CZ292616B6

CZ292616B6 - Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, její použití, farmaceutická kompozice na bázi této kombinace a způsob její výroby

Info

Publication number: CZ292616B6
Application number: CZ19981381A
Authority: CZ
Inventors: Soler Pedro Cánovas; Duarte Joaquin Delgadillo; Escuder Luís Manuel Micheto
Original assignee: Laboratorios Vita, S.A.
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1998-05-05
Publication date: 2003-11-12
Also published as: BR9805597A; NO315545B1; CN1146418C; AU735404B2; ES2197443T3; ES2125198A1; DE69813083D1; HUP9801075A3; AU6597398A; DE69813083T2; NO982112L; NO982112D0; TR199800847A2; PL192117B1; DK0884054T3; PT884054E; RU2182002C2; NZ330447A; CA2234899A1; TR199800847A3

Abstract

Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, která je v jednotkové galenické dávkovací formě a obsahuje dávku (a) enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku (b) mikronizovaného nitrendipinu, přičemž dávka enalaprilu leží v rozmezí od 2,5 do 20 mg a dávka nitrendipinu leží v rozmezí od 5 do 20 mg. Farmaceutická kompozice, která obsahuje kombinaci popsanou výše a dále také plastické ředicí činidlo, částicové ředicí činidlo, desintegrační činidlo, aglutinační činidlo, zvlhčovací činidlo a kluzné činidlo a způsob její výroby. Použití výše uvedené kombinace pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, zejména arteriální hypertenze.ŕ

Description

Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, její použití, farmaceutická kompozice na bází této kombinace a způsob její výroby

Oblast techniky

Vynález se týká kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin (ACE inhibitoru), enalaprilu, a antagonisty či inhibitoru vápníkového kanálu (CCI), nitrendipinu, jejího použití pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, zejména arteriální hypertenze u savců, farmaceutická kompozice na bázi této kombinace a způsobu její výroby.

Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou poskytovány ve formě pevných jednotkových dávek s fixním množstvím enalaprilu a nitrendipinu, takže se jedním podáním jedenkrát denně, dosáhne účinku trvajícího po dobu 24 hodin po uvedené dávce. Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mají terapeutický účinek při léčbě hypertenze a jiných onemocnění kardiovaskulárního systému, kdy množství aktivních složek, enalaprilu a nitrendipinu, jsou menší než obvyklé terapeutické dávky každého léku podaného samostatně. Přípravky podle předkládaného vynálezu mají menší s dávkou spojené nežádoucí účinky než jsou ty, které vznikají z podání větších dávek každé z aktivních složek odděleně pro dosažení stejného terapeutického účinku. Farmakologické kompozice podle předkládaného vynálezu zjednodušují režim podání a pro pacienta jsou přijatelnější.

Dosavadní stav techniky

Existuje mezinárodní konsensus o počáteční léčbě mírné až střední hypertenze (AHT). Prvním nevyhnutelným krokem při zachycení pacienta s hypertenzí je úprava životosprávy a diety. Pokud tuto úpravou není dosažena kontrola krevního tlaku, pak musí být započata farmakologická léčba.

Farmakologická léčba doporučovaná jako první volba se v průběhu posledních let velmi měnila. Nejprve to byla thiazidová diuretika, ke kterým byly potom přidány β-blokátory, a tato situace byla nyní rozšířena i na jiné farmakologické skupiny jako jsou ACE inhibitory, CCa a ai-blokátory. Všechny výše uvedené farmakologické skupiny jsou stejně účinné z hlediska kontroly hodnot krevního tlaku a jsou považovány za alternativy první volby.

Monoterapie zůstává v současné doporučované praxi prvním krokem ve farmakologické léčbě AHT. Pokud počáteční terapie selže, pak různé komise odborníků navrhují různé možnosti. Za úspěšnou odpověď je obecně považováno, pokud je arteriální tlak udržován pod 140/90 mmHg. Pokud není tato objektivní odpověď dosažena po době asi 1 až 3 měsíce, pak jsou navrhovány různé možnosti, ačkoliv jsou podobně přítomny rozdíly podle toho, kdo tyto možnosti navrhuje.

Pokud selže počáteční terapie, pak WHO navrhuje, aby bylo první léčivo nahrazeno jiným, které patří do jiné skupiny. Pokud byla přítomna částečná odpověď, pak se doporučuje přidat druhé léčivo z jiné skupiny v malé dávce, místo zvyšování dávky prvního léčiva.

I přes jednoznačný prospěch ve smyslu morbidity a mortality, který přináší léčba AHT, nejsou výsledky vždy tak uspokojivé, jak by mohly být, jelikož pacient zůstává vystaven vyššímu riziku kardiovaskulárních komplikací, než pacient s normálním arteriálním tlakem. Jedním z faktorů, které způsobují toto relativní selhání antihypertenzní terapie je nedostatečná nebo méně než optimální kontrola v mnoha případech pacientů s hypertenzí v důsledku nežádoucích reakcí spojených s vysokými dávkami antihypertenziv a z nedostatečné komplikace (múy ochoty pacienta podrobit se léčení v důsledku nutnosti aplikace mnoha léčiv.

