CZ296045B6 - Pharmaceutical composition containing tetravalent platinum complex as active component and process for preparing thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition containing tetravalent platinum complex as active component and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296045B6 CZ296045B6 CZ2003915A CZ2003915A CZ296045B6 CZ 296045 B6 CZ296045 B6 CZ 296045B6 CZ 2003915 A CZ2003915 A CZ 2003915A CZ 2003915 A CZ2003915 A CZ 2003915A CZ 296045 B6 CZ296045 B6 CZ 296045B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- mixture
- granulate
- platinum complex
- composition according
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 5
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 5
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 5
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 0 **1=CC1CN Chemical compound **1=CC1CN 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QRMPKOFEUHIBNM-UHFFFAOYSA-N CC1CCC(C)CC1 Chemical compound CC1CCC(C)CC1 QRMPKOFEUHIBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výrobyPharmaceutical composition comprising as active ingredient a tetravalent platinum complex and a process for its preparation
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká složení a způsobu výroby pevných lékových forem komplexů čtyřmocné platiny. Složení a léková forma komplexů čtyřmocné platiny podle vynálezu zaručují výbornou stabilitu přípravku a okamžité uvolňování léčiva z lékové formy při perorálním podání ve formě tobolek nebo tablet. Postup výroby a použité výrobní zařízení podle vynálezu jsou jednoduchá a umožňují snadnou výrobní realizaci.The invention relates to a composition and a process for the preparation of solid dosage forms of tetravalent platinum complexes. The composition and dosage form of the tetravalent platinum complexes of the invention guarantee excellent stability of the formulation and immediate release of the drug from the dosage form when administered orally in capsule or tablet form. The manufacturing process and the manufacturing apparatus used according to the invention are simple and allow easy manufacturing.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Platinové komplexy jsou obecně známy svým širokým protinádorovým účinkem, který je využíván v léčbě řady nádorových onemocnění. Dosud se využívají v terapeutické praxi pouze komplexy dvojmocné platiny, zejména cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina. Komplexy dvojmocné platiny jsou v gastrointestinálním systému nestabilní a/nebo se velmi špatně vstřebávají. Tato skutečnost znemožňuje jejich použití v orální lékové formě, která je pro pacienty podstatně výhodnější. Bylo zjištěno, že některé komplexy čtyřmocné platiny odstraňují tento nedostatek a zachovávají si svou protinádorovou účinnost i při perorálním podání. Tyto komplexy čtyřmocné platiny jako nové chemické sloučeniny k perorálnímu podání byly popsány v patentech EP 0 328 274, EP 0 423 707 a CZ 288 912.Platinum complexes are generally known for their broad antitumor effect, which is used in the treatment of many cancer diseases. To date, only divalent platinum complexes, in particular cisplatin, carboplatin or oxaliplatin, have been used in therapeutic practice. Divalent platinum complexes are unstable and / or very poorly absorbed in the gastrointestinal system. This makes it impossible to use them in an oral dosage form that is substantially more beneficial to patients. Some tetravalent platinum complexes have been found to overcome this deficiency and retain their anti-tumor efficacy even when administered orally. These tetravalent platinum complexes as novel chemical compounds for oral administration have been described in patents EP 0 328 274, EP 0 423 707 and CZ 288 912.
Komplexy čtyřmocné platiny mají obecně velmi malou rozpustnost ve vod (přibližně 0,03 g /100 ml), malou sypnou hustotu (přibližně 0,2 g/ml), malou setřasnou hustotou (přibližně 0,4 g/ml) a extrémní elektrostatický náboj. Tyto fyzikální vlastnosti tvoří závažný problém při přípravě pevné lékové formy. Komplexy čtyřmocné platiny jsou navíc při styku s kovy nebo s řadou běžně používaných chemických excipientů chemicky nestabilní, což tvoří závažný problém stability pevné lékové formy. Tyto problémy jsou částečně řešeny v CZ 288 912, který popisuje přípravu pevné lékové formy komplexu čtyřmocné platiny ve formě jeho rozpustných inkluzních komplexů s cyklodextriny s následnou lyofilizací. Tento způsob přípravy je složitý a nákladný, přičemž enkapsulační kapacita cyklodextrinu výrazně omezuje obsah uvedeného platinového komplexu v něm.Generally, tetravalent platinum complexes have a very low solubility in water (about 0.03 g / 100 ml), a low bulk density (about 0.2 g / ml), a low tap density (about 0.4 g / ml), and an extreme electrostatic charge . These physical properties constitute a serious problem in the preparation of a solid dosage form. In addition, tetravalent platinum complexes are chemically unstable when in contact with metals or a variety of commonly used chemical excipients, which constitutes a serious stability problem of the solid dosage form. These problems are partially solved in CZ 288 912, which describes the preparation of a solid dosage form of a tetravalent platinum complex in the form of its soluble inclusion complexes with cyclodextrins followed by lyophilization. This preparation process is complex and expensive, and the encapsulation capacity of the cyclodextrin significantly limits the content of the platinum complex therein.
