[go: up one dir, main page]

CZ284633B6 - Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents

Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku Download PDF

Info

Publication number
CZ284633B6
CZ284633B6 CZ962541A CZ254196A CZ284633B6 CZ 284633 B6 CZ284633 B6 CZ 284633B6 CZ 962541 A CZ962541 A CZ 962541A CZ 254196 A CZ254196 A CZ 254196A CZ 284633 B6 CZ284633 B6 CZ 284633B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
oxepino
dibenz
chloro
methyl
Prior art date
Application number
CZ962541A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ254196A3 (en
Inventor
Leonardus Petrus Carla Delbressine
Johannes Hubertus Wieringa
Original Assignee
Akzo Nobel N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8216678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ284633(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Akzo Nobel N. V. filed Critical Akzo Nobel N. V.
Publication of CZ254196A3 publication Critical patent/CZ254196A3/cs
Publication of CZ284633B6 publication Critical patent/CZ284633B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Vynález se týká sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku, obsahujícího trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz|2,3:6,7|oxepino|4,5-c|pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vhodné pro použití u sublingválních nebo bukálních prostředků, a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz|2,3:6,7|oxepino|4,5-c|pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mentálních poruch, jako je psychoza a schizofrenie.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lHdibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku
Oblast techniky
Vynález se týká sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku s obsahem trans-5chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu a zvláště sublingválního nebo bukálního prostředku pro léčení různých mentálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5cjpyrrol a její příprava se popisují v US patentu č. 4,145,434. U sloučeniny jsou popsány účinky, tlumící CNS a antihistaminové a antiserotoninové účinky.
Farmakologický profil trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu, jeho kinetika a metabolismus, stejně jako první studie jeho bezpečnosti a účinnosti na dobrovolnících au schizofrenních pacientů se souhrnně popisují u: DeBoer a další (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117- 1123). Bylo zjištěno, že Org 5222 (trans-5chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleát(l.l)) je velmi silný antagonista dopaminu a serotoninu s potenciální antipsychotickou účinností.
V první fázi klinických studií účinků perorálně podávaného trans-5-chloro-2-methyl2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu se však ukázalo, že se vyskytují vážné kardiotoxické účinky, např. postojová hypotenze a/nebo zhoršení funkce receptorů tlaku.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že při sublingválním nebo bukálním podávání má trans-5— chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydrol-l H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol podstatně méně kardiovaskulárních vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Vynález se proto týká sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku, který obsahuje trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vhodné pro použití u sublingválních nebo bukálních prostředků.
Prostředky podle vynálezu se používají pro léčení savců, včetně člověka, trpících poruchami, ovlivnitelnými trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolem. Tato onemocnění zahrnují mentální poruchy, jako je napětí, vzrušení, úzkost, psychóza a schizofrenie. Prostředky je možno použít také v případě onemocnění se vztahem k antihistaminovým a antiserotoninovým účinkům.
V nejjednodušší formě obsahuje farmaceutický prostředek podle vynálezu vodný roztok, např. obsahující 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného a aktivní sloučeninu 5-chloro-2-methyl2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodnou solí je maleát (Org 5222). Aktivní sloučenina se z těchto vodných farmaceutických prostředků rychle absorbuje, pokud se drží pod jazykem nebo v ústech pacienta.
Výhodnými farmaceutickými prostředky jsou pevné farmaceutické prostředky, které se v ústech pacienta rychle rozpadají po vložení do bukálního vaku nebo po uložení pod jazykem. Rychlé
-1 CZ 284633 B6 rozpadání znamená, že se farmaceutický prostředek rozpadne v průběhu 30 sekund ve vodě při 37 °C, s výhodou v průběhu 10 sekund, přičemž měření se provádí postupem, popsaným v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (vyd. A. R. Genaro), 1990, str. 1640 - 1641, viz také US Pharmacopeia, Chapter <701>.
Ve výhodném provedení je farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě tablet nebo pastilek, které obsahují rychle se rozpadající směs farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných nebo vodou dispergovatelných nosných materiálů. Tablety a pastilky, obsahující rychle se rozpadající směs farmaceuticky přijatelného ve vodě rozpustného nebo vodou dispergovatelného nosného materiálu jsou v oboru známy, např. se popisují v US patentu 4,371,516. Takové tablety mohou být připraveny lyofilizací vodného roztoku, obsahujícího 5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, ve vodě rozpustný nebo vodou dispergovatelný nosný materiál a popřípadě farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Takové pomocné látky jsou v oboru známy, viz např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (vyd. A. R. Genaro), 1990, str. 1635 - 1638, ave farmaceutických prostředcích se běžně používají; jde např. o povrchově aktivní látky, barviva, ochucovací prostředky, ochranné látky apod.