-1 CZ 292616 B6

Kromě toho, 30 až 50 % pacientů trpících hypertenzí nevykazuje uspokojivou odpověď na počáteční monoterapii (Medical Research Council Working Party. Trial of treatment mild hypertenzion: principál results. Br. Med. J. 1985; 291: 97-104 a Moser M., The fifth report on the Joint National Committee on detection, evaluation and treatment of high blood pressure: a critique. Primary Cardiol. 1993; 16: 66 - 73). Jednou z příčin nedostatečné odpovědi na léčbu AHT jsou protiregulačními mechanismy, které částečně omezují antihypertenzní účinek. Pokud je jakýkoliv ze systémů regulujících krevní tlak modifikován, pak je vyvolána kompenzační odpověď jiných faktorů intervenujících s potlačováním AHT. Každá farmakologická skupina účinkuje specificky na jeden z těchto mechanismů, takže jedním ze základních oprávnění pro kombinovanou léčbu je to, že má simultánní účinek na více než jeden faktor, který způsobuje arteriální hypertenzi.

Fixní dávky kombinací antihypertenzních léčiv by měly splňovat tři úkoly: zvýšení účinnosti díky simultánnímu účinku na více než jeden z mechanismů regulujících krevní tlak; zlepšení tolerance způsobené tím, že jsou podány nižší dávky než v případě, že je každá jejich složka podána odděleně; a zlepšení komplikace díky menšímu počtu požívaných léků.

Proto existuje zájem o vývoj kombinací ACE inhibitoru a CCA vzhledem k synergickému účinku v redukci krevního tlaku, redukci nežádoucích účinků spojených s CCA a zlepšení terapeutické kompliance díky podání léků, které je provedeno v jediné dávce.

Mechanismus, kterým by mohly být obě aktivní složky potenciovány, je komplexní. CCA vyvolává rovnováhu negativního sodíku, která stimuluje renin-angiotensinový systém, jehož účinek je podporován ACE inhibitory. Kromě toho, podání ACE inhibitorů produkuje zvýšení vagového tonu, což může kompenzovat aktivaci sympatiku a tachykardii indukovanou CCA dihydropyridinové skupiny.

Volba enalaprilu jako ACE inhibitoru ve spojení s předkládaným vynálezem je způsobena skutečností, že redukuje krevní tlak ve všech stupních esenciální a renovaskulámí hypertenze. Je nejméně stejně účinný jako jiné ACE inhibitory a jiná antihypertenziva z jiných farmakologických skupin jako jsou diuretika, β-blokátory, CCA a aj-blokátory. Jeho účinnost a bezpečnost byla demonstrována v mnoha srovnávacích klinických pokusech a je dostupný v mnoha zemích po několik let. Běžně používaná dávka je v rozmezí 5 až 40 mg, jedenkrát denně. Obvykle je počáteční dávka 10 mg jednou denně pro mírnou arteriální hypertenzi a 20 mg jednou denně pro ostatní stupně arteriální hypertenze. Obvyklá udržovací dávka je 20 mg jednou denně, která může být zvýšena na maximálně 40 mg jednou denně, podle individuálních potřeb jednotlivých pacientů. U pacienta, který neodpovídá obvyklým způsobem na monoterapii může být přidán jiný lék z jiné farmakologické skupiny pro dosažení další odpovědi.

ACE inhibitory také zlepšují přežívání pacientů směstnavým srdečním selháním a mohou zabránit nebo oddálit vývoj dilatace levé komory a srdečního selhání u pacientů se symptomatickou nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory. Hemodynamické změny asociované sjak akutní, tak sdlouhodobou léčbou enalaprilem u pacientů směstnavým srdečním selháním zahrnují redukci systémové cévní resistence (o 20 až 40 %), redukci průměrného arteriálního tlaku (o 7 až 15%), redukci plicního kapilárního tlaku (o 25 až 50 %) a zvýšení srdečního výdeje (o 25 až 30 %). Stupeň mortality a morbidity po dlouhodobé léčbě (více než jeden rok) se zlepšuje o asi 15 % u pacientů s mírným nebo středním srdečním selháním (studie podle SOLDV N. Englang. J. Med 1987; 316: 1429 - 1435) a o asi 30 % u pacientů s těžkým srdečním selháním (CONSENSUS studie, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293 - 302). Dávky enalaprilu doporučované pro tento účel jsou 2,5 mg/den počáteční dávka, která se zvyšuje do 10 až 20 mg/den v závislosti na klinické odpovědi.

Diabetická nefropatie je klinický syndrom charakterizovaný persistentní proteinurií, progresivní redukcí glomerulámí filtrace a zvýšeným arteriálním tlakem. Těmto změnám předchází bezpříznakové období různé doby trvání, kdy se diabetických pacientů ukazuje přetrvávající

-2CZ 292616 B6 mikroalbuminurie. Přítomnost mikroalbuminurie je významná v tom, že bylo ukázáno, že je produktivním faktorem pro klinický vývoj diabetické nefropatie. U pacientů s normálním tlakem insulin non-dependentním diabetem nebo s diabetes mellitus spojeným s hypertenzí kontrolovanou nifedipinem redukuje přidání enalaprilu v dávce 5 mg/den signifikantně mikroalbuminurii o 40 až 50 %, v průběhu 48 měsíců. Při sledování po dobu více než 5 let stabilizuje enalepril mikroalbuminurii u pacientů s normálním krevním tlakem s non-inzulin dependentním typem diabetes mellitus lépe než placebo.

Volba nitrendipinu jako CCA ve spojení s předkládaným vynálezem je způsobená tím, že má především periferní vazodilatační vlastnosti, které indukují prodlouženou redukci systolického a diastolického krevního tlaku. V různých klinických pokusech bylo pozorováno, že nitrendipin redukuje krevní tlak u pacientů s mímou-střední hypertenzí a že tento účinek je prodloužený po dlouhodobém podávání: Ve srovnávacích pokusech s diuretiky, β-blokátory a jinými CA bylo pozorováno, že má podobnou účinnost v kontrole mímé-střední arteriální hypertenze. Nitrendipin je v mnoha zemích komerčně dostupný po dobu několika let. Obvyklá počáteční dávka u pacienta s mímou-střední arteriální hypertenzí je 5 až 20 mg jednou denně. Podle odpovědi může být dávka upravena na 5 až 20 mg jednou nebo dvakrát denně, buď v monoterapii, nebo v kombinaci s diuretiky nebo β-blokátory.

