a další farmaceuticky aktivní prostředek nebo způsob léčby se aplikují v povoleném rozmezí. Například u cdc2 inhibitoru olomucinu bylo zjištěno, že má synergický účinek se známými cytotoxickými prostředky pro indukci apoptózy (J. Cell. Sci., 108, 2897 (1995)). Sloučeniny vzorce I lze také podávat sekvenčně se známými protinádorovými nebo cytotoxickými prostředky jestliže kombinace uvedených prostředků není vhodná. Vynález však není pořadím podání omezený; sloučeniny vzorce I lze podávat buď před nebo po podání známého protinádorového nebo cytotoxického prostředku. Například cytotoxická aktivita cyklindependentního inhibitoru kinázy flavopiridolu je ovlivněna pořadím podání s protinádorovými léčivy (Cancer Research, 57, 3375 (1997).

Farmakologické vlastnosti sloučenin podle vynálezu lze potvrdit více způsoby farmakologických stanovení. Příklady farmakologických stanovení které jsou uvedené níže byly provedeny se sloučeninami podle vynálezu a jejich solemi. Sloučeniny podle příkladů 1 až 8 vykazují aktivitu na cdc2/cyklin B1 kinázu při hodnotách IC50 menších než 50 μΜ. Sloučeniny podle příkladů 1 až 8 vykazují aktivitu na cdk2/cyklin E kinázu při hodnotách IC₅₀ menších než 50 μΜ. Sloučeniny podle příkladů 1 až 8 vykazují aktivitu na cdk4/cyklin Dl kinázu při hodnotách IC₅₀ menších než 50 μΜ.

Stanovení aktivity cdc2/cyklin B1 kinázy

Aktivita cdc2/cyklin B1 kinázy se stanoví sledováním inkorporace ³² P do histonu Hl. Reakční směs obsahuje 50 ng bakuloviru exprimovaného GST-cds2, 75 ng bakuloviru exprivovaného

- 13 CZ 297907 B6

GST-cyklinem Bl, 1 pg histonu H1 (Boehringer Mannheim), 0,2 mCi ³²P g-ATP a 25 mM ATP v pufru pro kinázu (50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM MgCI₂, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Reakční směs se inkubuje 30 minut při 30 °C a pak se reakce ukončí přídavkem kyselé kyseliny trifluoroctové (TCA) v konečné koncentraci 15 % a inkubuje se na ledu po dobu 20 minut. Pak se provede sklizeň na unifiltry GF/C (Packard) s použitím zařízení pro sklizeň Packard Filtermate Universal a na filtrech se provede odečet v scintilačním počítači s dokonale tekutým scintilátorem Packard TopCount 96 (Marshak D.R., Vanderberg M.T., Bae Y.S., Yu I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991), práce je včleněná do tohoto popisu odkazem).

Stanovení aktivity cdk2/cyklin E kinázy

Aktivita cdk2/cyklin E kinázy se stanoví sledováním inkorporace ³²P do retinoblastomového proteinu. Reakční směs obsahuje 2,5 ng bakuloviru exprivovaného GST-cdk2/cyklinem E, 500 ng bakteriálně exprivovaného GST retinoblastomového proteinu (aa 776-928), 0,2 mCi ³²P g-ATP a 25 mM ATP v pufru pro kinázu (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCI₂, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reakční směs se inkubuje 30 minut při 30 °C a pak se reakce ukončí přídavkem kyselé kyseliny trifluoroctové (TCA) v konečné koncentraci 15 % a inkubuje se na ledu po dobu 20 minut. Pak se provede sklizeň na unifiltry GF/C (Packard) s použitím zařízení pro sklizeň Packard Filtermate Universal a na filtrech se provede odečet v scintilačním počítači s dokonale tekutým scintilátorem Packard TopCount 96.

Stanovení aktivity cdk4/cyklin Dl kinázy

Aktivita cdk4/cyklin Dl kinázy se stanoví sledováním inkorporace ³²P do retinoblastomového proteinu. Reakční směs obsahuje 165 ng bakuloviru exprivovaného GST-cdk4, 282 ng bakteriálně exprimovaného S-tag cyklinu Dl, 500 ng bateriálně exprivovaného GST-retinoblastomového proteinu (aa 776-928), 0,2 mCi ³²P gama-ATP a 25 μΜ ATP v pufru pro kinázu (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reakční směs se inkubuje 30 minut při 30 °C a pak se reakce ukončí přídavkem chladné kyseliny trifluoroctové (TCA) v konečné koncentraci 15 % a inkubuje se na ledu po dobu 20 minut. Pak se provede sklizeň na unifiltry GF/C (Packard) s použitím zařízení pro sklizeň Packard Filtermate Universal a na filtrech se provede odečet v scintilačním počítači s dokonale tekutým scintilátorem Packard TopCount 96 (Coleman K.G. Wautlet B.S., Morissey D., Mulheron J.G., Sedman, S., Brinkley P., Price S., Wedster K.R., (1997). Identifikace sekvencí CDK4 obsažených v cyklinu D a vazbě pl6 (J. Biol. Chem., 272, 30:18869-18874; tato práce je včleněná do textu odkazem).

Další předmět vynálezu zahrnuje léčiva určená pro použití uvedená výše zahrnující léčbu rakoviny, zánětů a artritidy, která obsahují nejméně jednu sloučeninu vzorce I definovanou výše nebo nejméně jednu z jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, a použití sloučeniny vzorce I definované výše pro přípravu léčiva majícího účinnost vůči proliferativním chorobám uvedeným výše, které zahrnují rakovinu, zánět a/nebo artritidu.

Následující příklady a přípravy popisují způsob, způsoby přípravy a použití podle vynálezu a jsou uvedeny pro názornost a vynález neomezují. Je nutné si uvědomit, že existují další provedení, která jsou zahrnuta do předmětu a rozsahu vynálezu, jak je definována v připojených patentových nárocích.

-14CZ 297907 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-[5-[[5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thiol]-2-thiazolyl]acetamid

A. Příprava l-benzyloxykarbonylamino-2-butanolu

Směs l-amino-2-butanolu (5,5 g, 61,8 mmol), benzylchlorformiátu (11,5 g, 67,6 mmol), a uhličitanu sodného (7,16 g, 67,7 mmol) ve vodě (50 ml) se míchá 3 hodiny při 0 °C. Pak se k reakční směsi přidá voda (50 ml) a produkt se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Methylenchloridový extrakt se vysuší Na₂SO₄ a zahustí se. Zbytek se nechá projít krátkým sloupcem (SiO₂, hexany:: ethylacetát/10:1, potom ethylacetát) a získá se tak l-benzyloxykarbonylamino-2-butanol (13,9 g, 100 %) ve formě tekutiny.

'HNMR (CDCIj) δ 7,30 (m, 5H), 5,45 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,04 (m, 1H); 2,91 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,6 Hz, 3H),

B. Příprava l-benzyloxykarbonylamino-2-butanonu

K methylenchloridu (60 ml) se přidá při -78 °C v atmosféře argonu oxalylchlorid (37 ml 0,2 M roztoku v methylenchloridu, 74 mmol), a potom DMSO (7,8 g, 100 mmol). Tato směs se míchá při -78 °C 20 minut a pak se k uvedené směsi přidá roztok l-benzyloxykarbonylamino-2-butanolu (13,9 g, 61,8 mmol) v methylenchloridu (40 ml). Tato směs se míchá při -78 °C 1 hodinu a pak se ke směsi přidá triethylamin (21 ml). Reakční směs se pak zahřeje na teplotu místnosti a postupně se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší MgSO₄ a zahuštěním se získá 1-benzyloxykarbonylamino-2-butanon (11,2 g, 82 %) ve formě pevné hmoty, která je dostatečně čistá pro použití v následné reakci.

’HNMR (CDC1₃) δ 7,32 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,43 (q, J = 7,6 Hz, 2H), ;,06 (t, J=7,6 Hz, 3H).

C. Příprava l-amino-2-butanonu

Roztok l-benzyloxykarbonylamino-2-butanonu (9,30 mg, 42 mmol) v ethanolu (50 ml) s IN kyselinou chlorovodíkovou (46 ml) se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti Pd/C (1,5 g, 10 %), 4 hodiny při teplotě místnosti. Tato směs se zfíltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zahustí. Zbytek se trituruje s ethyletherem a získá se tak l-amino-2-butanon (5,3 g, 102%) ve formě jeho hydrochloridové soli.

Ή NMR (CD3OD) δ 3,97 (s, 2H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,08 (t, J=7,6 Hz, 3H).

D. Příprava 2-amino-5-thiokyanatothiazolu

2-Aminothiazol (41 g, 410 mmol) a thiokyanatan sodný (60 g, 740 mM, vysušený ve vakuové sušárně přes nos při 130 °C) se rozpustí v 450 ml bezvodého methanolu a roztok se ochladí v chladné vodní lázni. Pak se přidá po kapkách za důkladného míchání brom, (23 ml, 445 mM).

- 15CZ 297907 B6

Po přídavku se v míchání pokračuje při teplotě místnosti 4 hodiny. K této směsi se přidá 500 ml vody, směs se během 5 minut promíchá, zfíltruje se přes vrstvu celitu a vrstva se promyje vodou. Hodnota pH filtrátu je asi 1. Většina methanolu se odstraní za sníženého tlaku a pH roztoku se upraví na asi 7 přídavkem vodného uhličitanu sodného za mírného promíchávání. Vysrážená pevná hmota se odfiltruje a promytím vodou se po vysušení získá 37 g (57 %) tmavěhnědě zbarveného požadovaného produktu, o t.t. 140 až 143 °C.

'HNMR (CD₃OD) δ 7,33 (s, 1H); MS (CI/NH3) m/e 179 (M+Na)⁺, 158 (M+H)⁺.

E. Příprava 2-acetylamino-5-thiokyanatothiazolu

Ke směsi 2-amino-5-thiokyanatothiazolu (15,7 g, 0,01 mol) a pyridinu (12 g, 0,15 mol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá při teplotě místnosti anhydrid kyseliny octové (1,2 g, 0,12 mol). Tato směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí do sucha a ke zbytku se přidá MeOH (50 ml). Sraženina se oddělí a promyje se vodou. Pevná hmota se vysuší a rekrystalizací z MeOH se získá 2-acetylamino-5-thiokyanatothiazol (15,2 gm, 76 %) ve formě pevné hmoty o t.t. 212 °C.

'H NMR (CD3OD) δ 7,79 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).

F. Příprava 1,1-dimethylethylesteru [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]octové kyseliny

Ke směsi 2-acetamido-5-thiokyanatothiazolu (5,97 g, 30 mmol) v MeOH (360 ml) se v atmosféře argonu přidá při teplotě místnosti dithiothreitol (9,26 g, 60 mmol). Tato směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zahuštěním se získá redukovaný pevný produkt. Tento pevný produkt se rozpustí v DMF (30 ml) a k roztoku se přidá /erc-butylbromacetát (5,85 g, 30 mol) a uhličitan draselný (5,0 g, 36 mmol). Tato směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se ke směsi přidá voda. Sraženiny se oddělí, promyjí se vodou a vysuší se. Pevná hmota se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a MeOH (10 ml) a zfíltruje se přes vrstvu silikagelu. Filtrát se zahustí a získá se tak požadovaný produkt (7,5 g, 87 %) ve formě pevného produktu o teplotě tání 162 až 163 °C.

