CZ291075B6

CZ291075B6 - 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu

Info

Publication number: CZ291075B6
Application number: CZ19974222A
Authority: CZ
Inventors: Domenico Badone; Marco Baroni; Rosanna Cardamone; Jacqueline Fournier; Umberto Guzzi; Alessandra Ielmini
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1995-06-28
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 2002-12-11
Also published as: EP0837848B1; NO976079D0; PL324216A1; JP2001114763A; ATE223897T1; ES2183965T3; ZA965527B; KR19990028431A; CN1153765C; JPH11506118A; FR2736053B1; UA62914C2; CN1189154A; EP1216996A3; IS4641A; CY2312B1; IS1999B; KR100460581B1; AU6461996A; US5981754A

Abstract

4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinov slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m Y znamen -CH- nebo -N-, a R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n. a X maj °adu specifick²ch v²znam , soli a solv ty a kvart rn amonn soli t chto slou enin, kter p°edstavuj slou eniny s neurotrofn mi a neuroprotektivn mi · inky. Do rozsahu n le rovn postup p° pravy t chto slou enin a farmaceutick prost°edky obsahuj c uveden slou eniny.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 4-substituovaných 1-fenylaiky 1-1,2,3,6-tetrahydropyridinových sloučenin, které mají neutrofní a neuroprotektivní účinnost, postupu přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků k použití pro výše uvedený účely.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky je v evropském patentu č. EP-0 458 696 popisováno použití l-(2-naftylethyl)-4-(3-trifluormethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu pro přípravu léčiv vhodných pro léčení mozkových a neuronových poruch.

Dále se ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce č. WO 93/11 107 popisuje určité piperidinové sloučeniny a tetrahydropyridinové sloučeniny, které mají protektivní účinek na poškození způsobené hypoxickými/ischemickými stavy.

Podstata vynálezu

Vynález týká 4-aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinových sloučenin obecného vzorce I:

ve kterém:

Y znamená skupinu -CH- nebo -N-,

R, představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R₃ a R4 představují každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a

X znamená:

(a) alkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části a 3 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxy části a 3 až 6 atomů uhlíku ve druhé alkoxy části,

-1 CZ 291075 B6 (b) zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 a 7 atomů uhlíku a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány halogenem, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxy části, aminovou skupinou nebo mononebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 a 4 atomy uhlíku, nebo (c) skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovou skupinu, N-alkylfenylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu a styrylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně monosubstituovány nebo póly substituovány na feny love skupině halogenem, skupinou CF₃, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až atomy uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinou, mono nebo di-alkylaminokarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a solí a solvátů odvozených od těchto sloučenin a kvartémích amoniových solí odvozených od těchto sloučenin.

Výhodnými 4-aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinovými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém X je v poloze 4 fenylové skupiny.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu (c), ve které fenylová skupina je substituována jedním až třemi halogeny, jednou až třemi skupinami CF₃, jednou až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi alkoxyskupinami skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi kyanoskupinami, jednou až třemi aminoskupinami, jednou až třemi mono- nebo di-alkylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jednou až třemi acylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi karboxylovými skupinami, jednou až třemi alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, jednou až třemi aminokarbonylovými skupinami, jednou až třemi mono- nebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jednou až třemi aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednou až třemi halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodnou 4-aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinovou sloučeninou podle vynálezu je l-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, soli nebo solváty této sloučeniny.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy 4-aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinových sloučenin obecného vzorce I, solí nebo solvátů těchto sloučenin a kvartémích amoniových solí těchto sloučenin, podle vynálezu, přičemž podle prvního provedení tento postup zahrnuje následující fáze:

-2CZ 291075 B6 (a) aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce II:

ve kterém YaR| mají stejný význam jako je uvedeno výše, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III:

ve kterém:

R₂, R₃, Rj a X mají stejný význam jako bylo definováno výše a

L znamená odštěpitelnou skupinu, a (b) takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na její sůl nebo solvát nebo na kvartémí amoniovou sůl této sloučeniny.

Podle druhého provedení se postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH-, solí nebo solvátů těchto sloučenin a kvartémích amoniových solí těchto sloučenin, podle vynálezu provádí tak, že tento postup zahrnuje následující fáze:

(a) sloučenina obecného vzorce IV:

ve kterém R] má stejný význam jako bylo uvedeno výše, se uvádí do reakce s funkčním derivátem této kyseliny obecného vzorce V:

(V),

-3CZ 291075 B6 (VI), ve kterém mají R₂, R₃, R4 a X stejný význam jako bylo uvedeno výše, (b) karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce VI:

ve kterém R₂, R₃, R4 a X mají stejný význam jako bylo uvedeno výše se redukuje, (c) výsledný meziprodukt, kterým je piperidinolová sloučenina obecného vzorce VII:

ve kterém R₂, R₃, Rj a X mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, se dehydratuje, a (d) výsledná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na sůl nebo solvát této sloučeniny nebo na kvartémí amoniovou sůl této sloučeniny.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce (i)

ve kterém:

Ri, R₂, R₃, R4, X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, a

W představuje methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, a soli této sloučeniny, které představují meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující 4-aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinovou sloučeninu jako účinnou látku.

-4CZ 291075 B6

Tento farmaceutický prostředek podle vynálezu je ve výhodném provedení v jednotkové dávkové formě, přičemž v tomto prostředku je aktivní látka smíchána s přinejmenším jedním farmaceuticky přijatelným excipientem.

Výhodně tento farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje 0,5 až 700 miligramů účinné látky.

Podle předmětného vynálezu byly zjištěny určité fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny substituované fenylovou nebo pyridylovou skupinou, které projevují neurotrofní účinek na nervoxý systém, který je podobný účinku nervového růstového faktoru (NGF), přičemž tyto sloučeniny mohou být použity k obnovení funkce buněk, které jsou poškozeny nebo projevují anomálie pokud se týče jejich fyziologických funkcí.

V popisu předmětného vynálezu se termínem „alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku“ míní methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina a i-propylová skupina.

Termínem „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ se míní methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina a t-butylová skupina.

Termín „alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku se míní nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupin, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, i-pentylová skupina, neopentylová skupina, t-pentylová skupina, n-hexylová skupina, i-hexylová skupina, atd.

Termínem „alkoxyskupina“ se označuje hydroxylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou nebo alkinylovou skupinou.

V případě, že X znamená fenylovou skupinou, potom použitá nomenklatura pro bifenylovou skupinu odpovídá pravidlům IUPAC, to znamená číslování poloh těchto dvou kruhů je následující:

a skupiny, které mají tuto strukturu jsou označovány následujícím způsobem:

bifenyl-4-yl

Sloučeniny výše uvedeného vzorce I, ve kterém X znamená v poloze 4 fenylovou skupinu, a soli odvozené od těchto sloučenin, zejména takové soli, které jsou farmaceuticky přijatelné, solváty odvozené od těchto sloučenin a kvartémí amoniové soli těchto sloučenin, představují zejména výhodné látky podle předmětného vynálezu.

Podle dalšího výhodného provedení se v případě předmětného vynálezu jedná o sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH- a Rj znamená skupinu CF₃.

Další výhodnou skupinu tvoří sloučeniny podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom dusíku a R] znamená atom chloru.

V následujícím jsou uvedeny zejména výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu:

l-[2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[(2S)-2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[(2R)-2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethy!fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-izobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-terc-butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-izobutylfenyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-izopropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3'-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(2'-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3'-trifluormethylbifenyM-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(bifenyl-4-yl)-2-ethyl]-4-(4-fluorfenyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(bifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-fenoxyfenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-benzylfenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-n-butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, ]-[2-(4-n-butylfenyl)ethyl]-4-(3-triofluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-(3-ethoxykarbonylpropoxy)fenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3',5'-dichlorbifenyMI-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(2',4'-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(2-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]^4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin l-[2-(3'-chlorbifenyl-4-yI)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridn,

-[2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propyl]—4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-methoxybifenyl-3-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4'-methoxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4'-ethoxykarbonylbutoxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(bifenyl-3-yl)ethyl]^4-(3-triflormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3'-chlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(2'-trifluormethylbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3,4-diizobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3,4-dipropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin,

-[2-(4-cyklohexy lfeny l)ethy l]-4-(6-ch lorpyrid-2-y 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, a soli odvozené od těchto sloučenin.

-6CZ 291075 B6

Pokud se týče uvedeného prvního postupu přípravy sloučenin podle vynálezu, podle kterého se ve stupni (a) sloučenina obecného vzorce II uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III a výsledná sloučenina se oddělí a případně převede na svoji sůl nebo solvát, potom konkrétně je možno k tomuto postupu uvést následující:

Tato výše uvedená reakce se provádí v organickém rozpouštědle při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem použitého rozpouštědla.

Tímto použitým organickým rozpouštědlem je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo n-pentanol, ovšem rovněž je možno použít jiných rozpouštědel, jako je například hexan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, acetonitril, pyridin a podobná další rozpouštědla.

Tato reakce se ve výhodném provedení provádí v přítomnosti bazického činidla, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo triethylamin, zejména v případě, kdy L znamená atom halogenu.

Uvedená reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od teploty místnosti (což je přibližně 20 °C) do teploty varu pod zpětným chladičem, přičemž reakční interval se mění podle této použité teploty. Obecně je možno uvést, že po 6 až 12 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem je tato reakce ukončena a konečný takto získaný produkt je možno oddělit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky ve formě volných bází nebo solí těchto sloučenin jednoduchým vysolením v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, ve výhodném provedení ethanol nebo izopropanol, ether, jako je například 1,2-dimethoxyethan, ethylacetát, aceton nebo uhlovodík jako například hexan.

Podle druhého provedení se ve stupni (a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V, ve stupni (b) se karbonylová skupina vzniklé sloučeniny obecného vzorce VI redukuje, ve stupni (c) se výsledný meziprodukt, kterým je piperidininová sloučenina obecného vzorce VII, dehydratuje a ve stupni (d) se výsledná sloučenina obecného vzorce I oddělí a případně převede na svoji sůl nebo solvát nebo na kvartémí amonnou sůl této sloučeniny. K. tomuto postupuje možno uvést následující:

Výše uvedenou reakci podle reakčního stupně (a) je možno běžným způsobem provést v organickém rozpouštědle při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem reakční směsi.

Mezi vhodné funkční deriváty kyseliny výše uvedeného obecného vzorce V, které je možno použít při tomto postupu, patří volné kyseliny (například případně aktivované BOP), anhydridy, směsné anhydridy, aktivní estery nebo halogenidy kyselin, přičemž ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používá bromid kyseliny. Ze skupiny aktivních esterů se podle zejména výhodného provedení používá nitrofenylester, ovšem rovněž je možno použít methoxyfenylester, tritylester, benzhydrylester a podobné další estery.

Použitá reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od -10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem, ovšem tato reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti nebo při teplot pohybující se v rozmezí od 30 °C do 50 °C. Rovněž je možno tuto reakci provést za studená, a to v případě, kdy se jedná o exotermickou reakci, jako je tomu například v případě, kdy se použije chlorid jako funkční derivát kyseliny obecného vzorce V.