Bylo studováno několik asociací ACE inhibitorů a CCA: cilazapril a nitrendipin (Nakanishi and col., Curr. Ther. Res. 1992; 52: 514 - 523), kaptopril a nitrendipin (Gennari and col., Cardiovascular Drugs Ther. 1989; 3:319- 325), enalepril a felodipin (Morgan and col., Kidney Intemational 1992; 41 (suppl. 36), S78 - S81). Na základě těchto a jiných studií provedených s kombinací ACE inhibitorů a CCA je možné říci, že kombinované léčba je účinnější a je lépe tolerována než léčba každým léčivem separátně.

Také jsou popsány různé kombinace ACE inhibitorů a CCA dihydropyridinového typu, pro léčbu arteriální hypertenze u několika pacientů, například EP 488 059, EP 180 785, WO 96 07 400, EP272 177.

US 4 703 038 popisuje kombinaci dihydropyridinu s ACE inhibitory. Z ACE-inhibitorů lze uvést N-(l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, L-prolin nebo jeho maleát (genericky enalapril) a z dihydropyridinů lze uvést nitrendipin. Podle US 4 703 038 se obě látky podávají v kombinaci 2,5 až 15 mg enalaprilu a 10 až 20 mg nitrendipinu za den pro léčení kardiovaskulárních chorob, zejména arteriální hypertenze u savců, včetně člověka. Tento dokument však neřeší problém nízké stability enalaprilu a nízké disoluční rychlosti nitrendipinu.

EP-A-0 545 194 se týká stálého přípravku obsahujícího sůl enaleprilu, způsobu jeho výroby a jeho použití. Sůl enaleprilu se připravuje tak, že se prekursorová sloučenina suspenduje v demineralizované vodě a k suspenzi se přidá stechiometrické množství odpovídající vodné sloučeniny. Ke vzniklé směsi obsahující in šitu připravenou sodnou sůl enalaprilu se přidají pomocné složky přípravku a výsledná směs se homogenizuje a zpracuje na přípravek. Disoluční rychlost enalaprilu je u takového přípravku 100% po 10 minutách. Dokument však neřeší problém nízké stability enalaprilu a špatné rychlosti disoluce nitrendipinu přítomného ve směsi obou složek.

Podobně jako dokument EP-A-0 545 194 i dokument US 5 573 780 se týká stabilního farmaceutického pevného přípravku obsahujícího enalapril ve formě sodné soli, který se připraví následujícím postupem:

i) enalapril maleát se smíchá s nosičem, alkalickou sodnou sloučeninou a vodou;

ii) vzniklá vlhká hmota se vysuší; a iii) výsledná vysušená hmota se zpracuje na tablety.

-3CZ 292616 B6

Dokument však neřeší problém nízké stability enalaprilu a špatné rychlosti disoluce nitrendipinu přítomného ve směsi obou složek.

Nejjednodušším způsobem, jak zvýšit rozpustnost účinných látek, je mikronizace, kterou se sníží velikost částic a zvýší jejich povrchová plocha intenzivním mletím (Bauer, Frómming, Fuhrer: „Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie“, 1999, Wissenschaftliche Verlaggesellschaft mbH, Stuttgart, SRN. Jak je však již konstatováno v dosavadním stavu techniky (WO 95 98 987) u silně aerofilních účinných látek, jako jsou deriváty 1,4-dihydropyridinu, které působí jako antagonisty vápníkového kanálu (například nitrendipin), nevede mikronizace ke zvýšení disoluční rychlosti.

Tak například WO 95 08 987 uvádí způsob přípravy pevných disperzí obsahujících jako účinnou látku antagonistů vápníkového kanálu, jako je 1,4-dihydropyridinový derivát, například nitrendipin, který řeší problém špatné rozpustnosti nitrendipinu. Tento postup zahrnuje následující stupně:

a) přípravu roztoku nebo suspenze jednoho nebo více 1,4-dihydropyridinů (nitrendipinu), jednoho nebo více vodorozpustných mono-, di—, oligo- nebo polysacharidů a přednostně jedné nebo více povrchově aktivních látek v hydrofilním rozpouštědle;

b) předložení alespoň jednoho nosiče zvoleného z mono-, di-, oligo- polysacharidů, přičemž nosiče se přednostně používá ve směsi s jedním nebo více desintegrátory;

c) odpaření rozpouštědla nástřikem roztoku nebo suspenze ze stupně a) na nosič předložený ve stupni b) pod proudem zahřátého vzduchu.

Alternativně se tento postup může provádět tak, že se

i) připraví roztok nebo suspenze jednoho nebo více 1,4-dihydropyridinů (nitrendipinu), jednoho nebo více vodorozpustných mono-, di-, oligo- nebo polysacharidů v hydrofilním rozpouštědle, přičemž tento roztok nebo suspenze přednostně obsahuje jednu nebo více povrchově účinných látek a/nebo jeden nebo více desintegrátorů a ii) z roztoku nebo suspenze ze stupně i) se odpaří rozpouštědlo.

V tomto dokumentu se konstatuje, že mikronizovaný stav nemůže být použit pro vyřešení problému špatné rozpustnosti nitrendipinu. Řešení navrhované v tomto dokumentu pro odstranění tohoto problému spočívá v přípravě roztoku nebo suspenze jednoho nebo více 1,4-dihydropyridinů (nitrendipinu) a odpaření rozpouštědla z tohoto roztoku po jeho nástřiku na nosič.

