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KR0183024B1 - 시마테롤의 거울상이성체의 분리, (-)-시마테롤 및 약학 조성물 또는 능률 증진제로서 이들의 용도 - Google Patents

시마테롤의 거울상이성체의 분리, (-)-시마테롤 및 약학 조성물 또는 능률 증진제로서 이들의 용도 Download PDF

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KR0183024B1
KR0183024B1 KR1019910007085A KR910007085A KR0183024B1 KR 0183024 B1 KR0183024 B1 KR 0183024B1 KR 1019910007085 A KR1019910007085 A KR 1019910007085A KR 910007085 A KR910007085 A KR 910007085A KR 0183024 B1 KR0183024 B1 KR 0183024B1
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레제만 볼프강
뒤르 아돌프
엥겔하르츠 귄터
프란시스 쿼어크 존
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에베르하르트 리히터, 칼 요트. 슐테
베링거 인겔하임 베트메디카 게엠베하
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Abstract

본 발명은 시마테롤의 거울상이성체를 분리하는 방법, (-)-시마테롤, 이의 산부가염, 이를 제조하는 방법 및 약학 조성물 또는 능률 증진제로서 이들의 용도에 관한 것으로, 시마테롤의 거울상이성체 (-)-시마테롤은 시마테롤과 적어도 2 당량의 광학적으로 활성적인 이염기 보조산을 적합한 용매에 용해시켜 결정시킨 다음 결정된 부분 입체 이성체염을 분리시켜 제조한다.

Description

시마테롤의 거울상이성체의 분리, (-)-시마테롤 및 약학 조성물 또는 능률 증진제로서 이들의 용도
US-A-4,119,710에는 특히 라세메이트 1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올(일반명 : 시마테롤) 및 그의 약제학적 특성이 기술되어 있다. 따라서, US-A-4,119,710에 기술된 화합물은 진통 및 자궁-진경 효과와 선조 근조직에 대한 항경련 효과 외에, 특히 β2-유사 효과 및 β1-차단효과를 가지며, 치환에 따라 하나 또는 다른 효과가 우세하다. d-(+)-화합물이 특히 β1-수용체에 대해 선택적 효과를 가지며, 1-(-)-화합물이 β2-수용체에 대해 바람직한 효과를 갖는다는 것이 US-A-4,119,710에 기재되어 있다.
또한, US-A-4,407,819에는 특히 동물에 있어서 시마테롤의 능률-증진효과(performance-enhancing effect)에 대해 기술되어 있다.
일반적으로, 라세메이트의 두 거울상이성체 중 하나가 다른 거울상이성체보다 더 효과적인 것으로 알려져 있다. 이러한 이유로, 본 출원은 문헌에 공지되어 있는 라세메이트를 그의 신규한 거울상이성체로 분리하는데 목적을 두고 있다.
놀랍게도, 이미 US-A-4,119,710에 이들 화합물의 라세메이트를 분리하는 다음과 같은 두가지 방법이 기술되어 있지만, 상기의 문제를 해결하는데 몇가지 난점이 있다 : a) 상응하는 라세메이트를 키랄 아실기와 반응시킨 후, 키랄 아실기(예. (-)-메틸카르보닐기)를 분해시켜 수득된 부분 입체 이성체의 혼합물을 분리하거나, b) 부분 입체 이성체 염의 혼합물을 광학적 활성 보조산으로 분별 결정화시킨다.
시아노기는 반드시 수행되는 과정인 키랄 아실기의 가수분해 또는 가수소분해 동안 가수분해 또는 가수소분해에 의해 적어도 부분적으로 변화되기 때문에, 상기 라세메이트 분리방법 a)는 시마테롤에 존재하는 시아노기로 인하여 처음부터 가망있어 보이지 않았다.
