CZ293129B6

CZ293129B6 - Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, a farmaceutický produkt ho obsahující

Info

Publication number: CZ293129B6
Application number: CZ1998455A
Authority: CZ
Inventors: Edward Stewart Johnson; Anthony Clarke; Richard David Green
Original assignee: R. P. Scherer Limited
Priority date: 1995-08-18
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 2004-02-18
Also published as: EP0850050A1; RU2189226C2; CZ45598A3; BG63188B1; HUP9900183A3; ZA967032B; JPH11511162A; AU709641B2; US6316027B1; CA2229597C; ATE196249T1; DE69610323T2; GB9517062D0; NO980669L; HU222197B1; NZ315740A; UA64700C2; HUP9900183A2; ES2151672T3; NO980669D0

Abstract

Řešení se týká farmaceutického přípravku pro orální podávání, obsahujícího nosič a jako aktivní složku dopaminového antagonistu. Přípravek je v podobě rychlodispergující dávkové formy uzpůsobené k rychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině tak, že je přípravek schopen rozpadnout se během 1 až 60 sekund po vložení do ústní dutiny, s výjimkou, že dopaminový agonista není bromokriptin mesylátu. Způsobu výroby tohoto přípravku zahrnuje uvedení nosiče do spojení s aktivní složkou případně antiemetikem případně opiátovým antagonistou. Použití tohoto přípravku pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo diagnostiku Parkinsonovy choroby. Farmaceutický produkt, který obsahuje terapeutickou dávku farmaceutického přípravku.ŕ

Description

Tento vynález se týká farmaceutického přípravku pro orální podávání, obsahujícího nosič a jako aktivní složku dopaminového antagonistu, způsobu výroby tohoto přípravku, použití tohoto přípravku pro výrobu léčiva, farmaceutického produktu obsahujícího farmaceutický přípravek a souprav pro podávání farmaceutického přípravku.

Dosavadní stav techniky

Parkinsonova choroba je progresivní neurodegenerativní onemocnění způsobené ztrátou 15 dopaminergických neuronů ze substantia nigra a degenerací nervových terminálů v corpus striatum, jejichž výsledkem je nízká hladina dopaminu v substantia nigra a corpus striatum. Parkinsonova choroba je charakterizována chronickou progresivní motorickou dysfunkcí a jejími hlavními příznaky jsou klidový třes, svalová rigidita a snížená frekvence volných pohybů (hypokinesia) projevující se potížemi při chůzi, zejména při zastavení, startu a otáčení. Trvalý 20 třes je superponován na hypertonii antagonistických svalových skupin a iniciace pohybů se stává zvýšeně obtížná a pomalá. V rozvinutých stadiích pacientovy pohyby působí dojmem, jakoby byly doopravdy „zmrazený“ a pacient není schopen se o sebe sám postarat. Studie ukazují, že symptomy Parkinsonovy choroby se začínají ukazovat v okamžiku, kdy obsah dopaminu v corpus striatum je snížen na hodnotu 20 až 40 % normálního obsahu.

Poněvadž Parkinsonova choroba je spojena s úbytkem dopaminu v corpus striatum, je běžně léčena léky, které nahrazují dopamin. Nejčastěji je za tímto účelem používána levodopa. Levodopa je konvertována dopadekarboxylázou v mozku na dopamin a tento dopamin vykazuje terapeutický účinek. Ačkoliv je levodopa dobře absorbována v tenkém střevě, značná její část je 30 inaktivována monoaminoxidázou ve střevní stěně. Rovněž poločas levodopy v plasmě je krátký a přibližně 95 % látky je konvertováno na dopamin v periferálních tkáních, kde je přítomna dopadekarboxyláza a výsledkem je to, že méně než 1 % aktivní látky vstupuje do mozku. Proto levodopa musí být podávána ve velkých a často opakovaných dávkách. Navíc produkce dopaminu v periferálních tkáních vyvolává nežádoucí vedlejší účinky. Proto je levodopa normálně 35 podávána v kombinaci s ostatními léky, které zvyšují účinky levodopy v mozku a minimalizují její periferní účinky. Levodopa je zejména podávána v kombinaci s periferním dopadekarboxylázovým inhibitorem, který nemůže přestoupit bariéru mezi krví a mozkem, jako je například carbidopa, jenž inhibuje rozklad levodopy na dopamin v tkáních mimo mozek a tím snižuje nežádoucí periferní účinky. Inhibitor rovněž zajišťuje, že mozku dosáhne relativně velká 40 část dávky levodopy podávané perorálně a tím je umožněno podat menší dávku levodopy, čímž se snižují i vedlejší periferní účinky. Kromě toho lze podávat rovněž periferní dopaminový preparát s antagonistickými účinky, například domperidon, který nemůže přestoupit bariéru krev-mozek, čímž se snižuje nausea a vedlejší účinky levodopy vyvolávající zvracení.

