CZ286389B6

CZ286389B6 - (-)-1-(4` -amino-3` -kyanofenyl)-2-isopropylami noethanol

Info

Publication number: CZ286389B6
Application number: CS19911292A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Dr. Resemann; Adolf Dürr; Günther Prof. Dr. Engelhardt; John Francis Dr. Quirke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date: 1990-05-04
Filing date: 1991-05-03
Publication date: 2000-03-15
Also published as: NO911746D0; EP0589488A1; IE80651B1; AU7611191A; ATE158277T1; IL98030A; EP0589488B1; CA2041818C; US5648386A; DE4014252A1; PT97544A; NZ238032A; RU2002737C1; FI912151A; DK0589488T3; ID966B; CS129291A3; US5395957A; BG94342A; CA2041818A1

Abstract

Řešení se týká uvedeného enantiomeru cimaterolu, který je nositelem účinnosti sloučeniny a jeho solí, zvláště adičních solí s kyselinami. Součást řešení tvoří také farmaceutický prostředek s obsahem této látky, určený pro léčení otylosti, obstruktivních plicních změn, astmatu, zánětů a bolestivých stavů a rovněž krmivo pro zvířata s obsahem uvedené látky. Popsán je rovněž způsob výroby uvedeného enantiomeru.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká (-) cimaterolu, způsobu dělení enantiomeru této látky a použití této látky jako léčiva nebo jako prostředku, podporujícího růst živočichů.

Dosavadní stav techniky

V US patentovém spisu č. 4 119 710 je popsán racemát l-(4’-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanolu, tj. cimaterol, a jeho farmakologické vlastnosti. Uvedené látky mají analogický účinek, protikřečový účinek, zejména na děložní svalovinu a protikřečový účinek na příčně pruhované svaly, zvlášť beta₂-mimetický a/nebo beta!-blokující účinek a podle substituce této látky je vyjádřen jeden nebo druhý z těchto účinků. V uvedeném patentovém spisu se popisuje, že d-(+)-sloučeniny mají zejména selektivní účinek na betai-receptory, kdežto 1-(-)sloučeniny mají vyjádřený účinek na betar-receptory.

Dále je v uvedeném patentovém spisu popsán rovněž účinek cimaterolu na podporování růstu u zvířat.

Je rovněž známo, že obvykle má jeden z obou enantiomerů racemátu vyšší účinek než druhý. Vynález si proto klade za úkol rozdělit známý racemát na jeho nové enantiomery.

Při řešení tohoto problému se neočekávaně vyskytly obtíže, a to přesto, že již v uvedeném US patentovém spisu jsou popsány dva postupy k rozdělení racemátu těchto sloučenin a to

a) dělení směsi diastereomerů, které byly získány reakcí odpovídajícího racemátu s chirálním acylovým zbytkem s následným odštěpením chirálního acylového zbytku, například (-)methylkarbonylového zbytku, nebo

b) frakční krystalizace směsi diastereomemích solí s opticky aktivní pomocnou kyselinou.

Dělení racemátu podle postupu a) je málo vhodné vzhledem k přítomnosti kyanoskupiny, protože při hydrolytickém nebo hydrogenolytickém následném odštěpení chirálního acylového zbytku je tato kyanoskupina alespoň částečně hydrolyticky nebo hydrogenolyticky pozměněna.

Postup b) spočívá v tom, že se odpovídající diastereomemí sůl rozpustí za zahřátí ve vhodném rozpouštědle, načež při chlazení nejprve vykrystalizuje méně rozpustný diastereomer. Tento postup je možno opakovat až do izolace čisté méně rozpustné soli, načež je možno z této soli uvolnit bázi. V případě cimaterolu tento postup nevedl k cíli, jak bude zřejmé ze srovnávacích příkladů.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno racemický cimaterol, který popřípadě již obsahuje větší množství požadovaného enantiomeru, rozpustit a pak rozdělit přidáním alespoň dvou ekvivalentů, s výhodou 2 až 7 a zvláště 2 až 4 ekvivalentů opticky aktivní dvojsytné pomocné kyseliny, jako kyseliny (-)-O,O’-dibenzoyl-L-vinné, (+)-O,O’-dibenzoyl-D-vinné, (-)-O,O’ditolyl-D-vinné nebo (+)-O,O’-ditolyl-D-vinné za udržování vhodné teploty pro každou z uvedených kyselin, obvykle nad 20 °C, s výhodou v rozmezí 25 až 30 °C ve vhodném

- 1 CZ 286389 B6 rozpouštědle přes obě diastereomemí soli s následným uvolněním báze. Požadovaná diastereomemí sůl se v krátké době, například 1 až 5 minutách, vysráží s vysokou čistotou alespoň 90 %, avšak teplotní rozmezí, charakteristické pro pomocnou kyselinu, nesmí být překročeno směrem dolů. Roztok obou složek se s výhodou připravuje současně, je však možno také přidat roztok jedné ze složek k roztoku druhé složky.