상응하는 부분 입체 이성체염을 적합한 용매에 가열 용해시킨 후, 냉각시켜 덜 용해된 부분 입체 이성체 염을 우선 결정화시키고, 필요에 따라 순수하고 덜 용해된 부분 입체 이성체 염이 분리될 때까지 상기 과정을 수회 반복한 다음, 수득한 순수한 부분 입체 이성체 염으로부터 목적하는 거울상이성체 염기를 유리시키는 과정으로 이루어지는 통상의 라세메이트 분리방법 b)로는 첨부된 참조예에서 명확히 알 수 있는 바와 같이, 시마테롤의 경우에 원하는 결과를 얻을 수 없다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 시마테롤 및 적어도 2 당량, 적합하게는 2 내지 7 당량, 바람직하게는 2 내지 4 당량의 광학적 활성 이염기 보조산, 예를 들어 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산, (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산, (-)-O,O'-디톨릴-L-타르타르산 또는 (+)-O,O'-디톨릴-D-타르타르산을 각각의 보조산에 특이적인 온도, 바람직하게는 20℃ 이상, 더욱 바람직하게는 25 내지 30℃의 온도 범위로 유지시키면서 적합한 용매에 용해시켜 그의 두 부분 입체 이성체 염을 수득한 후, 연속해서 거울상이성체 염기를 유리시킴으로써 목적하는 거울상이성체 중 하나를 농축 형태로 함유할 수 있는 라세메이트 시마테롤을 분리할 수 있음이 밝혀졌다. 목적하는 부분 입체 이성체염은 단시간, 예를 들면 1 내지 5분 후 적어도 ee=90%의 순도로 침전되며, 그 사이에 온도는 각각의 보조산에 특징적인 범위 이하로 내려가지 않도록 하여야 한다. 바람직하게, 두 성분들은 동시에 용해되고, 명백히 한 성분의 용액을 다른 성분의 용액에 첨가할 수 있다.
보조산으로서 2 내지 7 당량, 바람직하게는 2 내지 3 당량의 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산 또는 (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 사용하여 25℃ 이상, 바람직하게는 25 내지 30℃의 온도 범위에서 라세메이트의 분리를 수행하는 것이 특히 유리하다. 예를 들면, 1몰의 시마테롤 및 1몰의 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산 또는 (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 메탄올에 동시에 용해시킨 후, 순수한 (+)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올-(-)-O,O'-디벤조일-L-하이드로젠 타르트레이트 또는 (-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올-(+)-O,O'-디벤조일-D-하이드로젠 타르트레이트가 수득되고 단시간, 예를 들면 1 내지 2분 후, 문제의 순수 부분 입체 이성체 하이드로젠 타르트레이트가 결정화되기 시작한다. 이 염은 1 단계 후에도 적어도 ee=94%의 고순도로 생성된다. 높은 순도가 요구될 경우, 필요에 따라, 단일 침전 과정 후에 수득된 부분 입체 이성체 하이드로젠 타르트레이트를 용해시키고 25℃ 이상에서 재결정화시킴으로써 분리 과정을 1회 또는 수회 반복할 수 있다.
이렇게 수득된 부분 입체 이성체 염으로부터 염기, 바람직하게는 묽은 암모니아를 사용하여 목적하는 순수한 거울상이성체염을 유리시킨 후, 유리된 순수 염기를 통상의 방법으로 분리한다.
수득된 거울상이성체 염기를 필요에 따라, 그의 산부가염으로, 보다 특별하게는 약제학적으로 사용하기 위해 유기 또는 무기산, 바람직하게는 유기산과의 생리적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
그러나, 본 발명에 따른 방법의 특히 주목할만한 특징은 온도가 뜻하지 않게 상술한 범위 이하로 떨어지는 경우에도, 예로서 수득된 라세메이트 시마테롤-O,O'-디벤조일-L-하이드로젠 타르트레이트 또는 시마테롤-O,O'-디벤조일-D-하이드로젠 타르트레이트가 재현탁 및 25℃ 이상으로 가열 후, 목적하는 순수 부분 입체 이성체 하이드로젠 타르트레이트로 전환될 수 있다는 것이다.
따라서 본 발명은 또한 상기 언급한 부분 입체 이성체 염, 즉 (-)-시마테롤 또는 실질적으로 광학적으로 순수한 즉, 적어도 ee=90%, 바람직하게는 94 내지 100%의 광학적 순도를 가지는 (-)-시마테롤, 그의 산부가염, 보다 특히는 유기 또는 무기산과의 생리적으로 허용되는 산부가염, 및 약제학적 조성물과 동물에 있어서 능률 증진제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
하기의 시험 보고는 시마테롤의 L-거울상이성체, 즉 (-)-시마테롤(용어(-)-시마테롤은 나트륨-D-선의 선형 편광의 진동면이 좌로 회전하는 거울상이성체를 가리킴)이 놀랍게도 시마테롤 중 생물학적 효과를 나타내는 유일한 캐리어임을 나타낸다.