Jak vyplývá ze stavu techniky, je výroba pevných lékových forem komplexů čtyřmocné platiny s dobrou stabilitou a dostatečným obsahem účinné látky dosud nevyřešený problém. Tento problém je v podstatě vyřešen farmaceutickou kompozicí a způsobem její výroby podle vynálezu.According to the state of the art, the production of solid dosage forms of tetravalent platinum complexes with good stability and sufficient active substance content is an unresolved problem. This problem is essentially solved by the pharmaceutical composition and the process for its manufacture according to the invention.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny obecného vzorce I:The present invention provides a pharmaceutical composition comprising as active ingredient a tetravalent platinum complex of formula I:
-1 CZ 296045 B6-1 CZ 296045 B6
(O, kde(O, where
A, A' - jsou nezávisle jeden na druhém NH3 nebo amin nebo diamin s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 18;A, A '- independently of one another are NH 3 or an amine or a diamine having a total number of carbon atoms of 1 to 18;
Β, B' - jsou nezávisle jeden na druhém halogen, hydroxylová skupina nebo skupiny COOR a COOR' kde, R, R' jsou nezávisle jeden na druhém vodík, alkylová, alkenylová, arylová, aralkylová, alkylaminová a/nebo alkoxylová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 10, případně jejich funkční deriváty;Β, B '- are independently of one another halogen, hydroxyl or COOR and COOR' groups where, R, R 'are independently of one another hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylamino and / or alkoxy with a total number of carbon atoms 1 to 10, or functional derivatives thereof;
X, X' - jsou nezávisle jeden na druhém halogen nebo monokarboxylátová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 20 nebo X a X' jsou společně dikarboxylátová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 2 až 20, ve směsi s alespoň jednou přijatelnou pomocnou látkou jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu.X, X '- independently of one another are halogen or a monocarboxylate group having a total carbon number of 1 to 20 or X and X' together are a dicarboxylate group having a total number of carbon atoms of 2 to 20, in admixture with at least one acceptable excipient it consists of a granulate with a particle size of less than 0.5 mm, prepared by wet granulation of a water-moistened mixture of the platinum complex of a tetravalent platinum of the formula I, at least one neutral saccharide and at least one native and / or modified polysaccharide.
Výhodně je farmaceutická kompozice podle vynálezu tvořena granulátem připraveným metodou mokré granulace směsi komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu v množství nejméně rovném 5 % hmotnosti a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu v množství nejméně rovném 2 % hmotnosti, vztaženo vždy na celkovou hmotnost granulátu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a granulate prepared by a wet granulation method of a mixture of a tetravalent platinum complex of formula I, at least one neutral saccharide in an amount of at least 5% by weight and at least one native and / or modified polysaccharide in an amount of at least 2% by weight. to the total weight of the granulate. The pharmaceutical composition of the invention preferably comprises at least one pharmaceutically acceptable disintegrant and / or at least one pharmaceutically acceptable glidant.
Výhodně farmaceutická kompozice podle vynálezu jako účinnou látku obecného vzorce I obsahuje (OC-6-43)-bis(acetato)-(l-adamantylamin)-ammin-dichloroplatičitý komplex vzorce II:Preferably, the pharmaceutical composition according to the invention comprises (OC-6-43) -bis (acetato) - (1-adamantylamine) -amino-dichloroplatinate complex of the formula II as an active ingredient of the formula I:
-2CZ 296045 B6-2GB 296045 B6
(ID, který byl popsán v CZ 288 912.(ID which has been described in CZ 288 912.