‘HNMR (CDCI3) δ 12,2 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); MS m/e 289 (M+H)⁺, 287 (M-H).

HPLC (kolona: YMC S3 ODS 4,6 x 150 mm; průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze: 0-100% B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % MeOH-90 % voda-0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % MeOH-10 % voda-0,2% H₃PO₄; UV 220 nm); retenční čas 6,44 minuty.

G. Příprava kyseliny [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]octové

Roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]octové (4,32 g, 15 mmol) v methylenchloridu (30 ml) s kyselinou trifluoroctovou (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a zahustí se ve vakuu. Ke zbytku se přidá ethylester (50 ml). Vysrážená pevná hmota se oddělí, promyje se ethyletherem a vysušením se získá požadovaný produkt (3,38 g, 97 %) ve formě pevného produktu o teplotě tání 210 °C.

‘H NMR (CD₃OD) δ 7,48 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm; MS m/e 231 (M-H)';

HPLC (kolona: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze: 0-100 % B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % MeOH-90% voda-0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % MeOH-10 % voda-0,2% H₃PO₄; UV 254 nm); retenční čas 4,32 minuty.

-16CZ 297907 B6

H. Příprava [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]-N-(2-oxobutyl)acetamidu

Směs [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]octové kyseliny (9,0 g, 38,8 mml), HOBT (5,94 g, 38,8 mmol) a ethyldimethylaminopropylkarbodiimid-hydrochlorid (5,27 g, 42,7 mmol) a potom triethylamin (15 ml, 107,5 mmol). Smě se míchá 0,5 hodiny při teplotě 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se k uvedené směsi přidá voda (200 ml) a produkt se extrahuje methylenchloridem obsahujícím 10 % MeOH (5 x 100 ml). Methyienchloridový extrakt se vysuší Na₂SO₄a zahustí se. Zbytek se trituruje s vodou a vysrážený pevný produkt se odfiltruje. Vysušením se získá požadovaný produkt (10,5 g, 90 %), t.t. 195 až 196 °C.

'HNMR (CDCls) δ 7,53 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H),

I, 12 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS m/e 231 (M+H)⁺;

HPLC (kolona: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze; 0-100 % B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % MeOH-90% % voda-0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % MeOH-10 % voda-0,2% H₃PO₄; UV 254 nm); retenční čas 4,36 minuty.

I. Příprava N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu

K roztoku [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]-N-(2-oxobutyl)acetamidu (10,5 g, 34,8 mmol) v anhydridu kyseliny octové (100 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (10 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny při 55-60 °C a pak se ke směsi přidá octan sodný (15 g, 0,18 mol). Tato směs se zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá chladná voda (100 ml). Vysrážená pevná hmota se oddělí, promyje se vodou a vysuší se. Přečistí se rychlou chromatografií (SiO₂; methylenchlorid : MeOH/100 : 5) a získá se tak N-[5-[[(5-ethyI-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu (4,2 g, 43 %) jako pevný produkt o t.t. 147 až 148 °C.

'HNMR (CDC1₃) δ 12,47 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H) ppm; MS m/e 284 (M+H)⁺;

HPLC (kolona: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze: 0-100 % B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % MeOH-90% % voda-0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % MeOH-10 % voda-0,2% H₃PO₄; UV 254 nm); retenční čas 6,50 minuty.

Příklad 2

Příprava N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamidu

A. Příprava 2-amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazolu

Roztok N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu (1,3 g, 4,6 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (15 ml) se míchá 3 hodiny při 80 až 90°C. Pak se ochladí na teplotu místnosti a pH roztoku se upraví uhličitanem sodným na hodnotu 7. Produkt se extrahuje methylenchloridem (3x10 ml). Spojené extrakty se vysuší NaSO₄ a zahustí se. Zbytek se trituruje s ethyletherem a vysrážený pevný podíl se oddělí a získá se tak 2-amino-5-[[(5-ethyl-2oxazolyl)methyl]thio]thiazol (610 mg, 55 %) ve formě pevného produktu o t.t. 119 až 120 °C.

- 17CZ 297907 B6 'HNMR (CDC1₃) δ 6,93 (s, ÍH), 6,61 (s, 1H), 5,41 (s, H2), 3,82 (s, 3H), 2,62 (q, J=7,6 Hz, 2H),

1,18 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS m/e 242 (M+H)⁺;

HPLC (kolona: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze: 0-100% B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % MeOH-90% % voda-0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % MeOH-10 % voda-0,2% H₃PO₄; UV 254 nm); retenční čas 3,96 minuty.

B. Příprava N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamidu

Směs 2-amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazolu (48,2 mg, 0,2 mmol), benzoylchloridu (24,4 mg, 0,21 mmol), a triethylaminu (35 mg, 0,35 mmol) v methylenchloridu (0,5 ml) se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Organický roztok se promyje vodou a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (SiO₂; hexany : ethylacetát/2 : 1) a získá se tak N—[5—[[(5— ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamid (41 mg, 59 %) ve formě pevného produktu o t.t. 122 až 123 °C.

’HNMR (CDC1₃) δ 12,65 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,61 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS m/E 346 (M+H)⁺;

HPLC (kolona: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze: 0-100 % B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % MeOH-90 % voda-0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % MeOH-10 % voda-0,2% H₃PO₄; UV 254 nm); retenční čas 7,94 minuty.

Příklad 3

N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio-2-thiazolyl]benzensulfonamid

Směs 2-amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazolu (24,1 mg, 0,1 mol), benzensulfonylchloridu (19,4 mg, 0,11 mmol) a triethylaminu (22 mg, 0,21 mmol) v methylenchloridu (0,3 ml) se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Produkt reakce se pak přečistí preparativní HPLC (kolona YMC plněná ODSA S3 20 x 100 mm; postup: gradientová eluce od 0 % B do 100 % během 20 minut při průtokové rychlosti 20 ml/min; UV 254 nm; rozpouštědlo A : 10 % MeOH - 90 % voda- 0,1 % TFA; rozpouštědlo B: 90 % MeOH - 10 % voda - 0,1 % TFA) a získá se tak po vysušení lyofilizací N-[5-[[5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzensulfonamid (2,5 mg).

‘H NMR (CDC1₃) δ 7,88 (d, J=8,0 Hz), 1H), (s, 2H), 7,49 (m, 3H); 6,89 (s, 1H); 6,64 (s, 1H); 4,01 (s, 2H); 2,68 (q, J=7,4 Hz, 2H); 1,27 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS m/e 382 (M+H)⁺;

HPLC (kolona: Zobrax Rapid Resolution C-18, průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze: 0-100 % B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % MeOH-90 % voda-0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % MeOH-10 % voda-0,2% H₃PO₄; UV 254 nm); retenční čas 6,84 minuty.

-18CZ 297907 B6

Příklad 4

N-[5-[[(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid

ch₃

A. Příprava 2-(brommethyl)-4,5-diinethyloxazolu

Směs 2,4,5-trimethyloxazolu (0,50 ml, 4,3 mmol), N-bromsukcinimidu (0,77 g, 4,3 mmol) v benzoylperoxidu (0,21 g, 0,86 mmol) v chloridu uhličitém (4 ml) se zahřívá v atmosféře dusíku 3 hodiny při 76 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevná hmota oddělí filtrací. Filtrát se promyje nasyceným vodným NaHCO₃ (20 ml) a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (SiO₂; hexany : ethylacetát/ 4 : 1) a získá se tak 2-(brommethyl)-4,5-dimethyloxazol (64 mg) ve formě žlutého oleje.

’H NMR (CDC1₃) δ 4,4 (s, 2H) 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

B. Příprava N-[5-[[(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio-2-thiazolyl]acetamidu

N-[5-(acetylthiol)-2-thiazolyl]acetamid (0,050 g, 0,23 mmol) se rozpustí v suchém THF (10 ml) a k takto získané směsi se přidá /erc-butoxid draselný (1,0 M roztok v THF, 0,25 ml, 0,25 mmol). Reakční směs se pak míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se k reakční směsi přidá 2-(brommethyl)-4,5-dimethyloxazol (0,064 g, 0,34 mmol). Tato reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se k ní přidá nasycený vodný roztok NaHCO₃ (20 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se zahustí. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO₂; methanokdichlormethan/1 : 20) a získá se tak N-[5-[[(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyljacetamidu (15 mg, 23 %) ve formě žlutého pevného produktu.

'HNMR (CDC1₃) δ 11,78 (s, IH), 7,38 (s, IH), 3,90 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); MS m/e 284 (M+H)⁺.

HPLC (kolona: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze: 0-100% B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % CH₃OH/90 % voda/0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % CH₃OH/10 % voda/0,2% H₃PO₄; UV 254 nm); retenční čas 5,87 minuty.

Příklad 5

N-[5-[[5 -Zť?rc'-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid

A. Příprava diazomethanu

Ke směsi 15 ml 40% vodného roztoku KOH a 50 ml diethyletheru se při 0 °C přidá po částech a za míchání 5 g (68 mmol) N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidinu. Výsledná směs se míchá

-19CZ 297907 B6

0,5 hodiny při 0 °C. Organická fáze se dekantuje do suché baňky a vysuší se pevnými peletami

KOH a získá se tak 50 ml roztoku diazomethanu (asi 0,5 M, stanoveno titračně kyselinou octovou).

B. Příprava l-diazo-3,3-dimethyl-2-butanonu

K roztoku diazomethanu se přidá při 0 °C po kapkách a za míchání roztok 1,23 ml (1,21 g, 10 mmol, Aldrich) trimethylacetylchloridu v 1 mi diethyletheru. Výsledná směs se udržuje 16 hodin při teplotě 0 °C. Pak se roztok propláchne argonem k odstranění přebytku diazomethanu 10 a diethylether se odstraní za sníženého tlaku čímž se získá 1,33 g (10 mmol, 100 %) surového l-diazo-3,3-dimethyl-2-butanonu ve formě žluté tekutiny.

C. Příprava 2-chlormethyi-5-terc-butyloxazolu

K 2 ml roztoku (2,3 g, 16 mmol) etherátu chloridu boritého v 20 ml chloracetonitrilu se při 0 °C přidá po kapkách roztok 1,33 g (10 mmol) l-diazo-3,3-dimethyl-2-butanonu v 5 ml chloracetonitrilu. Získaný roztok se míchá 0,5 hodiny při 0 °C. Pak se reakční směs přidá k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného k neutralizaci kyseliny a produkt se extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší (síran sodný), zahustí se a přečištěním rychlou 20 chromatografií na sloupci (oxid křemičitý Měrek, 25 x 20 mm, dichlormethan) se získá 1,1 g 2(chlormethyl)-5-Zerc-butyloxazolu ve formě žluté tekutiny (6,4 mmol, celkem 64 % na chlor kyseliny).

*H NMR δ (CDC1₃): 1,30 (s, 9H), 4,58 (s, 2H), 6,68 (s, 1H); MS 174 (M+H)⁺;

TLC: R_f (silikagel, dichlormethan) = 0,33;

HPLC: t_R (YMC S-3 ODS 4,6 x 50 mm rychlé rozlišení; 2,5 ml/min, gradient 0-100 % B během 8 minut, rozpouštědlo A: 10 % CH₃OH/90 % H₂O/0,2 % H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % CH₃OH/30 10 % H₂O/0,2 % H₃PO₄; UV 264 nm) = 6,5 min.