1. 시마테롤의 두 거울상이성체를 비교 시험하여 기관지의 평활근, 골격근 조직 및 지방 세포에 대한 그의 β-유사 효과에 대해 조사한다. 이들을 또한 급성 독성에 대해서도 비교한다.
평활근에 대한 β-유사 효과는 정맥 투여 후 기니-피그에서 아세틸콜린-유도된 기관지 경련증과 비교하여 콘제트와 뢰슬러(KONSETT and)에 의해 고안된 시험(참조 : Arch. Exp. Path. Pharmakol, 195, 71-74 (1940))에서의 기관지 이완효과로 시험하였다. 다양한 양의 시험물질에 의한 기관지경련 억제효과로부터, ED50값을 선형 회귀 분석에 의해 기관지 경련을 50% 억제하는 용량으로서 계산하였다.
하기 표에 그 결과가 제시되어 있다 :
L-거울상이성체가 상응하는 D-거울상이성체 보다 기관지의 β-수용체에 대해 약 100배 더 효과적이다.
골격근조직에 대한 β-유사 효과는 보우만과 노트(BOWMAN and NOTT)의 방법(참조 : Pharmacol. Rev. 21, 27(1969))을 사용하여 시험하였다. 이 방법에서는 정맥 투여 후에 마취된 고양이의 불완전하게 강직성 수축하는 가자미근의 장력에 미치는 영향을 조사한다.
수득된 결과는 하기 표에 제시되어 있다 :
시마테롤의 L-거울상이성체는 골격 근조직의 β-수용체에 대해 상응하는 D-거울상이성체보다 100배 이상 더 효과적이다.
지방세포에 대한 β-유사 효과는 정맥 투여 후 의식이 있는 토끼에 대한 지방분해 효과면에서 조사하였다. 다양한 양의 시험 물질에 의해 얻어진 토끼 혈액 중 유리 지방산의 변화량(DUNCOMBE의 방법으로 측정 : Biochem. J. 88, 8(1963))을 이용하여 선형 회귀 분석에 의해 ED즉, 혈액 중 유리 지방산 양의 50% 증가를 초래하는 투여량을 계산하였다.
수득된 결과는 하기 표에 제시되어 있다 :
토끼 혈액 중의 유리 지방산을 50% 증가시키는데 필요한 D-시마테롤의 투여량은 상응하는 L-거울상이성체의 경우보다 약 100배 더 많다.
급성 독성은 체중 20 내지 25g의 수컷 생쥐와 암컷 생쥐에서 정맥 투여 후에 측정하였다. 샘플 분석에 의해 물질을 투여하여 14일내에 죽은 동물의 백분율로부터 LD값을 계산하였다.
하기 표에 그 결과가 제시되어 있다 :
2. 2mg/kg의 시험 물질을 첨가한 사료(kg 당 건조 조성 : 145g의 조 단백질+70g의 조 섬유질+17g의 오일+50g의 조 무기물)를 6주간 급식시킨 8달된 새끼양 10마리의 그룹에 대해 (-)-시마테롤의 능률 증진 효과를 조사하였다. 동시에, 시험 기간동안 적어도 10% 초과량의 사료가 새끼양에게 급식되었음을 확인하는 단계를 밟는다. 새끼양을 도살시키고 다음 결과를 얻었다 :
이미 언급한 바와 같이, 제시된 생물학적 데이타는 놀랍게도 (-)-시마테롤이 목적 효과의 유일한 캐리어임을 나타낸다. 그러나, D-거울상이성체는 L-거울상이성체와 동일한 독성을 갖기 때문에 라세메이트 대신 L-시마테롤을 사용함으로써 사용 위험율을 2배 개선시킬 수 있다.
(-)-시마테롤과 그의 생리적으로 허용되는 산부가염은 따라서 비만증, 폐색성 폐변화, 알레르기성 기관지 천식, 경련성 기관지염, 염증 또는 조산을 치료하는데 적합하다.
성인의 경우에, 단일 투여량은 1일 2 내지 4회에 0.01 내지 50㎍, 바람직하게는 0.01 내지 10㎍이다. 상기 목적을 위해, (-)-시마테롤 또는 그의 생리적으로 허용되는 염은, 임의로 다른 활성물질과 배합하여 분말, 단순 정제, 피복 정제, 캡슐, 좌약 또는 현탁액과 같이 통상의 생약 제제에 혼입시킬 수 있다.