Ve vodě rozpustný nebo vodou dispergovatelný nosný materiál je s výhodou ve vodě rozpustný. Vhodnými ve vodě rozpustnými materiály jsou (poly)sacharidy, jako hydrolyzovaný dextran, dextrin, mannitol aalgináty nebo jejich směsi, nebo jejich směsi s jinými nosnými materiály, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a ve vodě rozpustné deriváty celulózy, jako je hydroxypropylcelulóza.
Výhodným nosným materiálem je želatina, zvláště želatina částečně hydro lyžovaná. Částečně hydrolyzovaná želatina může být připravena zahříváním roztoku želatiny ve vodě, např. v autoklávu při přibližně 120 °C po dobu dvou hodin. Hydrolyzovaná želatina se používá v koncentracích přibližně 1 až 6 % (hmotnost/objem) a s výhodou v koncentracích přibližně 2 až 4 % (hmotnost/objem).
Výhodné dávkovači formy prostředku podle vynálezu, tj. tablety nebo pastilky, mohou být připraveny v oboru známými způsoby. Například podle způsobu, popisovaného v britském patentu 2,111,423,se vodný roztok, obsahující předem určené množství 5-chloro-2-methyl2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu, farmaceuticky přijatelného ve vodě rozpustného nebo vodou dispergovatelného nosného materiálu a popřípadě farmaceuticky přijatelných pomocných a nosných látek, převede do matrice, prostředek se potom zmrazí a rozpouštědlo vysublimuje, s výhodou lyofilizací. Prostředek s výhodou obsahuje povrchově aktivní látku, například Tween 80 (polyoxyethylen(20) sorbitan monooleát), který může pomoci zabránit lyofilizovanému produktu ulpět na povrchu matrice.
Matrice může obsahovat řadu válcových prohlubní nebo prohlubní jiného tvaru, které mají velikost, odpovídající požadované velikosti dávkovači formy. Alternativně může mít matrice větší velikost než požadovaná velikost dávkovači formy a po lyofilizací může být produkt nařezán na požadovanou velikost. S výhodou je dávkovači forma lyofilizována ve formě lyosféry, což je lyofilizovaná kapka sférického tvaru s obsahem aktivní složky.
Výhodná matrice bude odpovídat prohlubni ve vrstvě materiálu nebo filmu materiálu, jak se např. popisuje v US patentu 4,305,502 a US patentu 5,046,618. Materiál filmu může být takový, jaký se používá v běžných blisterových obalech.
Každá dávkovači forma farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu obsahuje jako aktivní složku jednu dávkovači jednotku 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lHdibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu. Dávkovači jednotka může obsahovat mezi 0,005 mg
-2CZ 284633 B6 a 15 mg aktivní složky. S výhodou obsahuje dávkovači jednotka 0,03 až 0,50 mg 5-chloro-2methy 1-2,3,3 a, 12b-tetrahydro-l H-dibenz[2,3:6,7]oxepino [4,5-c] pyrrolu.
Vynález se dále týká použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku pro léčení mentálních poruch, jako je psychóza nebo schizofrenie.
Léčení s použitím farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se provádí vložením dávkovači formy podle vynálezu do bukálního vaku nebo pod jazyk pacienta, jako je člověk. Konečná dávka pro dosažení úlevy u pacienta závisí, mimo individuálních vlastností, na pacientově hmotnosti, kondici a věku. Pro dosažení terapeutického účinkuje obvykle dostatečné podání 1 až 4 dávkovačích jednotek farmaceutického prostředku podle vynálezu za den. Léčení může pokračovat, jak dlouho je to nutné nebo požadované.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 a: Příprava hydrolyzované želatiny (3 % hmotnost/objem)
Želatina (30 g) byla rozpuštěna v 1 1 destilované vody za trvalého zahřívání a míchání. Výsledný roztok byl autoklávován 1 hodinu při 121 °C (105 Pa) a roztok byl potom ponechán ochladit na pokojovou teplotu za poskytnutí hydrolyzované želatiny (3 % hmotnost/objem).
