CZ296045B6 - Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296045B6 CZ296045B6 CZ2003915A CZ2003915A CZ296045B6 CZ 296045 B6 CZ296045 B6 CZ 296045B6 CZ 2003915 A CZ2003915 A CZ 2003915A CZ 2003915 A CZ2003915 A CZ 2003915A CZ 296045 B6 CZ296045 B6 CZ 296045B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- mixture
- granulate
- platinum complex
- composition according
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 5
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 5
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 5
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 0 **1=CC1CN Chemical compound **1=CC1CN 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QRMPKOFEUHIBNM-UHFFFAOYSA-N CC1CCC(C)CC1 Chemical compound CC1CCC(C)CC1 QRMPKOFEUHIBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny obecného vzorce I, ve kterém A, A´, B, B´, X a X´mají specifické významy, ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu. Řešení se týká také způsobu výroby této farmaceutické kompozice.
Description
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká složení a způsobu výroby pevných lékových forem komplexů čtyřmocné platiny. Složení a léková forma komplexů čtyřmocné platiny podle vynálezu zaručují výbornou stabilitu přípravku a okamžité uvolňování léčiva z lékové formy při perorálním podání ve formě tobolek nebo tablet. Postup výroby a použité výrobní zařízení podle vynálezu jsou jednoduchá a umožňují snadnou výrobní realizaci.
Dosavadní stav techniky
Platinové komplexy jsou obecně známy svým širokým protinádorovým účinkem, který je využíván v léčbě řady nádorových onemocnění. Dosud se využívají v terapeutické praxi pouze komplexy dvojmocné platiny, zejména cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina. Komplexy dvojmocné platiny jsou v gastrointestinálním systému nestabilní a/nebo se velmi špatně vstřebávají. Tato skutečnost znemožňuje jejich použití v orální lékové formě, která je pro pacienty podstatně výhodnější. Bylo zjištěno, že některé komplexy čtyřmocné platiny odstraňují tento nedostatek a zachovávají si svou protinádorovou účinnost i při perorálním podání. Tyto komplexy čtyřmocné platiny jako nové chemické sloučeniny k perorálnímu podání byly popsány v patentech EP 0 328 274, EP 0 423 707 a CZ 288 912.
Komplexy čtyřmocné platiny mají obecně velmi malou rozpustnost ve vod (přibližně 0,03 g /100 ml), malou sypnou hustotu (přibližně 0,2 g/ml), malou setřasnou hustotou (přibližně 0,4 g/ml) a extrémní elektrostatický náboj. Tyto fyzikální vlastnosti tvoří závažný problém při přípravě pevné lékové formy. Komplexy čtyřmocné platiny jsou navíc při styku s kovy nebo s řadou běžně používaných chemických excipientů chemicky nestabilní, což tvoří závažný problém stability pevné lékové formy. Tyto problémy jsou částečně řešeny v CZ 288 912, který popisuje přípravu pevné lékové formy komplexu čtyřmocné platiny ve formě jeho rozpustných inkluzních komplexů s cyklodextriny s následnou lyofilizací. Tento způsob přípravy je složitý a nákladný, přičemž enkapsulační kapacita cyklodextrinu výrazně omezuje obsah uvedeného platinového komplexu v něm.
Jak vyplývá ze stavu techniky, je výroba pevných lékových forem komplexů čtyřmocné platiny s dobrou stabilitou a dostatečným obsahem účinné látky dosud nevyřešený problém. Tento problém je v podstatě vyřešen farmaceutickou kompozicí a způsobem její výroby podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny obecného vzorce I:
-1 CZ 296045 B6
(O, kde
A, A' - jsou nezávisle jeden na druhém NH3 nebo amin nebo diamin s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 18;
Β, B' - jsou nezávisle jeden na druhém halogen, hydroxylová skupina nebo skupiny COOR a COOR' kde, R, R' jsou nezávisle jeden na druhém vodík, alkylová, alkenylová, arylová, aralkylová, alkylaminová a/nebo alkoxylová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 10, případně jejich funkční deriváty;
X, X' - jsou nezávisle jeden na druhém halogen nebo monokarboxylátová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 20 nebo X a X' jsou společně dikarboxylátová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 2 až 20, ve směsi s alespoň jednou přijatelnou pomocnou látkou jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu.