Použitý reakčním rozpouštědlem je ve výhodném provedení podle vynálezu halogenové rozpouštědlo, jako je například methylenchlorid, dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, chloroform a podobné další látky, nebo alkohol, jako je například methanol nebo ethanol, ovšem možno je použít rovněž jiným dalším organických rozpouštědel, která jsou kompatibilní s použitými

-7CZ 291075 B6 reakčními složkami, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodíkové rozpouštědlo jako je například hexan.

Tato výše uvedená reakce se ve výhodném provedení provádí v přítomnosti protonového akceptoru, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo terciární amin.

Redukce podle stupně (b) je možno provést obvyklým způsobem, při kterém se použije vhodných redukčních činidel, jako jsou například boranové komplexy, například kombinace boran/dimethylsulfid, hydridy hliníku nebo komplexní lithiumaluminiumhydridy, a reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty varu použité reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž se použije běžných technických prostředků známých z dosavadního stavu techniky.

Termínem „inertní organické rozpouštědlo“ se v tomto popisu míní rozpouštědlo, které neovlivňuje chemickou reakci. Jako příklad těchto rozpouštědel je možno uvést ethery, jako například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan.

Ve výhodném provedení postupu podle předmětného vynálezu se tato reakce provádí s pomocí kombinace boran/dimethylsulfid, která se použije v přebytku vzhledem k množství výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, a postup se provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, případně v inertní atmosféře. Tato redukce se obvykle zakončí po několika hodinách.

Dehydratační stupeň (c) se provede velice snadno, například tak, že se použije směs kyseliny octové a kyseliny sírové a postup se provede při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se výše uvedený reakční stupeň (c) provádí ve směsi kyseliny octové a kyseliny sírové v objemovém poměru 1/3, přičemž se tato reakční směs zahřívá při teplotě asi 110 °C po dobu 1 až 3 hodin.

Požadovaná sloučenina se oddělí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky ve formě volné báze nebo soli této sloučeniny. Volnou bázi je možno potom převést na sůl této sloučeniny jednoduchým vysolením provedeným v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, ve výhodném provedení ethanol nebo izopropanol, ether, jako je například 1,2-dimethoxyethan, ethylacetát, aceton nebo uhlovodíkové rozpouštědlo, jako je například hexan.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se oddělí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, načež se případně tato sloučenina převede na kyselou adiční sůl této sloučeniny, nebo jestliže je přítomna kyselinová skupina, potom amfotemí charakter této sloučeniny umožňuje oddělení solí buďto za použití kyselin nebo bazických látek.

Sloučeniny obecných vzorců VI a VII je možno společně znázornit výše uvedeným obecným vzorcem (i), přičemž jak již bylo uvedeno, tyto sloučeniny představují klíčové meziprodukty v postupu syntézy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, které náleží do rozsahu předmětného vynálezu.

V případě, že se postupem podle vynálezu připraví soli sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které slouží k podání jako léčiva, potom použité kyseliny nebo báze musí být farmaceuticky přijatelné, přičemž v případě, kdy se postupem podle vynálezu připraví soli sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které slouží kjinému účelu, například ke zlepšení vyčištění produktu nebo k usnadnění analytických testů, potom je možno použít libovolné kyseliny nebo bazické látky.

Jako příklad těchto solí s farmaceuticky přijatelnými bazickými látkami je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako jsou například sodné soli, draselné soli,

-8CZ 291075 B6 vápenaté soli nebo hořečnaté soli, a dále soli s organickými bázemi, jako jsou například aminy, bazické aminokyseliny (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-methylglutamin, atd.

Jako příklad solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami je možno uvést soli s minerálními kyselinami, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, boritan, fosforečnan, síran, hydrogensíran a hydrogenfosforečnan, a dále s organickými kyselinami, jako je například citronan, benzoát, askorbát, methylsulfát, naftalen-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, oxalát, sukcinát, acetát, vínan, mesylát, tosylát, isethionát, a-ketoglutarát, α-glycerofosfát, glukozo-1fosfát, atd.

Výchozí aminové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Y znamená skupinu -CH-, jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé sloučeniny nebo je možno tyto sloučeniny připravit postupy analogickými, které jsou z dosavadního stavu techniky známé pro přípravu obdobných sloučenin v tomto oboru.

Výchozí aminové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y znamená atom dusíku, je možno připravit reakcí vhodného 2-halogenpyridinu obecného vzorce (p):

(P) s 1,2,3,6-tetrahydropyridinem obecného vzorce (q):

(q) ve kterém:

P° znamená chránící skupinu, jako je například benzylová skupina,

Z znamená substituent, který umožňuje nukleofilní substituci halogenu na pyridinu. Jako příklad těchto vhodných substituentů je možno uvést trialkylcíničitany, jako například tributylcíničitan, nebo grignardovy sloučeniny.

Takto získaný 1,2,3,6-tetrahydropyridin se potom zbaví chránící skupiny odštěpením této chránící skupiny za vhodných podmínek.

Aminové sloučeniny obecného vzorce II':

ve kterém:

Ri' znamená atom halogenu, skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

-9CZ 291075 B6 a soli těchto sloučenin představuji rovněž nové sloučeniny.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit:

- buďto redukováním kyselin obecného vzorce V na alkohol a převedením hydroxylové skupiny na odštěpitelnou skupinu,

- nebo je možno k přípravě sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R₃ - Rj = atom vodíku, použít reakci vhodného benzenu Obecného vzorce (r):

ve kterém mají R₂ a X stejný význam jako bylo uvedeno shora, s acylhalogenidem obecného vzorce:

L-CH₂-CO-Hal v přítomnosti Lewisovy kyseliny, přičemž se použije všeobecně dobře známé Friedel-Cafitsovy reakce, a získaný výsledný keton obecného vzorce (s):

se potom redukuje, přičemž se použije všeobecně velmi dobře známých a popsaných postupů v tomto oboru z literatury.

Kyseliny výše uvedeného obecného vzorce V představují obecně sloučeniny, které jsou z literatury podle dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé. Velké množství těchto sloučenin je všeobecně známo a popsáno jako protizánětové látky, přičemž jako příklad těchto látek je možno uvést hexaprofen, tetriprofen, alclofenac, butiprofen, mexoprofen, ibufenac, ibuprofen, flurbiprofen, phenoprofen, fenclofenac, atd.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III a V, ve kterých X znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, je možno připravit zcela jedinečným postupem, to znamená Suzukiho reakcí, která se provádí ve vodném médiu. Tyto bifenylylové deriváty se připraví pomocí kondenzační reakce mezi fenylovými deriváty substituovanými odštěpitelnou skupinou a benzenborovými kyselinami v přítomnosti katalyzátoru, kterým je silná bazická sloučenina, a činidla fázového přenosu.

-10CZ 291075 B6

Jako konkrétní příklad je možno uvést postup, podle kterého se například připravuje sloučenina obecného vzorce (t):

ve kterém benzenové jádro může být popřípadě substituováno, a X' znamená fenylovou skupinu případně monosubstituovanou nebo polysubstituovanou, nebo polysubstituovanou, přičemž se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce (w):

ve kterém benzenový kruh může být případně substituován, a L' znamená odštěpitelnou skupinu, stejnou jaká byla definována výše v případě L, s benzenborovou kyselinou obecného vzorce:

X'-B(OH)₂ ve kterém:

X' má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti palladiové soli, silné báze a činidla pro přenos fází, ve vodném prostředí.

Konkrétně je možno uvést, že podle výhodného provedení tohoto postupu podle vynálezu tento postup zahrnuje metodu přípravy sloučenin obecného vzorce (ť):

ve kterém:

R₂, Rj, R4 a X' mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

G znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu L-CHr-, ve které L znamená odštěpitelnou skupinu, stejnou jaká byla definována výše,

-11 CZ 291075 B6 přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce (w'):

ve kterém mají R₂, R₃, R4, g a L' stejný význam jako je uvedeno shora, s benzenborovou kyselinou obecného vzorce:

X'-B(OH)₂ ve kterém X' má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti palladiové soli, silné bazické sloučeniny a činidla pro přenos fází, ve vodném médiu.

Výše uvedené produkty obecného vzorce (ť) a kyseliny obecného vzorce:

X'-B(OH)₂ představují běžně známé látky z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, nebo se jedná o látky, které je možno připravit metodami analogickými těm metodám, které byly použity pro přípravu obdobných známých sloučenin. Nicméně v následující části (příkladová část) budou uvedeny některé příklady dokumentující tento postup.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I na nervový systém byla demonstrována na testech provedených in vitro a in vivo, přičemž k testování těchto sloučenin bylo použito stejných metod jako v evropském patentu EP-0 458 696, přičemž pro vyhodnocení neuronového přežití bylo použito testu in vitro na přežití, který byl proveden s neurony izolovanými z odpitvané septální oblasti krysích embrií.

Konkrétně je možno uvést, že k tomuto testu byla použita embrya krys starých 17 až 18 dní, u nichž byla odpitvána septální oblast, přičemž bylo použito mikroskopu a postup byl proveden za sterilních podmínek a potom byl tento odpitvaný vzorek disociován v trypsin/EDTA médiu. Tato buněčná suspenze byla potom umístěna do kultivační nádobky v DME/Hamově F12 médiu (v:v) (Dulbecco Modified Eagle 's Medium/Ham ‘s F12 Nutrient Mixture -R.. g. Ham, Proč. Nat. Sci., 1965, 53:288) obsahující 5 % kravského séra a 5 % koňského séra, a potom byl tento podíl udržován při teplotě 37 °C po dobu 90 minut. Po tomto zpracování bylo možno eliminovat ne-neuronové buňky.

Neuroblasty byly potom inokulovány v jímkách na titračním platu rychlostí 17 x 10⁴ buněk/cm²vne-sérovém kultivačním médiu, které obsahoval DME/Haovo F12 médium obsahující selen (30 nM) a transferrin (1,25 μΜ). Každá jímka byla potom nejprve zpracována poly-L-lysinem. Takto inokulovaná plata byla potom umístěna do inkubátoru v peci (o teplotě 37 °C, 5 % oxidu uhličitého).

Testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO a tento podíl byl zředěn podle potřeby kultivačním médiem.

Neuroblasty byly uchovávány po dobu 4 dní na platech obsahujících testovanou sloučeninu nebo odpovídající rozpouštědlo, aniž by bylo měněno médium.

- 12CZ 291075 B6

Po čtyřech dnech bylo toto médium nahrazeno tetrazoliovou solí rozpuštěnou v kultivačním médiu (0,15 miligramů/mililitr). Buňky byly potom umístěny do pece vyhřáté na 37 °C, a zde byly udržovány po dobu 4 hodin. Mitochondriální sukcinátdehydrogenázy živých buněk redukují tetrazoliovou sůl na formazanovou modř, jejíž optická hustota se měří při 540 nm po zředění v MSO. Tato hustota je v lineární korelaci s počtem živých buněk (viz. Manthorpe a kol., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198).

Rozdíly mezi skupinami obsahujícími testované sloučeninami a kontrolními skupinami byl vyhodnocen statistickými analýzami, při kterých bylo použito zdvojeného Dunnettova t-testu.

Při provádění tohoto testu byly sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce I testovány na svoji aktivitu, přičemž bylo sledováno, zda jsou tyto sloučeniny stejně aktivní nebo aktivnější než sloučeniny popsané v evropském patentu EP- 0 458 696, a podle tohoto testu bylo potvrzeno, že účinnost některých sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, pokud se týče neuronového přežití, je dvojnásobná než je tomu u sloučenin popsaných v EP-0 458 696.