Výhodně směs určená k mokré granulaci jako neutrální sacharid obsahuje laktózu, manitol, sorbitol, fruktózu, glukózu a/nebo sacharózu. Výhodně směs určená k mokré granulaci jako nativní a/nebo modifikovaný polysacharid obsahuje kukuřičný, pšeničný a/nebo bramborový škrob. Výhodně je farmaceutická kompozice obsažena v tobolce, zejména želatinové tobolce a/nebo v sáčku, neboje slisována do tablety.Preferably, the composition for wet granulation as a neutral saccharide comprises lactose, mannitol, sorbitol, fructose, glucose and / or sucrose. Preferably, the wet granulation composition as a native and / or modified polysaccharide comprises corn, wheat and / or potato starch. Preferably, the pharmaceutical composition is contained in a capsule, especially a gelatin capsule and / or sachet, or is compressed into a tablet.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se vodou zvlhčená směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jednoho neutrálního sacharidu s alespoň jedním nativním a/nebo modifikovaným polysacharidem granuluje k získání granulátu s velikostí částic menší než 0,5 mm, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát popřípadě získaná směs se plní do tobolek a/nebo sáčku a/nebo se případně lisuje do tablet.The present invention also provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that a water-moistened mixture of the platinum complex of formula I and at least one neutral saccharide with at least one native and / or modified polysaccharide is granulated to obtain a granulate with a particle size less than 0.5 mm, after which at least one pharmaceutically acceptable disintegrant and / or at least one pharmaceutically acceptable glidant is optionally added to the obtained granulate and the obtained granulate or mixture obtained is filled into capsules and / or sachets and / or optionally compressed into tablets.
Výhodně se mokrá granulace provádí v zařízení, jehož povrchy přicházejí do styku s granulovanou směsí jsou vůči této směsi inertní. Výhodně se kapslování a tabletování provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s kapslovanou nebo tabletovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.Preferably, the wet granulation is carried out in an apparatus whose surfaces come into contact with the granular mixture being inert to the mixture. Preferably, the encapsulation and tabletting is carried out in a device whose surfaces in contact with the encapsulated or tableted mixture are inert to the mixture.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu dále výhodně obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné extragranulární rozvolňovadlo v množství minimálně 3 % hmotnosti a/nebo alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku v množství minimálně 0,1 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Výsledný granulát, popřípadě získaná směs, se rozplňuje do tobolek a/nebo sáčku a/nebo je slisován do tablet, umožňujících podat v jediné dávce 50 až 350 mg účinné látky. Toto složení je stabilní, jednoduché a snadno vyrobitelné.The pharmaceutical composition of the invention preferably further comprises at least one pharmaceutically acceptable extragranular disintegrant in an amount of at least 3% by weight and / or at least one pharmaceutically acceptable glidant in an amount of at least 0.1% by weight based on the total weight of the granular composition. The resulting granulate or mixture obtained is dispensed into capsules and / or sachets and / or compressed into tablets, allowing the administration of 50 to 350 mg of the active ingredient in a single dose. This composition is stable, simple and easy to manufacture.
Bylo zjištěno, že platinové komplexy obecného vzorce I jsou nestabilní při styku s řadou standardně používaných pomocných látek z řady plniv, jakou jsou fosforečnany nebo uhličitany, při styku s řadou kluziv a při styku se standardně používanými pojivý z řady polymerů jako MPMC, MC, PVP, PVA. Jako výhodné konstituční pomocné látky, s nimiž je platinová komplex vzorce I kompatibilní a chemicky stálý byly nalezeny neutrální sacharidy jako plniva, nativní a/nebo modifikované polysacharidy jako pojivá, stearan hořečnatý jako kluzná látka a nativní a/nebo modifikované polysacharidy jako extragranulární rozvolňovadlo.Platinum complexes of formula (I) have been found to be unstable when contacted with a number of standardly used filler adjuvants such as phosphates or carbonates, when contacted with a variety of glidants, and when contacted with standardly used binders of a number of polymers such as , PVA. Neutral saccharides as fillers, native and / or modified polysaccharides as binders, magnesium stearate as a glidant, and native and / or modified polysaccharides as extragranular disintegrant have been found to be preferred constitutive excipients with which the platinum complex of formula I is compatible and chemically stable.