또한, (-)-시마테롤과 그의 산부가염은 개와 같은 비만 동물을 치료하고, 그의 체중 감소 효과(지방분해 효과)에 의해 가축 동물의 바람직하지 않은 지방 축적을 감소시키기 위해, 즉 돼지, 소, 양 및 가금류와 같은 가축 동물의 고기 질을 향상시키기 위해 사용할 수 있다. 상기-언급한 화합물은 경구 또는 비-경구 경로에 의해, 예를 들면 사료 첨가물로써 또는 주사에 의해 또는 주입에 의해 동물에게 투여할 수 있다.
1일 투여량은 체중 kg 당 0.01 내지 100㎍, 바람직하게는 체중 kg 당 0.01 내지 10㎍이다.
또한, (-)-시마테롤 및 그의 산부가염은 동물에 있어서, 성장, 우유 및 털 생산을 증진 및 촉진시키고, 사료 이용률, 사체의 질을 향상시키며 고기의 질을 높이도록 고기 대 지방의 비율을 변화시키기 위해 능률 증진제로 사용될 수 있다. 활성물질은 농업용, 사육용, 전시용 및 애완용 동물에 사용된다.
농업용 및 사육용 동물로는 소, 돼지, 말, 양, 염소, 집토기, 산토끼, 사슴과 같은 포유동물, 밍크 및 친칠라와 같은 모피동물, 닭, 거위, 오리, 칠면조와 같은 가금류, 잉어, 송어, 연어, 장어, 방어, 창꼬치와 같은 어류 및 뱀과 악어와 같은 파충류가 포함된다.
전시용 동물 및 애완용 동물에는 개 및 고양이와 같은 포유동물, 앵무새 및 카나리아와 같은 조류 및 장식용과 수족관 고기(예. 금붕어)와 같은 어류가 포함된다.
동물의 성별에 상관없이 동물의 모든 성장과 활동 단계 동안에 활성물질을 사용한다. 바람직하게는, 집중적인 성장 및 활동 단계동안 활성물질을 사용한다. 동물의 종류에 따라, 집중적인 성장 활동 단계는 1달 내지 10년 지속된다.
목적 효과를 얻기 위하여 동물에 투여되는 활성물질의 양은 이들 활성물질의 유리한 특성에 따라 상당히 변할 수 있다. 이러한 양은 바람직하게는 체중 kg 당 1일 0.01 내지 50㎍, 특히는 0.01 내지 25㎍이다. 활성물질의 적정량과 적정 치료기간은 특히 동물의 종류, 나이, 성별, 건강상태 및 동물을 유지시키고 급식하는 방식에 따라 좌우되며 본 분야의 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
활성물질은 통상의 방법으로 동물에게 투여한다. 투여방법은 특히 동물의 종류 및 동물의 행동과 건강상태에 따라 좌우된다.
활성물질은 한번에 투여할 수 있다. 그러나, 부분적 또는 모든 성장 단계에 걸쳐 일시적으로 또는 지속적으로 활성물질을 투여하는 것도 가능하다. 지속적으로 투여할 경우, 정기적 또는 부정기적인 간격으로 하루에 1회 또는 수회 투여할 수 있다.
물질은 적합한 제형 또는 순수형태로 경구 또는 비경구적 경로에 의해 투여한다. 경구적 제형으로는 분말, 정제, 과립, 음약, 거환제(boli), 사료, 사료용 프리믹스(premix) 및 음료수 투여용 제제가 있다.
경구 제제는 활성물질을 0.01ppb-100%, 바람직하게는 0.01ppb-10%의 농도로 함유한다.
비경구 제형으로는 용액, 유제, 현탁액 형태의 주사제 및 삽입물이 있다.
활성물질은 그 자체만의 제제로 또는 다른 활성물질, 무기염류, 미량원소, 비타민, 단백질, 착색제, 지방 도는 향미제와의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
최종 사료 중 활성물질의 농도는 일반적으로 약 0.01ppb 내지 50ppm, 바람직하게는 0.1ppb 내지 10ppm이다.