Musí být nicméně vzato v úvahu, že prvním předpokladem, který je uvažován při vývoji jednotkové galenické dávkovači formy na bázi dvou výše uvedených složek je, že obě složky musí být kompatibilní z farmakokinetického a farmakodynamického hlediska.

Podstata vynálezu

V souladu s výše uvedeným stavem techniky bylo podle vynálezu vyvinuto fixní spojení v jedné dávce inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymy (ACE inhibitoru), enalaprilu, a antagonisty vápníkového kanálu (CCA), nitrendipinu, což jsou léky, u kterých byla, když byly podávány samostatně, rozsáhle demonstrována účinnost a bezpečnost při léčbě arteriální hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Kromě toho, enalapril a nitrendipin náleží do různých farmakologických skupin s antihypertenzním účinkem, takže jejich kombinované podání umožňuje simultánní účinek na více než jeden z regulačních mechanismů krevního tlaku.

-4CZ 292616 B6

Předmětem vynálezu je v souladu s tím kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, jejíž podstata spočívá v tom, že je v jednotkové galenické dávkovači formě, která obsahuje dávku (a) enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku (b) mikronizovaného nitrendipinu, přičemž dávka enalaprilu leží v rozmezí od 2,5 do 20 mg a dávka nitrendipinu váže v rozmezí od 5 do 20 mg.

Kombinace podle vynálezu zahrnuje tato přednostní provedení:

- dávka enalaprilu v kombinaci leží v rozmezí od 10 do 20 mg;

- dávka nitrendipinu v kombinaci leží v rozmezí od 5 do 10 mg.

- jednotkovou galenickou dávkovači formou je kapsle, tableta nebo pytlíček prášku pro pozdější přípravu aplikačního roztoku.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje kombinaci uvedenou výše a dále také plastické ředicí činidlo, přednostně mikrokrystalickou celulosu, částicové ředicí činidlo, přednostně laktosu, desintegrační činidlo, přednostně kukuřičný škrob, aglutinační činidlo, přednostně polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači činidlo, přednostně laurylsíran sodný, a kluzné činidlo, přednostně stearan hořečnatý.

Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby farmaceutické kompozice uvedené výše, jehož podstata spočívá v tom, že

a) enalaprilmaleát se rozpustí ve vodě spolu s hydrogenuhličitanem sodným;

b) mikronizovaný nitrondipin se smísí s částí desintegračního činidla, přednostně kukuřičného škrobu, zvlhčovacího činidla, přednostně laurylsíranu sodného, částicového ředicího činidla, přednostně monohydrátu laktosy, aglutinaČního činidla, přednostně polyvinylpyrrolidonu a plastického ředícího činidla, přednostně mikrokrystalické celulosy, předem prosetého;

c) produkty homogenizované ve stupni b) se granulují roztokem získaným ve stupni a);

d) granulovaná hmota se vysuší na zbytkovou vlhkost nižší než 3 %, přednostně nižší než 1,5 % hmotnostního;

e) přidá se kluzné činidlo, přednostně stearan hořečnatý a zbytek desintegračního činidla a kalibrovaný granulát se homogenizuje;

f) granulát se lisuje nebo plní do kapslí nebo pytlíčků pro jednotkovou dávku.

Ve výhodném provedení tohoto způsobu se zvlhčovači činidlo a aglutinační činidlo ze stupně b) předem rozpustí ve stupni a).

Konečně je předmětem vynálezu také použití kombinace fixních dávek obsahující dávku enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku mikronizovaného nitrendipinu pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, zejména arteriální hypertenze u savců, zejména člověka.

Molekula odpovídající enalaprilu (vzorec I) má tři chirální centra a může existovat proto v osmi různých enantiomemích formách. Enantiomer známý jako enalapril a použitý v tomto vynálezu je l-(N-((S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-L-prolin. Mohou být použity sole enalaprilu, jako jsou sole s organickými a anorganickými kyselinami (maleát, hydrochlorid apod.) a sole se zásadami (sodné, draselné, hořečnaté sole).

-5CZ 292616 B6 (I)

Nitrendipin vzorce Π má jedno chirální centrum a proto může být přítomen ve dvou enantiomerických formách. Komerční produkt je nicméně racemickou směsí dvou izomerů ethyl a methyl esteru kyseliny 1,4—dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylové. Mohou být použity sole nitrendipinu s organickými a anorganickými kyselinami.

ai)

Nestabilita enalaprilmaleátu a významná nerozpustnost nitrendipinu jsou známé. Z tohoto důvodu byl vyvinut způsob, a tvoří předmět předkládaného vynálezu, pro přípravu galenických přípravků, které mají dobrou stabilitu enalaprilu, ve formě sodné sole, a dobrou rozpustnost nitrendipinu, což umožňuje rychlé uvolňování asociace enalapril-nitrendipin. Způsob pro přípravu formulace se skládá, na jedné straně, z přípravy granulačního roztoku rozpouštěním enalaprilmaleátu a bikarbonátu sodného v dostatečném množství vody. Na druhé straně jsou zbývající složky smíseny s výjimkou frakce desintegrujících přísad (škrobu, mikrokrystalické celulosy) a kluzného činidla (stearan hořečnatý). Uvedená směs je granulována s výše uvedeným granulačním roztokem. Po sušení granulátu je získána hmota s vysoce hydrofilním charakterem, která ve spojení s účinkem zvlhčujícího činidla (lauryl síran sodný) usnadňuje rozpouštění nitrendipinu. Agglutin a zvlhčující činidlo (polyvinylpyrrolidon a lauryl síran sodný) mohou být volitelně inkorporovány do granulačního roztoku. Takto je získán granulát, který, po sušení na zbytkovou vlhkost menší než 1,5 %, kalibraci a přidání zbylých přísad, může být stlačen v běžném lisu za zisku stabilních tablet s rychlým uvolňováním obou aktivních složek.