-3 CZ 296045 B6-3 CZ 296045 B6
Vynález se týká složení lékové formy s okamžitým uvolňováním, tvořené granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným metodou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu vzorce 1 výhodně v množství 40 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi, kde jako plnivo jsou použity neutrální sacharidy, například laktóza v bezvodé i hydratované formě, manitol, sorbitol, fruktóza, glukóza nebo sacharóza, či jejich směsi v množství nejméně rovném 5 % hmotnosti, s výhodou 10 až 60% hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako pojivo jsou použity nativní a/nebo modifikované polysacharidy, například kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob, v množství nejméně rovném 2 % hmotnosti, s výhodou 2 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako kluzivo je výhodné použít stearan hořečnatý výhodně v množství nejméně 0,1 % hmotnosti, s výhodou 0,1 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako extragranulární rozvolňovadlo je výhodné použití nativních, či modifikovaných jako jsou kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob v množství nejméně 3 % hmotnosti, s výhodou 3 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Výsledný granulát popřípadě získaná směs se plní do tobolek a/nebo sáčku a/nebo se případně lisuje do tablet výhodně v dávce 50 až 350 mg platinového komplexu vzorce I.The invention relates to a composition of an immediate release dosage form consisting of a granulate having a particle size of less than 0.5 mm, prepared by the method of granulating a water-moistened platinum complex of formula 1, preferably in an amount of 40% by weight based on the total weight of the granular mixture. neutral carbohydrates, for example lactose in anhydrous and hydrated form, mannitol, sorbitol, fructose, glucose or sucrose, or mixtures thereof in an amount of at least 5% by weight, preferably 10 to 60% by weight, based on the total weight of the granular mixture. As the binder, native and / or modified polysaccharides, for example corn, wheat or potato starch, are used in an amount of at least 2% by weight, preferably 2 to 30% by weight, based on the total weight of the granular mixture. Magnesium stearate is preferably used as glidant in an amount of at least 0.1% by weight, preferably 0.1 to 2% by weight, based on the total weight of the granular mixture. As an extragranular disintegrant, it is preferred to use native or modified such as corn, wheat or potato starch in an amount of at least 3% by weight, preferably 3 to 20% by weight, based on the total weight of the granular mixture. The resulting granulate or mixture obtained is filled into capsules and / or sachets and / or optionally compressed into tablets preferably at a dosage of 50 to 350 mg of the platinum complex of formula I.
Při přípravě mokrého granulátu farmaceutické kompozice podle vynálezu bylo dále překvapivě zjištěno, že na povrchu kovů, ze kterých jsou běžně konstruovány farmaceutické technologické zařízení pro zpracování a výrobu pevných lékových forem, dochází při kontaktním styku s granulátem k nežádoucím chemickým reakcím. Tato skutečnost zabraňuje použití standardní výrobní techniky, jako např. kompaktorování při výrobě granulátu nebo lisování do tablet, bez povrchové úpravy razidel. Mokrý granulát farmaceutické kompozice podle vynálezu je proto výhodné zpracovávat v zařízení, jehož povrchy, přicházejí do styku s granulovanou směsí, jsou vůči této směsi inertní. Jako inertní materiál se osvědčilo sklo, porcelán, teflon nebo smalt.In the preparation of the wet granulate of the pharmaceutical composition according to the invention, it has further surprisingly been found that undesirable chemical reactions occur on the surface of the metals from which the pharmaceutical processing equipment for the processing and production of solid dosage forms is conventionally constructed. This prevents the use of standard manufacturing techniques, such as compaction in the manufacture of granules or compression into tablets, without coating the punches. The wet granulate of the pharmaceutical composition according to the invention is therefore advantageous to be processed in a device whose surfaces come into contact with the granular mixture, being inert to the mixture. Glass, porcelain, teflon or enamel have proved to be an inert material.