활성물질은 그 자체로서 또는 프리믹스나 농축 사료의 형태로 사료에 첨가할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사료는 활성물질 외에 가능하면 통상의 비타민 및 무기 혼합물, 예를 들면 돼지 사육의 경우 : 보리, 밀가루, 잠두, 평지 추출물 조각 및 식용 지방; 구이용 영계의 경우 : 옥수수, 대두분, 고기가루, 식용 지방 및 두유; 소의 경우 : 사탕무우 조각, 옥수수 글루텐, 맥아, 대두분, 밀과 당밀 및 새끼양의 경우 : 보리, 대두분, 옥수수 및 당밀을 함유한다. 이 사료에 상기 언급한 일반식 1의 화합물 중 하나를 활성물질로서 0.01ppb 내지 0.50%, 바람직하게는 0.1ppb 내지 0.05%의 농도로 첨가하며, 화합물은 활성물질 프리믹스의 형태로 첨가하는 것이 바람직하다. 이 프리믹스는 예를 들면 5 내지 10,000㎎, 바람작하게는 50 내지 1,000㎎, 편의상 1,000g의 옥수수 전분을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시되었다.
[참조예]
(-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올
a) (-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올-(+)-O,O'-디벤조일-D-하이드로젠 타르트레이트
50.0g (0.23mol)의 시마테롤 및 82.4g (0.23mol)의 (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 주변온도에서 500㎖의 메탄올에 용해시킨다. 신속히 용해시킨 후, 시마테롤의 하이드로젠 타르트레이트를 결정화시킨다. 결정 현탁액을 19 내지 20℃의 내부 온도에서 약 2시간 동안 교반한 후, 흡인 여과하고 여과 잔류물을 찬 메탄올로 세척한 다음 항량에 도달할 때까지 50℃에서 건조시킨다.
수득량 : 90g (사용된 라세메이트에 기준하여 이론치의 68.0%)
유리 염기의 융점 : 162.8℃
ee=8
b) a)에서 수득된 하이드로젠 타르트레이트 88g을 완전히 용해될 때까지 500㎖의 메탄올 중에서 환류시키고 등명한 용액을 약 15℃의 내부 플라스크 온도로 냉각시킨다. 침전된 결정을 15 내지 18℃에서 약 2 내지 3시간동안 교반하고 흡인 여과한 후, 찬 메탄올로 세척하고 건조시킨다.
수득량 : 62g (투입물질의 70.5%)
유리 염기의 융점 : 160.9℃
ee=24
c) b)에 따라 수득된 하이드로젠 타르트레이트 60g을 a)와 유사한 방법으로 비점에서 메탄올 350㎖에 용해시키고, 결정을 10 내지 15℃에서 약 12시간동안 교반한 후, 흡인 여과시키고 찬 메탄올로 세척한 다음 건조시킨다.
수득량 : 34g (투입물질의 56.7%)
유리 염기의 융점 : 151.6℃
ee=45
두번째 재결정화 후, 총 수율은 투입된 라세메이트를 기준으로 이론치의 단 27.2%이며, 단지 45의 거울상이성체 과잉율(ee)이 수득된다. 상당한 소모로 인하여 결정화는 지속되지 않는다.
[실시예 1]
(-)-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올
a) (-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올-(+)-O,O'-디벤조일-D-하이드로젠 타르트레이트
50g (0.23mol)의 1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올 및 82.4g (0.23mol)의 (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 25 내지 28℃에서 교반하면서 1 리터 삼구 플라스크 중의 500㎖의 메탄올에 용해시킨다. 약 1 내지 2분 후 좌선성 부분 입체 이성체의 하이드로젠 타르트레이트를 등명한 용액으로부터 결정화시킨다. 25 내지 28℃에서, 약 2시간 교반한 후, 결정을 흡인 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 다음 순환 공기 건조기 중에서 50℃로 건조시킨다.
수득량 : 44g (이론치의 66.5%)
융점 : 140-141℃
b) 실시예 1 a)에서 수득한 하이드로젠 타르트레이트 42g을 비등 온도에서 교반하면서 1 리터 삼구 플라스크 중, 550㎖의 메탄올에 용해시키고, 뜨거운 용액을 자이츠-EK (Seitz-EK) 필터를 사용하여 2 리터 필터 프레스로 여과한다. 여액을 약한 진공하에서 약 100 내지 150㎖의 용액으로 증발시키고 형성된 결정 현탁액을 25 내지 28℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 결정을 흡인 여과시키고 소량의 메탄올로 세척한 후, 순환 공기 건조기 중에서 50℃로 건조시킨다.