Zvlášť výhodné je dělení racemátu při použití 2 až 7, s výhodou 1 až 3 ekvivalentů kyseliny (-)O,O’-dibenzoyl-L-vinné nebo (+)-O,O’-dibenzoyl-D-vinné jako pomocné kyseliny při teplotě nad 25 °C, s výhodou 25 až 35 °C. Například při současném rozpuštění 1 mol cimaterolu a 1 mol kyseliny (-)-O,O’-dibenzoyl-L-vinné nebo (+)-O,O’-dibenzoyl-D-vinné v methanolu se vždy získá čistý (+)-l-(4’-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol-(-)-0, -dibenzoyl-Lhydrogentartrát nebo -D-hydrogentartrát, přičemž po krátké době, například 1 až 2 minuty, počíná krystalizovat příslušný čistý diastereomemí hydrogentartrát. Tato sůl se sráží již v prvním stupni s vysokou čistou alespoň 90 %. V případě, že by bylo zapotřebí ještě vyšší čistoty, je možno postup opakovat rozpouštěním získaného diastereomeru s následnou novou krystalizací při teplotě vyšší než 25 °C.

Z takto získané diastereomemí soli je pak možno uvolnit požadovanou čistou bázi působením zásady, s výhodou zředěného amoniaku a tuto bázi pak obvyklým způsobem izolovat.

Takto získané enantiomemí báze je možno popřípadě převádět na adiční soli s kyselinami, zejména na soli, vhodné pro farmaceutické podání s anorganickými nebo organickými, s výhodou organickými kyselinami. Vhodnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.

Je nutno zvláště uvést, že při použití podstatně nižší teploty než je uvedená teplota, je možno takto získaný racemický cimaterol-O,O’-dibenzol-L- nebo -D-hydrogentartát novým rozpouštěním a zahřátím nad 25 °C opět převést na požadovaný čistý diastereomemí hydrogentartrát.

Podstatu vynálezu tedy tvoří (-)-l-(4’-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol, který je možno v uvedeném postupu získat s výhodou čistotou alespoň 90 % (obvykle s čistotou 94 až 100 %) a také adiční soli této látky, s výhodou jde o adiční soli s kyselinami, přijatelnými z fysiologického hlediska, a to soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto soli jsou použitelné jako léčiva nebo jako prostředky podporující růst zvířat.

Z následujícího popisu pokusu vyplývá, že L-enantiomer, cimaterolu, tj. (-)-cimaterol, který polarizované světlo otáčí do leva, je neočekávaně jediným nositelem biologické účinnosti cimaterolu.

1. Oba enantiomery cimaterolu byly srovnány, pokud jde o beta-mimetický účinek na hladké svaly průdušek, na kosterní svaly a na tukové buňky. Mimoto bylo srovnána akutní toxicita těchto látek

Beta-mimetický účinek na hladké svaly byl sledován jako broncholytický účinek v pokusném uspořádání podle publikace Konzett a Rossler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 -74, 1940. Jde o uvolnění křeče průdušek, vyvolané acetylcholinem u morčat po nitrožilním podání zkoumané látky, z uvolnění křeče, jehož bylo dosaženo různými dávkami zkoumané látky, byla pomocí lineární regresní analýzy vypočítána hodnota ED50 jako ta dávka, která je schopna blokovat bronchospasmus na 50 %.

Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

-2CZ 286389 B6

Sloučenina	ED₅₀, pg/kg
(-)-cimaterol (+)-cimaterol	0,27 (0,18 až 0,38) 31,30 (5,50 až 48,30)

Enantiomer L má na beta-receptory průdušek přibližně stokrát vyšší účinek než odpovídající enantiomer D.