Výhodně je farmaceutická kompozice podle vynálezu tvořena granulátem připraveným metodou mokré granulace směsi komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu v množství nejméně rovném 5 % hmotnosti a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu v množství nejméně rovném 2 % hmotnosti, vztaženo vždy na celkovou hmotnost granulátu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
Výhodně farmaceutická kompozice podle vynálezu jako účinnou látku obecného vzorce I obsahuje (OC-6-43)-bis(acetato)-(l-adamantylamin)-ammin-dichloroplatičitý komplex vzorce II:
-2CZ 296045 B6
(ID, který byl popsán v CZ 288 912.
Výhodně směs určená k mokré granulaci jako neutrální sacharid obsahuje laktózu, manitol, sorbitol, fruktózu, glukózu a/nebo sacharózu. Výhodně směs určená k mokré granulaci jako nativní a/nebo modifikovaný polysacharid obsahuje kukuřičný, pšeničný a/nebo bramborový škrob. Výhodně je farmaceutická kompozice obsažena v tobolce, zejména želatinové tobolce a/nebo v sáčku, neboje slisována do tablety.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se vodou zvlhčená směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jednoho neutrálního sacharidu s alespoň jedním nativním a/nebo modifikovaným polysacharidem granuluje k získání granulátu s velikostí částic menší než 0,5 mm, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát popřípadě získaná směs se plní do tobolek a/nebo sáčku a/nebo se případně lisuje do tablet.
Výhodně se mokrá granulace provádí v zařízení, jehož povrchy přicházejí do styku s granulovanou směsí jsou vůči této směsi inertní. Výhodně se kapslování a tabletování provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s kapslovanou nebo tabletovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu dále výhodně obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné extragranulární rozvolňovadlo v množství minimálně 3 % hmotnosti a/nebo alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku v množství minimálně 0,1 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Výsledný granulát, popřípadě získaná směs, se rozplňuje do tobolek a/nebo sáčku a/nebo je slisován do tablet, umožňujících podat v jediné dávce 50 až 350 mg účinné látky. Toto složení je stabilní, jednoduché a snadno vyrobitelné.
Bylo zjištěno, že platinové komplexy obecného vzorce I jsou nestabilní při styku s řadou standardně používaných pomocných látek z řady plniv, jakou jsou fosforečnany nebo uhličitany, při styku s řadou kluziv a při styku se standardně používanými pojivý z řady polymerů jako MPMC, MC, PVP, PVA. Jako výhodné konstituční pomocné látky, s nimiž je platinová komplex vzorce I kompatibilní a chemicky stálý byly nalezeny neutrální sacharidy jako plniva, nativní a/nebo modifikované polysacharidy jako pojivá, stearan hořečnatý jako kluzná látka a nativní a/nebo modifikované polysacharidy jako extragranulární rozvolňovadlo.
-3 CZ 296045 B6
Vynález se týká složení lékové formy s okamžitým uvolňováním, tvořené granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným metodou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu vzorce 1 výhodně v množství 40 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi, kde jako plnivo jsou použity neutrální sacharidy, například laktóza v bezvodé i hydratované formě, manitol, sorbitol, fruktóza, glukóza nebo sacharóza, či jejich směsi v množství nejméně rovném 5 % hmotnosti, s výhodou 10 až 60% hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako pojivo jsou použity nativní a/nebo modifikované polysacharidy, například kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob, v množství nejméně rovném 2 % hmotnosti, s výhodou 2 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako kluzivo je výhodné použít stearan hořečnatý výhodně v množství nejméně 0,1 % hmotnosti, s výhodou 0,1 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako extragranulární rozvolňovadlo je výhodné použití nativních, či modifikovaných jako jsou kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob v množství nejméně 3 % hmotnosti, s výhodou 3 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Výsledný granulát popřípadě získaná směs se plní do tobolek a/nebo sáčku a/nebo se případně lisuje do tablet výhodně v dávce 50 až 350 mg platinového komplexu vzorce I.