b: Příprava pevné farmaceutické dávkovači formy
Fólie polyvínylchloridu (PVC) s válcovými prohlubněmi byla ochlazena pevným oxidem uhličitým. V 1 1 hydrolyzované želatiny bylo za míchání rozpuštěno 0,2 g Org 5222 (5-chloro2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1)). Za stálého míchání bylo do každé prohlubně vloženo 0,5 ml roztoku. Když byl obsah prohlubní zmrazen, PVC fólie byla vložena do lyofilizačního přístroje. Nakonec byla na PVC fólii přivařena hliníková fólie, aby byly prohlubně, obsahující lyofilizované farmaceutické dávkovači formy, uzavřeny. Každá prohlubeň obsahuje farmaceutickou dávkovači jednotku, obsahující 0,10 mg 5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1).
Příklad 2
Způsobem popsaným v příkladu lb byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující:
0,2 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 0,50 g Tweenu 80 (polyoxyethylen(20) sorbitan monooleát), 30 g sacharózy a 1 1 hydrolyzované želatiny (3 % hmotnost/objem).
Příklad 3
Způsobem popsaným v příkladu lb byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující:
-3CZ 284633 B6 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 0,50 g Tweenu 80 (polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát), 30 g sacharózy a 1 1 hydrolyzované želatiny (3 % hmotnost/objem).
Příklad 4
Byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující: 0,2 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 17 g alginátu sodného, 35 g dextranu (molekulová hmotnost přibližně 40 000), 17,5 g dextrózy a destilovanou vodu do objemu 1 1, tato směs byla lyofilizována do jednotlivých dávkovačích forem.
Příklad 5
Byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující: 0,4 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 50 g dextrinu, 0,20 g Tweenu 80 (polyoxyethylen(20) sorbitan monooleát), 30 g polyvinylpyrrolidonu a destilovanou vodu do objemu 1 1, směs byla lyofilizována do jednotlivých dávkovačích forem.
Příklad 6
Byly připraveny lyosféry rozpuštěním 138,9 g sacharózy, 40,8 g citrátu sodného a 111 mg polysorbátu 20 ve 300 ml destilované vody, pH bylo použitím 1 N kyseliny chlorovodíkové a 1 N hydroxidu sodného nastaveno na 7 a byla doplněna voda do 500 ml. Roztok byl homogenizován mícháním a filtrován sterilním 0,22 pm filtrem a potom byl roztok zmrazen do kapiček po 0,1 ml, které byly ve zmrazeném stavu přeneseny do lyofilizačního zařízení a potom lyofilizovány do sférických lyofilizovaných dávkovačích jednotek (lyosfér) bez obsahu účinné látky.
V 1 ml ethanolu bylo rozpuštěno 120 mg 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lHdibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222) a vždy 83 μΐ tohoto roztoku bylo přidáno ke každé lyosféře; potom byl ethanol odstraněn mírným zahřátím, čímž byla získána lyosféra, obsahující 10 mg Org 5222. Lyosféry, obsahující 1 a 0,1 mg Org 5222, byly připraveny podobným způsobem rozpuštěním 60 nebo 6 mg Org 5222 v 1 ml ethanolu, přičemž k jedné lyosféře bylo přidáno 16,6 μΐ tohoto roztoku.
Příklad 7
Byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující: 0,094 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12btetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 30 g mannitolu, 40 g želatiny a destilovanou vodu do objemu 1 1, směs poté byla způsobem popsaným v příkladu lb lyofilizována do jednotlivých dávkovačích forem, z nichž každá obsahuje 10 pg Org 5222.
Příklad 8
Ortostatická hypotenze (odezva na naklonění) a přímé hemodynamické a elektrofyziologické účinky byly určovány následujícím způsobem:
-4CZ 284633 B6
Metoda
V anestézii byly psům bígl (10 až 20 kg, Harlan, Francie) zavedeny následující přístroje: do aorty v blízkosti oblouku aorty byl zaveden mikromanometr (Konigsberg Instruments) a druhý byl umístěn do levého ventrikula. Pár piezoelektrických krystalů o délce segmentu (Triton Technology) byl všit do endokardiální levé ventrikulámí stěny ve vzdálenosti přibližně 1 cm od sebe. Všechny propojovací dráty byly vedeny podkožně a vyvedeny na zadní straně krku. Dva týdny po operaci byli psi umístěni v Pavlovově stojanu a převodníky připojeny k osmikanálovému zapisovači (Gould ES3000). Byl rovněž zaznamenán elektrokardiogram (standardní svod II) s použitím běžných bipolámích končetinových svodů.