Beta-mimetický účinek na kosterní svaly byl sledován podle publikace Bowman a Nott, Pharmacol. Rev. 21, 27, 1969. Byl zkoumán účinek na napětí neúplně tetanicky se kontrahujícího m. soleus u narkotizované kočky po nitrožilním podání:

Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

Sloučenina	dávka pg/kg	n	pokles napětí v %
X	SD
cimaterol	0,5	5	38,3	10,8
(-)-cimaterol	0,5	5	42,1	6,0
(+)-cimaterol	50,0	5	33,7	8,0

Je zřejmé, že L-enantiomer je také v případě beta-receptorů kosterních svalů více než stokrát účinnější než odpovídající enantiomer D.

Účinek beta-mimetického typu na tukové buňky byl sledován jako lipolytický účinek u bdících králíků po nitrožilním podání. Byly sledovány změny volných mastných kyselin v krvi králíků po podání různé dávky účinné dávky způsobem podle publikace Buncombe: Biochem. J. 88, 7 (1963). Pomocí lineární regresní analýzy byla vypočítána dávka ED_]50, která vede k 50% zvýšení koncentrace volných mastných kyselin v krvi.

Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

sloučenina ED150, pg/kg (-)-cimaterol 0,098 (0,078 až 0,118) (+)-cimaterol 9,770 (7,440 až 12,700)

Dávky D-cimaterolu, nutné k dosažení 50% zvýšení koncentrace volných mastných kyselin v krvi králíků, jsou přibližně lOOx vyšší než dávky odpovídajícího L-enantiomeru.

Stanovení akutní toxicity bylo prováděno na myších obojího pohlaví s hmotností 20 až 25 g po nitrožilním podání. Počet zvířat, která uhynula do 14 dnů po podání byl užit k vypočítání LD50 na základě analýzy probitů.

Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

sloučenina	LD₅o, pg/kg
(-)-cimaterol (+)-cimaterol	74,8 (70,6 až 79,2) 386,3 (80,6 až 92,3)

-3CZ 286389 B6

2. Účinek (-)-cimaterolu na rychlost růstu a přírůstky byl sledován na skupinách vždy po deseti jehňatech, ve stáří 8 měsíců. Šlo o samečky kmene Suffolk x Galway, kteří byli krmeni 6 týdnů krmivém s obsahem 145 g surové bílkoviny, 70 g surové vlákniny, 17 g oleje a 50 g surových popelovin na 1 kg. Do krmivá byly přidány vždy 2 mg/kg zkoumané látky. Mimoto bylo dbáno, aby jehňatům v průběhu pokusů bylo krmivo podáváno v přebytku alespoň 10 %. Ke konci pokusu po usmrcení zvířat byly stanoveny parametry, které jsou uvedeny v následující tabulce:

	kontrola	(+)-cimaterol	(-)-cimaterol	cimaterol
počáteční hmotnost v kg	34,4	34,8	34,2	34,9
výsledná hmotnost v kg	45,4	45,7	48,0	46,0
přírůstek v g na den	259	268	324	275
přírůstek v g na kg krmivá	190	184	220	196
Složení tkáně bez kostí v g/kg voda	501	501	557	556
tuk	348	341	252	265
bílkovina	140	151	177	167

Jak již bylo uvedeno, je z biologických údajů zřejmé, že (-)-cimaterol je neočekávaně jediným nositelem požadovaného účinku. Vzhledem k tomu, že D-enantiomer má stejnou toxicitu jako L-enantiomer, je možno snížit při použití L-cimaterolu místo racemátu dvojnásobně riziko podávání.

Z tohoto důvodu je (-)-cimaterol a jeho adiční soli s kyselinami přijatelné z farmaceutického hlediska vhodné k léčbě otylosti, obstruktivních změn plicní tkáně, alergického astmatu, spastických zánětů průdušek, zánětlivých stavů a podobně.

U dospělého je jednotlivá dávka pohybuje v rozmezí 0,01 až 50 mikrogramů, s výhodou 0,01 až 10 mikrogramů 2 až 4x denně. Je možno použít účinnou látku nebo její soli s dalšími účinnými látkami a směs zpracovávat na obvyklé galenické lékové formy jako prášky, tablety, dražé, kapsle, čípky nebo suspenze.

Uvedenou látku a její adiční soli s kyselinami je možno užít také u zvířat, například psů, vzhledem k lipolytickému účinku k redukci nežádoucího ukládání tuku. To znamená u jatečních zvířat jako vepřů, skotu, ovcí a drůbeže také zvýšení jakosti masa. U zvířat je možno účinnou látku podávat perorálně, například vkrmivu, injekčně nebo také ve formě implantátů. Denní dávka je v tomto případě 0,01 až 100, s výhodou 0,01 až 10 mikrogramů/kg.