Metodou přípravy granulátu pro farmaceutickou kompozici podle vynálezu je vlhká granulace, kdy je směs platinového komplexu vzorce I s neutrálním cukrem, či jejich směsí, zvlhčena vodou a míšena ve vhodném mixéru při vhodné rychlosti, po vhodnou dobu. Vzniklý granulát je poté vakuově nebo při normálním tlaku usušen. Bylo zjištěno, že rychlost disoluce je nepřímo úměrná velikosti granulí, a proto se granulát rozdrobňuje tak, aby jednotlivé granulky procházely sítem o velikosti oka 0,5 mm. Toto rozdrobňování se provádí např. v kulovém mlýnu, či ručním, či automatickým roztíráním ve vhodných zařízeních. Rozdrcený granulát je poté smísen s rozvolňovadlem z řady nativních, či modifikovaných polysacharidů, jako jsou kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob a s kluznou látkou, s výhodou stearanem hořečnatým ve vhodném mixéru s inertním vnitřním povrchem.The method of preparing the granulate for the pharmaceutical composition of the invention is by wet granulation, wherein the mixture of the platinum complex of formula I with neutral sugar, or a mixture thereof, is moistened with water and mixed in a suitable mixer at a suitable rate for a suitable time. The resulting granulate is then dried under vacuum or at normal pressure. The dissolution rate has been found to be inversely proportional to the size of the granules, and therefore the granulate is comminuted so that the individual granules pass through a 0.5 mm sieve. This milling is carried out, for example, in a ball mill, or by manual or automatic spreading in suitable devices. The crushed granulate is then mixed with a disintegrant of a series of native or modified polysaccharides such as corn, wheat or potato starch and a glidant, preferably magnesium stearate, in a suitable mixer with an inert inner surface.
Výsledný granulát je nakonec rozplněn do tobolek, s výhodou želatinových, a/nebo sáčků a/nebo je slisován do tablet. Zařízení na plnění tobolek nebo tabletovací lis musí být v místech styku granulátu s povrchy v inertním provedení. Takto zpracovaná léková forma umožní disoluci min. 70 % účinné látky do 60 min, při rychlosti otáček pádel 100 otáček za minutu a teplotě 37 °C v 0,1 MHC1.The resulting granulate is finally dispensed into capsules, preferably gelatin, and / or sachets and / or compressed into tablets. The capsule filling device or tablet press must be inert at the points of contact of the granulate with the surfaces. The formulated in this way allows dissolution of min. 70% of active ingredient within 60 min, at 100 rpm paddle speed and 37 ° C in 0.1 MHCl.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu se vyznačuje dobrou stabilitou při podmínkách 40 °C a 75 % relativní vlhkosti, kdy během 6 měsíců nedošlo k relativnímu nárůstu nečistot většímu než 2 % hmotnosti a žádná jednotlivá neznámá nečistota nepřesáhla 0,1 % hmotnosti, vztaženo na výchozí platinový komplex výše uvedeného vzorce. Za tuto dobu nedošlo k nárůstu ani známé nečistoty platinového komplexu vzorce II.The pharmaceutical composition of the invention is characterized by good stability at 40 ° C and 75% relative humidity, with no relative increase in impurities greater than 2% by weight and no single unknown impurity in excess of 0.1% by weight relative to the starting platinum complex over 6 months. of the above formula. During this time, no known impurities of the platinum complex of formula II have occurred.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice platinového komplexu obecného vzorce I podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.The examples below further explain the composition and method of making the pharmaceutical composition of the platinum complex of formula I according to the invention without limiting the scope of the invention.
-4CZ 296045 B6-4GB 296045 B6
Příklad I:Example I:
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II.COMPOSITION AND METHOD OF PREPARING THE GRANULATE OF THE PLATINUM COMPOSITION COMPOUND OF Formula II.
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.The weights in the examples are given in parts by weight.
Postup přípravy • Složky 1 až 3 smísíme v rychloběžném mixéru.Preparation procedure • Mix ingredients 1 to 3 in a high-speed mixer.
• Přidáme 72 až 84 hmotnostních dílu vody.• Add 72 to 84 parts by weight of water.
• Směs mísíme 2 minuty v rychloběžném mixéru.• Mix the mixture in a high-speed mixer for 2 minutes.
• Granulát sušíme při 70 °C do vlhkosti 2 až 4 %.• Dry the granulate at 70 ° C to a humidity of 2 to 4%.