Dávka enalaprilu v jedné formě spojení s fixní dávkou je mezi 2,5 až 20 mg, preferovaně mezi 10 a 20 mg. Dávka nitrendipinu v jedné formě spojení s fixní dávkou je mezi 5 až 20 mg, preferovaně mezi 5 a 10 mg.

Tato forma podání v jedné formě usnadňuje režim podání a zlepšuje příznivé přijímání léku pacientem.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje kumulativní profil in vitro rozpouštění enalaprilu pro 6 testovaných tabletových formulací podle příkladů 1 a 2.

Obr. 2 ukazuje kumulativní profil in vitro rozpouštění nitrendipinu pro 6 testovaných tabletových formulací podle příkladu 1 a 2.

Obr. 3 ukazuje antihypertenzní účinek na hypertenzi způsobenou kvartací aorty u krys. Je zde uveden arteriální tlak (systolický a diastolický), průměrné hodnoty.

-6CZ 292616 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 a 2, dále, popisují dvě různé farmaceutické formulace spojení enalaprilu a nitrendipin jako předmětu předkládaného vynálezu, spolu se způsobem pro jejich získání.

Příklad 3 popisuje výsledky pokusů na rozpustnost enalaprilu a nitrendipinu ve formulacích získaných v příkladech 1 a 2.

Příklad 4 popisuje farmakologický účinek spojení enalaprilu a nitrendipinu hodnocený ve dvou pokusných modelech: a) pokusné hypertenze u krys a b) psů plemene beagle s normálním krevním tlakem.

Příklad 5 popisuje farmakokinetickou kompatibilitu a příklad 6 účinnost farmaceutických formulací podle předkládaného vynálezu ve srovnávacích klinických pokusech mezi enalaprilem, nitrendipinem a pevnou dávkovou formou spojení fixních dávek enalaprilu a nitrendipinu.

Příklad 1

Tento příklad popisuje kvantitativní složení preferované formulace spojení podle předkládaného vynálezu a způsob jeho výroby.

Kvantitativní složení

Enalaprilmaleát 10,00mg

Mikronizovaný nitrendipin 10,00 mg

Bikarbonát sodný 5,00mg

Kukuřičný škrob 64,50mg

Lauryl síran sodný 2,00mg

Laktosa-monohydrát 170,00mg

Polyvinylpyrrolidon 8,00mg

Mikrokrystalická celulosa 33,00mg

Stearan hořečnatý 1,15mg

Způsob výroby:

a) - V dostatečném množství demineralizované vody se rozpustí enalaprilmaleát a odpovídající množství bikarbonátu sodného.

b) Nitrendipin se řádně smísí s 80 % kukuřičným škrobem, laryl síranem sodným, monohydrátem laktózy, polyvinylpyrrolidonem a 20 % monokiystalické celulosy, která byla předem proseta.

c) Za použití granulačního zařízení o vysoké rychlosti se granulují produkty homogenizované v sekci 2 s roztokem získaným v sekci 1.

d) Granulovaná hmota se suší na zařízení s fluidním ložem až do získání zbytkové vlhkosti menší než 1,5 %.

e) Suchý granulát se kalibruje. Přidá se zbývajících 20 % kukuřičného škrobu a zbývajících 80 % mikrokrystalické celulosy a stearanu hořečnatého, předem prosetých, a homogenizuje se s kalibrovaným granulátem.

f) Slisuje se na běžném lisu.

-7CZ 292616 B6

Připojené tabulky 1 a 2 ukazují výsledky stability enalaprilu a nitrendipinu v této formulaci jako funkci času. Pro tento účel je kvantifikována tvorba produktů rozkladu: didicetopiperazinu a kyseliny enalaprilové v případě enalaprilu a pyridinových derivátů v případě nitrendipinu.

Tabulka 1 - Výsledky stability enalaprilu ve formulaci podle příkladu 1 jako funkce času

Obsah v % enalaprilu Produkty rozkladu

Dicetopinerazin Kyselina enalaprílová

začátek při teplotě okolí	103,1	0,04	0,04
3 měsíce při teplotě okolí	103,7	0,00	0,08
3 měsíce 40 °C	102,3	0,04	0,12
3 měsíce 40 °C + 75% Rel. vlhkost	102,6	0,04	0,12
3 měsíce 50 °C	102,3	0,19	0,41

Tabulka 2 - Výsledky stability nitrendipinu ve formulaci podle příkladu 1 jako funkce času

	Obsah v % nitrendipinu	Produkty rozkladu pyridinové deriváty
začátek při teplotě okolí	100,8	0,00
3 měsíce při teplotě okolí	99,0	0,05
3 měsíce 40 °C	102,2	0,02
3 měsíce 40 °C + 75% Rel. vlhkost	99,7	0,04
3 měsíce 50 °C	100,1	0,05

Příklad 2

Tento příklad popisuje jinou preferovanou formulaci spojení enalaprilu a nitrendipinu a způsob její výroby.