(-)-cimaterol a jeho adiční soli s kyselinami je možno užít také u zvířat k podpoře růstu, zvýšení produkce mléka a vlny a také pro zlepšené využití krmivá, kvality masa a k posunutí poměru masa k tuku ve prospěch masa. Účinnou látku je tedy možno užívat u všech typů domácích zvířat.

U užitkových a jatečných zvířat je možno účinnou látku používat například u skotu, vepřů, koní, ovcí, koz, králíků, zajíců, u kožešinových zvířat, jako norků a činčil, u drůbeže jako slepic, hus, kachen a krůt, u ryb, jako kaprů, lososů a podobně, a také u plazů, jako hadů a krokodýlů.

U doma chovaných zvířat, mezi něž patří savci, jako psi a kočky, ptáci jako papoušci a kanáři, akvarijní lybičky, například zlaté rybky, je možno uvedenou látku rovněž použít.

-4CZ 286389 B6

Účinná látka se podobá nezávisle na pohlaví zvířete v průběhu růstu i dospělosti zvířete. S výhodou se podává účinná látka v průběhu intenzivního růstu a nejvyšší výkonnosti zvířete, podle jeho druhu, měsíc až 10 let.

Množství účinné látky, které je zvířeti nutno podat k dosažení žádoucího účinku se může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou 0,01 až 50, zvláště 0,01 až 25 mikrogramů/kg denně. Vhodná dávka a vhodná doba podávání se mění podle druhu zvířete, jeho stáří, pohlaví, zdravotního stavu a způsobu krmení a stanoví ji snadno každý odborník.

Účinná látka se podává běžným způsobem, způsob podání závisí na druhu zvířete, jeho zdravotním stavu a podobně.

Účinnou látku je možno podat najednou nebo je možno ji podávat v průběhu celého růstu nebo jeho části, občas nebo kontinuálně. Při kontinuálním podávání může jít o podávání jednou nebo vícekrát denně v pravidelných nebo nepravidelných intervalech.

Sloučenina se podává perorálně nebo parenterálně ve vhodných prostředcích nebo v čisté formě. Vhodnými prostředky pro perorální podávání jsou prášky, tablety, granuláty, nápoje, dávky většího objemu jako krmivo, přísada do krmivá, užít je možno také prostředků určených k rozpuštění v pitné vodě.

Prostředky pro perorální podání obsahují účinnou složku v koncentraci 0,01 ppb až 100 %, s výhodou 0,01 ppb až 10 %.

Parenterálními prostředky jsou injekce ve formě roztoků, emulzí a suspenzí a také implantáty.

Prostředek může obsahovat pouze účinnou látku nebo ještě další účinné látky, minerální soli, stopové prvky, vitamíny, bílkoviny, barviva, tuky nebo chuťové látky.

Koncentrace účinné látky v hotovém krmivu je obvykle 0,01 ppb až 50 ppm, s výhodou 0,1 ppb až 10 ppm.

Účinné látky se mohou podávat jako takové nebo ve formě přídavných krmiv nebo koncentrátů do krmivá.

Krmivo podle vynálezu může obsahovat kromě účinné látky a popřípadě kromě obvyklé směsi vitamínů a minerálních látek například pro vepře ječmen, pšeničné otruby, fazole, šrot po extrakci řepy a krmný tuk, pro brojlery kukuřici, sojovou mouku, masovou moučku, krmný tuk a sojový olej, v případě skotu řepné řízky, kukuřičné palice, slad, sojovou mouku, pšenici a melasu a v případě jehňat ječmen, sojovou mouku, kukuřici a melasu. K tomuto krmivu se přidává účinná látka v koncentraci 0,01 ppb až 0,50 %, s výhodou 0,1 ppb až 0,05 %. Tato předběžná směs obsahuje například 5 až 10 000, s výhodou 50 až 1000 mg účinné látky, s výhodou v 1000 g kukuřičného škrobu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

-5CZ 286389 B6

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad (-)-1-(4’-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol

a) (-)-1-(4’-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol-(+)-0,0’-dibenzoyl-Dhydrogentartrát

50,0 g, 0,23 mol cimaterolu a 82,4 g, 0,23 mol -(+)-0,0’-dibenzoyl-D-vinné kyseliny se rozpustí v 500 mol methanolu při teplotě místnosti. Po krátké době počne krystalizovat hydrogentartrát cimaterolu. Krystalická suspenze se míchá přibližně 2 hodiny při vnitřní teplotě 19 až 20 °C, pak se zfiltruje za odsávání, filtrační koláč se promyje chladným methanolem a pak se suší při 50 °C do konstantní hmotnosti.