D. Příprava N-[5-[[(5-/erc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu

K roztoku 50 mg (0,23 mmol., Applied Chemical Laboratory) N-[5-(acetylthio)-2-thiazolyl]35 acetamidu v 10 ml THF se přidá při teplotě místnosti a v atmosféře argonu 0,25 ml roztoku /erc-butoxidu draselného (1 M roztok, 0,25 mmol). Získaná suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se přidá roztok 59 mg 2-(chlormethyl)-5-fórc-butyloxazolu (0,34 mmol) v 1 ml THF. Vzniklá smě se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zahustí se za sníženého tlaku a přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 25x20 mm, EtOAc/hexany 1:1a potom 100 %

EtOAc) se získá 44 mg (0,14 mmol, 61 %) N-[5-[[5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2thiazolyljacetamidu ve formě bílého pevného produktu.

'HNMR δ (CDC1₃): 1,27 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 11,03 (široký s, 1H); MS 312 (M+H)⁺;

TLC: Rf (silikagel, ethylacetát) = 0,53, UV;

HPLC: retenční čas (YMC S-3 ODS 4,6 x 50 mm rychlé rozlišení; 2,5 ml/min, gradient 0-100 % B během 8 minut, rozpouštědlo A: 10 % CH₃OH/90 % H₂O/0,2 % H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % 50 CH₃OH/10 % H₂O/0,2 % H₃PO₄; UV 254 nm) = 6,8 min.

-20CZ 297907 B6

Příklad 6

N-[5-[[(5-tórc-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamid

O

S

A. Příprava N-[(5-thiokyanato)-2-thiazolyl]trifluoracetamidu (XVIII)

Ke směsi 5-thiokyanato)-2-aminothiazolu (30 mmol) a 2,6-lutidinu (35 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) a dichlormethanu (50 ml) se při -78 °C a v atmosféře argonu pomalu přidá trifluoracetanhydrid (33 mmol). Po přídavku se směs zahřeje až na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se směs zředí díchlormethanem (100 ml) a organický roztok se promyje 5% vodnou kyselinou citrónovou a potom solným roztokem vysuší se síranem hořečnatým a nechá se projít vrstvou silikagelu. Produkt obsahující eluční prostředek se zahustí a získá se tak 5,3 g světle hnědé pevné hmoty.

'H NMR (CDC1) δ 12,4 (br, 1H), 7,83 (s, 1H).

B. Příprava 4-hydroxymethyl-3-methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XVI)

K suspenzi hydridu sodného (11,7 g, 60% v minerálním oleji, 293 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se při 0 °C a v atmosféře argonu pomalu přidá roztok 4-hydroxy-3-methoxybenzylaldehydu (44,5 g, 292,5 mmol) v dimethylformamidu (100 ml). K získané směsi se přidá Merrifieldova pryskyřice (1 % DVB postupná u Advanced Chemtech, v navážce 1,24 mmol/g, 50 g, 62 mmol) a katalytické množství tetrabutylamoniumjodidu, a směs se zahřívá jeden den při 65 °C. Pryskyřice se pak odfiltruje, promyje se vodou (2 x), 50% dimethylformamidem ve vodě (3 x), dimethylformamidem (2 x), a methanolem (5 x) a vysuší se ve vakuu. Vysušená pryskyřice (15 g) se zpracuje přes noc s borohydridem sodným (3,4 g, 90 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a v ethanolu (50 ml). Pryskyřice se odfiltruje, promyje se 50% dimethylformamidem ve vodě (3 x), dimethylformamidem (2 x), methanolem (2 x), a díchlormethanem (5 x), a vysuší se ve vakuu.

C. Příprava 4-chlormethyl-3-methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XVII)

K roztoku trifenylfosfinu (17 g, 65 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se pomalu po částech a při 0 °C přidá během 30 minut trifosgen (9,2 g, 31 mmol). Po přídavku se reakční směs míchá 10 minut při 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). K této směsi se přidá 4-hydroxymethyl-3-methylfenoxy Merrifíeldova pryskyřice (12 g). Získaná směs se míchá 4 hodiny. Pryskyřice se promyje suchým díchlormethanem (6 x), a vysuší se ve vakuu.

-21 CZ 297907 B6

D. Příprava 4-[N-[(5-thiokyanato)-2-thiazolyltrifluoracetamido]methyl]-3-methoxyfenyloxy

Merrifieldovy pryskyřice (XIX)

Směs 4-chlormethyl-3-methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (15 g), N-[(5-thiokyanato)5 2-thiazolyl]trifluoracetamidu (14 g, 55,3 mmol) a diisopropylethylaminu (7,8 ml, 45 mmol) v dimethylformamidu (50) a v dichlormethanu (100 ml) se míchá přes noc. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (2 x), methanolem (2 x), dichlormethanem (4 x), a vysuší se ve vakuu.

E. Příprava 4-[[N-[(5-merkapto)-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl]-3-methoxyfenyloxy 10 Merrifieldovy pryskyřice (XX)

Směs 4-[N-[(5-thiokyanato)-2-thiazolyltrifluoracetamido]methyl]-3-methoxyfenyloxy methyl]-3-methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XIX, 18,5 g), dithiothreitolu (12 g, 78 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a methanolu (100 ml) se míchá přes noc. Pryskyřice se 15 promyje dimethylformamidem (2 x), methanolem (2 x), dichlormethanem (4 x), a vysuší se ve vakuu a uchovává se v argonu při -20 °C.

F. Příprava 4-N-[5-[[[5-fórc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl-3-methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XXI)

Směsí 4-[[N-[(5-merkapto)-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl]-3-methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XX, 500 mg), halogenidu (2,0 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7enu (DBU, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se 5 minut probublává argon a směs se zahřívá 2 hodiny při 80 °C. Pak se pryskyřice promyje dimethylformamidem (2 x), methanolem (2 x), 25 dichlormethanem (4 x), a pak se vysuší ve vakuu.

G. Příprava 4-N-[5-[[5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyI]thio]-2-thiazoIyl]methyI-3-methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XXII)

Směs 4-N-[5-[[[(5-tórc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl-

3- methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XXI, 500 mg) a borohydridu sodného (4 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a ethanolu (2 ml) se míchá přes noc. Pryskyřice se pak promyje 50% dimethylformamidu ve vodě (2 x), dimethylformamidem (2 x), methanolem (2 x), dichlormethanem (4 x) a vysuší se ve vakuu.

H. Příprava 4-N-[5-[[[5-/erc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio-2-thiazolyljtrimethylacetamido]methyl-3-methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XXIII)

Směs 4-N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]methyl-3-methoxyfenyloxy 40 Merrifieldovy pryskyřice (XXII, 100 mg), diizopropylethylaminu (1,2 mmol) a trimethylacetylchloridu (1 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se míchá přes noc v polypropylenové zkumavce opatřené polyethylenovou fritou a luer-uzávěrem. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (2 x), methanolem (2 x), dichlormethanem (4 x), a použije se v dalším stupni bez sušení.

I. Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamidu

4- N-[5-[[[(5-/erc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamido]methyl-3methoxyfenyloxy Merrifieldovy pryskyřice (XXIII) se zpracuje s 60% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu (2 ml) v polypropylenové zkumavce opatřené polyethylenovou fritou a luer- uzávěrem. Po čtyřech hodinách se roztok dekantuje do zkumavky a pryskyřice se promyje dichlormethanem. Spojený organický roztok se zahustí v odparce Speed Vac. Zbytek se přečistí preparativní HPLC a získá se tak 11,3 mg požadovaného produktu.

MS m/e 354 (M+H)⁺.

-22CZ 297907 B6

Příklad 7

N-[5-[[(4-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid

A. Příprava 2-(2-chloracetamido)-l -butanolu

Ke směsi 2-amino-l-butanolu (5,0 ml, 53 mmol) a triethylaminu (15,0 ml, 111 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při -70 °C přidá po kapkách chloracetylchlorid (4,6 ml, 58 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při -70 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Zředí se EtOAc (50 ml) a reakční směs se zalije vodou (50 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se zahustí a získá se tak ve formě hnědého pevného produktu 2-(2-chloracetamido)-l-butanol (8,6 g, 98 %).

’H NMR (CDC1₃) δ 6,75 (bs, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,08 (dd, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,98 (bs, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).

B. Příprava 2-(2-chloracetamido)-l-butyraldehydu

K roztoku oxalylchoridu (14,5 ml, 29,0 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se při -78 °C přidá po kapkách během 5 minut DMSO (2,75 ml, 38,8 mmol). Míchá se 10 minut při -78 °C a pak se přidá během 15 minut po kapkách roztok 2-(2-chloracetamido)-l-butanolu (4,0 g, 24 mmol) v 20 dichlormethanu. Potom se reakční směs míchá 40 minut při -78 °C a pak se přidá po kapkách během 5 minut triethylamin (9,4 ml, 68 mmol), reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dvě hodiny. Pevná fáze se oddělí filtrací a promyje se EtOAc. Organická fáze se promyje 1 N HC1 (2 x 100 ml), nasyceným vodným NaHCO₃ (1 x 10 ml) a zahuštěním se získá 2-(2-chloracetamido)-l-butyraldehyd (3,7 g, 95 %) jako hnědý olej.

’H NMR (CDC1₃) δ 9,60 (s, 1H), 4,52 (q, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,97 (t, 3H).

C. Příprava 2-chlormethyl-4-ethyloxazolu

K roztoku 2-(2-chloracetamido)-l-butyraldehydu (3,7 g, 23 mmol) v toluenu (10 ml) se přidá POC1₃ (6,3 ml, 68 mmol). Reakční směs se zahřívá 1 hodinu v atmosféře dusíku při 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do ledové vody (10 ml) a pH roztoku se upraví na 7 pomocí 5 N NaOH. Toluenová vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojený organický roztok se zahustí a destilací se získá 2-chlormethyl-4ethyloxazol (1,1 g, 31 %) ve formě bezbarvé tekutiny.

’H NMR (CDC1₃) δ 7,30 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).

D. Příprava N-[5-[[(4-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu

K roztoku 2-acetylamino-5-thiazolylthiolu (0,010 g, 0,050 mmol) v suchém THF (5 ml) se přidá Zerc-butoxid draselný (1,0 M roztok v THF, 0,060 ml, 0,060 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a pak se přidá 2-chlormethyM-ethyloxazol (0,015 g, 0,10 mmol). Po 3 hodinách se ke směsi přidá nasycený vodný roztok NaHCO₃ (5 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se zahustí. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (SiO₂; methanol: dichlormethan/1 : 20) a získá

-23CZ 297907 B6 se tak N-[5-[[(4-ethyI-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazoiyl]acetamid (5 %, 36 %) jako bílý pevný produkt.

’HNMR (CDCIj) δ 11,25 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,27 5 (s, 3H), 1,19 (t, 3H); MS m/e 284 (M+H)⁺;

HPLC (kolona: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok: 2,5 ml/min; mobilní fáze: 0-100 % B během 8 minut. Rozpouštědlo A: 10 % CH₃OH/90 % voda/0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % CH₃OH/10 % voda/0,2% H₃PO₄; UV 254 nm); retenční čas 6,14 minuty.