Kromě vedlejších účinků popsaných výše jsou s dlouhodobým podáváním levodopy spojeny i další nežádoucí účinky. Mnoho pacientů trpí mimovolnímí choreiformními pohyby, které jsou výsledkem nadměrné aktivace dopaminových receptorů. Tyto pohyby obvykle postihují obličej a údy, a mohou být velmi masivní. Tyto pohyby zmizí, jestliže dávku levodopy, ale výsledkem je návrat ztuhlosti. Navíc rozmezí mezi pozitivními a nežádoucími účinky se více a více zmenšuje 50 tak, jak je prodlužuje doba léčení, kdy je používána levodopa. Tradiční metodou, jak bojovat proti tomuto účinku, je zvýšení frekvence podávání levodopy při nezvyšování celkové dávky. Tento přístup snižuje zhoršení při vysazení léku (end-of-dose effect) a rovněž snižuje pravděpodobnost, že u pacienta se vyvine dyskinese, která nastává při podávání vysokých dávek.

Další komplikací při dlouhodobé léčbě používající levodopu je vývoj rychlých fluktuací klinického stavu kdy pacient náhle osciluje mezi mobilitou a imobilitou, a tato období trvají od několika minut do několika hodin. Tento jev je znám jako „on-off effect“, kdy stav „on“ je stav, kterému samozřejmě lékaři dávají přednost, protože při něm existují prakticky normální motorické funkce, zatímco „off‘ stav je charakterizován dystonickým držením těla během období snížené mobility .tento vliv může skutečně vyvolat takovou okamžitou ztrátu mobility, že pacient se náhle zastaví v chůzi, nebo se nedokáže zvednout ze židle, v níž ještě před několika okamžiky normálně seděl. Tento vliv obecně nelze ovlivnit manipulací dávky levodopy a může vyžadovat léčbu s použitím jiných léků.

Kromě výše uvedených dlouhodobých vedlejších účinků léčby pomocí levodopy bylo zjištěno, že účinnost levodopy postupně klesá s časem, až se lék stane neúčinným. Zvýšený výskyt maligních melanomů byl rovněž zjištěn u pacientů, kteří byli léčeni pomocí levodopy a proto se předpokládá, že léčení pomocí levodopy může být spojeno se vznikem maligních melanomů. Proto se domníváme, že použití levodopy při léčbě Parkinsonovy choroby zdaleka není ideální.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický přípravek pro orální podávání obsahující nosič a jako aktivní složku dopaminového agonistu, který spočívá v tom, že přípravek je v podobě rychlodispergující dávkové formy uzpůsobené k rychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině tak, že je přípravek schopen rozpadnout se během 1 až 60 sekund po vložení do ústní dutiny, s výjimkou, že dopaminový agonista není bromokriptin mesylátu.

Alternativním přístupem k léčbě Parkinsonovy choroby je použití léků, které napodobují účinek dopaminu. Tyto látky jsou obecně označovány jako agonisté dopaminu, protože přímo stimulují dopaminové receptoiy v dopamin-deficientní nigrostriatální dráze. Na rozdíl od levodopy, dopaminoví agonisté nemusí být konvertováni v mozku na aktivní látky. Agonisté dopaminu rovněž účinně působí u pacientů s rozvinutou Parkinsonovou chorobou, kdy levodopa už není účinná, protože tito agonisté působí přímo na dopaminové receptory a jejich působení není proto ovlivněno nedostatkem nervových buněk produkujících dopamin u těchto pacientů. Avšak účinek těchto dopaminových agonistů na dopaminové receptory rovněž způsobuje nežádoucí dopaminergní účinky jako jsou nausea, zvracení a extrapyramidální účinky, které oslabují organismus, a použití některých dopaminových agonistů, například apomorfinu, je spojováno s dalšími nežádoucími vedlejšími účinky, jako jsou sedativní účinky, respirační deprese, hypotenze, bradykardie, pocení a zívání, zejména jsou-1 i tyto látky používány ve vysokých dávkách.