Výtažek je 90 g, tj. 68,0 % teoretického množství, vztaženo na výchozí racemát.

Teplota tání uvolněné báze je 162,8 °C, čistota = 8 %.

b) 88 g hydrogentartrátu, získaného ve stupni a) se vaří v 500 ml methanolu pod zpětným chladičem až do úplného rozpuštění a čirý roztok se opět zchladí na vnitřní teplotu 15 °C. Vysrážené krystalky se míchají ještě 2 až 3 hodiny při teplotě 15 až 18 °C, pak se odfiltrují za odsávání, promyjí chladným methanolem a usuší.

Výtěžek je 62 g, 70,5 % teoretického množství, vztaženo na výchozí materiál.

Teplota tání uvolněné báze je 160,9 °C, čistota = 24 %.

c) 60g hydrogentartrátu ze stupně b) se stejně jako ve stupni za a) rozpustí ve 350 ml methanolu při teplotě varu, krystalická směs se míchá 12 hodin při teplotě 10 až 15 °C, odfiltruje se za odsávání, promyje chladným methanolem a krystalky se usuší.

Výtěžek je 34 g, tj. 56,7 % teoretického množství, vztaženo na výchozí materiál.

Teplota tání uvolněné báze je 151, 6 °C, čistota = 45 %.

Po druhém překrystalování je celkový výtěžek stále ještě 27,2 % teoretického množství, vztaženo na použitý racemát, přičemž se dosáhne přebytku enantiomeru pouze 45 %. Vzhledem k vysokým ztrátám bylo od dalšího provádění krystalizace upuštěno.

Příklad 1 (-)-1-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol

a) (-)-1-(4-amino-3'-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol-(+)-O,O'-dibenzoyl-Dhydrogentartrát

50g, 0,23 mol l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanolu a 82,4 g, 0,23 molu kyseliny (+)-0,0 '-dibenzoyl-D-vinné se rozpustí v baňce se třemi hrdly a objemem 1 litr za míchání při teplotě 25 až 28°C v 500 ml methanolu. Z čirého roztoku počne po 1 až 2 minutách

-6CZ 286389 B6 krystalizovat levotočivý diastereomemí hydrogentartrát. Po přibližně 2 hodinách míchání při teplotě 25 až 28°C se krystalický materiál odfiltruje za odsávání, promyje se malým množstvím methanolu a pak se suší na vzduchu při teplotě 50 °C.

Výtěžek je 44 g, 66,5 % teoretického množství,

Teplota tání je 140 až 141 °C.

b) 42 g hydrogentartrátu ze stupně a) se rozpustí v baňce se třemi hrdly a objemem 1 litr při teplotě varu za míchání v 550 ml methanolu a horký roztok se zfiltruje v tlakovém filtračním zařízení s objemem 2 litry přes filtr Seitz-EK. Filtrát se za mírného podtlaku odpaří na 100 až 150 ml a získaná krystalická se ještě přibližně 1 hodinu míchá při teplotě 25 až 28 °C. Pak se krystalický materiál odfiltruje za odsávání, promyje se malým množstvím methanolu a při teplotě 50 °C se suší na vzduchu.

Výtěžek je 35,7 g, ti. 85 %, vztaženo na výchozí hydrogentartrát.

Teplota tání je 140 až 141 °C.

c) (-)-1-(4'-amino-3 '-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol

36,0 g hydrogentartrátu z předchozího stupně se při teplotě místnosti smísí s 50 ml koncentrovaného amoniaku a 150 ml vody, po jedné hodině míchání se krystalická suspenze zfiltruje, krystalky se důkladně promyjí deionizovanou vodou a pak se při teplotě místnosti suší na vzduchu až do stále hmotnosti.

Výtěžek je 11,7 g, tj. 85,6 % teoretického množství.

Teplota tání je 146,5 °C.

alfa = -4,37° | alfa|_D ²⁰ = -31° čistota = 99,4 %.