수득량 : 35.7g (사용된 하이드로젠 타르트레이트를 기준으로 85%)
융점 : 140-141℃
c) (-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올
실시예 1 b)에서 수득된 하이드로젠 타르트레이트 36.0g을 주변 온도에서 50㎖의 진한 암모니아 및 150㎖의 물에 천천히 첨가한다. 1시간 교반한 후, 결정 현탁액을 여과하고 탈이온수로 철저히 세척한 다음, 함량이 얻어질 때까지 순환 공기 건조기 중에서 주변 온도로 건조시킨다.
수득량 : 11.7g (이론치의 85.6%)
융점 : 146.5℃
[α] = -31°, ee=99.4
α=-4.37°
[실시예 2]
(+)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올
a) (+)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올-(-)-O,O'-디벤조일-L-하이드로젠 타르트레이트
실시예 1 a)와 유사한 방법으로 1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올 및 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산으로 부터 상기 화합물을 제조한다.
수율 : 이론치의 69.8%
융점 : 140-141℃
b) 실시예 1 b)과 같이 정제를 계속한다.
수율 : 사용된 하이드로젠 타르트레이트를 기준으로 83%
융점 : 140-141℃
c) (+)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올
실시예 1 c)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 81%
융점 : 146.5℃
[α] = +31.5°, ee=98.2
α=+4.38°
[실시예 3]
(+)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올
실시예 1 a)에 따른 침전에 의해 수득된 모액을 진공하에서 증발건조시키고, 수득된 잔류물을 50㎖의 진한 암모니아 및 150㎖의 물에 용해시킨 후, 약 5 내지 10℃에서 2시간동안 교반한다. 흡인 여과 후, 여과 잔류물을 물로 철저히 세척하고, 순환 공기 건조기 중에서 주변 온도로 완전히 건조시킨다.
수득량 : 26.5g (사용된 라세메이트를 기준으로 53%)
이렇게 수득된 조 (+)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페놀)-2-이소프로필아미노-에탄올은 실시예 2와 유사한 방법으로 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산을 사용하여 정제한다 :
a) 수득량 : 39.7g (사용된 라세메이트/거울상이성체 혼합물을 기준으로 56.8%)
융점 : 140-141℃
b) 수율 : 사용된 하이드로젠 타르트레이트를 기준으로 87%
융 점 : 140-141℃
c) 수율 : 이론치의 78.5%
융점 : 146.5℃
[α] = +31°, ee=98
α=+4.37°
[실시예 4]
(-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올
(-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올-(+)-O,O'-디벤조일-L-하이드로젠 타르트레이트(참조예 a)에 따라 제조, 유리 염기의 융점 : 162.8℃; ee=8) 50g을 500㎖의 메탄올로 현탁시키고, 약 28℃의 내부 플라스크 온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 흡인 여과한 후, 소량의 메탄올로 세척하고 일정 중량이 수득될 때까지 50℃에서 건조시킨다.
수득량 : 28.0g (라세메이트/거울상이성체 혼합물을 기준으로 56%)
이렇게 수득된 하이드로젠 타르트레이트는 묽은 암모니아를 이용하여 실시예 1 c)와 유사하게 유리시킨다.
수득량 : 9.14g (이론치의 86%)
융점 : 145℃
[α] = -31°, ee=98
α=-4.37°
[실시예 5]
2㎍의 (-)-시마테롤을 함유하는 정제
1개의 정제에 포함된 조성 :
활성물질 0.002mg
락토오스 82.498mg
감자 전분 33.000mg
폴리비닐피롤리돈 4.000mg
마그네슘 스테아레이트 0.050mg
120.000mg
제조방법 : 활성물질 및 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시킨다. 락토오스와 감자 전분의 혼합물을 활성물질/입화 용액으로 균질하게 습윤시킨다. 1.5mm 메쉬 스크린으로 습윤 선별을 수행한다. 혼합물을 50℃에서 건조시킨 후, 1.0mm 메쉬 스크린으로 건조 선별을 수행한다. 이렇게 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 정제로 압축시킨다.
정제 중량 : 120mg
펀치 : 7mm, 평면형
[실시예 6]
1㎍의 (-)-시마테롤을 함유하는 피복 정제
1개의 정제에 포함된 조성 :
활성물질 0.001mg
락토오스 82.499mg
감자 전분 33.000mg
폴리비닐피롤리돈 4.000mg
마그네슘 스테아레이트 0.500mg
120.000mg
제조방법 : 실시예 5의 정제와 유사한 정제 핵.