S použitím postupů uvedených v tomto popise nebo jejich modifikacemi známými pracovníkům v oboru byly připraveny následující sloučeniny které jsou uvedené v tabulce 1:

-24CZ 297907 B6

Tabulka 1

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec (M+H1+ I
8		C9H11N3OS2	242
9		C12H15N3O2S2	298
10		C13H17N3O2S2 .q	312
11	VoVrMT	C10H13N3O3S3	320
12		C11H10F3N302S2	338
13	-X	C14H19N3O2S2	326
14		C21H17N3O2S2	408
15	jry-A·^^	C17H24N4O2S2	3B1
16	jy.xX) y	C17H17N3O2S2	360

-25CZ 297907 B6

17		C15H19N3O2S2	338
18	£ρ£>-Μθ	C17H17N3O3S2	378
19	y	C17H23N3O2S2	366
20	y	C14H19N3O2S2	326
21		C13H15N3O2S2	310
22	yiC-s o-A ° Xf^sU3 Π	C15H13N3O2S2	332
23	H ^S N—	C13H11N3O2S2	306
24	X^-N s o_Z τ xr-V	C10H11N3O2S2	270
25		C12H15N3O2S2	298

-26CZ 297907 B6

26	\ H Br V^Nx^S 0-/ , J! II V-A / / ⁰ S-t- N^x \|	C13H16BrN3O2S2	391
27		C15H12FN3O2S2	3S0
28		C13H15N3O4S2	342
29	0	C15H21 N3O2S2	340
30	-XO	C19H21N3O2S2	388
31	Ψ2 u^-<rr	C18H17N3O4S2	404
32	'ν-ζΜ-ζϊ	C15H19N3O4S2	370
33	γχζγ* v$xr ’	C14H17N3O4S2	358
34	,___M t ,řk J—	C16H19N3O3S2	388

-27CZ 297907 B6

35		C16H21N3O4S2	384
36	“ΥΥΎ“ ⁰	C15H19N3O4S2	370
37	W vQxr ⁰	C16H21N3O4S2	384
38	Ογ <Ý 0	C18H17N3O4S2	404
39	V/'» u>^<r	C15H19N3O4S2	370
40		C16 H14 F N3 02 S2	364
41		C16H14CIN3O2 S2	380
42	O- «-C° v „ H ⁰ \^p_sAz-	C16H13CI2N3 02 S2	415
43	Q-' /-(°^- . ³Ά ⁰	C18H19N3O4S2	406

-28CZ 297907 B6

1 1 44		C18H19N3O4S2	406
45	Y A-	C18H19N3O4S2	406
46		C18H19N3O2S2	374
47	A »♦— /	C18H20N4O2S2	503
48	0 NA	C17H17N3O2S2	380
49		C18 H19N3O2 S2	374
50		C18H19N3O2S2	374
51	Ař#	C18H20N4O2S2	503

-29CZ 297907 B6

52	3	C18 Η20 Ν4 02 S2	503
53		C19H16N4O2S2	511
54	. ·ρ^-λ	C18 H16N4O2S2	499
55	W	C18H16N4O2S2	499
56		C16H13F2N3 02 S2	382
57	^-ΟΑ	C17H15CÍFN3 02 S2	412
58	A^K“ ο	C19 Η19 Ν3 04 S2	418
59		C18H16F3N3O2S2	428

-30CZ 297907 B6

50		C17H16FN3O2S2	378
61	V.-<a4 , γ	C17H16N4O4 S2	405
62	Υλ ti 0	C17H16N4O4S2	405
63	γ	C19H21 N3O4S2	420
64	_ ? ίΥ—<Ί ΟΥ* γ 0	C19 Η17 Ν3 03 S2	400
65	Νν-,ξτΜ	C12 Η15 Ν3 03 S2	314
66		C13 Η17 Ν3 03 S2	328
67	Υλ°	C15H14N4O2S2	4β1
68	Ρ γγ	C16 Η19 Ν3 02 S2	350

-31 CZ 297907 B6

69		C15H17N5 02 S2	364
70	h _F f	C13H14F3N3 02 S2	366
71		C15H15N3O2S3	366
72	^Λ·	C17H23N3O2S2	366
73		C16H16N4O2S2	475
74	4z^^s'4~a'^k/'’’	C12H16N4 02 S2	427
75	/	C18H19N3 03 S2	390
76	^s- )	G18H18N4O3 S2	403
77	0¼	C22H19N3O3S2	438

-32CZ 297907 B6

78	0¼. T	C17H17N3 03 S2	376
79	ΧΉ	022 H19N3O2S2	422
80	ď a	C16 H14 Ct N3 02 S2	380 I
81	O- <ř a i	C17H17N3 03S2	376
82		C16H14CIN3O2S2	380
83		017 H17 N3 03 S2	376
84		017 H15 N3 04 S2	390
85		C17H14N4 02S3	403

-33 CZ 297907 B6

86	W	C17H16C1N3O2S2	394
87	σ^κ	C18H19N3O3S2	390
88	ďK γ 1	C19H19N3O2S2	386
89	& fr αΓ	C21 Η23 N3O2S2	414
90	fr^	C17H16CIN3O2S2	394
91	£Γ -Υ	C18 Η19 Ν3 03 S2	390
92	-cr^xY	C17H16CIN3 02 S2	394
93		C18H17N3O4S2	404

-34CZ 297907 B6

94		C25 H22 N4 02 S2	589
95		C14 H17N3O3S2	340
96	9	C14H17N3O3S2	340
97	ď	C15 H14 N4 02 S2	461
98		C16 H21 N3 02 S2	352
99	jr- rf I	C18H17N3 03 S2	388
100	v jd	C16 H16 N4 02 S2	475
101	0 ^x—o*⁸	C19 H18 N4 02 S2	513

-35CZ 297907 B6

102	rp ^<1 lil ' N	C17H14N4O2S2	371
103	ů B-s ccý-^ε	C20H17N3O2S2	396
104	4	C21 H18N4O3S2	5S3
105		C23 H21 N3 03 S2	452
106		C20 H21 N3 02 S2	400
107	H.	C22H23 N3O3S2	442
108		C17H15N5 02 S2	500
109	0	C18 H18 N4 03 S2	403

-36CZ 297907 B6

110	3. H	C17H17N5O2S3	420
111	ir	C17 Η16ΒΓ N3O2S2	439
112	σ	C17H16FN3O2S2	378
113	xr	C17H15C12N3O2S2	428
114	0 0	C17H15N3O3S2	374
115	X	C18 H19N3O2S2	374
116	χτσ*	C17H16Br N3 02 S2	439
117		C18H19N3O2S2	374

-37CZ 297907 B6

118		C17Hl6BrN3 02 S2	439
119	K / 0	C18 H19 N3 02 S2	374
120	„ N^X'V-S Ν'-, QfC Ά H	C18H16N4 02 S2	499
121		C17H15F2N3 02S2	396
122	”A	C17H15F2N3O2S2	396
123	Wá Ýr	C17H15F2 N3 02 S2	396
124	S·	C20 H23 N3 02 S2	402
125	_Ν-χ_ HbMJ λΗ ⁿ —o 0	C18H19N3 03 S2	390

-38CZ 297907 B6

126	Chril h/ 0	C17H18N4O2S2 489
127		C14H17N3O2S2 324
126	WA	C13H17N3O3S2 328
129	XF^sA ’	C14H13N3O3S2 338
130	, ₀ ^τν-ζκ °	C14H13N3O3S2 336
131		C15H21N3O2S2 340
132	Α-ΤΆ	C15 H21 N3 02 S2	340
133		C15 H21 N3 02 S2	340
134		C15H21 N3O2S2	340
135	o í	C14H13N5O2S2	348

-39CZ 297907 B6

136		C15H15N3O3S2	350
137	^Υν-ζχΛ^'⁰	C14HÍ7N3O4S2	356
138	^Y°y-x J~ V K M ^S H L 9	C14H15N5 02 S2	464
139	. yX) f ή xr^s	C19 H21 N3 02 S2	388
140		C16H16N4O2S2	475
141		C19H18N4O2S2	513
142	Ux Π V o /	C1S H17N5O2S2	478
143	<X· ” a /	C19 H21 N3 03 S2	404
144	i ___u o CNm <Ζ°ν-\ JL K^ Vf	C12H16N4O2S2	1 ⁴⁸⁷

-40CZ 297907 B6

145	A. A-	C20 H20 N4 02 S2	527
146	Jy V-''’	C13H18N4O2S2	441
147	σ °	C19H18N4O4S2	431
148	/1 A 14 •'Vti	C14H17N3O2S2	324 1
149	A ++'	C15H21N3O2S2	340
150	a’ i» ⁰	C13H14N4O3S3	371
151	. 0 1	C15H20N4O2S2	467
152		C17H22N4O3S2	395
153		C14 H17 N3 02 S2	324 I
154	Qj	C19H18N4O2S2	513

-41 CZ 297907 B6

155	1 _N °	C14H19N3 02 S2	326
156	A jí	C19 H21 N3 02 S2	388
157		C16 H13C12N3O2S2	415
158		C17H17N3O2S2	360
159	ty 1	C16H12F3N3O2S2	400
160	0	C20H18N4O2S2	525
161	J-ďÝ³'⁰	C20H18N4 02S2	525
162		C19 H21 N3 02 S2	388
163	Jr	C19H21 N3O4S2	420

-42CZ 297907 B6

164	JÍ'	C17H16FN3O2 S2	378
165	—0 0 /	C20 H23 N3 05 S2	450
166		C18H16F3N3O2S2	428
167		C19H21 N3O2S2	388
168	S^T”	C19 H21 N3 02 S2	388
169	O « HíHT ¥—á ^N ' 0	C18H19N3 02 S2	374
170	n-\ HO 0	C17 H17 N3 03 S2	376
171	0 /	C19H22 N4 02 S2	517

-43 CZ 297907 B6

172		C19H21 N3O2S2	388
173	Q- X°	C19H21 N3O4S2	420
174		C17H15F2N3O2S2	396
175	Cy. XL ΧΑ-'/χ	C14 H15 N5 02 S2	350
176	Vv> Λ Ú/a XfVSAfXJ	C15H14N4O2S2	461
177	C*** Q —0 0	C18 H19N3O3S2	390
178	0 /	C18H19N3 04S2	406
179		C22H19N3O3S2	438
180	ντΆ £Γ ^M -Γ	C17H16N4O4S2	405

-44CZ 297907 B6

181	.5	C20 H23 N3 02 S2	402
182		C23 H21 N3 02 S2	436
183		C24H23N3O2S2	450
184		C23 H21 N3O2S2	438
185	$	C21 H19N3 02S2	410
186		C21 H19 N3 02 S2	410
187	ór· ΓϊΥ’Μ^	C17 H15CI2 N302S2	429
188	čr	C19H21 N3O4S2	420

-45 CZ 297907 B6

189	^ChW	C18H19N3O2S2	374
190		C19H18F3N3O3S2	458
191		C22 H27 N3 02 S2	430
192		C18H19N3O2S2	374
193	,.....7-/	C12 H15 N3 02 S2	298
194		C18H26N4O4S2	427
195		C12H13N3O4S2	328
196	O 0	C11 H13N3O4S2	316
197	Vn jfk A o	C11 H13N3O3S2	300