Příklad 2 (+)-1 -(4 '-amino-3 '-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol

a) (+)-1-(4 '-amino-3 '-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol-(-)-0,0'-dibenzoyl-Lhydrogentartrát

Tato látka se získá způsobem podle příkladu 1 a), jako výchozí materiál se užije 1-(4'-amino-3'kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol a kyselina (-)-0,0 '-dibenzoyl-L-vinná.

Výtěžek je 69,8 % teoretického množství.

Teplota tání je 140 až 141 °C.

b) Další čištění se provádí způsobem podle příkladu lb).

Výtěžek 83 %, vztaženo na výchozí hydrogentartrát.

Teplota tání je 140 až 141 °C.

-7CZ 286389 B6

c) (+)-1-(4 '-amino-3 '-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol

Tato látka se získá způsobem z příkladu lc).

Výtěžek je 81 % teoretického množství.

Teplota tání je 146,5 °C.

alfa = + 4,38° | alfa | _D ²⁰= + 31,5 °, čistota je 98,2 %.

Příklad 3 (+)-1-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-Ísopropylaminoethanol

Netečný louh, získaný v příkladu la) se po vysrážení odpaří ve vakuu do sucha, získaný odparek se smísí s 50 ml koncentrovaného amoniaku a 150 ml vody a míchá se 2 hodiny při teplotě 5 až 10 °C. Směs se zfiltruje za odsávání, filtrační koláč se dobře promyje vodou a pak se usuší na vzduchu při teplotě místnosti.

Výtěžek je 26,5 g, tj. 53 %, vztaženo na použitý racemát.

Takto získaný surový (+)-1-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol se čistí pomocí kyseliny (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinné způsobem podle příkladu 2:

a) Výtěžek je 39,7 g, tj. 56,8%, vztaženo na použitou racemickou směs enantiomeru. Teplota tání: 140 až 141 °C.

b) Výtěžek je 87 %, vztaženo na použitý hydrogentartrát.

Teplota tání: 140 až 141 °C.

c) Výtěžek je 78,5 % teoretického množství.

Teplota tání je 146,5 °C.

alfa = +4,37 °C

I alfa | _D ²⁰ = + 31 °, čistota je 98 %.

Příklad 4 (-)-1-(4'-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol g (+)-1-(4'-amino-3 '-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol-(+)-0,0'-dibenzoyl-Lhydrogentartrátu, získaného podle srovnávacího příkladu, stupeň a) se uvede do suspenze v 500 ml methanolu a pak se směs 1 hodinu míchá při vnitřní teplotě 28 °C. Použitý výchozí materiál se odfiltruje za odsávání, promyje malým množstvím methanolu a pak se suší při teplotě 50 °C do konstantní hmotnosti.

Výtěžek je 28,0 g, tj. 56 %, vztaženo na racemickou směs enantiomerů.

Takto získaný hydrogentartrát se rozloží podle příkladu lc) zředěným amoniakem.

Výtěžek je 9,14 g, 86 % teoretického množství.

-8CZ 286389 B6

Teplota tání je 145 °C.

alfa = -4,37°

I alfal _d ²⁰ = - 31 ° čistota = 98 %.

Příklad 5

Tablety s obsahem 2 mikrogramy (-j-cimaterolu

Tablety s uvedeným obsahem účinné látky mají na jednu tabletu následující složení:

složka	množství v mg
účinná složka mléčný cukr bramborový škrob polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý	0,002 82,498 33,000 4,000 0,050
celkem	120,000

Způsob výroby:

Účinná složka s polyvinylpyrrolidon se rozpustí v ethanolu. Směs mléčného cukru a bramborového škrobu se rovněž zvlhčí směsí účinné složky a granulačního roztoku. Pak se směs za vlhka protlačí sítem s průměrem ok 1,5 mm. Pas se směs suší při 50 °C a pak se za sucha protlačí sítem s průměrem ok 1,0 mm. Získaný granulát se mísí se stearanem hořečnatým a lisuje na tablety.

Hmotnost tablety: 120 mg

Průměr tablety: 7 mm, tableta je plochá.

Příklad 6

Dražé s obsahem 1 mikrogram (-)-cimaterolu

Jedna tableta obsahuje následující množství jednotlivých složek:

složka	množství v mg
bramborový škrob polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý	33,000 4,000 0,500
celkem	120,000

-9CZ 286389 B6

Způsob výroby:

Jádra dražé se vyrábí stejně jako tablety z příkladu 5.