Při přípravě mokrého granulátu farmaceutické kompozice podle vynálezu bylo dále překvapivě zjištěno, že na povrchu kovů, ze kterých jsou běžně konstruovány farmaceutické technologické zařízení pro zpracování a výrobu pevných lékových forem, dochází při kontaktním styku s granulátem k nežádoucím chemickým reakcím. Tato skutečnost zabraňuje použití standardní výrobní techniky, jako např. kompaktorování při výrobě granulátu nebo lisování do tablet, bez povrchové úpravy razidel. Mokrý granulát farmaceutické kompozice podle vynálezu je proto výhodné zpracovávat v zařízení, jehož povrchy, přicházejí do styku s granulovanou směsí, jsou vůči této směsi inertní. Jako inertní materiál se osvědčilo sklo, porcelán, teflon nebo smalt.
Metodou přípravy granulátu pro farmaceutickou kompozici podle vynálezu je vlhká granulace, kdy je směs platinového komplexu vzorce I s neutrálním cukrem, či jejich směsí, zvlhčena vodou a míšena ve vhodném mixéru při vhodné rychlosti, po vhodnou dobu. Vzniklý granulát je poté vakuově nebo při normálním tlaku usušen. Bylo zjištěno, že rychlost disoluce je nepřímo úměrná velikosti granulí, a proto se granulát rozdrobňuje tak, aby jednotlivé granulky procházely sítem o velikosti oka 0,5 mm. Toto rozdrobňování se provádí např. v kulovém mlýnu, či ručním, či automatickým roztíráním ve vhodných zařízeních. Rozdrcený granulát je poté smísen s rozvolňovadlem z řady nativních, či modifikovaných polysacharidů, jako jsou kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob a s kluznou látkou, s výhodou stearanem hořečnatým ve vhodném mixéru s inertním vnitřním povrchem.
Výsledný granulát je nakonec rozplněn do tobolek, s výhodou želatinových, a/nebo sáčků a/nebo je slisován do tablet. Zařízení na plnění tobolek nebo tabletovací lis musí být v místech styku granulátu s povrchy v inertním provedení. Takto zpracovaná léková forma umožní disoluci min. 70 % účinné látky do 60 min, při rychlosti otáček pádel 100 otáček za minutu a teplotě 37 °C v 0,1 MHC1.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu se vyznačuje dobrou stabilitou při podmínkách 40 °C a 75 % relativní vlhkosti, kdy během 6 měsíců nedošlo k relativnímu nárůstu nečistot většímu než 2 % hmotnosti a žádná jednotlivá neznámá nečistota nepřesáhla 0,1 % hmotnosti, vztaženo na výchozí platinový komplex výše uvedeného vzorce. Za tuto dobu nedošlo k nárůstu ani známé nečistoty platinového komplexu vzorce II.
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice platinového komplexu obecného vzorce I podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.
-4CZ 296045 B6
Příklad I:
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II.
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
| 1. Platinový komplex vzorce II | 200,00 |
| 2. modifikovaný kukuřičný škrob | 20,00 |
| 3. laktóza, monohydrát | 200,00 |
| 5. modifikovaný kukuřičný škrob | 42,00 |
| 6. Stearan hořečnatý | 4,20 |
Postup přípravy • Složky 1 až 3 smísíme v rychloběžném mixéru.
• Přidáme 72 až 84 hmotnostních dílu vody.
• Směs mísíme 2 minuty v rychloběžném mixéru.
• Granulát sušíme při 70 °C do vlhkosti 2 až 4 %.
• Suchý granulát rozemeleme např. v porcelánovém kulovém mlýnu do velikosti částic 100 % pod 0,5 mm.
• Přidáme složky 5 a 6 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.
Příklad 2:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1:
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 000. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 815,85 mg, což odpovídá 350 mg účinné složky.
Příklad 3:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1:
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 00 nebo 000 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 582,75 mg, což je 250 mg účinné složky.
Příklad 4:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 00 nebo 0 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 466,20 mg, což je 200 mg účinné složky.