Vzhledem ktomu, že tyto sloučeniny jsou účinnými neuroprotektivními látkami a vzhledem k nízké toxicitě těchto sloučenin, která je kompatibilní s možností použít tyto sloučeniny jako léčiva, je zřejmé, že tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin, solváty těchto sloučenin a kvartémí amonné soli odvozené od těchto sloučenin je možno použít pro přípravu farmaceutických prostředků, které jsou určeny pro léčení a/nebo profylaxi veškerých onemocnění, při kterých se vyskytuje neuronová degenerace. Konkrétně je možno uvést, že sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít, buďto jako takové nebo podávané společně nebo kombinované s dalšími účinnými látkami působícími na centrální nervový systém, jako jsou například selektivní Ml cholinomimetika, NMDA antagonisty nebo nootropní látky, jako je například piracetam, zejména s následujícími indikacemi: poruchy paměti, vaskulámí demence, postencefalitické poruchy, postapopletické poruchy, posttraumatické syndromy v důsledku kraniálního traumatu, poruchy pocházející od cerebrální anoxie, Alzheimerova nemoc, senilní demence, subkortinální demence, jako je například Huntingtonova chorea a Parkinsonova nemoc, demence způsobená AIDS, neuropatie pocházející z morbidity nebo poškození sympatetických nebo senzorických nervů, onemocnění mozku, jako je například cerebrální edém, spinocerebrální degenerace a motorická neuronová degenerace, jako je například amyotropní laterální skleróza.

Uvedené farmaceutické prostředky a sloučeniny podle vynálezu se používají k léčení výše uvedených potíží, přičemž se pacientovi, u kterého se vyskytuje potřeba tohoto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž tato sloučenina může být ve formě jako takové nebo ve formě směsi s běžně používanými nosičovými látkami.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno běžným způsobem podávat perorálně, parenterálně, sublinguálně nebo transdermálně. Množství účinné látky, které je podáváno při léčení cerebrálních nebo neuronových poruch, závisí na povaze a na intenzitě potíží, které se tímto způsobem léčí a na hmotnosti léčeného pacienta. Nicméně je možno všeobecně uvést, že výhodná jednotková dávka se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,5 do 700 miligramů účinné látky podle předmětného vynálezu, ve výhodném provedení 2 až 300 miligramů účinné látky a podle ještě výhodnějšího provedení 5 až 150 miligramů, například 5 až 50 miligramů účinné látky, přičemž konkrétně je možno uvést například dávky 1 miligram, 2 miligramy, 5 miligramů, 10 miligramů, 15 miligramů, 20 miligramů, 25 miligramů, 30 miligramů, 40 miligramů nebo 50 miligramů účinné látky. Tyto jednotkové dávky jsou obvykle podávány jednou nebo pětkrát denně a ve výhodném provedení jsou tyto dávky podávány jednou až třikrát denně, přičemž celková denní dávka se pohybuje v rozmezí od 1 miligramů do 1400 miligramů za den, ve výhodném provedení v rozmezí od 2 miligramů do 900 miligramů za den, například v rozmezí

-13CZ 291075 B6 od 3 miligramů do 500 miligramů za den a podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 10 do 300 miligramů za den.

Pokud se týče farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu určených pro perorální, sublinguální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální nebo rektální podávání, potom je třeba uvést, že účinná látka může být podávána zvířatům nebo lidem ve formě jednotkových dávek, přičemž tyto sloučeniny je možno podávat ve formě jako takové, například v lyofilizované formě, nebo ve formě smíchané s běžně používanými farmaceutickými nosičovými látkami, a tyto farmaceutické prostředky je možno použít pro léčení výše uvedených potíží. Mezi vhodné jednotkové podávači formy je možno zařadit perorální formy, jako jsou například tablety, které mohou být rozdělitelné, želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky nebo suspenze, které je možno brát perorálně, dále je možno uvést sublinguální a bukální formy podávání těchto prostředků, subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní formy podávání, místní aplikace a rektální formy podávání.

V případě, kdy jsou pevné prostředky připraveny ve formě tablet, potom je možno hlavní účinnou složku smíchávat s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako je například želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobné další látky. Tyto tablety je možno opatřit povlakem sacharózy nebo jiné vhodné látky neboje možno tyto formy zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo zpožděnou účinnost, a tak aby se uvolňovalo předem určené množství účinné látky kontinuálním způsobem.

Přípravky ve formě želatinových kapslí se získají smíšením účinné látky s ředidlem a takto získaná směs se potom nalévá do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.

Přípravky ve formě sirupu nebo elixíru mohou obsahovat účinnou látku v kombinaci se sladidlem, kterým je ve výhodném provedení nekalorické činidlo, dále může být obsažen methylparaben a propylparaben jako antiseptikum, aromatizační činidlo a vhodné barvicí činidlo.

Granule nebo prášky dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou aktivní látku smíchanou s dispergačními látkami nebo se smáčecími činidly nebo se suspendačními činidly, jako je například polyvinylpyrolidon, a rovněž tak se sladidly nebo s látkami pro úpravu chutě.

Rektální podávání se provádí s čípky, které se připraví ve formě se vhodnými pojivovými látkami, které se při aplikaci taví při rektální teplotě, přičemž jako příklad těchto látek je možno uvést kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Parenterální podávání se provádí za použití vhodných vodných suspenzí, slaných roztoků nebo sterilních roztoků, popřípadě roztoků pro injekce, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační a/nebo smáčecí činidla, jako je například propylenglykol nebo butylenglykol.

Účinnou látku je možno rovněž formulovat do formy mikrokapslí s jednou nebo více nosičovými látkami nebo v případě potřeby s aditivy.

V případě farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu může být aktivní látka rovněž ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech nebo v jejich etherech nebo esterech.

-14CZ 291075 B6

Příklady provedení

4-Aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny podle předmětného vynálezu, které mají neurotrofní a neuroprotektivní účinky a postup jejich přípravy budou v dalším blíže ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příprava 1

Postup přípravy 2-trifluormethylbenzenborové kyseliny.

Podle tohoto provedení bylo 1,36 mililitru (což je 0,01 mmol) 2-bromtrifluormethylbenzenu a 10 mililitrů bezvodého ethylentheru smícháno pod atmosférou argonu. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 7 mililitrů butyllithia (1,6M roztok v hexanu) a tato reakční směs byla potom ponechána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla tato směs převedena do roztoku obsahujícího 3 mililitry triizopropylboritanu (což je 0,0125 mol) v 15 mililitrů bezvodého THF a potom bylo přidáno 15 mililitrů bezvodého THF o teplotě -78 °C pod atmosférou argonu.

Takto získaná reakční směs byla potom ponechána stát při teplotě -78 °C po dobu 3 hodin a potom při teplotě místnosti po dobu přes noc. V dalším postupu byla tato směs nalita do 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethyletherem, načež byla organická fáze usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.

Tímto způsobem vznikl zbytek, který byl zpracován hexanem a vytvořená sraženina byla odfiltrována, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,7 gramu požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání: 140-143 °C.

Příprava 2

Postup přípravy 3-chlorbenzenborové kyseliny.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle přípravy 1, ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 3-brombenzenu místo 2-bromtrifluormethylbenzenu.

Teplota tání: 176 - 178 °C.

Příprava 3

Postup přípravy (2-chlor-4-methoxyfenyl)octové kyseliny.

(3 i) Postup přípravy 2-chlor-4-methoxyacetofenonu.

Podle tohoto postupu bylo použito 14,3 gramu (což je 0,11 mol) 3-chloranisolu, přičemž tento podíl byl přidán při teplotě 0 °C do směsi obsahující 9,3 mililitru (což je 0,13 mol) acetylchloridu a 350 mililitrů methylenchloridu. Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, reakční směs byla udržována při teplotě 0 °C a potom bylo přidáno 24 gramů (což je 0,18 mol) chloridu hlinitého, načež byla potom reakce ponechána probíhat po dobu 2 hodin. V dalším postupu bylo potom přidáno 20 mililitrů 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 20 mililitrů vody. Tímto způsobem se vytvořily dvě fáze, které byly odděleny, organická fáze

-15CZ 291075 B6 byla promyta vodou, usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako eluční činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8/2 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(3ii) Postup přípravy 4-(2-chlor-4-methoxybenzylthiokarbonyl)morfinu.

Při tomto postupu byla směs obsahují 5,52 gramu (což je 0,03 mol) produktu připraveného podle předchozího stupně, 7,1 mililitru morfolinu a 1,15 gramu síry zahřívána při teplotě 130 °C po dobu 4 hodin. V dalším postupu byl potom přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla potom extrahována ethylacetátem. Tímto způsobem vznikly dvě fáze, které byly odděleny, organická fáze byla usušena za pomocí síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl zpracován 2.5 mililitru ethylacetátu a vzniklá sraženina byla zfiltrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání: 100-102 °C.

(3iii) Postup přípravy (2-chlor-4-methoxyfenyl)octové kyseliny.

Podle tohoto postupu bylo použito směsi, která obsahovala 6,6 gramu produktu připraveného postupu podle předchozího stupně, 35 mililitrů ethanolu a tato směs společně s roztokem obsahujícím 3 gramy hydroxidu sodného v 55 mililitrech vody byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Tato reakční směs byla potom promyta ethyletherem a vodný roztok byl okyselen 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl extrahován ethyletherem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a zfiltrována, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina. Teplota tání: 115 - 117 °C.

Příprava 4

Postup přípravy (2-chlor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny.

Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 1,6 gramu (což je 8 mmol) (2-chlor—4-methoxyfenyl)octové kyseliny, která byla připravena postupem podle přípravy 3, ve 13 mililitrech bromovodíkové kyseliny (ve formě 48 %-ního vodného roztoku), a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu po dobu dvou hodin. Po ochlazení byl přidáván hydroxid amonný tak dlouho, dokud hodnota pH nebyla bazická, přičemž takto vzniklá reakční směs byla potom extrahována methylenchloridem. Použitá voda byla odpařena z vodné fáze a zbytek byl promyt několikrát ethanolem, čímž byla získána titulní sloučenina.

Příklad 1

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(la) Postup přípravy ethylensteru kyseliny 2-(4-izobutylfenyl)propionové.

Podle tohoto provedení byla plynná kyselina chlorovodíková probublávána po dobu jedné hodiny roztokem, který obsahoval 50 gramů (což je 0,242 mol) 2-(4—izobutylfenyl)propionové kyseliny v 700 mililitrech absolutního ethanolu, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl přemístěn do ethylacetátu. Tato směs byla potom promývána

-16CZ 291075 B6 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež bylo usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(lb) Postup přípravy 2-(4-izobutylfenyl)propylalkoholu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 59 gramů (což je 0,25 mol) sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 450 mililitrech ethyletheru, přičemž tento roztok byl přidáván pod atmosférou dusíku do suspenze obsahující 9,55 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech ethyletheru za současného udržování teploty na 20 °C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byl přidán roztok obsahující 60 mililitrů 95 %-ního ethanolu a 60 mililitrů vody, což bylo provedeno za extrémní opatrnosti k rozštěpení nezreagovaného hydridu. Takto vzniklé soli byly zfiltrovány a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

(lc) Postup příprava 2-(4-izobutylfenyl)propylmethansulfonátu.