핵의 중량 : 120mg
펀치 : 7mm, 볼록형
공지의 방법에 의해 필수적으로 당과 활석을 함유하는 피복제로 핵을 피복한다. 최종 피복 정제를 밀랍으로 윤을 낸다.
피복 정제의 중량 : 200.0mg
[실시예 7]
1㎍의 (-)-시마테롤을 함유하는 장방형 젤라틴 캡슐
1개의 정제에 포함된 조성 :
활성물질 0.001mg
락토오스 59.999mg
옥수수 전분 60.000mg
120.000mg
제조방법 : 활성물질을 락토오스 및 옥수수 전분과 철저히 혼합하고 적합한 크기의 장방형 젤라틴 캡슐에 충전한다.
캡슐 함유량 : 120.0mg
[실시예 8]
2㎖ 당 2㎍의 (-)-시마테롤을 함유하는 앰풀
1개의 앰풀에 포함된 조성 :
활성물질 0.002mg
시트르산 2.500mg
인산 수소 나트륨 7.500mg
식염 4.600mg
앰풀용 물 2.000㎖ 되도록 하기에 적량
제조방법 : 활성물질, 완충물질 및 식염을 앰풀용 물에 용해시킨 후, 여과하여 병원균을 제거한다.
포장 : 보호 기체(N)하에서 갈색 2㎖ 앰풀에 충전
멸균 : 120℃에서 20분간
[실시예 9]
2㎍의 (-)-시마테롤을 함유하는 좌약
1개의 좌약에 포함된 조성물 :
활성물질 0.025mg
좌약 매스(예 : Witepsol W45) 1,699.975mg
1,700.000mg
제조방법 : 미소 분말의 활성물질을 침지 균질화기의 수단에 의해 40℃로 냉각시킨 용융 좌약 매스에서 교반하고 37℃에서 매스를 약간 냉각된 주형에 붓는다.
좌약 중량 : 1.7g
[실시예 10]
5㎖ 당 2㎍의 (-)-시마테롤을 함유하는 시럽
100㎖의 시럽에 포함된 조성 :
활성물질 0.04mg
벤조산 0.10g
타르타르산 1.00g
당 50.00g
오렌지 향미제 1.00g
적색 식품 착색제 0.05g
증류수 100.00㎖이 되도록 하기에 적량
제조방법 : 약 60g의 증류수를 80℃로 가열하고, 여기에 벤조산, 타르타르산, 활성물질, 착색제 및 당을 연속해서 용해시킨다. 용액을 주변 온도로 냉각시킨 후, 향미제를 첨가하고 혼합물을 특정 부피로 맞춘다. 시럽을 여과한다.
[실시예 11]
1회 활성화시 1㎍의 (-)-시마테롤을 방출하는 에어로졸 분무제
조성 :
활성물질 0.00025mg
콩의 레시틴 0.05000mg
추진제 기체 혼합물 11/12/114 (23 : 54 : 23) 69.94975mg
70.00000mg
[실시예 12]
1회 활성화시 1㎍의 (-)-시마테롤을 방출하는 에어로졸 분무제
조성물 :
활성물질 0.00025mg
99.9% 순수한 에탄올 0.87500mg
추진제 기체 혼합물 11/12/114 (23 : 54 : 23) 69.12475mg
70.00000mg
[실시예 13]
100㎖ 당 59mg의 (-)-시마테롤을 함유하는 흡입 용액
조성 :
활성물질 0.59mg
염화 나트륨 900.00mg
벤즈알코늄 클로라이드 25.00mg
증류수 100.00㎖이 되도록 하기에 적량
제조방법 : 활성물질, 식염 및 벤즈알코늄 클로라이드를 증류수에 용해시킨 후, 여과하여 병원균을 제거한다.
[실시예 14]
돼지 사육용 완전 식품 Ⅱ
보리 379g/kg
밀가루 200g/kg
매니옥(Manioc)가루 135g/kg
잠두 100g/kg
평지 추출물 조각 100g/kg
식용 지방 65g/kg
돼지용 리신이-풍부한 무기 사료 20g/kg
활성물질 프리믹스 1g/kg
상기 성분들을 상기 지정량으로 조심스럽게 혼합한 후, 1kg의 사료를 수득한다.