-46CZ 297907 B6

198	^h>!vt _s o_A	C11 H15N3OS2	270
199		C10H13N3OS2	256
200	coX,	C17H16N4O4S2	405
201	A	C19 H20 N4 02 S2	401
202	ír	C16H15Br N4O2S2	440
203	/y·— ΗΠ	C17H16N6O2S2	515
204	CCAL -<	C19 H17 N5 02 S2	526
205	Ať CA Ύ>	C20 H23 N5 03 S2	560

-47CZ 297907 B6

206	Q hM •X	C16 H16 N4 02 S2	361
207	0 A A/ ,οχγ-χ hn X s γ > i h a Φ' ‘ F	C16H14 F2N4 02 S2	397
208	⁰ TV hnAAs \_/Υ^· I H \\ ΰ ir	C16 H15 Cl N4O2S2	395
209	Qa ,<-T s-í 0 jy>x·	C17 H18N4O3S2	391
210	Q- KM H Í-4 0 jy>_sAz	C17 H1BN4 02 S2	375
211	0¼.	C16HlSBr N4O2S2	440
212	ď‘A ° V	C16 H1SCIN4O2S2	395
213	. A η V-, h i χΑ₀Ύ /S-YSA“ AR	C16H14CI2 N4 02 S2	430

-48CZ 297907 B6

214	A	C17H17CIN4O3S2	425
215	>0 χ *-( 0	C17H18N4O3S2	391
216	h^h 0 tr	C16H15BrN4O2S2	440
217	0 t	C16H15FN4O2S2	379
216	0	C17H18N4O2S2	375
219	A >M ^Λ· ·	C17H18N4O3S2	391
220	HN 0 O	C16 H15 CIN4O2S2	39S
221	Y A Η Ύ⁰Ύ	C18 H19N5 03 S2	418

-49CZ 297907 B6

222		C17H18N4 03 S2	391
223	ϋ	C18 H21 N5 02 S2	518
224	4% U\	C16H15FN4 02 S2	379
225	⁰ JjT^ 1 η ^S J 6’	C16H15FN4O2 S2	379
226	⁰	C17H18N4O2S2	375 I
227	<r w »-( e	C17H17N5O3S2	404 I
228	O^-· ?T>	C17H15N5O2S3	418 I
229	r A. s^n^-nh •χτγ	C17H16N6 02 S2	401

-50CZ 297907 B6

230	_r >5'	C16H15N7 02 S2	402
231	° r-i «sA,	C16H17N5O2S2	490
232	4> jV's-0'4	C15H20N4 02 S2	353
233	a	C17H17CIN4 02S2	409
234	j4	C17 H19N5O2S2	504
235	A	C17H19N5 02 S2	504
238	“V/	C19 H18 N6 02 S3	459
237		015 H16N4 02 S3	381
23B	jV^.-X^TiŇrO	C15H20N4 03 S2	369

-51 CZ 297907 B6

239	íprVj 5	C16H20 N6 02 S2	507
240	aá>	C18H25 N5 04 S2	440
241	H ^q&.	017 H24 N4 02 S2	381
242	0: Fy. Os	C18 H20 N4 02 S2	389
243	% 'V	C17 H18 N4 02 S2	375
244		C18H20N4O2S2	389
245		C19H22N4 02S2	403
246	rú Cb^	C17H19N5O2S2	504
247	X a	C17H17CIN4 02 S2	409

-52CZ 297907 B6

248	° h	C16H17N5O2S2	490
249	jyUAÁró	C17H25 N5 02 S2	510
250	•k	C16H17N5 02 S2	490
251		C17H25N502S2	510
252	. ΟΌ ryv*	C18 H20 N4 02 S2	389
253		C15H16N4O3S2	385
254		C17 H16 F2N4O2S2	411
255	Vf ^S S^K ^H	C15 H22 N4 02 S2	355
256		014 H18 N4 02 S2	339
257	jv^Ví	C14H20 N4 02 S2	341

-53 CZ 297907 B6

258		C15H22 N4 02 S2	355
259	u	C17 H17 Cl N4 02 S2	409
260	h ⁰	C18 H20 N4 02 S2	389
261	/ k	C18 H20 N4 03 S2	405
262	Q— <í	C18 H20 N4 03 S2	405
263	H	C18 H20 N4 03 S2	405
264	^B aJ OH	C16H22 N4 03 S2	341
265	jV^kV	C14 H20 N4 02 S2	512
266		C17 H27 N5 02 S2	353
267	OH 0 N-7\ VAÝVr U v	C16H22N4 03 S2	425

-54CZ 297907 B6

268	0 0 > U v	C18H24N4O4S2	401
269	⁰ rySó σ	C19 H20 N4 02 S2	383
i 270	* 0	C17 H26 N4 02 S2	3S5
271	_N 0	C15 H22 N4 02 S2	433
272		C19 H20 N4 04 S2	512
273		C16 H21 N5 03 S2	353
274	ηΦνη	C15 H20 N4 03 S2	367
275	i ΓΥ-s s ^s	C16 H22 N4 02 S2	389
276	<Ά₀ ^sXrV~''	C16 H21 N5 03 S2	425
277	Ί	C18H24N4O4S2	369

-55CZ 297907 B6

278		C13H18N4 02 S2	465
279	,ρ-	C13H14N6O2 S2	493
280	L·. &	C15H18N6O2 S2	466
281	\ NH X HN A. A=_oLT s-κγ-Ν	C12H13N7 02S2	386
282	X jYXaA	C14H15N5O3S2	366
283	jY jYXaY	C13H14N6O2S3	409
284	⁰ /	C17H17CIN4O2 S2	387
285		C18 H1BN4O2S2	375
286	Q XH ⁿ ' 0	C17H18N4O2 S2	405

-56CZ 297907 B6

287	/-< ^N ' 0	C18 H20N4O3S2	389
288	-N V F	C17H16F2N4 02S2	490
289	H.	C16H17N5O2S2	476
290	Q X A”	C1S HIS N5 02 S2	510
291	-b	C15H14CI N502 S2	490
292	-Q iM H^Mo jV-A/	C16H17NSO2 S2	480
293	_M Mi	C16H17N5 02 S2	476
294	Q -F jv-a-	C15H15N5O2S2	526

-57CZ 297907 B6

295	Q	C15H15N5O2S2	540
295	V 0	C18 H29 N5 02 S2	526
297	o LrMy ^b	C14 H19 N3 02 S2	326
298	o Ν-λ )—	C21 H23N3O2S2	414
299		C19H25N3O2S2	392
300	Ά	C22 H21 N3 02 S2	424
301	COX, Λ y	C22H21N3O2S2	424
302	i	C15 H19 N3 02 S2	338
303	Ax i ⁿxA's'^AT_> Z	C16 H23 N3 02 S2	354

-58CZ 297907 B6

304		C18H19N3O2S2	374
305	N	C18H16N4O2S2	385
306		C20H23N3O2S2	402 I
307	F	C18 H17F2N3O2S2	410
308		C21 H23N3O2S2	414
309	^-<ιΑ	C18H16N4O2S3	417 \|
310		C19 H19 N3 04 S2	418
311	ψχΗ jHT* Q-⁷^ 0 /	C20 H23 N3 03 S2	418

-59CZ 297907 B6

312		C18 HIS N4O4S2	419
313	λχΛ v uí	C18H18N4 04 S2	419
314	rí >	C18H18N4O4S2	418
315	Λ'	C19H21 N3O4S2	420
316	c fl /	C19 H21 N3 04 S2	420
317	5γΝΗ,	C18 H19N5O2S3	434
318	AS AS	C18 H19N5O2S3	434
319	0Γ 0	C19H18F3 N3O2S2	442

-60CZ 297907 B6

320	PP	C18H18Br N3 02 S2	453
321	PpA	C21 H25 N3 05 S2	464
322	JX“	C23H28N4O4S2	489
323		C20H21 N3O2S2	400
324	°v 3=	C18 H25 N3 02 S2	380
325	% Ρη	C19H21 N3 02S2	388
326		C27 H26 N4 03 S2	519
327	Ch·* X ΟλΗ-Υ ^N —0 0	C19 H21 N3 03 S2	404

-61 CZ 297907 B6

328		C20 H23 N3 02 S2	402
329	' 0	C19H21 N3O2S2	388
330		C19H21N3O2S2	388
331	5	C19H21N3O3S2	404
332	JI 0 · ÍL	C26H28N4O4S3	557
333	C y	C19H27N3O2S2	394
334	v	C22H22N4 03S2	455
335		C22H25N3O4S2	460

-62CZ 297907 B6

336	C— ' 0 /	C20 H21 N3 03 S2	416
337	-ΑΛΑ	C15H19N3O4S2	370
338		C20H18F3N3O2S2	454
339	í 0 GAu f» XX-	C24H26N4O3S2	483
340	X*-s“X	C1BH19N3 03 S2	390
341	i /Γ'Ν 0 I - s-< S ji	C18H19N3O3S2	390
342		020 H20 N4 02 S2	413
343	y	C18 H19N3O2S2	374
344	_ , jUA 0^'	C19H18N4O2S2	399

-63CZ 297907 B6

345	0 Y	C17H1BN4 02S2	489
346	j /N 0 Wm ó	C17H18N4O2S2	489
347		C20 H20 N4 02 S2	413
348		C20H24N4O2S2	531
348		C21 H22N4O2S2	427
350	aYj-	C16H17N5 04 S2	408
351	r% N M	C19H18N6 02 S3	6B7
352		C11 H15N3OS2	270
353		C17H19N3OS2	346

-64CZ 297907 B6

354	Λ1> 0 s s N— Π	C13H19N3OS2	298
355	iry, _oy Pr v	C22 H25 N3 02 S2	428
356	Pí	C20 H27 N3 02 S2	406
357	r¹'	C23 K23 N3 02 S2	438
358	οτς	C23 H23 N3 02 S2	438
359	V 0	C16 H21 N3 02 S2	352
360	Ks p, •v	C17 H25 N3 02 S2	368
361		C19 H21 N3 02 S2	388
362	H o	C19H18N4O2S2	399

-65CZ 297907 B6

363	• -ΐλ. SA	C21 H25 N3 02 S2	416
364	Ψ f	C19H19 F2N3O2S2	424
365	$ S3+	C22H25N3 02S2	428
366		C19H18N4O2S3	431
367	co%.	C20 H21 N3 04 S2	432
368		C21 H25 N3 03 S2	432
388	_r	C19H20N4O4S2	433
370	>	C19H20N4O4S2	433
371		C20 K23 N3 04 S2	434

-66CZ 297907 B6

372		C20 Η23 Ν3 04 S2	434
373	S^NH,	C19H21 N5 02S3	448
374	^{0 Ν}Ά \ ysMAxM 1 ^Η Λ\ Β ΝΗ, Ν-⁷	C19 Η21 Ν5 02 S3	448
375	X	019 Η20 BrN3 02 S2	467
376	«5	C22 Η27 Ν3 05 S2	478
377		C24 Η30 Ν4 04 S2	503
378	ι ιΓ V-^N Μ Γ yi	C21 Η23 Ν3 02 S2	414
379	°χ X	C19 Η27 Ν3 02 S2	394
380	• &, tA	C20H23N3O2 S2	402