-5CZ 296045 B6
Příklad 5:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 0 nebo 1 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 349,65 mg, což je 150 mg účinné složky.
Příklad 6:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 1 nebo 2 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 233,10 mg, což je 100 mg účinné složky.
Příklad 7:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 2 nebo 3 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu 174,825 mg, což je 75 mg účinné složky.
Příklad 8:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 3 nebo 4 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného 116,55 mg, což je 50,00 mg účinné složky.
Příklad 9:
Testování stability granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.
• Pro testování stability byly použity tobolky připravené postupem podle příkladu 4 a 8, rozplněné do HDPE kontejnerů, které byly skladovány po dobu 6 měsíců při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti. Suma neznámých nečistot za tuto dobu nepřekročila 2 % hmotnosti a žádná jednotlivá neznámá nečistota nepřesáhla 0,1 % hmotnosti, vztaženo na výchozí platinový komplex II.
-6CZ 296045 B6
Příklad 10:
Časový průběh uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice ve formě tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 4 a 8.
Podmínky testu disoluce - test dle USP, pádlová metoda médium: O,1M HC1, 900 ml, rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C
Množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnosti
| čas (min) | % uvolněné látky obsah tobolek s obsahem 50 mg | % uvolněné látky obsah tobolek s obsahem 200 mg |
| 2 | 0,7 | 0,3 |
| 4 | 12,6 | 4,9 |
| 6 | 44,6 | 24,5 |
| 8 | 57,6 | 44,7 |
| 10 | 65,0 | 54,3 |
| 12 | 69,9 | 60,5 |
| 15 | 74,9 | 66,0 |
| 20 | 80,4 | 72,3 |
| 30 | 86,6 | 79,5 |
| 40 | 90,5 | 84,3 |
| 50 | 93,1 | 87,4 |
| 60 | 95,1 | 89,5 |
Disoluční profily z tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 4 a 8 jsou uvedeny na připojeném obrázku 1.
Claims (11)
1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex obecného vzorce I (I), kde
A, A' - jsou nezávisle jeden na druhém NH3 nebo amin nebo diamin s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 18;
B, B' - jsou nezávisle jeden na druhém halogen, hydroxylová skupina nebo skupiny CO-OR a
COOR', kde R, R' jsou nezávisle jeden na druhém vodík, alkylová, alkenylová, arylová, aralkylová, alkylaminová a/nebo alkoxylová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 10, případně jejich funkční deriváty;
X, X' - jsou nezávisle jeden na druhém halogen nebo monokarboxylátová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 20 nebo X a X' jsou společně dikarboxylátová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 2 až20, ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačená tím, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že je tvořena granulátem připraveným metodou mokré granulace směsi platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu v množství nejméně rovném 5 % hmotnosti a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu v množství nejméně rovném 2 % hmotnosti, vztaženo vždy na celkovou hmotnost granulátu.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž3, vyznačená tím, že jako účinnou látku obecného vzorce I obsahuje (OC-6-43)-bis(acetato)-(l-adamantylamin)-ammindichloroplatičitý komplex.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že směs určená k mokré granulaci jako neutrální cukr obsahuje laktózu, manitol, sorbitol, fruktózu, glukózu a/nebo sacharózu.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž5, vyznačená tím, že směs určená k mokré granulaci jako nativní a/nebo modifikovaný polysacharid obsahuje kukuřičný, pšeničný a/nebo bramborový škrob.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená t í m , že je obsažena v tobolce, zejména želatinové tobolce a/nebo v sáčku.
8. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž6, vyznačená tím, že je slisována do tablety.