Kvantitativní složení
Enalaprilmaleát	20,00 mg
Mikronizovaný nitrendipin	5,00 mg
Bikarbonát sodný	10,00 mg
Kukuřičný škrob	40,00 mg
Lauryl síran sodný	7,50 mg
Laktosa-monohydrát	116,75 mg
Polyvinylpyrrolidon	11,20 mg
Mikrokrystalická celulosa	80,00 mg
Stearan hořečnatý	2,20 mg

-8CZ 292616 B6

Způsob výroby:

b) Nitrendipin se řádně smísí s 90 % kukuřičným škrobem, lauryl síranu sodného, laktosamonohydratem, polyvinylpyrrolidonem a 20 % monokrystalické celulosy, která byla předem proseta.

e) Suchý granulát se kalibruje. Přidá se zbývajících 10 % kukuřičného škrobu a stearanu hořečnatého, předem prosetých, a homogenizuje se s kalibrovaným granulátem.

f) Slisuje se na běžném lisu.

Tabulky 3 a 4 dále ukazují výsledky stability dvou aktivních látek, enalaprilu a nitrendipinu ve formulaci podle tohoto příkladu, jako funkci času.

Tabulka 3 - Výsledky stability enalaprilu ve formulaci podle příkladu 2 jako funkce času

Obsah v % enalaprilu Produkty rozkladu

Dicetopiperazin Kyselina enalaprilová

začátek při teplotě okolí	102,1	0,00	0,04
3 měsíce při teplotě okolí	101,7	0,00	0,08
3 měsíce 40 °C	100,9	0,06	0,15
3 měsíce 40 °C + 75% Rel. vlhkost	101,2	0,08	0,17
3 měsíce 50 °C	100,4	0,26	0,41

Tabulka 4 - Výsledky stability nitrendipinu ve formulaci podle příkladu 2 jako funkce času

	Obsah v % nitrendipinu	Produkty rozkladu pyridinové deriváty
začátek při teplotě okolí	99,1	0,00
3 měsíce při teplotě okolí	98,1	0,01
3 měsíce 40 °C	99,0	0,01
3 měsíce 40 °C + 75% Rel. vlhkost	98,8	0,02
3 měsíce 50 °C	97,2	0,06

-9CZ 292616 B6

Příklad 3

Pokusy rozpouštění in vitro byly provedeny na 6 tabletách od každé z formulací popsaných v příkladech 1 a 2. Průměrné výsledky získané pro enalapril a nitrendipin jsou popsány v tabulkách dále.

Tabulka 5 - Výsledky rozpouštění enalaprilu formulací podle příkladů 1 a 2 jsou funkce času

Čas (minuty)	Příklad 1 % rozpuštěného enalaprilu	C.V. %	Příklad 2 % rozpuštěného enalaprilu	C.V. %
0,0	0,00	0,00	0,00	0,00
5,0	24,96	8,97	26,26	4,31
10,0	48,18	6,48	51,71	4,57
15,0	70,46	6,27	76,71	5,56
30,0	104,55	0,42	101,00	1,27
60,0	103,76	0,52	101,58	0,72

Tabulka 6 - Výsledky rozpuštění nitrendipinu formulací podle příkladů 1 a 2 jsou funkce času

Čas (minuty)	Příklad 1 % rozpuštěného nitrendipinu	C.V. %	Příklad 2 % rozpuštěného nitrendipinu	C.V. %
0,0	0,00	0,00	0,00	0,00
5,0	23,10	9,82	25,95	5,57
10,0	45,35	7,47	49,55	4,41
15,0	66,98	6,53	71,70	4,04
30,0	97,90	0,36	93,51	1,07
60,0	98,76	0,47	95,18	0,01

Výše uvedené výsledky jsou ukázány na obrázcích 1 a 2 ukazujících kumulativní profily in vitro rozpouštění enalaprilu a nitrendipinu pro 6 testovaných tablet formulací podle příkladů 1 a 2.

Příklad 4

Farmakologický účinek spojení enalaprilu a nitrendipinu podle překládaného vynálezu byl hodnocen ve dvou pokusných modelech.

a) Antihypertenzní aktivita u pokusně vyvolané hypertenze způsobené koarktací aorty u krys

Antihypertenzní aktivita spojení enalaprilu a nitrendipinu byla testována ve srovnání s každým z nich samostatně v pokusném modelu hypertenze způsobené koarktací aorty u krys.

Měření arteriálního tlaku bylo provedeno se zvířaty při vědomí. Testované dávky byly následující:

- Enalaprilmaleát 1 mg/kg (p.o.)

- Nitrendipin 3 mg/kg (p.o.)

- Enalaprilmaleát a Nitrendipin (1 a 3) mg/kg (p.o.)

- Enalaprilmaleát a Nitrendipin (0,5 a 1,5) mg/kg (p.o.)

-10CZ 292616 B6

Kontrolní skupině byl podán nosič (CMC 1% v 20 destilované vody), podaný objem byl 10 mg/kg (p.o.).

Získaná data jsou ukázána na tabulce 7 a na obrázku 3. Orální podání enalaprilmaleátu (1 mg/kg) mělo střední antihypertenzní účinek, ale prodloužený na více než 6 hodin po podání.

Orální podání nitrendipinu (3 mg/kg) produkovalo velmi znatelný antihypertenzní účinek, i když ne dlouhého trvání, s návratem na základní hodnoty 4 hodiny po podání.

Kombinované podání enalaprilmaleátu (1 mg/kg, p.o.) a nitrendipinu (3 mg/kg p.o.) produkovalo antihypertenzní účinek vyšší než byl účinek enalaprilu podaného samostatně (1 mg/kg, p.o.). Pokus při dávkách nižších než byly dávky prvně použité ve spojení (0,5 a 1,5 mg/kg, p.o.) enalaprilmaleátu a nitrendipinu byl ukázán antihypertenzní účinek rovnocenný spojení (1 a 15 3 mg/kg, p.o.) enalaprilmaleátu a nitrendipinu, s jednotlivou léčbou, z čehož lze usoudit, že spojení má synergický účinek.