-67CZ 297907 B6

381	A F I	C2S H28 N4 03 S2	533
382	X —O Q	C20 H23 N3 03 S2	418
383	A. ’	019 H20 N4 05 S2	449
384		C21 H2S N3 02 S2	416
385	h -ť ¥-2 / ’o	C25 H27 N3 03 S2	482
386	í~ 9zka ' Q	C20 H23 N3 02 S2	402
387	t CaM 34A	C20 H23 N3 02 S2	402
388	Q /- —0 0	C20 H23 N3 03 S2	418

-68CZ 297907 B6

389	U -vs	C18 H20 N4 02 S2	503
390	w-	C27 H30 N4 04 S3	571
391		C20H29 N3O2S2	408
392	0 ζΑ \h	C23 H24 N4 03 S2	469
393		C23 H27 N3 04 S2	474
394	tc	C21 H23 N3 03 S2	430
395	+0, V. *Vf^e	C16 H21 N3 04 S2	384
396	K. .	C21H20F3N3O2S2	468

-69CZ 297907 B6

397		C25 Η2Β Ν4 03 S2	497
398		C19 Η21 Ν3 03 S2	404
399	Ν	C21 Η22 Ν4 02 S2	427
400	tý-Y Η	C20H20N4 02S2	413
401	ΛΥ	C18H20N4O2S2	503
402	•χ	C18H20N4 02 S2	503
403	>ζγ V ^v XYV 0	C21 H22N4O2S2	427
404		C21 Η26 Ν4 02 S2	545

-70CZ 297907 B6

405	σ'	C22 H24 N4 02 S2	441
406	X. *s	C16H19N5O2S3	524
407	% %v	C20 H23 N3 03 S2	418
408	trů 0	C16H19N5O2S2	492
409	T-ť) X	C17H19N5O4S2	422
410	• w	C26H34N4O4S2	531
411		C24H30N4O4S2	503
412	X Xňcf^A	C25H32N4O4S2	517

-71 CZ 297907 B6

413		C21 H26 N4 02 S2	545
414		019 H22 N4 02 S2	517
415	+>+	C20 H24 N4 02 S2	531
416		C1B H22 N4 02 S2	403
417	F -F	C16H14F2N4O2 S2	397
416	ja-vP y	C16H14C12N4 02 S2	430
419	y	C18H20N4OS3	405
420	jýAP ^{H α}	C16H14C12N4OS3	446

-72CZ 297907 B6

421	ď	C21 H23 N3 02 S2	414
422		C19 H25 N3 02 S2	392
423	ř V	C22H21 N3 02 S2	424
424	*-< L	C22 H21 N3 02 S2	424
425	>7, V	C15 H19 N3 02 S2	338
426	V-. v	C16 H23 N3 02 S2	354
427		C18H19N3O2S2	374
428	·-( O Λ-,Α.·	C18 H16N4 02 S2	385

-73 CZ 297907 B6

429		C20 H23 N3 02 S2	402
430	F	C18H17F2N3O2S2	410
431		C21 H23N3O2S2	414
432		C18 H16N4O2S3	417
433	•Xrv	C19 H19N3O4S2	418
434		C20H23N3O3S2	418
435		C18H18N4O4S2	419
436	p	C18H1BN4O4S2	419
437	A «Τ’	C18H18N4O4S2	419

-74CZ 297907 B6

438		C19 H21 N3 04S2	420
439	A/	C19H21 N3O4S2	420
440	S^NH,	C18H19N5 02 S3	434
441	^{0 N}A_ I A °1 1 h \X I NH, S/ Μ-¹	C18H19N5O2 S3	434
442		C19 H18F3N3O2S2	442
443	A	C18 H18 BrN3O2 S2	453
444	Ύύ K	C21 H25 N3 05 S2	464
445	A	C23H28N4O4S2	489
446	0»*y·, ^ZSA	C20 H21 N3 02 S2	400

-75CZ 297907 B6

447		C18 H25 N3 02 S2	380
44S	v -ó..	C19H21 N3O2S2	388
449	v	C27 H26 N4 03 S2	519
450	y“ —0 0	C19H21 N3O3S2	404
451		C18H18N4O5 S2	435
452	_s	C20 H23 N3 02 S2	402
453	z ** b b ' o	C24H25N3O3S2	408
454	ΖΛ J· ' *0	C19 H21 N3 02 S2	380

-76CZ 297907 B6

455	< Chwí	C19H21 N3 02 S2	388
456	x Ow*l —0 0	C19H21 N3O3 S2	404
457	<νΆ -Γ	C17 H18 N4 02 S2	489
458	Αχ	C26H28N4O4S3	5S7
459		C19H27N3O2S2	394
460	0 A ^? 4x	C22H22N4 03S2	455
461	A-+J 0	C22 H25 N3 04 S2	460
462	A A Sx	C20 H21 N3 03 S2	416

-77CZ 297907 B6

463	X? X V. “V A/ s	C15H19N3 04 S2	370
464	X. 7	C20H18 F3N3O2S2	454
465		C24H26N4O3S2	483
466	X, K	C18H19N3 03S2	390
467	Y	C18 H19N3O3S2	390
468	^H íl N	C20 H20 N4 02 S2	413
469	X v. -v	C15 H21 N3 02 S2	340
470		C19 H18 N4 02 S2	399

-78CZ 297907 B6

471		C17H18N4O2S2	489
472	s H ⁰	C17H18N4O2S2	489
473	yTK, Os 0	C20H20N4 02S2	413
474	-xr.'	C20H24N4O2S2	531
475		C21 H22N4O2S2	427
476	¹ A 1 “S	C15H17N5O2S3	510
477	% A	C19H21 N3O3S2	404
478	Ky V» A 0	C15 H17 N5 02 S2	478

-79CZ 297907 B6

479	Ύγγ My! Ok K	C16H17N5O4S2	408
480		C25H32N4 04S2	517
481	'ŤOý K	C23 H28 N4 04 S2	489
482	í, z -νΥτ/*	C24H30N4O4S2	503
483	o H^-” On ÝH	G19H18N6O2S3	459
484		C20 H24 N4 02 S2	531
485	K	C18 H20 N4 02 S2	503
486	• -X	C19 H22 N4 02 S2	517

-80CZ 297907 B6

487	0	C13H18N4 02 S2	363
488	ryJ-X)	C18H18F2N4O2 S2	425
489	rvAX)	C18H18C12N4O2S2	458
490		C17 H18N4 02 S2	489
491	H	C18 H20N4O2S2	389
492	i γ\-Λ z	C14H19N3O2S2	326
493	CicyrC)	C16H21 N3O2S2	352
494		C14H19N3 02 S2	326
495	l Γ y-A	C14H19N3 02 S2	326

-81 CZ 297907 B6

496	Q ΤΎΡ'-ζΛ	C17H17N3O3S2	376
497	Γ	C18H19N3 03 S2	390
496	vYtrp	C14H19N3O3S2	342
499	SyZ' ChW	C21 Η31 Ν3 03 S2	438
500	Γ 0	C10 Η9 Br Ν4 03 S2	378
501	αΡΥ I	C19H22N4O3S2	419
502	0	C18H20N4 02 S2	389
503	0 Οκ	C19H22 N4O2S2	403
504		C19 Η22 Ν4 02 S2	403
505	S Ν—Υ” II Η 0 0	C15 Η21 Ν3 03 S2	356

-82CZ 297907 B6

506	O —Ί·-· γύ	C23 Η27 Ν3 02 S2	442
507	γ	C21 Η29 Ν3 02 S2	420
508	• •Α	C24 Η25 Ν3 02 S2	452
509	οσχ, γ	C24H25N3O2S2	452
510	V 0	C17 Η23 Ν3 02 S2	355
511	Υ	C18 Η27 Ν3 02 S2	382
512		C20H23 N3O2S2	402
513	Υ £	C20 Η20 Ν4 02 S2	413

-83CZ 297907 B6

514	V X a	C22 H27 N3 02 S2	430
515	>·Αχ, f	C20 H21 F2 N3 02 S2	438
516	γΓ^Χ & ÝX	C23 H27 N3 02 S2	442
517		C20 H20N4O2S3	445
518	I	C21 H23 N3 04 S2	446
519	X, sA	C22 H27 N3 03 S2	446
520	Α'-αχ _f. -τ ΑΛ	020 H22 N4 04 S2	447
521	\ύΛ £r -Γ	C20 H22 N4 04 S2	447

-84CZ 297907 B6

522	n-o k	C20 H22 N4 04 S2	447
523	J o 0	C21 H25 N3 03 S2	432
524		C21 H25N3O4S2	448
525	ΙΧΥ-β ^+ χ/V- yy n*^ S^NH,	C20H23N5O2S3	462
526	- h x jry, +	C20H23N5O2S3	462
527		C21 H22 F3 N3 02 S2	470
528		C20H22BrN3 02 S2	481
529	1	C23 H29 N3 05 S2	492
530	5 H ⁰ G	C21 H24 N4 03 S2	445

-85CZ 297907 B6

531	A*,	C22 H25 N3 04 S2	460
532	<ΎΎ° t X	C20 H29 N3 02 S2	408
533	% 'V	C21 H25N3 02S2	416
534		C29H30N4O3S2	547
535	/ Αν ‘V	C22 H27N3 03S2	446
536	K f	C20 H22 N4 05 S2	463
537	ΟχΧ	C22H27N3 02S2	430
538	FA /> ^N ' 0	C26 H29N3O3S2	486

-86CZ 297907 B6

539	„ J ' o	C21 H25 N3 02 S2	416
540		C25 H32 N4 04 S2	517
541		C26 H34 N4 04 S2	531
542	% s A	C19H22N4O2S2	517
543	yA A	C17 H21N5O4S2	424
544	ΌΧ	C21 H31 N3 02 S2	422
545	.7 ¢/°	C24 H26 N4 03 S2	483
546	Q	C24 H29 N3 04 S2	488

-87CZ 297907 B6

547	A.	C22 H25 N3 03 S2	444
548	°γγν a	C21 H25 N3 04 S2	448
549	CM	021 H25 N3 03 S2	432
550		C26H30N4O3S2	511
551	i	020 H23 N3 03 S2	418
552	Υτγ. Y kx	C20 H23 N3 03 S2	418
553	n a	C20 H23 N3 03 S2	418
554	€y	C20H22 N4 05 S2	463

-88CZ 297907 B6

555	l N X í	C17H25 N3O2S2	368
556	MÚ $	C20 H23 N3 04 S2	434
557	CCť X -γ. 8 •V	C19H22 N4O2S2	517
558	- V	C19H22N4O2S2	517
559	0	C22 H24 N4 02 S2	441
560	XY ' P t V	C22 H28 N4 02 S2	559 I
561	>	C23H26N4O2S2	569 I
562	VP; 4	017 H21 N5 02 S3	538

-89CZ 297907 B6

563	A vy	C21 H25 N3 03 S2	432
564	. /—% II As a-Cíi 0	C17 H21 N5 02 S2	506
565	Ύ-fť Ύ V> CH Ά	C18H21 N5O4S2	436
566	ΆL_S A	C27H36N4 04 S2	545
567		C25H32N4O4S2	617
568	A -ΓύχΑ	C26 H34 N4 04 S2	531
569	AhX ¢/ ' SA	C21 H22 N6 02 S3	487
570		C22 H28 N4 02 S2	559