Při tomto postupu byla použita reakční směs obsahující 15,5 gramu (což představuje 0,08 mol) sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 100 mililitrů methylenchloridu a 24,2 gramu (což je 0,1774 mol) triethylaminu, přičemž takto směs byla ochlazena na teplotu pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C, načež byl přidán roztok obsahující 12,9 gramu (což je 0,1774 mol) mesylchloridu v 10 mililitrech methylenchloridu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Získaný roztok byl potom promyt IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom znovu vodou. Organická fáze byla potom usušena za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(ld) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-izobutylfenyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 2,63 gramu (což je 0,01 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 4,2 mililitru (což představuje 0,03 mil) triethylaminu a 4 gramy (což je 0,01 mol) 2-(4—izobutylfenyl)-l-(methylsulfonyloxy)propanu ve 40 mililitrech izopropanolu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8/2. Hydrochlorid výsledné olejové látky byl připraven za použití roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru. Takto získaná sraženina byla zfiltrována a potom vykrystalována z acetonu.

Teplota tání: 190 - 192 °C.

Příklad 2

Postup přípravy hydrochloridu l-[(2S)-2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(2a) Postup přípravy l-[(2S)-2-(4-izobutylfenyl)propionyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu bylo použito 2,06 gramu (což je 0,01 mol) (2S)-2-(4-izobutylfenyl)propionové kyseliny, 35 mililitrů methylenchloridu, 2,09 gramu (což je 0,015 mol) triethylaminu, 2,45 gramu (což je 0,01 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-4-piperidinolu a 4,42 gramu (což je 0,01 mol) BOP, přičemž tyto jednotlivé složky byly smíchány a získána reakční směs byla

-17CZ 291075 B6 promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. V dalším postupu byl přidán ethylacetát a získaná reakční směs byla promyta vodou, potom IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom opět vodou, IN roztokem hydroxidu sodného a nakonec opět vodou. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný surový olej byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9/1. Tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný titulní produkt, který byl potom oddělen.

Výtěžek: 3,3 gramu.

Teplota tání: 123 - 125 °C [a]²⁰ _D = -66,7° (c = 1 %, MeOH).

(2b) Postup přípravy hydrochlorid l-[(2S)-2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu byly použity 3 gramy (což představuje 0,0069 mol) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tento poddíl byl zahříván až k teplotě varu pod zpětným chladičem, načež bylo přidáno 2,09 mililitru (což je 0,02 mol) směsi boranu a dimethylsulfidu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež byl takto získaný roztok ochlazen na teplotu v rozmezí do 10 do 15 °C a potom bylo opatrným způsobem po kapkách přidáno 15 mililitrů methanolu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl potom zpracován zředěným vodným roztokem amoniaku. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byly získány 3,0 gramy surového oleje. Hydrochlorid byl potom připraven zpracováním s nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu, a tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání: 250 - 252 °C;

[a]²⁰ _D= +35,01° (c = 1 %, MeOH).

(2c) Postup přípravy hy drochloridu l-[(2S)-2-(4-Ízobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyTÍdinu.

Při tomto postupu bylo použito 1,3 gramu (což je 0,0023 mol) produktu připraveného podle předchozího stupně, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech kyseliny octové, načež byly přidány 3 mililitry 96 %-ní kyseliny sírové a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do směsi vody a ledu, potom byl přidán koncentrovaný roztok hydroxidu sodného a výsledná směs byla potom extrahována ethyletherem. Organická fáze by la promyta vodou a usušena síranem sodným, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 1,25 gramu surového oleje. Hydrochlorid byl připraven zpracováním tohoto produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z acetonu.

Teplota tání: 223 - 225 °C;

[a]²⁰ _D= +46,8° (c = 1 %, MeOH.

-18CZ 291075 B6

Příklad 3

Postup přípravy hydrochloridu l-[(2R)-2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(3 a) Postup přípravy l-[(2R)-2-(4-izobutylfenyl)propionyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)pyridinu.

Tato titulní sloučenina byla získána za použití stejného postupu jako je postup podle příkladu (2a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito (2R)-2-(4-izobutylfenyl)propionové kyseliny.

Teplota tání: 122 - 124 °C;

[α]²⁰ο= +68,7°(c = 1 %, MeOH).

(3b) Postup přípravy hydrochlorid l-[(2R)-2-(4-izobutylfenyl)propyl]4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (2b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (3a).

Teplota tání: 257 - 260 °C;

[a]²⁰ _D=-37,2° (c = 1 %, MeOH).

(3 c) Postup přípravy hydrochloridu l-[(2R)-2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (2c), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (3b).

Teplota tání: 224 - 226 °C;

[a]²⁰ _D = -45,6° (c = 1 %, MeOH).

Příklad 4

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-izobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu.

(4a) Postup přípravy l-brom-2-(4-izobutylfenyl)ethanu.

Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 5 gramů (což je 0,0373 mol) izobutylbenzenu, 67 mililitrů methylenchloridu a 9,86 gramu (což představuje 0,0489 mol) bromacetylbromidu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno 5,75 gramu (což je 0,0431 mol) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě v rozmezí o 0 do 5 °C po dobu jedné hodiny a potom byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu přes noc. V dalším postupu byl tento podíl nalit do směsi vody a ledu a potom byl extrahován methylenchloridem, přičemž získaná organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. V dalším postupu bylo 4,6 gramu (což je 0,018 mol) výsledného oleje smícháno s 9,7 mililitru (což je 0,123 mol) trifluoroctové kyseliny a 12,7 mililitru (což odpovídá 0,0792 mol) triethylasilanu a takto

-19CZ 291075 B6 připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. K této reakční směsi byl potom přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného dokud hodnota pH nedosáhla bazické hodnoty, načež byla tato reakční směs extrahována ethyletherem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.

Takto získaný výsledný surový olej byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito cyklohexanu s tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina. Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo : cyklohexan: Rf = 0,5.

(4b) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-izobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 2,5 gramu (což představuje 0,0095 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 50 mililitrů butanolu, 3,94 gramu (což 15 odpovídá 0,0285 mol) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 2,3 gramu (což je

0,0095 mol) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo 20 by.o odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochloridová sůl výsledného oleje byla potom připravena zpracováním tohoto surového produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,4 gramu požadované titulní sloučeniny, která byla potom vykrystalována z izopropanolu.

Teplota tání: 242 - 246 °C;

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo: cyklohexan/ethylacetát): Rf = 0,6.

Příklad 5

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-terc.butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(5a) Postup přípravy l-brom-2-(4-terc.butylfenyl)ethanu.

Požadovaná titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (4a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito terc-butylbenzenu místo izobutylbenzenu.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo cyklohexan): Rf = 0,6.

(5b) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-terc-butylfenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Požadovaná titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (4b) ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (5a).

Teplota tání: 261 - 265 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo cyklohexan/ethylacetát): Rf = 0,7.

-20CZ 291075 B6

Příklad 6

Postup přípravy oxalátu l-[2-(4-izobutylfenyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluonnethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(6a) Postup přípravy 2-(4-izobutylfenyl)-2-methylpropionové kyseliny.

Podle tohoto provedení bylo použito 5 gramů (což představuje 0,0227 mol) ethylesteru kyseliny

2-(4-izobutylfenyl)propionové viz postup podle příkladu la), přičemž tento podíl byl rozpuštěn v 50 mililitrech DMF a potom bylo přidáno po částech 1,6 gramu (což odpovídá 0,025 mol) hydridu sodného. Po 30 minutách bylo přidáno 3,2 mililitru )což je 0,037 mol) methyljodidu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do směsi vody a ledu a extrahována ethylacetátem, získaný extrakt byl promyt vodou a usušen za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. V dalším postupu bylo 5,7 gramu takto získaného výsledného oleje smícháno s 5,7 gramu hydroxidu draselného, 35 mililitry vody a 35 mililitry absolutního ethanolu a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použitý ethanol yl zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použitý ethanol byl odpařen za sníženého tlaku, přičemž získaný zbytek byl promyt ethylacetátem, vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě polopevného oleje.

6b) Postup přípravy l-[2-(4-izobutylfenyl)-2-methylpropionyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu bylo použito 2,86 gramu (což znamená 0,013 mol) kyseliny připravené postupem podle předchozího stupně, 45 mililitrů methylenchloridu, 2,7 mililitru (což představuje 0,0195 mol) triethylamionu, 3,18 gramu (což je 0,013 mol) 4-hydroxy-4-(3-triofluormethylfenyl)piperidinu a 5,74 gramu (což je 0,013 mol) BOP, přičemž tyto složky byly promíchány a získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, získaný zbytek byl zpracován ethylacetátem, tato směs byla promyta vodou, dále 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět vodou, potom 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom zase vodou, přičemž organická fáze byla usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno a tím byl získán zbytek ve formě oleje. Tento olej byl potom krystalován z izopropyletheru a tímto shora popsaným způsobem bylo získáno 1,5 gramu požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání: 158- 160 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3): Rf = 0,4.

(6c) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-izobutylfenyl)-2-methylpropyl]-4-hydroxy-4-(3trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu bylo 2,78 gramu (což představuje 0,00622 mol) sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu zahříváno při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež bylo přidáno 1,9 mililitru (což je 0,0186 mol) směsi boran/dimethylsulfid ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu, a zahřívání této směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo udržováno po dobu 4 hodin. Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu v rozmezí od 10 do 15 °C, potom bylo přidáno 15 mililitrů methanolu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován vodou (15 mililitrů), k tomuto podílu byl potom přidán koncentrovaný roztok hydroxidu amonného až do dosažení hodnoty pH v zásadité oblasti, získaná reakční směs byla

-21 CZ 291075 B6 potom extrahována ethylacetátem, extrakt byl promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny 3 gramy oleje. Tento olej byl potom vysolen zpracováním s nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu a tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 1,4 gramu požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání: 263 -265 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3): Rf = 0,3 (báze).

(6d) Postup přípravy oxalátu l-[2-(4-izobutylfenyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu (což je 0,0025 mol) sloučeniny připravené podle předchozího stupně, 10 mililitrů ledové kyseliny octové a 3 mililitry 96 %-ní kyseliny sírové, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do směsi vody a ledu, načež byl přidáván roztok 20 %-ního hydroxidu sodného až do dosažení hodnoty pH v zásadité oblasti a výsledná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán olejový produkt. Tento olej byl potom zpracován kyselinou šťavelovou v izopropanolu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání: 164-165 °C.

Příklad 7

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-izopropylfeny)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu.

(7a) Postup přípravy l-brom-2-(4-izopropylfenyl)ethanu.

Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 4,6 gramu (což je 0,030 mol) kumenu, 50 mililitrů methylenchloridu a 2,86 mililitru (což představuje 0,033 mol) bromacetylbromidu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež byly přidány 4 gramy (což je 0,030 mol) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C po dobu jedné hodiny a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. V dalším postupu byl tento podíl nalit do směsi vody a ledu a potom byl extrahován methylenchloridem, přičemž získaná organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. V dalším postupu bylo 8,5 gramu výsledného oleje smícháno s 19 mililitry (což je 0,246 mol) trifluoroctové kyseliny a 24,6 mililitru (což odpovídá 0,154 mol) triethylsilanu a takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. K této reakční směsi byl potom přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného dokud hodnota pH nedosáhla bazické hodnoty, načež byla tato reakční směs extrahována ethylacetátem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 10 gramů požadované titulní sloučeniny.