Hmotnost jádra je 120 mg.

Průměr jádra je 7 mm, jádro je vypouklé.

Pak se jádra známým způsobem potahují směsí, tvořenou cukrem a mastkem. Hotová dražé se leští pomocí včelího vosku. Hmotnost draží je 200,0 mg.

Příklad 7

Želatinové zasouvací kapsle s obsahem 1 mikrogram (-}-cimaterolu

Jedna kapsle obsahuje následující množství jednotlivých složek:

složka	množství v mg
účinná složka mléčný cukr kukuřičný škrob	0,001 59,999 60,000
celkem	120,00

Způsob výroby:

Účinná látka se důkladně promísí s mléčným cukrem a s kukuřičným škrobem a pak se plní do zasouvacích želatinových kapslí vhodné velikosti. Jedna kapsle obsahuje 120,0 mg směsi.

Příklad 8

Ampule se 2 mikrogramy (-)-cimaterolu ve 2 ml

Jedna ampule obsahuje následující množství jednotlivých složek:

složka	množství
účinná složka kyselina citrónová hydrogenfosforečnan sodný chlorid sodný voda pro injekční užití do	0,002 mg 2.500 mg 7.500 mg 4,600 mg 2,000 ml

Způsob výroby:

Účinná složka, složky pufru a chlorid sodný se rozpustí ve vodě pro injekční podání a pak se roztok sterilizuje filtrací.

Plnění: do hnědých ampulí o objemu 2 ml v atmosféře ochranného plynu, například dusíku.

-10CZ 286389 B6

Sterilizace: 20 minut při teplotě 120 °C.

Příklad 9

Čípky s obsahem 2,5 mikrogramy (-j-cimaterolu

Jeden čípek obsahuje následující množství jednotlivých složek základní hmota pro čípky, například Witepsol W 45 1699,975 g celkem 1700,000 mg

Způsob výroby:

Do roztavené a na 40 °C zchlazené základní hmoty se pomocí homogenizátoru vmísí jemně prášková účinná látka a hmota se vlije při 37 °C do mírně předchlazených forem.

Tímto způsobem se získají čípky s uvedeným obsahem účinné látky, jeden čípek má hmotnost 1,7 gPříklad 10

Sirup s obsahem 2 mikrogramy (-)-cimaterolu v 5 ml

100 ml sirupu obsahuje následující složky:

účinná složka kyselina benzoová kyselina vinná cukr pomerančová aroma poživatelná červeň destilovaná voda

Způsob výroby:

0,04 mg

0,10 g

1,00 g 50,00 g

1,00 g

0,05 g do 100,00 ml

Přibližně 60 g destilované vody se zahřeje na 80 °C a pak se postupně rozpustí kyselina benzoová, kyselina vinná, účinná složka, barvivo a cukr. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá aromatická látka a roztok se doplní na uvedený objem, načež se sirup zfiltruje.

Příklad 11

Aerosolový sprej, z něhož se uvolní 1 mikrogram (-)-cimaterolu najedno stlačení Složení:

sojový lecithin směs hnacích plynů 11/12/114(23:54:23) celkem

0,05000 mg

69,96975 mg

70,00000 mg

-11 CZ 286389 B6

Příklad 12

Aerosolový sprej, z něhož se uvolní 1 mikrogram (-)-cimaterolu najedno stlačení

Složení:

účinná složka čistý 99,9% ethanol směs hnacích plynů jako v příkladu 11	0,00025 mg 0,87500 mg 69,12475 mg
celkem	70,00000 mg

Příklad 13

Inhalační roztok s obsahem 59 mg (-)-cimaterolu na 100 ml

Složení:

účinná složka chlorid sodný benzalkoniumchlorid destilovaná voda

0,59 mg 900,00 mg 25,00 mg do 100,00 ml

Způsob výroby:

Účinná látka, chlorid sodný a benzalkoniumchlorid se rozpustí v destilované vodě a roztok se za sterilních podmínek zfíltruje.

Příklad 14

Krmivo II pro jatečně vepře

Krmivo pro jatečně vepře obsahuje následující množství jednotlivých složek v 1 kg.

složka	množství v g
ječmen pšeničné otruby manioková mouka krmné fazole šrot po extrakci řepky krmný tuk minerální směs pro vepře bez lysinu přídavná směs s účinnou látkou	379 200 135 100 100 65 20 1

Uvedené složky se v udaném množství smísí s jejich smísením vznikne 1 kg krmivá.

g přídavné směsi s účinnou látkou obsahuje například 2 mg složky a 0,998 g kukuřičného škrobu.