1g의 활성물질 프리믹스는 예를 들어 2mg의 활성물질 및 0.998g의 옥수수 전분을 함유한다.
[실시예 15]
구이용 영계 사육용 사료 Ⅱ
옥수수 634g/kg
대두분 260g/kg
고기가루 40g/kg
식용 지방 25g/kg
두유 17g/kg
인산 이칼슘 12g/kg
탄산 칼슘 6g/kg
비타민/무기물 혼합물 5g/kg
활성물질 프리믹스 1g/kg
상기 성분들을 상기 지정량으로 조심스럽게 혼합한 후 1kg의 사료를 수득한다.
1g의 활성물질 프리믹스는 예를 들어 1mg의 활성물질 및 0.999g의 옥수수 전분을 함유한다.
[실시예 16]
소 먹이용 농축 사료
사탕무우 조각 600.0g/kg
옥수수 글루텐 100.0g/kg
맥아 50.0g/kg
대두분 35.0g/kg
밀 119.0g/kg
당밀 60.0g/kg
사료용 인산염 12.0g/kg
탄산 칼슘 2.5g/kg
염 5.0g/kg
무기물 10.0g/kg
비타민 프리믹스 5.5g/kg
활성물질 프리믹스 1.0g/kg
상기 성분들을 상기 지정량으로 조심스럽게 혼합한 후, 1kg의 사료를 수득한다.
1g의 활성물질 프리믹스는 예를 들어 2mg의 활성물질 및 0.998g의 옥수수 전분을 함유한다.
[실시예 17]
양 사육용 사료
보리 690g/kg
대두분 100g/kg
옥수수 159g/kg
당밀 30g/kg
비타민/무기밀 프리믹스 20g/kg
활성물질 프리믹스 1g/kg
상기 성분들을 상기 지정량으로 조심스럽게 혼합한 후, 1kg의 사료를 수득한다.
1g의 활성물질 프리믹스는 예를 들어 2mg의 활성물질 및 0.998g의 옥수수 전분을 함유한다.

Claims (15)

  1. (-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올 및 이의 산부가염.
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 광학적으로 순수함을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, ee=90% 이상의 광학적 순도를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, ee=94% 이상의 광학적 순도를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1 내지 4항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 산부가염.
  6. 제1 내지 5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 동물사료 및 동물사료 제조용 프리믹스.
  7. 제1 내지 5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 동물에 대한 능률 증진제.
  8. 1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올, 및 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산, (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산, (-)-O,O'-디톨릴-L-타르타르산 및 (+)-O,O'-디톨릴-D-타르타르산 중에서 선택된 2 당량 이상의 광학적으로 활성인 이염기성 보조산을 각각의 보조산의 특징적인 온도범위 아래로 온도가 내려가지 않도록 하면서 적합한 용매에 용해시켜 1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올을 결정화시키고, 결정화된 부분 입체 이성체 염을 분리시킨 후, 거울상이성체 염기를 유리시키거나, 수득한 거울상이성체 염기를 계속해서 그의 생리적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, (-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올 및 (+)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올, 또는 이들의 생리적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 25℃ 이상의 온도에서 보조산으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  10. 1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올과, (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산, (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산, (-)-O,O'-디톨릴-L-타르타르산 및 (+)-O,O'-디톨릴-D-타르타르산 중에서 선택된 광학적으로 활성인 이염기성 보조산과의 부분 입체 이성체 염.
  11. (-)-1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올-(+)-O,O'-디벤조일-D-하이드로젠 타르트레이트.
  12. 1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올, 및 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산, (+)-O,O'-디벤조일-D-타르타르산, (-)-O,O'-디톨릴-L-타르타르산 및 (+)-O,O'-디톨릴-D-타르타르산 중에서 선택된 2 당량 이상의 광학적으로 활성인 이염기성 보조산을 각각의 보조산의 특징적인 온도범위 아래로 온도가 내려가지 않도록 하면서 적합한 용매에 용해시켜 1-(4'-아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올을 결정화시킨 후, 결정화된 부분 입체 이성체 염을 분리함을 특징으로 하여, 제10 또는 11항에 따른 부분 입체 이성체 염을 제조하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 결정화 과정을 20℃ 이상에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 결정화 과정을 20℃ 이상에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 결정화 과정을 25 내지 30℃에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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