7b) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-izopropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 3,7 gramu (což představuje 0,014 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 74 mililitry butanolu, 4,8 gramu (což

-22CZ 291075 B6 odpovídá 0,035 mol) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 4 gramy (což je 0,018 mol) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Použití rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochloridová sůl výsledného oleje byla potom připravena zpracováním tohoto surového produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu a tímto shora uvedeným postupem byly připraveny 2 gramy požadované titulní sloučeniny, která byla potom vykrystalována z izopropanolu.

Teplota tání: 262 - 263 °C;

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo: cyklohexan/ethylacetát): Rf = 0,7.

Příklad 8

Postup přípravy l-[2-(3'-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(8a) Postup přípravy l-brom-2-(3'-chlorbifenyl-4-yl)ethan.

Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 5 gramů (což je 0,026 mol) 3-chlorbifenylu, 50 mililitrů methylenchloridu a 6,95 gramu (což představuje 0,034 mol) bromacetylbromidu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež byly přidány 4 gramy (což je 0,030 mol) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. V dalším postupu byl tento podíl nalit do směsi vody a ledu a potom byl extrahován methylenchloridem, přičemž získaná organická fáze byla promyta IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, tento podíl byl potom usušen síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. V dalším postupu bylo 7 gramů výsledného oleje smíchános 12,1 mililitru (cožje 0,156 mol) trifluoroctové kyseliny a 15,8 mililitru (což odpovídá 0,0986 mol) triethylsilanu a takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. K. této reakční směsi byl potom přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného dokud hodnota pH nedosáhla bazické hodnoty, načež byla tato reakční směs extrahována ethyletherem, organická fáze byla promyta hydrogenuhličitanem sodným a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(8b) Postup přípravy l-[2-(3'-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 2,63 gramu (což představuje 0,010 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 80 mililitrů butanolu, 3,5 gramu (což odpovídá 0,025 mol) bezbarvého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 2,63 gramu produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Získané soli byly zfiltrovány a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3/7. Při tomto postupu byly získány 2 gramy požadované titulní sloučeniny. Teplota tání: 85 - 87 °C;

Rf = 0,5.

-23CZ 291075 B6

Příklad 9

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(2'-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,-

2,3,6-tetrahydropyridinu.

(9a) Postup přípravy l-brom-2-(2'-chlorbifenyl-4-yl)ethanu.

Podle tohoto postupu bylo připraveno 8 gramů požadované titulní sloučeniny, přičemž postup přípravy této látky byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu (8a) s tím rozdílem, že bylo použito 5 gramů 2-chlorbifenylu místo 3-chlorbifenylu.

(9b) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(2'-chlorbifenyl—4-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byl l-[2-(2'-chlorbifenyl-4-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6tetrahydropyridinu připraven stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (9a). Tato sloučenina byla potom přečištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 2/8; Rf = 0,5. hydrochloridová sůl byla připravena zpracováním tohoto produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu. Výsledný produkt byl vykrystalován z izopropanolu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 5 gramů;

Teplota tání: 227 - 230 °C.

Příklad 10

Postup přípravy l-[2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(10a) Postup přípravy l-brom-2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)ethanu.

Tátu titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 5 gramů 4-chlorbifenylu místo

3-chlorbifenylu.

(10b) Postup přípravy l-[2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluonnethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu.

Tato titulní sloučenina byla v surovém stavu připravena stejným způsobem jako je uvedeno v postupu podle příkladu (8b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (10a). Tato sloučenina byla potom přečištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 2/8; Rf = 0,5. Podle tohoto postupu byly připraveny 4 gramy požadované titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, která byla potom krystalována z ethylacetátu.

Teplota tání: 146 - 148 °C.

-24CZ 291075 B6

Příklad 11

Postup přípravy hydrochloridu 1-(2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,-

2.3.6- tetrahydropyridinu.

(lla) Potup přípravy l-brom-2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)ethanu.

Tato titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8a), ovšem stím rozdílem, že bylo použito 4-fluorbifenylu místo 3-chlorbifenylu.

(llb) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyrid inu.

Podle tohoto provedení byl surový l-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1.2.3.6- tetrahydropyridin připraven stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8b) ovšem stím rozdílem, že byla použita sloučenina podle stupně (11a). Hydrochloridová sůl byla připravena za pomoci nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z izopropanolu.

Teplota tání: 257 - 259 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo: cyklohexan/ethylacetát = 1/1): Rf = 0,5.

Příklad 12

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(3'-trifluormethylbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla získána stejným postupem jako je postup podle příkladu 8, ovšem s tím rozdílem, že se vycházelo ze 3-trifluormethylbifenylu místo 3-chlorbifenylu.

Teplota tání: 229 - 233 °C.

Příklad 13

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,-

3.6- tetrahydropyridinu.

(13a) Postup přípravy 1 -brom-2-(4-cyklohexylfenyl)ethanu.

Podle tohoto provedení bylo připraveno 5,56 gramu požadované titulní sloučeniny, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu (8a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 10 gramů cyklohexylbenzenu místo 3-chlorbifenylu.

(13b) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenylj-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byl surový l-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1.2.3.6- tetrahydropyridin získán stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8b) ovšem stím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (13a). Tato sloučenina byla potom

-25CZ 291075 B6 přečištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1. Hydrochloridová sůl byla připravena zpracováním tohoto produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 2,55 gramu požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání: 255 - 260 °C;

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo: cyklohexan/ethylacetát = 7/3): Rf = 0,5.

Příklad 14

Postup přípravy oxalátu l-[2-(bifenyl-4-yi)-2-ethyl]-4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 1 gram (což je 0,0047 mol) 4-(4-fluorfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu, 20 mililitrů butanolu, 1,6 gramu (což představuje 0,012 mol) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 1,2 gramu l-brom-2-(bifenyl-4-yl)ethanu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom byly odfiltrovány vzniklé soli, použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, reakční směs byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Oxylátová sůl takto vzniklého oleje byla připravena zpracováním tohoto produktu kyselinou šťavelovou v acetonu. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z ethanolu.

Teplota tání: 211-215 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo: ethylacetát/cyklohexan = 1/1): Rf = 0,6.

Příklad 15

Postup přípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(15a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny bifenyl-4-yl-octové.

Podle tohoto provedení bylo 45 gramů bifenyl-4-yl-octové kyseliny (což představuje 0,212 mol) rozpuštěno v 650 mililitrech absolutního ethanolu. Tímto roztokem byla potom probublávána kyselina chlorovodíková po dobu 1 hodiny a získaný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použitý ethanol byl potom odpařen, zbytek byl zpracován ethylacetátem a takto získaná reakční směs byla potom promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 40 gramů.

(15b) Postup přípravy a,a-dimethylbifenyl-4-yloctové kyseliny.

Podle tohoto postupu bylo použito 10,8 gramu (což představuje 0,0449 mol) produktu připraveného podle předchozího stupně, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 100 mililitrech dimethylformamidu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C,

-26CZ 291075 B6 načež bylo přidáno 5,04 gramu 55 %-ního hydridu sodného ve formě malých přídavků. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato směs znovu ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno po kapkách 7,9 mililitru methyljodidu a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Potom byl tento podíl nalit do směsi vody a ledu a extrahován ethylacetátem, přičemž extrakt byl promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný produkt ve formě oleje byl potom rozpuštěn v roztoku obsahujícím 12 gramů hydroxidu sodného v 70 mililitrech vody a 70 mililitrech 95 %-ního ethanolu. Toto reakční médium bylo potom zahříváno při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež byl ethanol odpařen za sníženého tlaku a vodná fáze byla promyta ethylacetátem. Vodný roztok byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina byla odfiltrována, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 8,2 gramu požadované titulní sloučeniny, která byla překrystalována z 500 mililitrů 50 %-ního ethanolu.

Teplota tání: 152- 157 °C.

(15c) Postup přípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)-2-methyl-propionyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění postupu podle tohoto stupně bylo použito 3,6 gramu (což odpovídá 0,015 mil) produktu získaného postupu podle předchozího stupně, 60 mililitrů methylenchloridu, 6,3 mililitru (což je 0,045 mol) triethylaminu, 4,2 gramu (což je 0,015 mol) hydrochloridu

4-(3-trifluormethylfenyl)-4-piperidinolu a 6,6 gramu (což je 0,015 mol) BOP, přičemž tyto složky byly promíchány a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem a tato směs byla potom promyta vodou, potom IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom znovu vodou, dále IN roztokem hydroxidu sodného a opět vodou. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán produkt ve formě oleje, který byl potom zpracován ethylacetátem. Do tohoto roztoku byl potom přidán silikagel a získaná směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byla tato směs zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 6,3 gramu titulní sloučeniny.

(15d) Postup přípravy l-[2-(bifenyl^l-yl)-2-methylpropyl]—4-hydroxy—4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto provedení byl použit produkt z předchozího stupně, který byl rozpuštěn v 70 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež byl pomalým způsobem a po kapkách přidáván roztok obsahující 3,7 mililitru (což je 0,039 mol) směsi boran/dimethylsulfíd ve 45 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 10 do 15 °C, načež bylo opatrným způsobem přidáno 15 mililitrů methanolu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován 15 mililitry vody, načež byl přidán hydroxid amonný, dokud hodnota pH nebyla v alkalické oblasti a takto získaná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodný a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z 50 mililitrů methanolu.

Teplota tání: 270 - 272 °C.

-27CZ 291075 B6 (15e) Postup přípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení bylo použito 1,7 gramu (což představuje 0,0035 mol) produktu 5 připraveného postupem podle předchozího stupně, dále 14,6 mililitru ledové kyseliny octové a 4,4 mililitry 96 %-ní kyseliny sírové, přičemž jednotlivé složky byly smíchány. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež byla nalita do směsi vody a ledu. V dalším postupu byl přidáván hydroxid sodný tak dlouho dokud hodnota pH nebyla v alkalické oblasti, načež byla takto získaná reakční směs extrahována ío ethylacetátem, získaný extrakt byl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochlorid byl připraven zpracováním tohoto produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu.

Teplota tání: 238 - 240 °C.

Příklad 16

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-fenoxyfenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,20 6-tetrahydropiridinu.

(16a) Postup přípravy l-brom-2-(4-fenoxyfenyl)ethanu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 3,31 gramu (což představuje 0,038 mol) 25 bromacetylbromidu, 50 mililitrů methylenchloridu a 5 gramů (což je 0,029 mol) difenyletheru, přičemž tato reakční směs byla ochlazena na teplotu v rozsahu od 0 do 5 °C a potom bylo přidáno

4,42 mililitru (což je 0,033 mol) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. V dalším postupu byla tato směs nalita do směsi vody a ledu, přičemž se oddělily dvě fáze a organická fáze byla promyta IN roztokem kyseliny 30 chlorovodíkové a vodou. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, kde jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Dále byla oddělena frakce média obsahující 3,2 gramu 2-(4~fenoxyfenyl)acetylbromidu. Výsledný olej byl potom promíchán s 5,9 mililitru (což 35 představuje 0,077 mol) trifluoroctové kyseliny a 7,7 mililitru (což představuje 0,048 mol) triethylsilanu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin a získaný zbytek byl potom zpracován směsí ethyletheru a hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklé dvě fáze byly odděleny, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní 40 sloučenina.