- 12CZ 286389 B6

Příklad 15

Krmivo II pro brojlery množství v g/kg složka

kukuřice	634
sojová mouka	260
masová moučka	40
krmný tuk	25
sojový olej	17
hydrogenfosforečnan vápenatý	12
uhličitan vápenatý	6
směs vitamínů a minerálních látek	5
přídavná směs s účinnou látkou	1

Tyto složky poskytnou po smísení v uvedeném množství 1 kg krmivá.

g přídavné směsi s účinnou látkou obsahuje například 1 mg účinné látky a 0,999 g kukuřičného škrobu.

Příklad 16

Krmivo pro skot:

složka g/kg

řepné řízky	600,0
kukuřičný maz	100,0
sladové klíčky	50,0
sojová mouka	35,0
pšenice	119,0
melasa	60,0
krmné fosfáty	12,0
uhličitan vápenatý	2,5
chlorid sodný	5,0
minerální látky	10,0
přídavné krmivo s vitamíny	5,5
směs s účinnou látkou	1,0

Uvedené složky v udaném množství poskytnou po důkladném promíchání 1 kg výsledného krmivá.

g směsi s účinnou látkou obsahuje například 2 mg účinné látky a 0,998 g kukuřičného škrobu.

- 13CZ 286389 B6

Příklad 17

Krmivo pro výkrm jehňat:

složka g/kg ječmen690 sojová mouka100 kukuřice159 melasa30 směs vitamínů a minerálních látek20 směs s účinnou látkou1

Uvedené složky poskytnou v udaném množství po důkladném promíchání 1 kg výsledného krmivá.

Claims

1. (-)-l-(4’-Amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol a adiční soli této látky s kyselinami.

2. (-)-l-(4’-Amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol podle nároku 1 ve formě fysiologicky přijatelných adičních solí.

3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 2-isopropylaminoethanol podle nároku 1 nebo jeho fysiologicky přijatelnou sůl podle nároku 2 a alespoň jeden inertní nosič a/nebo ředidlo.

4. Použití 2-isopropylaminoethanolu podle nároku 1 nebo jeho solí podle nároku 2, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení otylosti, obstruktivních plicních změn, alergického astmatu, spastického zánětu průdušek, zánětů a bolestivých stavů.

5. Použití 2-isopropylaminoethanolu podle nároku 1 nebo jeho solí podle nároku 2 jako prostředku pro urychlení růstu a zvýšení přírůstku hospodářských zvířat.

6. Krmivo a přídavné krmivo pro zvířata, vyznačující se tím, že obsahuje 2isopropylaminoethanol podle nároku 1 nebo jeho sůl podle nároku 2.

7. Krmivo pro zvířata, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze skupiny 2-isopropylaminoethanol podle nároku 1 nebo jeho sůl podle nároku 2.

8. Způsob výroby (-)-1-(4’-amino-3’-kyanofenyI)-2-isopropylaminoethanolu, vyznačující se tím, že se l-(4’-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol současným rozpouštěním s alespoň dvěma ekvivalenty opticky aktivní dvojsytné pomocné kyseliny, jako kyseliny (-)-O,O'-dibenzoyl-vinné nebo kyseliny (-)-O,O'-ditolyl-L-vinné nechá krystalizovat v methanolu při teplotě 20 °C, vykrystalizovaná diastereomemí sůl se oddělí,

- 14CZ 286389 B6 enantiomemí báze se uvolní a popřípadě převede na některou ze svých adičních solí s kyselinou, přijatelnou z fysiologického hlediska.

9. Diastereomemí adiční soli l-(4’-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanolu s opticky aktivní dvojsytnou pomocnou kyselinou, a to kyselinou (-)-O,O'-dibenzoylvinnou nebo (-)-O,O'-dibenzoyl-L-vinnou jako meziprodukty k provádění způsobu podle nároku 8.

10. Diastereomemí adiční sůl podle nároku 9, (-)-l-(4’-amino-3’-kyanofenyl)-2-isopropylaminoethanol-(-)-C),O'-dibenzoyl-L-hydrogentartrát jako meziprodukt k provádění způsobu podle nároku 8.