• Suchý granulát rozemeleme např. v porcelánovém kulovém mlýnu do velikosti částic 100 % pod 0,5 mm.• Grind the dry granulate eg in a porcelain ball mill up to a particle size of 100% below 0.5 mm.
• Přidáme složky 5 a 6 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.• Add ingredients 5 and 6 and mix for 15 minutes in a cubic mixer.
Příklad 2:Example 2:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1:Method for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1:
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 000. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 815,85 mg, což odpovídá 350 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatine capsules of 000 The weight of the granulated granules is 815.85 mg, which corresponds to 350 mg of active ingredient.
Příklad 3:Example 3:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1:Method for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1:
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 00 nebo 000 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 582,75 mg, což je 250 mg účinné složky.The granulate obtained according to example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatin capsules of size 00 or 000 or compress into tablets. The weight of the granules to be filled is 582.75 mg, which is 250 mg of active ingredient.
Příklad 4:Example 4:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.A process for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 00 nebo 0 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 466,20 mg, což je 200 mg účinné složky.The granulate obtained according to example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatin capsules of size 00 or 0 or compress into tablets. The weight of the granulated granules is 466.20 mg, which is 200 mg of active ingredient.
-5CZ 296045 B6-5GB 296045 B6
Příklad 5:Example 5:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.A process for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 0 nebo 1 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 349,65 mg, což je 150 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatin capsules of size 0 or 1 or compress into tablets. The weight of the granulated granules is 349.65 mg, which is 150 mg of active ingredient.
Příklad 6:Example 6:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.A process for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 1 nebo 2 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 233,10 mg, což je 100 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatin capsules of size 1. or 2 or compress into tablets. The weight of the granulated granules is 233.10 mg, which is 100 mg of active ingredient.
Příklad 7:Example 7:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.A process for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 2 nebo 3 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu 174,825 mg, což je 75 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatine capsules of size 2 or 3 or compress into tablets. The weight of the granules to be filled is 174.825 mg, which is 75 mg of active ingredient.
Příklad 8:Example 8:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.A process for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 3 nebo 4 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného 116,55 mg, což je 50,00 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatine capsules of size 3 or 4 or compress into tablets. The weight of the fill is 116.55 mg, which is 50.00 mg of active ingredient.
Příklad 9:Example 9:
Testování stability granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.Testing the stability of the granulate of the platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1.
• Pro testování stability byly použity tobolky připravené postupem podle příkladu 4 a 8, rozplněné do HDPE kontejnerů, které byly skladovány po dobu 6 měsíců při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti. Suma neznámých nečistot za tuto dobu nepřekročila 2 % hmotnosti a žádná jednotlivá neznámá nečistota nepřesáhla 0,1 % hmotnosti, vztaženo na výchozí platinový komplex II.Capsules prepared as described in Examples 4 and 8, filled in HDPE containers, were stored for 6 months at 40 ° C and 75% relative humidity for stability testing. The sum of the unknown impurities during this time did not exceed 2% by weight and no single unknown impurity exceeded 0.1% by weight based on the starting platinum complex II.
-6CZ 296045 B6-6GB 296045 B6
Příklad 10:Example 10:
Časový průběh uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice ve formě tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 4 a 8.Time course of release of the active ingredient from the pharmaceutical composition in the form of hard gelatin capsules prepared according to Examples 4 and 8.
Podmínky testu disoluce - test dle USP, pádlová metoda médium: O,1M HC1, 900 ml, rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °CDissolution Test Conditions - USP Test, Paddle Method Medium: 0.1M HCl, 900 mL, Speed: 100 rpm, Medium Temperature: 37 ° C
Množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnostiThe amount of active substance released is given in% by weight
Disoluční profily z tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 4 a 8 jsou uvedeny na připojeném obrázku 1.The dissolution profiles of the hard gelatin capsules prepared according to Examples 4 and 8 are shown in the attached Figure 1.