Psům při vědomí bylo podáno buď orálně (1, 2,5, 5, 10 nebo 50 mg/kg) nebo sublingválně (0,01, 0,1 nebo 1 mg/kg) látky Org 5222 (nebo placeba).
Trvale registrovány a automaticky analyzovány každých 15 min v průběhu pětihodinového pozorování po podání Org 5222 byly aortický arteriální systolický, diastolický a střední krevní tlak (mmHg), tepová frekvence (tep/min), ventrikulámí systolické segmentální zkraty (mm) a intervaly QT. QTc (které odráží dobu srdeční repolarizace) bylo vypočteno podle Bazettova vzorce.
Psi byli nakláněni do vzpřímené polohy 90 stupňů po 30 sekundách zvedáním jejich předních končetin. Odezvy na naklánění se vztahují k maximálním změnám, pozorovaným uaortického krevního tlaku a pulzu v průběhu třicetisekundové doby pozorování a byly stanoveny 30 minut a těsně před podáním Org 5222 a potom 15,30, 60, 90, 120, 180, 240 a 300 minut po podání.
Vzorky krve byly odebrány těsně před podáním léčiva a potom 15, 30, 60, 90, 120, 240, 300, 360 minut a 21 hodin po podání, v každém případě těsně po odezvě na naklonění. K plazmě, připravené ze vzorků krve, byl přidán vnitřní standard (cis-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12btetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleát (1:1); Org 5033), a Org 5222 a vnitřní standard byly izolovány extrakcí alkalizované plazmy n-hexanem. Koncentrace Org 5222 byla určena kapilární plynovou chromatografii (cGC) s detekcí NPD.
Výsledky
Hypotenzivní odpověď na podání byla u Org 5222 mírná a v závislosti na dávce zvýšená, nezávisle na způsobu podání. Avšak pro stejné plazmatické úrovně Org 5222 byla doprovázející tachykardie vždy více vyznačená po orálním podání Org 5222 než po sublingválním podání (tab. 1).
Tabulka 1: střední změna tepové frekvence v důsledku naklánění (opravená na placebo efekty), vypočtená pro rozmezí koncentrací (ng/ml) a pro každou ze dvou cest podávání, orální (po) a sublingvální (sl).
Koncentrace Org 5222 v plazmě Střední změna tepové frekvence v koncentračním rozmezí
(ng/ml) PO sl
0-3 5,7 4,6
3-10 21,3 0,6
10-30 21,1 18,3
30-100 47,8 14,9
100-300 52,8 8,9
-5CZ 284633 B6
Závěry
Tachykardie, doprovázející ortostatickou hypotenzi byla více vyznačena po orálním než po sublingválním podání Org 5222. Přímé hemodynamické a elektrofyziologické účinky byly 5 rovněž méně vyznačeny po sublingválním než po orálním podání s ohledem na negativní inotropii a prodloužení QTc.
Navíc psi, kterým byla látka podávána orálně, měli vyznačené vedlejší efekty, jako dlouhodobá excitace, zatímco psi, kterým byla látka podána sublingválně, měli pouze krátké excitační 10 období, po kterém následovalo dlouhodobé uklidnění.

Claims (3)

15 PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sublingvální nebo bukální farmaceutický prostředek pro léčení mentálních poruch, vyznačující se tím, že obsahuje trans-5-chloro—2-methyl-2,3,3a,I2b-tetrahydro-
20 lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vhodné pro použití u sublingválních nebo bukálních prostředků.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že navíc obsahuje 25 farmaceuticky přijatelný ve vodě rozpustný nebo vodou dispergovatelný nosný materiál.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že nosným materiálem je částečně hydrolyzovaná želatina.
30 4. Použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5cjpyrrolu pro výrobu sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku pro léčení mentálních poruch.