-11 CZ 292616 B6

Tabulka 7: Antihypcrtcnsni účinek spojeni enalaprilmaleatu a nitrcndipinu. Systolický a diastolický arteriální tlak krys s hypertensí způsobenou koarktací aorty. Průměrné hodnoty a standardní odchylka

	o	•4 \© vn O r~<	Λ SS © Ό	CL s	C/ ©o ·«»·	s Ύ-*	s ř-4 <n *»	s >4	s Oi ST< .^4
		z->			. ***»
		Sz				CL	CL	CL	CL
	cn	Od	Oi		♦i4.	e*	CM	\©	©0
	«q>	SĎ			w	cn		r«
		r4		.		0·^	.		·-*
	o	/—v			>*s		Z*	•Z%
		&	sj*	s·	CL	CL		«&Ζ
	CM	>0	e	o	ed	A©	©0
			C*l	cn	z··.	XM	r-·
		•rí	ϊ—<	·»**.	V*i	1-^	•-M	r«4	. -^7
		8	_;<“K .«A •w		<2* - <o	8		ZJt	•>*s t
	·“<	ir-4	f—*		ca	so	cn	^5»
		•Ό-		CM	CM	>-4	W-4		0
		r<	S—4 .			▼*«	•M
-a o	s	s	\©, CA	s CM	© *o	z“v rM X-Z Ol	Ζ> ZM_	s	z·** Ό
	tn			r-4	O	CM	5ř	tn
&			.f~4:		^4	^4	Os	CA	cx
$			_Λ .·		ζ·ν	z~%
	3	&	o	CL	CL	^4	C?	0	0
s	CA	ΑΠ	OS		r*	KL	&
		cn	r·*	o		SŘ4	©0	CA	CM
		r-<	r*	t*	·*“·.....		«3	O
	o ♦n	8 C\	CM	& g'	,z“S £	<2z AD	λ CL	g	6
		<n		o		>4	-e*-	<>	CM
							00	©0	©>
	Ό r·*	z-> e	I	s CM	8 Gv	· X	s	CL	•0 *4
				K	Ό	CM	en	4Í·	0©
			·“·		1—		00	ct	©a
			/r-v	.	Λ.	*“v	<·%	z*>
	AA	*n	cl 2			CL	t»4 sz		o
		s	cn	£	©Λ cn	0	ct	s
			·*·			r-4	.>*4
		Co	g	g	§	s	s	6	S
	©	s	c?	«Π	o	ca	V©	r-«
		ř>	*Q	r-	»*>	cn	xr	cn
			. :.*·· .	:			0-4
«	O	t-	o	eo	CS	0	0.	©a

•3 H

_tU	23	t •w	-s	1	Ϊ :*©	1 s	1 3 M
&	i	& w	β &	3 íg	i •0	3 «να O	oc wat *0

12CZ 292616 B6

b) Hypotensní aktivita u psů plemene beagle s normálním arteriálním tlakem

Byla provedena studie hypotensního účinku spojení enalaprilu a nitrendipinu (1:1) u psů plemene beagle, s fyziologickými daty získanými z 26-týdenní studie chronické toxicity; enalaprilmaleát a nitrendipin (1:1) byly podávány v dávkách 1 a 1; 3 a 3; a 6 a 6 mg/kg/den podávanými orálně po dobu 26 týdnů ve formě kapslí.

Během období léčby byl zaznamenáván systolický a diastolický arteriální tlak a byl počítán průměrný tlak počítaný ze základního stavu v 1, 4, 13 a 26 týdnu léčby. V každém z těchto období byl zaznamenáván arteriální tlak před podáním a 4 a 8 hodin po podání. Získané výsledky jsou ukázány v tabulce 8.

Orální podání enalaprilmaleátu a nitrendipinu (1:1) po dobu 26 týdnů v dávkách 1 a 1; 3 a 3; a 6 a 6 mg/kg/den ukázalo významný hypotensní účinek hned od 1. týden léčby. Maximální účinek se objevil 4 hodiny po podání a trval dalších 8 hodin po podání.

Tento hypotensní účinek se v průběhu léčby prohluboval, snejnižším arteriálním tlakem zaznamenaným v 13 až 25 týdnu.

Tato studie ukazuje zřetelný farmakologický účinek spojení enalaprilmaleátu a nitrendipinu (1:1) v dávkách Ial;3a3;a6a6 mg/kg/den (p.o.).

-13CZ 292616 B6

Tabulka 8; Ilypotcosiií ůíinclcsnojetd enalaprilmalcatu a nitrcndipinu (1:1) u psů plemene beaglc s normálním arteriiluim tlukem. Podávino po dobu 20 týdnů. Artcriůlni tlak. Průměrně hodnoty a standardní odchylka.