-90CZ 297907 B6

571	X· ’Υ c	C20 H24 N4 02 S2	531
572		C21 H26 N4 02 S2	545
573		C20H24N4O2S2	531
574	η a Kv	C21 H26N4 02S2	545
575		C13H15N3O4S2	342
576	y	C11 H13N3O3S2	300
577	y	C11 H14N4O2S2	413 _
578	^ΥΎγΥ'-ςά	C17 H23 N3 04 S2	398
579	TYfr·^	C16 H21 N3 04 S2	384

-91 CZ 297907 B6

580		C15 H21 N3O3S2	356
581		C18H18F2 N4 03 S2	441
582	áyxA	C18H18F2 N4O4S2	457
583	^νγ^;Ά·’ O-J i T	C15H21 N3O5S2	388
584		C15H21 N3O4S2	372
585		C17H17N3O3S2	376
586		C21 H22C12N4O2S2	498
587		C21 H22 F2 N4 02 S2	465
588		C14 H19N3O2S2	326
589		C10H11 N3 03 S2	286
590	ΰ h o x. I - T Xrxfr	C18H19FN4O4S2	439

-92CZ 297907 B6

591	Pňxp	C18 H19FN4O2 S2	407
592	X+ří+X	C18H19FN4 03 S2	423
593	0 .	C15H21 N3O4S2	372
594	r^N °Ήί pp	C14 H19N3O3S2	342
595	0 ,	C14H19N3O4S2	358
596	-HA) Ρ· «Λ	C14 Η20 Ν4 02 S2	341
597	Χ+ν, ό	C18 Η19 FN4O2S2	407
598	>Ρ^Λ. F	C18 H18F2N4O2S2	425
599	>^·<ντ ψ' F	C18H17F3N4O2S2	443

-93 CZ 297907 B6

600	Jh-fy a X S^N^NH z \ Η 1 ů*	C18H19CI N4 02 S2	423
601	H ⁰	C21 H26 N4 02 S2	431
602	-K\ L> ϊ-f’	C15H22N4O3S2	371
603	4-^ \· v	C16H24N4 03S2	38S
604	Ch	C19H22N4 03S2	419
605	X. H cš •	C19 H21 FN4 03 S2	437
606		C19H22N4O3S2	419
607	ccrV,	C19H20N4O4S2	433

-94CZ 297907 B6

608	řr H ¥	C18H27N5 02 S2	524
609	Y“ -v’' řr* f	C17H22 N6 02S2	521
610	V\ 0	C14H17N7 02S2	494
611	»jXťXL·	C19 H21 N5 03 S2	432
612		C17H19N5 02S2	504
613		C22 H25 N5 02 S2	456
614	ír f	C18H24N6O2S2	535
615	O &	C21 H23 F N4 02 S2	447

-95CZ 297907 B6

616	/Υ1λ ( S Η ó Y F	C21 H22 F2 N4 02 S2	465
617	8 Y F	C21 H21 F3 N4 02 S2	483
616	6 Y	C21 H23CIN4 02S2	464
619	X 0	C24H30N4O2S2	471
620	Y	C18H26N4O3S2	411
621	A Y	C19 H2B N4 03 S2	425
622	Vi	C22H26N4O3S2	459
623	X- X f	C22 H25 F N4 03 S2	477

-96CZ 297907 B6

624	A, v, V-CH	C22 H26 N4 03 S2	459
625	A 0	C22 H24 N4 04 S2	473
626	“rO A ď	C21 H31 N5O2S2	584
627		C20H26N6O2S2	581
628	A 0	C17 H21 N7 02 S2	534
629		C23 H29 N5 02 S2	586
630	X VOv* e «	C22 H25 N5 03 S2	472
631	vo ú	C2D H23 N5 02 S2	544

-97CZ 297907 B6

632	ď	C25 H29 N5 02 S2	486
633	ér ,-r c/	C21 H28 N6 02 S2	575
634	y.	C24H33N3O3S2SI	504
635	1 ¹	C23 H28 N4 04 S2	488

Příklad 636

Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-N'-kyan-N-(2,6-difluorfenyl)guanidinu

N

Roztok 100 mg N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-aminothiazolu a 68 mg 2,6—difluorfenylisokyanatanu se zahřívá 16 hodin při 65 °C v atmosféře argonu. Tento roztok se odpaří do sucha, zbytek se přečistí rychlou chromatografií, čímž se získá 91 mg meziproduktové thiomočoviny.

K roztoku 30 mg N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-N''-(2,6-difluorfenyl)thiomočoviny, 52 mg ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimid-hydrochloridu a 48 μΐ diisopropylethylaminu v 0,5 ml methylenchloridu se přidá roztok 29 mg kyanamidu v 0,1 ml tetrahydrofuranu. Směs se pak míchá 1 hodinu, rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se přečistí HPLC za zisku 8 mg sloučeniny podle příkladu 636.

MS: (M+H)⁺ 449⁺ ’H NMR (400 MHz, CDC1₃): d 1,27 (9H, s), 4,19 (2H, s), 6,69 (IH, s), 7,03 (2H, m), 7,35 (IH, m), 8,74 (IH, s).

-98CZ 297907 B6

Příklad 637

Příprava N-[5-[[(5-izopropyl-2-oxazolyl)fluormethyl]thio]-2-thiazolylacetamidu

K míchané směsi 2-acetamido-5-thiazol-thiolacetátu (141 mg) v 3 ml suchého THF se v atmosféře argonu přidá 1 N /erc-BuOK v THF (0,72 mol). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 25 minut a pak se přidá roztok 5-izopropyl-(2-(chlorfluormethyl)oxazolu (116 mg) ve 2 ml suchého THF. Reakční směs se míchá 18 hodin při 60 °C, zředí se 150 ml EtOAc a promyje se nasyceným roztokem NH4CI (2 x 25 ml), nasyceným roztokem NaHCO₃ (1 x 25 ml) a solným roztokem (1 x 25 ml). Organická vrstva se vysuší (MgSO₄), zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá sloučenina podle příkladu 637.

MS: (M+H)⁺316

HPLC retenční čas je 3,52 minut (kolona: YMC ODS S05 4,5 x 50 mm, gradientová eluce 0 % až 100 % B ve 4 minutách. Rozpouštědlo A: 10 % CH₃OH/90 % H₂O/0,2% H₃PO₄; rozpouštědlo B: 90 % CH₃OH/10 % H₂O/0,2% H₃PO₄; UV 220 nm).

Claims

1. Aminothiazolový derivát obecného vzorce I ve kterém

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená skupinu vzorce kde Y znamená kyslík, síru nebo NR₉,

R4 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího

-99CZ 297907 B6 alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl; nebo

COO-alkyl, COO-cykloalkyl, COO-aryl, COO-alkylcykloalkyl, COO-alkylaryl, COO-heteroaiyl, COO-alkylheteroaryl, COO-heterocykloalkyl, COO-alkylheterocykloalkyl; nebo

SO2-cykloalkyl, SO₂-aryl, SO₂-alkylcykloalkyl, SO₂-alkylaryl, SO₂-heteroaryl, SO₂alkylheteroaryl, SO₂-heterocykloalkyl, SO₂-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NCN)NH-alkyl, C(NCN)NH^ykloalkyl, C(NCN)NH-aryl, C(NCNNH)-alkylcykloalkyl, C(NCN)NH-alkylaryl, C(NCN)NH-heteroaryl, C(NCN)NH-alkylheteroaryl, C(NCN)NH-heterocykloalkyl, C(NCN)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NNO₂)NH-alkyl, C(NNO₂)NH-cykloalkyl, C(NNO₂)NH-aryl, C(NNO₂)NH-alkylcykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylaryl, C(NNO₂)NH-heteroaryl, C(NNO₂)NH-alkylheteroaryl, C(NNO₂)NH-heterocykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NH)NH-alkyl, C(NH)NH-cykloalkyl, C(NH)NH-aryl, C(NH)NH-alkylcykloalkyl, C(NH)NH-alkylaiyl, C(NH)NH-heteroaryl, C(NH)NH-alkylheteroaryl, C(NH)NHheterocykloalkyl, C(NH)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NOR₆)NH-alkyl, C(NOR₆)NH-cykloalkyl, CfNORJNH-aryl, C(NORo)NH-alkylcykloalkyl, C(NOR₆)NH-alkylaryl, C(NOR₆)NH-heteroaryl, C(NOR₆)NH-alkylheteroaryl, C(NOR6)NH-heterocykloalkyl a C(NOR₆)NH-alkylheterocykloalkyl;

R₅ znamená vodík nebo alkylovou skupinu;

Re znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkylalkyl;

-100CZ 297907 B6 m znamená celé číslo od 0 do 2; a n znamená celé číslo od 1 do 3;

přičemž alkyl znamená monovalentní radikál odvozený od alkanu s 1 až 12 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty zvolenými z atomů halogenu, halogenalkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, zbytku močoviny nebo zbytku thiolu, na které výčet není omezen, cykloalkyl znamená alkylovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku, vytvářející 1 až 4 kruhy, který je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomů halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylhydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, zbytku thiolu a/nebo zbytku alkylthiolu, alkoxyskupina nebo zbytek alkylthiolu znamená alkylovou skupinu, která je vázána ke zbytku molekuly vazbou vytvořenou kyslíkem nebo sírou, alkyloxykarbonylová skupina znamená alkoxyskupina, která je vázána ke zbytku molekuly prostřednictvím karbonylové skupiny, alkylkarbonylová skupina znamená alkylovou skupinu, která je vázána ke zbytku molekuly prostřednictvím karbonylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupina znamená alkylkarbonylovou skupinu, která je vázána ke zbytku molekuly prostřednictvím kyslíku, aryl znamená monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh obsahující od jednoho kruhu se 6 atomy uhlíku až do pěti kruhů, které obsahují až 22 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou zvolenou z atomů halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, alkyl(SO)_m skupiny, kde m znamená 0, 1 nebo 2, nebo zbytku thiolu, arylalkyl neboli aralkyl znamená aromatický kruh vázaný na alkylovou skupinu, alkylaryl znamená alkylovou skupinu navázanou na aromatický kruh, heteroaryl znamená monocyklický aromatický uhlovodíkový kruh s 5 nebo 6 členy kruhu, nebo bicyklický aromatický kruh s 8 až 10 členy kruhu, s obsahem alespoň jednoho heteroatomu, s připojením před atom uhlíku nebo atom dusíku s další částí molekuly, přičemž heteroatomem vybraným z kyslíku nebo síry je popřípadě nahrazen 1 nebo 2 atomy uhlíku a dusíkem jako heteroatomem je popřípadě nahrazen 1 až 3 dalšími atomy uhlíku s tím, že heteroaryl je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou zvolenou z atomů halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, trifluormethylové skupiny, cykloalkylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkyl-(SO)_m skupiny, kde m znamená 0, 1 nebo 2, nebo zbytku thiolu, heterocykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu s jedním atomem uhlíku v kruhu nahrazeným heteroatomem a případnou náhradou až tří dalších atomů uhlíku heteroatomy, heteroatom znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, pokud není uvedeno jinak, a

- 101 CZ 297907 B6 halogen znamená atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, přičemž jednotlivé části skupin a zbytků mají zde uvedený význam.

2. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor a alkylovou skupinu;

_y ^Re

AT-..