Výtěžek: 7 gramů.

(16b) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-femoxyfenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethyl45 fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 2,63 gramu (což představuje 0,010 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 80 mililitrů butanolu, 3,5 gramu (což odpovídá 0,025 mol) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 3,05 gramu (což je 50 0,011 mol) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Získané soli byly zfiltrovány a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom 55 přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního

-28CZ 291075 B6 činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3/7. V další fázi byl oddělen produkt (Rf = 0,5). Hydrochloridová sůl byla připravena z nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu.

Teplota tání: 196-198 °C;

Příklad 17

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-benzylfenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(17a) Postup přípravy l-brom-2-(4-benzylfenyl)ethanu.

Podle tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 2,7 gramu (což je 0,030 mol) bromacetylbromidu, 54 mililitrů methylenchloridu a 4 gramy (což je 0,0238 mol) difenylmethanu, přičemž tato reakční směs byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno 3,7 mililitru (což je 0,0274 mol) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. V dalším postupu byla tato směs nalita do směsi vody a ledu, přičemž se vydělily dvě fáze, které byly odděleny. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom zpracován izopropyletherem, směs byla promíchána a vytvořená sraženina byla odfiltrována. Tímto způsobem bylo odděleno 4,5 gramu 2-(4-benzylfenyl)acetylbromiodu. Takto získaný výsledný produkt byl potom promíchán s 8 mililitry trufluoroctové kyseliny a 4,57 mililitru (což je 0,048 mol) triethylsilanu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin, přičemž zbytek byl zpracován směsí ethyletheru a hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem vznikly dvě fáze, které byly odděleny, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,5 gramu požadované titulní sloučeniny, která byla přečištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1. Oddělena byla první eluovaná frakce, která odpovídala požadované titulní sloučenině.

(17b) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-benzylfenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 2,6 gramu (což představuje 0,0098 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 80 mililitrů butanolu, 3,4 gramu (což odpovídá 0,0246 mol) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 3 gramy produktu získaného postupu podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Získané soli byly zfiltrovány a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3/7. Tímto postupem bylo odděleno 2 gramy produktu ve formě báze. Hydrochloridová sůl byla připravena z nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z acetonu.

Teplota tání: 169-172 °C.

-29CZ 291075 B6

Příklad 18

Postup přípravy oxalátu l-[2-(4-n-butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(18a) Postup přípravy l-brom-2-(4-n-butylfenyl)ethanu.

Podle tohoto postup bylo připraveno 2,5 gramu požadované titulní sloučeniny stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 4,7 mililitru (což je 0,030 mol) n-butylbenzenu místo 3-chlorbifenylu.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo : cyklohexan): Rf = 0,4.

(18b) Postup přípravy oxalátu l-[2-(4-n-butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byl surový l-[2-(4-n-butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,-

3,6-tetrahydropyridin získán stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny, připravené postupem podle stupně (18a). Takto získaný produkt byl potom přečištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1/1. Oxalátová sůl byla připravena za použití kyseliny šťavelové v acetonu. Výsledný produkt byl vykrystalován z izopropanolu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 1,18 gramu.

Teplota tání: 162-165 °C.

Příklad 19

Postup přípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu a jeho hydrochloridu.

(19a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny bifenyl-4-yl-octové.

Požadovaná titulní sloučenina byla připravena postupem stejným jako v příkladu (la), přičemž bylo použito kyseliny bifenyl-4-yloctové místo kyseliny 2-(4-izobutylfenyl)propionové.

(19b) Postup přípravy bifenyl-4-ylethylalkoholu.

Požadovaná titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup podle příkladu (lb), stím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle stupně (19a).

Teplota tání: 75 - 80 °C.

(19c) Postup přípravy 2-(bifenyl-4-yl)ethylmethansulfonátu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup popsaný v příkladu (lc), přičemž bylo použito produktu připraveného postupem podle stupně (19c).

Teplota tání: 75 - 77 °C.

-30CZ 291075 B6 (19d) Postup přípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a jeho hydrochloridu.

Podle toho postupu byla použita směs obsahující 8,3 gramu (což je 0,03 mol) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, 100 mililitrů izopropanolu, 12,8 mililitru (což je 0,0915 mol) triethylaminu a 7,91 gramu (což je 0,03 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován 70 mililitry ethylacetátu. Tato reakční směs byla potom promyta dvakrát vodou a usušena za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a tímto způsobem byl získán l-[2-(bifenyl—l-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, který byl vykrystalován ze 30 mililitrů izopropanolu.

Teplota tání: 114 - 116 °C.

Hydrochloridová sůl byla potom připravena za použití nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla podrobena další krystalizaci z 95 %-ního ethanolu.

Teplota tání: 262 - 263 °C.

Příklad 20

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-n-butoxyfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid inu.

(20a) Postup příprava l-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a hydrochloridu této sloučeniny.

Podle tohoto postupu byla použita reakční směs, která obsahovala 5,6 gramu (což je 0,0211 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 7,3 gramu (což je 0,0528 mol) uhličitanu draselného, 112 mililitrů amylalkoholu a 3,3 gramu (což je 0,0211 mol) 4-hydroxyfenethylchloridu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu po dobu 5 hodin. Veškeré vytvoření soli byly potom zfiltrovány, použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, získaný zbytek byl zpracován ethylacetátem, tato reakční směs byla promyta vodou, organická fáze byla usušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochloridová sůl byla připravena za použití nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu, přičemž tímto způsobem byly připraveny 3 gramy požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání: 220 - 222 °C.

(20b) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-n-butoxyfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při tomto postupu bylo použito směsi obsahující 1 gram (což je 0,0029 mol) sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve formě bazické látky, 15 mililitrů DMSO a 150 mililitrů (což je 0,0038 mol) 60 %-ního hydridu sodného, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 0,4 mililitru (což je 0,0038 mol) 1-brombutanu a 150 miligramů (což je 0,001 mol) jodidu draselného a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších dvou hodin při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs nalita na směs vody a ledu a extrahována ethylacetátem, přičemž organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochloridová sůl byla připravena za použití nasyceného roztoku kyseliny

-31 CZ 291075 B6 chlorovodíkové v izopropanolu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 500 miligramů titulní sloučeniny.

Teplota tání: 212-214 °C.

Příklad 21

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-(3-ethoxykarbonylpropoxy)fenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethyl}-! ,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup popsaný v příkladu (20b) s tím rozdílem, že bylo použito ethylesteru kyseliny brommáselné místo 1-brombutanu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, která vykrystalovala z izopropanolu.

Teplota tání: 204 - 205 °C.

Elementární analýza: % C %H %N vypočteno: nalezeno:

62,71 6,27 2,81

62,69 6,34 2,80.

Příklad 22

Postup přípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(22a) Postup přípravy (1-benzyl-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-tributylstannanu.

Podle toho provedení bylo použito směsi, která obsahovala 15,85 gramu (což je 0,0837 mol) l-benzyl-4-piperidinu ve 140 mililitrech bezvodého dimethoxyethanu a 25 gramů (což je 0,0837 mol) trisilidrazinu ve 140 mililitrech bezvodého dimethoxyethanu, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován 420 mililitry bezvodého hexanu, přičemž dále bylo přidáno 420 mililitrů bezvodého tetramethylendiaminu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -78 °C, načež bylo přidáno po kapkách 156 mililitrů n—butyllithia (což je 0,25 mil) (1,6M roztok v hexanu). Po asi 30 minutách byla teplota této reakční směsi ponechána po dobu 15 minut. V dalším postupu bylo ktéto reakční směsi přidáno 45 mililitrů (což je 0,167 mol) tributylstannanchloridu. Po 1 hodině byla přidána směs vody a ledu za extrémní opatrnosti. Toto reakční médium bylo extrahováno ethyletherem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo připraveno 70 gramů surového produktu, který byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95/5, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

’HNMR (CDC1₃) δ (ppm):

0,84 (9H, m, CH₃), 1,19 - 1,58 (18H, m, CH₂ - řetězec), 2,31 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,56 (2H, s, benzylmethylen), 5,76 (1H, m*), 7,14 - 7,18 (5H, m, arom.) * satelitické pásy: ³JCis (*H-^1I7Sn) a ³Jcis (’H-¹¹⁹Sn).

-32CZ 291075 B6 (22b) Postup přípravy l-benzyl-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2.3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 18,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 200 mililitrech bezvodého dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Potom bylo od takto získaného roztoku přidáno 11,8 gramu (což je 0,08 mol) 2,6-dichlorpyridinu, 0,64 gramu PdíPhPECl? (palladium v mocenství +2), 4,38 gramu (což je 0,04 mol) tetramethylamoniumchloridu a 2,76 gramu (což je 0,02 mol) uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 110°C po dobu 6 hodin a potom byla nalita do 100 mililitrů 5 %-ního roztoku kyseliny sírové. Tento podíl byl potom extrahován ethyletherem, načež byl do vodné fáze přidán hydroxid amonný tak dlouho, dokud nebylo dosaženo alkalické hodnoty pH a takto získaná reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Jednotlivé organické fáze byly spojeny a tento podíl byl usušen síranem sodným, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexan/ethylacetát v poměru 1/1, a tímto shora popsaným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání: 100-102 °C.

(22c) Postup přípravy hydrochloridu 4—(6—chlorpyrid—2—y 1)— 1,2,3.6-tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu byl použito roztok obsahující 7,0 gramů (což je 0,024 mol) sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 110 mililitrech dichlorethanu, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C a potom bylo přidáno 5,8 mililitru (což je 0,054 mol) chlorethylchlormravenčanu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut, načež byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, přičemž takto získaný zbytek byl zpracován 100 mililitry methanolu a potom byla tato směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl zpracován izopropanolem, přičemž pevný podíl byl odfiltrován a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla potom překrystalována z 90 %-ního ethanolu.

Teplota tání: 305 -307 °C.

(22d) Postup přípravy 1—[2—(bifenyl—4—yl)ethyl]^4—(6—chlorpyrid—2—yl)—1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,35 gramu (což je 0,0053 mol) 4-(2-bromethyl)bifenylu, 25 mililitrů butanolu, 1,72 gramu (což představuje 0,0125 mol) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 1,16 gramu (což je 0,05 mol) látky získané postupem podle předchozího stupně, a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, přičemž zbytek byl zpracován ethylacetátem, dále byla tato reakční směs promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom zpracován 30 mililitry izopropyletheru a takto vzniklá sraženina byla odfiltrována a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla rekrystalována z izopropanolu.

Teplota tání: 135 - 136 °C.

-33CZ 291075 B6

Příklad 23

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormthylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(23a) Postup přípravy ethylesteru (3-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové kyseliny.

Podle tohoto postupu byla plynná kyselina chlorovodíková probublávána roztokem, který obsahoval 5 gramů (což je 27 mol) (3-chlor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny v 60 mililitrech ethanolu, což bylo prováděno za chlazení na ledové lázni po dobu jedné hodiny, a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl přemístěn do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tato směs byla potom extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl zfiltrován, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo opět odstraněno za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3 a tímto způsobem byl připraven ethylester kyseliny 3-chlor-4-hydroxyfenyloctové.