Sys. Systolickýartcriilni tlak Dias. Diastolický arteriálni tlak Průměr - Průměrný arteríálni tlak

14CZ 292616 B6

Příklad 5

Byla provedena studie fannakokinetických interakcí po jedné dávce 20 mg enalaprilu, 20 mg nitrendipinu a spojení fixních dávek po 20 mg enalaprilu a nitrendipinu jako aktivních složek, u 24 zdravých dobrovolníků (10 mužů a 14 žen). Pro tento účel byla navržena statistická, otevřená a zkřížená klinická studie za použití Latin čtverce 3 x 3, s „off-periodou“ 15 dní mezi každou periodou léčby. Během periody léčby bylo od každého dobrovolníka odebráno 16 vzorků krve, od základního okamžiku do +96 hodin po podání, a byly určeny plasmatické koncentrace inalaprilatu a nitrendipinu. Tato data byla použita jaké základ pro výpočet farmakokinetických parametrů, které měří biodostupnost v řádu (AUC₀-nekonečno) a v rychlosti (c_max, Cmax/AUCo-nekonečno a T_max) a byla provedena statistická analýza pro hodnocení statistické signifikance rozdílu mezi průměry každého z těchto parametrů. Tato analýza neukázala žádnou statistickou signifikanci mezi izolovaným podáním enalaprilu nebo nitrendipinu nebo kombinovaným podáním spojení fixních dávek. Relativní biodostupnost (AUC enalaprilatu po kombinovaném podání vzhledem k izolovanému podání byla 1,12. Relativní biodostupnost (AUC ο-nekonečno) nitrendipinu po kombinovaném podání vzhledem k izolovanému podání byla 0,91. Proto může být proveden závěr, že neexistují žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi nitrendipinem a enalaprilem po podání jedné dávky po 20 mg každé sloučeniny a jejich spojení s fixní dávkou ve farmaceutických přípravcích podle předkládaného vynálezu.

Příklad 6

Byl proveden placebem kontrolovaný, otevřený klinický pokus na pacientech mužského pohlaví s mímým-středním stupněm AHT, definovaným hodnotami systolického krevního tlaku (SAT) mezi 165 a 14 mmHg a hodnotami diastolického krevního tlaku (DAT) mezi 95 a 105 mmHg, jak bylo změřeno s placebem dostal pacient splňující kriteria mímého-středního stupně AHT léčbu s 5 mg nitrendipinu jednou denně (9 pacientů) nebo 5 mg enalaprilu jednou denně (11 pacientů) po dobu týdnů, po které pacienti, kteří neodpovídali na léčbu (DAT < 90 mmHg) dostali kombinovanou léčbu spojením fixní dávky 5 mg nitrendipinu a 5 mg enalaprilu, jednou denně, po dobu dalších 2 týdnů léčby. Monoterapie normalizovala krevní tlak pouze u 3 pacientů (15 %), 2 léčených enalaprilem a 1 léčeného nitrendipinem. Kombinovaná léčba spojením normalizovala krevní tlak u 14 pacientů (82 %). Průměrná redukce hodnot SAT a DAT s vzhledem ke konci placebo období byla 5 mmHg/2 mm Hg po periodě monoterapie (nesignifikantní rozdíly) a 24 mmHg/16 mmHg po periodě kombinované léčby spojením fixní dávky (p < 0,001). Může být proto proveden závěr, že kombinované podání nitrendipinu a enalaprilu ve spojení fixní dávky dosahuje účinné kontroly mímé-střední AHT u většiny pacientů v dávkách, které při podání v monoterapii nemají žádný klinický účinek na léčbu AHT.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertuj ícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, vyznačující se tím, že je v jednotkové galenické dávkovači formě, která obsahuje dávku (a) enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku (b) mikronizovaného nitrendipinu, přičemž dávka enalaprilu leží v rozmezí od 2,5 do 20 mg a dávka nitrendipinu leží v rozmezí od 5 do 20 mg.
2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávka enalaprilu leží v rozmezí od 10 do 20 mg.
3. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávka nitrendipinu leží v rozmezí od 5 do 10 mg.

-15CZ 292616 B6
4. Kombinace podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, jednotkovou galenickou dávkovači formou je kapsle.

vyznačující se tím, že
5. Kombinace podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, jednotkovou galenickou dávkovači formou je tableta.

vyznačující se tím, že
6. Kombinace podle kteréhokoli z nároků 1 až jednotkovou galenickou dávkovači formou je pytlíček prášku pro pozdější přípravu aplikačního roztoku.

3, vyznačující tím, že
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, přičemž galenická forma dále obsahuje plastické ředicí činidlo, přednostně mikrokrystalickou celulosu, částicové ředicí činidlo, přednostně laktosu, desintegrační činidlo, přednostně kukuřičný škrob, aglutinační činidlo, přednostně polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači činidlo, přednostně laurylsíran sodný, a kluzné činidlo, přednostně stearan hořečnatý.
8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že

a) enalaprilmaleát se rozpustí ve vodě spolu s hydrogenuhličitanem sodným;

b) mikronizovaný nitrendipin se smísí s částí desintegračního činidla, přednostně kukuřičného škrobu, zvlhčovacího činidla, přednostně laurylsíranu sodného, částicového ředicího činidla, přednostně monohydrátu laktosy, aglutinačního činidla, přednostně polyvinylpyrrolidonu a plastického ředicího činidla, přednostně mikrokrystalické celulosy, předem prosetého;

c) produkty homogenizované ve stupni b) se granulují roztokem získaným ve stupni a);

d) granulovaná hmota se vysuší na zbytkovou vlhkost nižší než 3 %, přednostně nižší než 1,5 % hmotnostního;

e) přidá se kluzné činidlo, přednostně stearan hořečnatý a zbytek desintegračního činidla a kalibrovaný granulát se homogenizuje;

f) granulát se lisuje nebo plní do kapslí nebo pytlíčků pro jednotkovou dávku.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zvlhčovači činidlo a aglutinační činidlo ze stupně b) se předem rozpustí ve stupni a).
10. Použití kombinace fixních dávek obsahující dávku enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku mikronizovaného nitrendipinu pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, zejména arteriální hypertenze u savců, zejména člověka.