CZ962541A 1994-03-02 1995-03-01 Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku CZ284633B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94200521 1994-03-02
PCT/EP1995/000765 WO1995023600A1 (en) 1994-03-02 1995-03-01 Sublingual or buccal pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ254196A3 CZ254196A3 (en) 1997-10-15
CZ284633B6 true CZ284633B6 (cs) 1999-01-13

Family

ID=8216678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962541A CZ284633B6 (cs) 1994-03-02 1995-03-01 Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763476A (cs)
EP (1) EP0746317B1 (cs)
JP (2) JP4099224B2 (cs)
KR (1) KR100330942B1 (cs)
CN (1) CN1079670C (cs)
AT (1) ATE167057T1 (cs)
AU (1) AU692530B2 (cs)
BR (2) BR9506924A (cs)
CA (1) CA2182981C (cs)
CZ (1) CZ284633B6 (cs)
DE (2) DE69502939T2 (cs)
DK (1) DK0746317T3 (cs)
ES (1) ES2118584T3 (cs)
FI (1) FI117923B (cs)
FR (1) FR10C0056I2 (cs)
HK (1) HK1008417A1 (cs)
HU (1) HU225051B1 (cs)
LU (1) LU91751I2 (cs)
NO (2) NO308772B1 (cs)
NZ (1) NZ282394A (cs)
PL (1) PL180465B1 (cs)
RU (1) RU2139051C1 (cs)
WO (1) WO1995023600A1 (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032108A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
CA2476250C (en) * 2002-02-13 2010-08-03 Michael K. Weibel Drug dose-form and method of manufacture
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
MXPA05012317A (es) * 2003-05-16 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas.
TWI327915B (en) * 2003-06-12 2010-08-01 Organon Nv Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight
EP1753460A2 (en) * 2004-05-11 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
GB0416861D0 (en) * 2004-07-29 2004-09-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Composition
RU2403039C2 (ru) * 2004-10-15 2010-11-10 H.B.Opганон Лечение биполярных расстройств и сопутствующих симптомов
KR101422843B1 (ko) * 2005-04-07 2014-07-24 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 아세나핀 말레에이트의 결정형
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
DE602006010132D1 (de) 2005-04-07 2009-12-17 Organon Nv Zwischenprodukte für die Herstellung von Trans-5-Chlor-2-Methyl-2,3,3a,12b-Tetrahydro-1h-DibenzÄ2,3:6,7ÜOxepinoÄ4,5-cÜPyrrol
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7875729B2 (en) 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
CA2727573A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
BRPI1011453A2 (pt) 2009-06-24 2016-03-15 Msd Oss Bv formulacao, forma de dosagem de um medicamento, e, sal de hemipamoato de asenapina
AR077429A1 (es) 2009-07-29 2011-08-24 Organon Nv Compuestos hidroxiasenapina sus derivados y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
CA2802990A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
JP5815702B2 (ja) 2010-07-29 2015-11-17 ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． アセナピンの新規な製造方法
WO2012038975A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof
NO3034079T3 (cs) 2010-11-15 2018-06-09
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
EP2524919A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
EP2709615A1 (en) 2011-05-18 2014-03-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
US9505771B2 (en) * 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
CN102657635B (zh) * 2012-05-04 2013-08-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9597291B2 (en) 2012-12-11 2017-03-21 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Orally disintegrating tablet containing asenapine
CA3053189A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Kashiv Biosciences, Llc Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
CN103893139B (zh) * 2012-12-28 2018-06-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种阿塞那平组合物及其制备方法
CN103120688A (zh) * 2013-01-11 2013-05-29 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种闪释制剂的药物组合
WO2014116770A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Arx, Llc Production of unit dose constructs
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
IN2013MU02206A (cs) * 2013-06-28 2015-06-12 Alembic Pharmaceuticals Ltd
AU2014368961B2 (en) 2013-12-20 2019-10-17 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2015125152A2 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of asenapine
HUE065482T2 (hu) 2014-04-04 2024-05-28 Intra Cellular Therapies Inc Deuterált heterociklus-fúzionált gamma-karbolinok mint 5-HT2A receptorok antagonistái
TR201509009A1 (en) * 2014-12-11 2017-02-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi THIN FILM STRIP OF ASENAPINE
WO2016198113A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Alrise Biosystems Gmbh Process for the preparation of drug loaded microparticles
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
PT3407888T (pt) 2016-01-26 2021-03-19 Intra Cellular Therapies Inc Compostos de piridopirroloquinoxalina, suas composições e utilizações
EP3407889B1 (en) 2016-03-25 2021-05-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds and their use in treating or preventing central nervous system disorders
US10085971B2 (en) 2016-08-22 2018-10-02 Navinta Iii Inc Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ES2769286T3 (es) 2016-12-20 2020-06-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina
US11337932B2 (en) 2016-12-20 2022-05-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2019011329A (es) 2017-03-24 2019-12-02 Intra Celular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.