Claims (11)
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003915A CZ296045B6 (en) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Pharmaceutical composition containing tetravalent platinum complex as active component and process for preparing thereof |
| US10/549,296 US20060063832A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| UAA200510188A UA80872C2 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| MXPA05010254A MXPA05010254A (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof. |
| CNB2004800090905A CN100355422C (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| AU2004226898A AU2004226898B2 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| BRPI0408805-0A BRPI0408805A (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | pharmaceutical composition containing platinum complex and method of manufacture thereof |
| PCT/CZ2004/000017 WO2004087126A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| EP04724245A EP1608358A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| RU2005133428/15A RU2343913C2 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing complex of platinum as active substance, and method of its obtaining |
| JP2006504221A JP2006521300A (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method for producing the same |
| CA2517120A CA2517120C (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| YUP-2005/0714A RS20050714A (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum co mplex as aktive substance and method of manufact uring thereof |
| HR20050902A HRP20050902A2 (en) | 2003-03-31 | 2005-10-17 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| NO20054897A NO20054897L (en) | 2003-03-31 | 2005-10-24 | Pharmaceutical preparation containing platinum complex as active substance and process for preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003915A CZ296045B6 (en) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Pharmaceutical composition containing tetravalent platinum complex as active component and process for preparing thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003915A3 CZ2003915A3 (en) | 2004-11-10 |
| CZ296045B6 true CZ296045B6 (en) | 2005-12-14 |
Family
ID=33304476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003915A CZ296045B6 (en) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Pharmaceutical composition containing tetravalent platinum complex as active component and process for preparing thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100355422C (en) |
| CZ (1) | CZ296045B6 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300424B6 (en) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Pharmaceutical composition for peroral administration |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105753922B (en) * | 2016-02-05 | 2019-07-02 | 南开大学 | Tetravalent platinum glycosyl complex for tumor treatment and preparation method thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI905018A0 (en) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I VATTEN OCH LOESNINGSMEDEL LOESLIGA AXIALA HYDROXI-OCH MONO- OCH DIKARBOXYLSYRADERIVAT MED STOR TUMOERAKTIVITET. |
| JPH10265380A (en) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | Anticancer agent |
| CZ288912B6 (en) * | 1998-05-27 | 2001-09-12 | Lachema, A. S. | Platinum complex of oxidation number IV, process for preparing such complex, this complex as a medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
-
2003
- 2003-03-31 CZ CZ2003915A patent/CZ296045B6/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-30 CN CNB2004800090905A patent/CN100355422C/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300424B6 (en) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Pharmaceutical composition for peroral administration |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2003915A3 (en) | 2004-11-10 |
| CN1767825A (en) | 2006-05-03 |
| CN100355422C (en) | 2007-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| JP2023112149A (en) | Palbociclib solid dosage form | |
| CA2319201C (en) | Celecoxib compositions | |
| AU2008322963B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH0660102B2 (en) | Direct compression cyclophosphamide tablets | |
| EA004951B1 (en) | Process for preparing oral calcium compositions | |
| TW201000472A (en) | New solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992 | |
| WO2008144730A2 (en) | Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor | |
| KR100580855B1 (en) | Stabilized Tibolone Composition | |
| KR20160002177A (en) | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base | |
| RU2343913C2 (en) | Pharmaceutical composition containing complex of platinum as active substance, and method of its obtaining | |
| CZ296045B6 (en) | Pharmaceutical composition containing tetravalent platinum complex as active component and process for preparing thereof | |
| JP2017520619A (en) | Ceritinib formulation | |
| EP1738750A1 (en) | Method of granulating calcium carbonate and products provided therefrom | |
| WO2007049626A1 (en) | Oral solid preparation containing cabergoline | |
| JP2022130003A (en) | Solid preparation containing chinese medicine extract or vegetable herbal medicine extract, and method for producing the same, and method for improving the ease of disintegration of solid preparation | |
| JP5774308B2 (en) | Stable pharmaceutical composition of water-soluble vinorelbine salt | |
| KR102102462B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base | |
| CZ295584B6 (en) | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active component and process for preparing such composition | |
| KR100788454B1 (en) | Pharmaceutical composition containing nateglinide with enhanced fast-acting effect as active ingredient | |
| RU2289403C2 (en) | Afobasol-base pharmaceutical composition | |
| RU2289422C2 (en) | "noopept"-base pharmaceutical composition | |
| AU2004226898B2 (en) | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof | |
| WO2025018960A1 (en) | A film coated tablet of brivaracetam | |
| EP3094334B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of a bisphosphonate and cholecalciferol and method for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180331 |