R₃ znamená skupinu vzorce kdy Y znamená kyslík,

R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl; nebo

COO-alkyl, COO-cykloalkyl, COO-aiyl, COO-alkylcykloalkyl, COO-alkylaryl, COO-heteroaryl, COO-alkylheteroaryl, COO-heterocykloalkyl, COO-alkylheterocykloalkyl; nebo

SO₂-alkyl, SO₂-cykloalkyl, SO₂-aryl, SO₂-alkylcykloalkyl, SO₂-alkylaryl, SO₂-heteroaryl, S0₂-alkylheteroaiyl, SO₂-heterocykloalkyl, SO₂-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NCN)NH-alkyl, C(NCN)NH-cykloalkyl, C(NCN)NH-aryl, C(NCN)NH-alkylcykloalkyl, C(NCN)NH-alkylaryl, C(NCN)NH-heteroaryl, C(NCN)NH-alkylheteroaryl, C(NCN)NH-heterocykloalkyl, C(NCN)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NNO₂)NH-alkyl, C(NNO₂)NH-cykloalkyl, C(NNO₂)NH-aryl, C(NNO₂)NH-alkylcykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylaryl, C(NNO₂)NH-heteroaryl, C(NNO₂)NH-alkylheteroaiyl, C(NNO₂)NH-heterocykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NORe)NH-alkyl, C(NOR6)NH-cykloalkyl, C(NORe)NH-aryl, CCNORéjNH-alkylcykloalkyl, C(NOR_f))NH-alkylaryl, C(NOR₆)NH-heteroaryl, C(NOR₆)NH-alkylheteroaryl, CCNORejNH-heterocykloalkyl a C(NOR₆)NH-alkylhctcrocykloalkyl;

- 102CZ 297907 B6

R₅ znamená vodík; a

Re znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, nebo heterocykloalky laiky 1;

R7 a R₈ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze souboru zahrnující vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl;

m znamená celé číslo od 0 do 2; a n znamená celé číslo od 1 do 3;

přičemž výše uvedené skupiny nebo jejich části znamenají význam blíže specifikovaný v nároku 1.

3. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

,Ra

R₃ znamená skupinu vzorce ^N kde Y znamená síru,

COO-alkyl, COO-cykloalkyl, COO-aryl, COO—alkylcykloalkyl, COO-alkylaryl, COO-heteroaryl, COO-alkylheteroaryl, COO-heterocykloalkyl, COO-alkylheterocykloalkyl; nebo

SO₂-cykloalkyl, SO₂-aryl, SO₂-alkylcykloalkyl, SO₂-alkylaryl, SO₂-heteroaryl, SO₂alkylheteroaryl, SO₂-heterocykloalkyl, SO₂-alkylheterocykloalkyl; nebo

- 103CZ 297907 B6

C(NNO₂)NH-alkyl, C(NNO₂)NH-cykloalkyl, C(NNO₂)NH-aryl, C(NNO₂)NH-alkylcykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylaryl, C(NNO₂)NH-heteroaryl, C(NNO₂)NH-alkylheteroaryl, C(NN0₂)NH-heterocykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NOR6)NH-alkyl, C(NOR6)NH-cykloalkyl, C(NOR₆)NH-aryl, CXNORJNH-alkylcykloalkyl, C(NOR₆)NH-aIkylaryl, C(NOR₆)NH-heteroaryl, C(NOR(,)NH-alkylheteroaryl, C(NOR₆)NH-heterocykloalkyl a CfNORéjNH-alkylheterocykloalkyl;

R5 znamená vodík;

Ré znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaiylalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkylalkyl;

m znamená celé číslo od 0 do 2; a n znamená celé číslo od 1 do 3;

přičemž výše uvedené skupiny nebo jejich části mají význam blíže specifikovaný v nároku 1.

4. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená skupinu vzorce ^N kde Y znamená NR₉,

- 104CZ 297907 B6

SO₂-cykloalkyl, SO₂-aryl, SO₂-alkylcykloalkyl, SO₂-alkylaryl, SO₂-heteroaryl, SO₂alkylheteroaryl, SO₂-heterocykloalkyl, S0₂-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NNO₂)NH-alkyI, C(NN0₂)NH-cykloalkyl, C(NNO₂)NH-aryl, C(NNO₂)NH-alkylcykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylaiyl, C(NNO₂)NH-heteroaryl, C(NNO₂)NH-alkylheteroaryl, C(NNO₂)NH-heterocykloalkyl, C(NNO₂)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NH)NH-alkyI, C(NH)NH-cykloalkyl, C(NH)NH-aryl, C(NH)NH-alkylcykloalkyl, C(NH)NH-alkylaryl, C(NH)NH-heteroaryl, C(NH)NH-alkylheteroaryl, C(NH)NHheterocykloalkyl, C(NH)NH-alkylheterocykloalkyl; nebo

C(NH)NHCO-alkyl, C(NH)NHCO-cykloalkyl, C(NH)NHCO-aryl, C(NH)NHCOalkylcykloalkyl, C(NH)NHCO-alkylaryl, C(NH)NHCO-heteroaryl, C(NH)NHCOalkylheteroaryl, C(NH)NHCO-heterocykloalkyl, C(NH)NHCO-alkyIheterocykloalkyl; nebo

C(NOR₆)NH-alkyl, CCNOR^NH-cykloalkyl, CCNORéjNH-aryl, C(NOR6)NH-alkylcykloalkyl, C(NORó)NH-alkylaryl, C(NOR₆)NH-heteroaryl, C(NORé)NH-alkylheteroaryl, C(NOR₆)NH-heterocykloalkyl a C(NOR₆)NH-alkylheterocykloalkyI;

R₅ znamená vodík;

Re znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, cykloalkylem substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl;

R₇ a R₈ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, cykloalkyl, aralkyl, substituovaný aryl, cykloalkylem substituovaný alkyl, aralkyl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkylalkyl;

R9 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkylem, substituovaný alkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkylalkyl;

m znamená celé číslo od 0 do 2; a n znamená celé číslo od 1 do 3;

-105CZ 297907 B6

5. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R3 znamená skupinu vzorce kde Y znamená kyslík,

R4 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího CO-alkyl, CO-alkylaryl, COcykloalkyl, CO-alkylheteroaiyl, CO-alkylheteroalkyl, CONH-alkyl, CONH-alkylaryl, CONH-cykloalkyl a CONH-alkylheterocykloalkyl;

R₅ znamená vodík,

R₇aR₈ znamenají vodík;

m znamená 0; a n znamená celé číslo 1;

6. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R3 znamená skupinu vzorce kde Y znamená kyslík;

R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující CO-alkyl, CO-alkylaryl, CO-cykloalkyl, CO-alkylheteroaryl, CO-alkylheteroalkyl, CONH-alkyl, CONH-alkylaryl, CONHcykloalkyl a CONH-alkylheterocykloalkyl;

R5 znamená vodík,

R₇ a R₈ znamenají alkylovou skupinu;

m znamená 0; a n znamená celé číslo 1;

- 106CZ 297907 B6

7. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená skupinu vzorce kde Y znamená kyslík;

R4 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího CO-alkyl,

CO-alkylaryl, CO-cykloalkyl, CO-alkylheteroaryl, CO-alkylheteroalkyl, CONHalkyl, CONH-alkylaryl, CONH-cykloalkyl a CONH-alkylheterocykloalkyl;

R₅ znamená vodík;

R₇ znamená vodík;

R₈ znamená alkylovou skupinu;

m znamená 0; a n znamená 1;

8.

Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená kde Y znamená kyslík;

R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnujícího CO-alkyl, CO-alkylaryl, CO-cykloalkyl, CO-alkylheteroaryl, CO-alkylheteroalkyl, CONH-alkyl, CONH-alkylaryl, CONHcykloalkyl a CONH-alkylheterocykloalkyl;

R₅ znamená vodík;

R₇ znamenají alkylovou skupinu;

Rs znamená vodík;

znamená 0; a znamená 1;

- 107CZ 297907 B6

9. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená kde Y znamená síru;

R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnujícího CO-alkyl, CO-alkylaryl, CO-cykloalkyl, CO-alkylheteroaiyl, CO-alkylheteroalkyl, CONH-alkyl, CONH-alkylaryl, CONHcykloalkyl a CONH-alkylheterocykloalkyl;

R₅ znamená vodík;

R₇ znamená vodík;

R₈ znamená alkylovou skupinu;

m znamená 0; a n znamená 1;

10. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená kde Y znamená síru;

R₅ znamená vodík;

R₇ znamená alkylovou skupinu;

R₈ znamená vodík;

m znamená 0; a n znamená 1;

-108CZ 297907 B6

11. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

R₃ znamená kde Y znamená NR₉;

R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující CO-alkyl, CO-alkylaryl, CO-cykloalkyl, COalkylheteroaryl, CO-alkylheteroalkyl, CONH-alkyl, CONH-alkylaryl, CONH-cykloalkyl a CONH-alkylheterocykloalkyl;

R5 znamená vodík;

R₇ znamená vodík;

Rs znamená alkylovou skupinu;

R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkylem substituovaný cykloalkyl, alkylaryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, heterocykloalkyl;

m znamená 0; a n znamená 1;

12. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

kde Y znamená NR₉;

R5 znamená vodík;

R7 znamená alkylovou skupinu;

Rg znamená vodík;

R₉ znamená alkylovou skupinu;

-109CZ 297907 B6 m znamená 0; a n znamená 1;

přičemž výše uvedené skupiny nebo jejich části mají význam blíže specifikovaný v nároku t.

13. Aminothiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vodík, fluor nebo alkylovou skupinu;

,r₈

R₃ znamená ^w kde Y znamená NR₉;

R5 znamená vodík;

R₇ znamená alkylovou skupinu;

R₈ znamená vodík;

R₉ znamená vodík;

m znamená 0;

n znamená 1;

14. Aminothiazolový derivát podle nároku 1, kterým je

N-[5-[[5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid;

N-[5-[[5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamid;

N-[5-[[5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzensulfonamid;

N-[5-[[4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid;

N-[5-[[5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid;

N-[5-[[5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamid; nebo

N-[5-[[4-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-110CZ 297907 B6

15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje aminothiazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14 a farmaceuticky přijatelný nosič.

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje aminothiazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, a s léčbou proti rakovině nebo s prostředkem působícím proti rakovině, který se podává sekvenčně.

17. Kompozice podle nároku 15 pro léčbu proliferativních chorob.

18. Kompozice podle nároku 15 pro léčbu rakoviny.

19. Kompozice podle nároku 15 pro léčbu zánětu, zánětlivé choroby střev nebo rejekce při transplantaci.

20. Kompozice podle nároku 15 pro léčbu artritidy.

21. Kompozice podle nároku 15 pro léčbu infekce vyvolané HIV nebo léčbu a prevenci vývoje AIDS.

22. Kompozice podle nároku 15 pro léčbu virových infekcí.

23. Kompozice podle nároku 15 pro léčbu infekcí vyvolaných plísněmi.

24. Kompozice podle nároku 15 pro prevenci vývoje rakoviny nebo recidivy tumoru.

25. Kompozice podle nároku 15 pro léčbu neurodegenerativních chorob.

26. Kompozice podle nároku 16 pro léčbu proliferativních chorob.

27. kompozice podle nároku 16 pro léčbu rakoviny.

28. Kompozice podle nároku 16 pro prevenci vývoje rakoviny nebo recidivy tumoru.