ES2881783T3 (es) 2017-06-26 2021-11-30 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina y polímero de acrílico y silicona
CA3094204A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
MX2020014286A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
WO2020047241A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US11957791B2 (en) 2018-08-31 2024-04-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
CN118873536A (zh) 2018-08-31 2024-11-01 细胞内治疗公司 新方法
EP3993798A4 (en) 2019-07-07 2023-04-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL PROCESSES
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
FR2480283A1 (fr) * 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
JPS5967218A (ja) * 1982-10-07 1984-04-16 Grelan Pharmaceut Co Ltd 軟質な口腔製剤
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA2027243A1 (en) * 1989-10-17 1991-04-18 Everett H. Ellinwood, Jr. Intraoral formulated trifluorobenzodiazepines and the use thereof
US5496559A (en) * 1991-04-08 1996-03-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid formulations containing proteinaceous physiologically active substances
CA2095499A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-09 Petrus J. M. Van Den Oetelaar Depot preparation
EP0569096A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR10C0056I2 (cs) 2011-11-25
NO308772B1 (no) 2000-10-30
DE69502939T2 (de) 1998-10-22
DE122010000050I2 (de) 2011-07-21
HK1008417A1 (en) 1999-05-07
CN1143320A (zh) 1997-02-19
KR100330942B1 (ko) 2002-11-16
JP4616810B2 (ja) 2011-01-19
PL180465B1 (pl) 2001-02-28
BR1100625A (pt) 1999-12-28
EP0746317B1 (en) 1998-06-10
CN1079670C (zh) 2002-02-27
NO2010024I2 (no) 2012-04-10
NZ282394A (en) 1997-12-19
ES2118584T3 (es) 1998-09-16
AU1947895A (en) 1995-09-18
RU2139051C1 (ru) 1999-10-10
LU91751I2 (fr) 2011-01-04
FI963398L (fi) 1996-08-30
NO963639D0 (no) 1996-08-30
FI117923B (fi) 2007-04-30
JP4099224B2 (ja) 2008-06-11
CA2182981C (en) 2006-10-17
DK0746317T3 (da) 1999-03-22
DE69502939D1 (de) 1998-07-16
DE122010000050I1 (de) 2011-05-05
JP2006342178A (ja) 2006-12-21
NO963639L (no) 1996-10-30
MX9603713A (es) 1997-12-31
HU9602383D0 (en) 1996-10-28
ATE167057T1 (de) 1998-06-15
BR9506924A (pt) 1997-09-30
US5763476A (en) 1998-06-09
FR10C0056I1 (cs) 2011-01-28
CA2182981A1 (en) 1995-09-08
JPH09509674A (ja) 1997-09-30
FI963398A0 (fi) 1996-08-30
EP0746317A1 (en) 1996-12-11
CZ254196A3 (en) 1997-10-15
NO2010024I1 (no) 2011-01-03
PL316080A1 (en) 1996-12-23
HU225051B1 (en) 2006-05-29
AU692530B2 (en) 1998-06-11
WO1995023600A1 (en) 1995-09-08
HUT76319A (en) 1997-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284633B6 (cs) Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku
JP5179757B2 (ja) 口腔粘膜を介して催眠剤をデリバリーするための組成物及びその使用方法
KR100292124B1 (ko) 온단세트론을포함하는경구조성물
CA2535803A1 (en) Compositions for delivering 5-ht agonists across the oral mucosa and methods of use thereof
FR2727016A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base d&#39;ondansetron
NO324511B1 (no) Anvendelse av apomorfin og sildenafil for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon
CZ293129B6 (cs) Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, a farmaceutický produkt ho obsahující
CA2392810A1 (en) A rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
JPH0812575A (ja) 口腔乾燥症治療剤
KR100926410B1 (ko) 세티리진 및 슈도에페드린을 포함하는 정제
JP2007529545A (ja) ダウン症候群の治療法
CA2556450C (en) Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
MXPA96003713A (en) Sublingual pharmaceutical composition or bu
KR20160105935A (ko) 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150301

MK4A Patent expired

Effective date: 20200301