V dalším postupu byly 4 gramy (což je 18,6 mmol) této sloučeniny rozpuštěny ve 14 mililitrech pyridinu, načež bylo přidáno 3,36 mililitru (což je 20 mmol) anhydridu trifluromethansulfonové kyseliny, přičemž tento přídavek byl proveden opatrným způsobem po kapkách a pod atmosférou dusíku za současného udržování teploty na 0 °C a tento přídavek byl prováděn po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom nalita na led, načež byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografíckou kolonou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(23b) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)octové.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 4,9 gramu (což je 14 mmol) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 2,45 gramu (což je 16 mmol) 3-chlorbenzenborové kyseliny, 63 miligramů (což je 0,28 mmol) acetátu palladia, 4,84 gramu (35 mmol) uhličitanu draselného a 4,5 gramu (což je 14 mmol) tetrabutylamoniumbromidu v 19 mililitrech vody, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs ponechána ochladit a potom byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena síranem sodným a odfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný surový reakční produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

(23c) Postup přípravy (2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující produkt získaný podle předchozího stupně a 1,57 gramu (což je 28 mmol) hydroxidu draselného ve 39 mililitrech methanolu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahován methylenchloridem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a zfiltrována, načež bylo použité rozpouštědlo opět odpařeno za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl potom zpracován hexanem, čímž byla získána bílá sraženina. Tato sraženina byla odfiltrována a vykrystalována ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

-34CZ 291075 B6

Výtěžek: 1,4 gramu.

Teplota tání: 92 - 94 °C.

(23d) Postup přípravy l-[(2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)acetyl]hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu byla použita reakční směs obsahující 1,2 gramu (což je 4,3 mmol) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 1,2 gramu (což je 4,3 mmol) 4-hydroxy-4(3-trifluormethylfenyl)piperidinu, 17,2 mililitru methylenchloridu, 1,54 mililitru (což je 11 mmol) triethylaminu a 1,9 gramu (což je 4,3 mmol) BOP, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována methylenchloridem, přičemž organická fáze byla promyta 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou, potom 1N roztokem hydroxidu sodného a potom opět vodou. Takto získaná organická fáze byla potom usušena síranem sodným a odfiltrována, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem vznikl surový produkt, kteiý byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1/1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 154- 155 °C.

(23e) Postup přípravy 1-(2-(2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto provedení bylo použito 1,6 gramu (což je 3,15 mmol) sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 17 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tato směs byla zahřívána až k teplotě varu pod zpětným chladičem a potom bylo přidáno 0,92 mililitru (což je 9,3 mmol) směsi boran/dimethylsulfid ve 12 mililitrech tetrahydrofuranu a teplota varu této reakční směsi pod zpětným chladičem byla potom udržována po dobu 4 hodin. V dalším postupu byl tento roztok ochlazen na teplotu 0°C, načež bylo přidáno 15 mililitrů methanolu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován vodou (15 mililitrů), k tomuto podílu byl potom přidáván koncentrovaný hydroxid amonný tak dlouho dokud nebylo dosaženo bazické hodnoty pH, získaná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1/1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaný titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek: 1,2 gramu.

(23f) Postup přípravy hydrochloridu 1-(2-(2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu (což představuje 2,43 mmol) sloučeniny připravené postupem posle předchozího stupně, 12,7 mililitru ledové kyseliny octové a 3 mililitry 96 %-ního roztoku kyseliny sírové, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do směsi vody a ledu, načež byl přidáván 20 %-ní roztok hydroxidu sodného tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla alkalické oblasti, tato výsledná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo

-35CZ 291075 B6 odpařeno za sníženého tlaku. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Hydrochloridová sůl tohoto výsledného produktu byla připravena za pomoci nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové a izopropanolu. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 204 - 206 °C.

Příklad 24

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(3-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2.3,6-tetrahydropyridinu.

(24a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (2-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23a), ovšem stím rozdílem, že bylo použito (2-chlor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny, která byla získána postupem podle přípravy 4, místo (3-chlor—4-hydroxyfenyl)octové kyseliny.

(24b) Postu přípravy ethylesteru kyseliny (3-chlorbifenyl-4-yl)octové.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu získaného postupem podle předchozího stupně místo produktu podle stupně (23a), a dále bylo použito benzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

(24c) Postup přípravy (3-chlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23c), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito esteru podle předchozího stupně.

(24d) Postup přípravy l-[(3-chlorbifenyl-4-yl)acetyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluonnethylfenyl)piperidinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23d), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo produktu podle stupně (23c).

(24e) Postup přípravy l-[(3-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23e), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo produktu podle stupně (23d).

(24f) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(3-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23f), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo produktu podle stupně (23e).

Teplota tání: 227 °C.

-36CZ 291075 B6

Příklad 25

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(3',5'-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(25a) Postup přípravy 2-(3',5'-dichlorbifenyl-4-yl)ethanolu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postu uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito

2-(p-bromfenyl)ethanolu místo ethylesteru kyseliny (3-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové a 3,5-dichlorbenzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

(25b) Postup přípravy 2-(3',5'-dichlorbifenyl-4-yl)ethylsulfonátu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (lc), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo 2-(4-izobutylfenyl)propylalkoholu.

(25c) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(3',5'-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (ld), ovšem stím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo 2-(4-izobutylfenyl)propylmethansulfonátu.

Teplota tání: 200 - 202 °C.

Příklad 26

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(2',4'-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (25), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 2,4-dichlorbenzenborové kyseliny místo 3,5-dichlorbenzenborové kyseliny.

Teplota tání: 240 - 206 °C.

Příklad 27

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(2-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(27a) Postup přípravy (2-chlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito benzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny, přičemž tato titulní sloučenina byla získána ve formě pevné látky, která byla vykrystalována z ethylacetátu.

-37CZ 291075 B6

Teplota tání: 103 - 105 ;C:

(27b) Postup přípravy l-[(2-chlorbifenyl-4-yl)acetyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23d), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně místo (2, 3'-dichlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Teplota tání: 46 - 49 °C.

(27c) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(2-chlorbifenyl-4-yl)ethyI]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23e) a (23f), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně místo l-[(2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)acetyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Teplota tání. 210-212 °C.

Příklad 28

Postup přípravy hydrochlorid l-[2-(3'-chlorbifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(28a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-(4-bromfenyl)-2-methylpropionové.

Podle tohoto postupu bylo použito 7,5 gramu (což je 31 mmol) ethylesteru kyseliny 4-bromfenyloctové, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 120 mililitrech DMF, přičemž potom bylo pomalu přidáno opatrně 2,5 gramu hydridu sodného (ve formě 60 %-ní disperze v oleji). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež byla ochlazena na teplotu 10 °C a potom bylo přidáno 4,1 mililitru (což je 61 mmol) methyljodidu a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. V dalším postupu byla tato směs nalita do směsi vody a ledu a tento podíl byl extrahován ethylacetátem, organická fáze byla usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95/5, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(28b) Postup přípravy 2-(3'-chlorbifenyl-4-yl)-2-methylpropionové kyseliny.

Při provádění tohoto postupu byla použita reakční směs obsahující 2,18 gramu (což je 8 mmol) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 1,38 gramu (což je 8,8 mol) 3-chlorbenzenborové kyseliny, 2,76 gramu (což je 20 mmol) hydrogenuhličitanu draselného, 2,58 gramu (což je 8 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a 40 miligramů acetátu palladia vil mililitrech vody, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin pod atmosférou argonu. Po ochlazení této reakční směsi byl produkt extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla usušena síranem sodným a zfiltrována, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.

Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethyl

-38CZ 291075 B6 acetátu v poměru 9/1 a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,85 gramu ethylesteru požadované titulní kyseliny. Tento produkt byl potom promíchán s 0,7 gramu hydroxidu draselného ve 14 mililitrech methanolu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl nalit do vody. Tato směs byla okyselena IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tento podíl byl potom extrahován methylenchloridem, organická fáze byla usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpět odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán pevný produkt, který byl vykrystalován ze směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný titulní produkt ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 1 gram.

Teplota tání: 145 - 146 °C.

(28c) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(3'-chlorbifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23d), (23e) a (23f), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně místo (2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Teplota tání: 215 -217 °C.

Příklad 29

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,-

2.3.6- tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23d), (23e) a (23f), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito fluorbiprofenu místo (2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Teplota tání: 181 - 183 °C (volná báze).

Teplota tání: 204 - 206 °C (hydrochlorid).

Příklad 30

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-methoxybifenyl-3-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1.2.3.6- tetrahydropyridinu a l-[2-(4'-methoxybifenyl-4-yl)ethyl]—4-(3-trifluormethylfenyl)-

1.2.3.6- tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu bylo použito 11,5 gramu (což je 0,0652 mol) 4-methoxybifenylu, 50 mililitrů dichlorethanu a 5,42 gramu (což je 0,0625 mol) bromacetylbromidu, přičemž tyto jednotlivé složky byly promíchány. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -10 °C, načež bylo přidáno 9,3 gramu (což je 0,070 mol) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -10 °C po dobu 2 hodin, načež byla okyselena přídavkem IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž se vytvořily dvě fáze, které byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným, použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1.

-39CZ 291075 B6

V dalším postupu byla oddělena frakce o hodnotě Rf přibližně rovné 0,3. která sestávala ze směsi 3-bromacetyl—4-methoxybifenylového a 4'-bromacetyl—4-methoxx bifenylového izomeru v poměru 75 : 25. V dalším postupu byla směs, která obsahovala 5,8 gramu (což je 0,019 mol) výše uvedené izomerní směsi v 11,6 mililitru kyseliny trifluoroctové a 5.8 mililitru triethylsilanu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs nalita na led, dále byl přidáván 1N roztok hydroxidu sodného tak dlouho až bylo dosaženo hodnoty pH v bazické oblasti, a tato reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl přemístěn do 160 mililitrů butanolu, načež bylo přidáno 5,1 gramu což je 0,019 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 5,9 gramu (což je 0,0427 mol) uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byly získané soli odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl přemístěn do ethylacetátu, tato směs byla promyta vodou, přičemž organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo opět odpařeno za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Při tomto postupu byla oddělena frakce o hodnotě Rf přibližně 0,5 (chromatografie v tenké vrstvě; eluční činidlo směs cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1/1). Získaný produkt se slabě vyšší hodnotou Rf odpovídal l-[2-(4-methoxybifenyl-3-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, přičemž hydrochlorid této látky byl připraven za pomocí nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru. Tímto postupem bylo získáno 0,9 gramu produktu.

Teplota tání: 185 - 287 °C (vykrystalován z acetonu).

Produkt se slabě nižší hodnotou Rf odpovídal l-[2-(4'-methoxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, přičemž tento produkt byl oddělen zizopropyletheru ve formě pevné látky.

Teplota tání: 120- 123 °C.