9. Způsob výroby farmaceutické kompozice některého z nároků 1 až 8, vyznačený t í m, že vodou zvlhčená směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jednoho neutrálního sacharidu s alespoň jedním nativním a/nebo modifikovaným polysacharidem se granuluje k získání granulátu s velikostí částic menší než 0,5 mm, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát popřípadě získaná směs se plní do tobolek a/nebo sáčku a/nebo se případně lisuje do tablet.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že se mokrá granulace provádí v zařízení, jehož povrchy přicházejí do styku s granulovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
-8CZ 296045 B6
11. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že se kapslování a tabletování provádí v zařízení, jehož povrchy přicházejí do styku s kapslovanou nebo tabletovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003915A CZ296045B6 (cs) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| US10/549,296 US20060063832A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| UAA200510188A UA80872C2 (uk) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Фармацевтична композиція, що містить як активну речовину платиновий комплекс, і спосіб її виготовлення |
| MXPA05010254A MXPA05010254A (es) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Composicion farmaceutica que contiene complejo de platino como sustancia activa y metodo de fabricacion de la misma. |
| CNB2004800090905A CN100355422C (zh) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | 含有铂络合物作为活性物质的药物组合物及其制备方法 |
| AU2004226898A AU2004226898B2 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| BRPI0408805-0A BRPI0408805A (pt) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | composição farmacêutica contendo complexo de platina e método de fabricação da mesma |
| PCT/CZ2004/000017 WO2004087126A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| EP04724245A EP1608358A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| RU2005133428/15A RU2343913C2 (ru) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс платины в качестве активного вещества, и способ ее получения |
| JP2006504221A JP2006521300A (ja) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | 活性物質として白金錯体を含有する医薬組成物およびその製造方法 |
| CA2517120A CA2517120C (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| YUP-2005/0714A RS20050714A (sr) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Farmaceutski preparati koji kao aktivnu suptancu sadrže kompleks platine i postupci za njihovo dobijanje |
| HR20050902A HRP20050902A2 (en) | 2003-03-31 | 2005-10-17 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| NO20054897A NO20054897L (no) | 2003-03-31 | 2005-10-24 | Farmasoytisk preparat inneholdende platinakompleks som aktiv substans og fremgangsmate for fremstilling derav |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003915A CZ296045B6 (cs) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003915A3 CZ2003915A3 (cs) | 2004-11-10 |
| CZ296045B6 true CZ296045B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=33304476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003915A CZ296045B6 (cs) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100355422C (cs) |
| CZ (1) | CZ296045B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105753922B (zh) * | 2016-02-05 | 2019-07-02 | 南开大学 | 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
| CZ288912B6 (cs) * | 1998-05-27 | 2001-09-12 | Lachema, A. S. | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
-
2003
- 2003-03-31 CZ CZ2003915A patent/CZ296045B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-30 CN CNB2004800090905A patent/CN100355422C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2003915A3 (cs) | 2004-11-10 |
| CN1767825A (zh) | 2006-05-03 |
| CN100355422C (zh) | 2007-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| JP2023112149A (ja) | パルボシクリブの固形剤形 | |
| CA2319201C (en) | Celecoxib compositions | |
| AU2008322963B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH0660102B2 (ja) | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 | |
| EA004951B1 (ru) | Способ получения пероральных композиций кальция | |
| TW201000472A (en) | New solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992 | |
| WO2008144730A2 (en) | Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor | |
| KR100580855B1 (ko) | 안정화된 티볼론 조성물 | |
| KR20160002177A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| RU2343913C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс платины в качестве активного вещества, и способ ее получения | |
| CZ296045B6 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby | |
| JP2017520619A (ja) | セリチニブ製剤 | |
| EP1738750A1 (en) | Method of granulating calcium carbonate and products provided therefrom | |
| WO2007049626A1 (ja) | カベルゴリン含有経口固形製剤 | |
| JP2022130003A (ja) | 漢方エキス又は植物性生薬エキスを含む固形製剤及びその製造方法、並びに固形製剤の崩壊性を向上させる方法 | |
| JP5774308B2 (ja) | 水溶性ビノレルビン塩の安定な医薬組成物 | |
| KR102102462B1 (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| CZ295584B6 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice | |
| KR100788454B1 (ko) | 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물 | |
| RU2289403C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе афобазола | |
| RU2289422C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе ноопепта | |
| AU2004226898B2 (en) | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof | |
| WO2025018960A1 (en) | A film coated tablet of brivaracetam | |
| EP3094334B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of a bisphosphonate and cholecalciferol and method for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180331 |