Příklad 31

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4'-hydroxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 0,5 gramu (což odpovídá 1,14 mol) l-[2-(4'-methoxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, který byl připraven postupem podle příkladu 30, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 3,5 mililitru 33 %-ní kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a takto připravený roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Potom byl tento podíl nalit na led a dále byl k této směsi přidán koncentrovaný roztok hydroxidu amonného, přičemž potom byla tato směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a usušena, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Hydrochlorid byl připraven za použití nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,43 gramu požadovaného titulního produktu, který byl potom překrystalován z 95 %-ního ethanolu.

Teplota tání: 248 - 254 °C.

-40CZ 291075 B6

Příklad 32

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4'-ethoxykarbonylbutoxybifenyM-yl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 400 gramů (což je 0,9 mmol) produktu získaného postupem podle příkladu 31 (volná báze), 5 mililitrů DMSO a 49 miligramů 60 %-ního hydridu sodného, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom bylo přidáno 46 miligramů jodidu draselného a 0,17 mililitru (což je 1 mmol) ethylesteru kyseliny 1-brommáselné. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodo a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 82. Hydrochlorid byl připraven za použité nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové ve směsi ethyletheru a izopropanolu, přičemž tímto shora popsaným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání: 242 - 247 °C.

Příklad 33

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(bifenyl-3-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6— tetrahydropyridinu.

(33a) Postup přípravy 2-(bifenyl-3-yl)ethanolu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito esteru kyseliny (3-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové a benzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

Teplota tání: 58 - 60 °C.

(33b) Postup přípravy 2-(bifenyl-3-yl)ethyl-p-toluensulfonátu.

Podle tohoto provedení bylo použito 0,7 gramu (což představuje 3,5 mmol) produktu získaného postupem podle předchozího stupně a 1 gram (což představuje 5,2 mmol) tosylchloridu v 5 mililitrech pyridinu, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 3M roztokem hydroxidu sodného. Tento produkt byl potom usušen síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1 a potom v poměru 8/2, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

(33c) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(bifenyl-3-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,-

2,3,6-tetrahydropyridinu.

Požadovaná titulní sloučeniny byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (ld), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu podle předchozího stupně místo 2-(4-izobutylfenyl)propylmethansulfonátu.

Teplota tání: 191 - 192 °C.

-41 CZ 291075 B6

Příklad 34

Postup přípravy hydrochloridu 1-(2-(3'-chlor-4'-fl uorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(34a) Postup přípravy 2-(3'-chlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)ethanolu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito

2-(p-bromfenyl)ethanolu místo ethylesteru kyseliny (3-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové a 3-chlor-4-fluorbenzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

(34b) Postup přípravy 2-(3'-chlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)ethylmethansulfonátu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (lc), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo 2-(4-izobutylfenyl)propylalkoholu.

(34c) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(3'-chlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (ld), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo 2-(4-izobutylfenyl)propylmethansulfonátu.

Teplota tání: 218 - 220 °C.

Příklad 35

Postup přípravy hydrochloridu l-(2-(2'-trifluormethylbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(35a) Postup přípravy 2-(4-bromfenyl)-2,2-dimethoxyethanu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 2 gramy (což je 0,01 mol) 4-bromacetofenonu, 5,6 mililitru trimethylorthomravenčanu, 5,6 mililitru methanolu a 0,67 gramu Amberlytu^R IR 120, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs zfiltrována na Celitu a takto zfiltrovaný roztok byl odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek: 2,4 gramu.

(35b) Postup přípravy 2,2-dimethoxy-2-(2'-trifluormethylbifenyl-4-yl)ethanu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo ethylesteru kyseliny (2,3'-dichlorbifenyl-4-yl)-octové a 2-trifluormethylfenylbenzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

(35c) Postup přípravy 4-(2-trifluormethylfenyl)acetofenonu.

-42CZ 291075 B6

Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 4 mililitry kyseliny trifluoroctové a 4 mililitry vody, přičemž tento roztok byl přidán při teplotě 0 °C k roztoku obsahujícímu 4,6 gramu (což je 0,0105 mol) produktu připraveného podle předchozího stupně ve 4 mililitrech methylenchloridu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do vody a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla usušena a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1, a tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 1,97 gramu.

(35d) Postup příprava a-brom-4-(2-trifluormethylfenyl)acetofenonu.

Při provádění tohoto postupu bylo 0,38 mililitru) což představuje 7,5 mmol) bromu přidáváno pomalým způsobem po kapkách při teplotě 0 °C do roztoku obsahujícího 1,97 gramu (což představuje 7,5 mmol) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně v 5,4 mililitru methanolu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno, získaný zbytek byl zpracován vodo a tato směs byla potom extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a zfiltrována, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 2,3 gramu.

(35e) Postup přípravy l-brom-2-(2'-trifluormethylbifenyl-4-yl)ethanu.

Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu (což je 3,5 mmol) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 4,4 mililitru kyseliny trifluoroctové a 2,3 mililitru triethylsilanu, přičemž tyto složky byly smíchány a získaná směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Potom byla tato reakční směs nalita do směsi ledu a koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, přičemž toto reakční médium bylo extrahováno ethylacetátem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(35f) Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(2'-trifluormethylbifenyl—4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (ld), ovšem stím rozdílem, že byl použit produkt předchozího stupně místo 2-(4-izobutylfenyl)propylmethansulfonátu.

Teplota tání: 176- 178 °C.

Příklad 36

Postup přípravy oxalátu l-[2-(3,4-diizobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu.

(36a) Postup přípravy 1,2-diizobutylbenzenu.

Podle toho provedení byl použit roztok obsahující 9,4 gramu (což je 0,07 mol) 1,2-diftalaldehydu ve 30 mililitrech THF, který byl přidáván pomalu po kapkách a pod atmosférou dusíku do 2M roztoku izopropylmagneziumchloridu v THF. Tato reakční směs byla potom promíchávána při

-43CZ 291075 B6 teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného, přičemž použitý THF byl odpařen za sníženého tlaku a takto získaný zbytek byl extrahován ethyletherem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou 5 v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Výsledný diol byl potom rozpuštěn ve 110 mililitrech absolutního ethanolu, načež bylo přidáno 5 mililitrů 96 %-ní kyseliny sírová a 0,67 gramu 10 %-ního Pd na uhlíku. Tato reakční směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Poté co bylo spotřebováno teoretické množství vodíku (po přibližně 7 hodinách), byl použitý ío katalyzátor odfiltrován, použité rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl přemístěn do ethylacetátu, tato směs byla promyta vodným roztokem organická fáze usušena a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek: 3,9 gramu.

(36b) Postup přípravy l-brom-2-(3,4-diizobutylfenyl)-ethanu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle 20 příkladu (4a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo izobutylbenzenu.

(36c) Postup přípravy oxalátu 1—[2—(3,4—diizobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,-

2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (4b), ovšem stím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo l-brom-2-(4-izobutylfenyl)ethanu a zpracování výsledné báze bylo provedeno za použití kyseliny šťavelové místo kyseliny chlorovodíkové.

Teplota tání: 175- 178 °C.

Příklad 37

Postup příprava oxalátu l-[2-(3,4-dipropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(37a) Postup přípravy 1,2-dipropylbenzenu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (36a), ovšem stím rozdílem, že byl použit 1,2-dikarboxyaldehyd místo 1,2—diftalaldehydu.

(37b) Postup přípravy l-brom-2-(3,4-dipropylfenyl)ethanu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (36b), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo 1,2-diizobutylbenzenu.

(37c) Postup přípravy oxalátu l-[2-(3,4-dipropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,-

2,3,6-tetrahydropyridinu.

-44CZ 291075 B6

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (36c), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo 1 -brom-2-(3,4-diizopropylfenyl)ethanu.

Teplota tání: 180- 182 °C.

Příklad 38

Postup příprava l-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (22d), ovšem stím rozdílem, že byl použit l-brom-2-(4-cyklohexylfenyl)ethan (připravený postupem podle příkladu 19a) místo 4-(2-bromethyl)bifenylu.

Příklad 39

Postup přípravy hydrochloridu l-[2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (ld), ovšem stím rozdílem, že byl použit 4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (který byl připraven podle příkladu 22c) místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Claims

1. 4-Aryl-l-fenylalkyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce I:

ve kterém:

Y znamená skupinu -CH- nebo -N-,

Ri představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

-45CZ 291075 B6

R₃ a R4 představují každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a

X znamená:

(a) alkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části a 3 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxylakoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu

10 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxy části a 3 až 6 atomů uhlíku ve druhé alkoxy části, (b) zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinu obsahují 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku

15 a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány halogenem, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, aminovou skupinu nebo mono- nebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo (c) skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovou skupinu, N-alkylfenylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou supinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfmylovou skupinu a styrylovou skupinu, přičemž

25 tyto skupiny jsou případě monosubstituovány nebo polysubstituovány na fenylové skupině, halogenem, skupinou CF₃, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou 30 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminokarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli a solváty odvozené od této sloučeniny a kvartémí amoniové soli odvozené od této sloučeniny.

2. 4-Aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinová sloučenina podle nároku 1 vzorce I, ve kterém X je v poloze 4 fenylové skupiny.

3. 4-Aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vzorce 40 I, ve kterém X znamená skupinu (c), ve které fenylová skupina je substituována jedním až třemi halogeny, jednou až třemi skupinami CF₃, jednou až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi kyanoskupinami, jednou až třemi aminoskupinami, jednou až třemi mono- nebo di-alkylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jednou až třemi 45 acylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi karboxylovými skupinami, jednou až třemi alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, jednou až třemi aminokarbonylovými skupinami, jednou až třemi mono- nebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jednou až třemi aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi 50 hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednou až třemi halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku.

4. 4-Aryl-l-fenylalkyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridinová sloučenina podle nároku 1, kterou je

-46CZ 291075 B6 l-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluomethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, soli nebo solváty této sloučeniny.

5. Způsob přípravy 4-aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I, solí nebo solvátů těchto sloučenin a kvartémích amoniových solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje následující fáze:

(a) ary 1—1,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce II:

ve kterém Y a Rj mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III:

ve kterém:

R₂, R_3j R» a Y mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I v nároku l,a

6. Způsob přípravy 4-aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH-, solí nebo solvátů těchto sloučenina a kvartémích amoniových solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje následující fáze:

(a) sloučenina obecného vzorce IV:

ve kterém Rj má stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1,

-47CZ 291075 B6 se uvádí do reakce s funkčním derivátem této kyseliny obecného vzorce V:

O R,

II I ' HO-C-CÉ₄ ve kterém mají R₂, R₃, R, a X stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, (b) karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce VI:

(VI), ve kterém R₂, R₃, R, a X mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, se redukuje, (c) výsledný meziprodukt, kterým je piperidinolová sloučenina obecného vzorce VII:

ve kterém R₂, R₃, R4 a X mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, se dehydratuje, a (d) výsledná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na sůl nebo solvát této sloučeniny nebo na kvartémí amoniovou sůl této sloučeniny.

7. Sloučenina obecného vzorce i

-48CZ 291075 B6 ve kterém:

Ri, R₂, R₃, R4, X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a

W představuje methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, a soli této sloučeniny jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

8. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 4-aryl-l-fenylalkyl1,2,3,6-tetrahydropyridinovou sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 jako účinnou látku.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že tento prostředek je v jednotkové dávkové formě, přičemž v tomto prostředkuje aktivní látka smíchána s přinejmenším jedním farmaceuticky přijatelným excipientem.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 700 miligramů účinné látky.