Sílu a povahu těchto vedlejších účinků lze ovlivnit způsobem podávání léčiva. Studie zahrnující apomorfln zkoumaly řadu způsobů podávání této látky. Perorální podávání apomorfmových tablet vyžaduje použití vysokých dávek, aby bylo dosaženo potřebného terapeutického účinku, protože apomorfln podávaný tímto způsobem prochází rozsáhlým presystémovým metabolismem v tenkém střevě a/nebo játrech (tzv. first-pass effect). Dlouhodobé studie v nichž byly použity tyto perorální formy léku byly zastaveny po 7 až 10 dnech kvůli nevysvětlenému vzestupu močovinového dusíku v krvi. Sublinguální podávání apomorfmových tablet po dlouhou dobu vyvolalo závažnou stomatitidu projevující se ulcerací ústní sliznice u poloviny léčených pacientů. Intranasální podávání vyvolalo transientní nosní blokádu, pocit pálení, a napuchnutí nosu a rtů, a v případě některých testovaných pacientů musela být léčba zastavena, protože došlo ke vzniku chemického zánětu nosní sliznice. V souladu s těmito pozorováními, je jediným uspokojivým způsobem podávání apomorfinu, které obchází „first-pas“ metabolismus, subkutánní podání, a proto jedinou komerčně dostupnou formou apomorfinu je tekutina pro subkutánní injekce nebo subkutánní infusi. Avšak stejně se subkutánním podáváním nevyhneme normálním vedlejším účinkům dopaminového agonisty, jako jsou například nausea a zvracení, a subkutánní podávání, ať už injekcí nebo infusi, je obtížné, zejména u pacientů, jejichž motorické funkce jsou již poškozeny, a proto vyžaduje trénovanost pacientů i ošetřovatelského personálu. Místo, kde se

-2CZ 293129 B6 aplikuje injekce musí být měněno každých 12 hodin, aby se minimalizovalo riziko odbarvení kůže a tvorby uzlin. Z pohledu těchto problémů není překvapující, že použití dopaminových agonistů, jako je například apomorfin, při léčbě Parkinsonovy choroby je omezeno většinou na „off“ periody způsobené levodopovou terapií, přes zřejmé příznivé klinické účinky těchto léků ve srovnání s levodopou.

Z výše uvedených údajů je zřejmé, že z klinického hlediska by bylo velmi žádoucí nalézt způsob podávání dopaminových agonistů, jako například apomorfinu, které by bylo z hlediska pacienta jednoduché, a tím by se snížila potřeba dohledu nad podáváním, a které by se rovněž vyhnulo „first-pass“ metabolismu v játrech. Tento vynález zahrnuje farmaceutický přípravek pro perorální podávání, obsahující nosič a dopaminového agonistů jako aktivní složku, který je charakterizován tím, že přípravek je ve formě rychlodispergující dávky, která je uzpůsobena tak, že rychle uvolňuje aktivní složku v ústní dutině.

Bylo zjištěno, že takové rychlodispergující formy podporují pregastrickou absorpci aktivní složky, tj. absorpci aktivní složky z části alimentárního kanálu předcházející žaludku. Termín „pregastrická absorpce“ tedy zahrnuje bukální, sublinguální, orofaryngeální a esofageální absorpci. Dopaminoví agonisté absorbování pomocí této pregastrické absorpce přecházejí přímo do systému cirkulace a tím se vyhnou „first-pass“ metabolismu v játrech. V důsledku toho může být biodostupnost dopaminových agonistů absorbovaných tímto způsobem zvýšena. To znamená, že dávka těchto dopaminových agonistů může být snížena, zatímco stále působí jejich žádoucí pozitivní vliv, a snížení dávky vyvolá odpovídající snížení nežádoucích vedlejších účinků.

Kromě toho klinické studie ukazují, že 23 až 52 % pacientů trpících Parkinsonovou chorobou mají potíže s polykáním a slintáním. Proto rychledispergující dávky mají další výhodu v tom, že se velmi rychle v ústech rozpadají, a tím minimalizují výše problémy tím, že není třeba, aby byly současně podávány velké objemy vody. Předpokládá se proto, že takové formy používající rychlodispergujících dávek budou pacienty snadněji přijímány a budou rovněž snáze aplikovány ošetřujícím personálem.

Jeden příklad formy rychlodispergující dávky je popsán v US patentu 4 855 326, kdy je rozpuštěný, vlákna tvořící nosič, například cukr, kombinován s aktivní složkou a výsledná směs je zavinuta do přípravku v podobě „cukrové vaty“. Tento zavinutý produkt je posléze stlačen za vzniku rychlodispergující, vysoce porézní pevné formy obsahující příslušnou dávku.

US Patent 5 120 549 popisuje rychlodispergující systém vytvářející matrici, která je připravena nejprve ztuhnutím systému vytvářejícího matrici, která je dispergována v prvním rozpouštědle a následně uvedena do kontaktu se ztuhlou matricí ve druhém rozpouštědle, které je v podstatě mísitelné s prvním rozpouštědlem při teplotě nižší než je teplota tuhnutí prvého rozpouštědla, a elementy vytvářející matrici a aktivní složka jsou v podstatě nerozpustné, ve druhém rozpouštědle, a tím je první rozpouštědlo v zásadě odstraněno, čímž se vytváří rychle se dispergující matrici.

US Patent 5 079 018 popisuje rychlodispergující dávkovou formu, která obsahuje porézní skeletální strukturu materiálu, vytvářejícího ve vodě rozpustný, hydratovatelný gel nebo pěnu, který je hydratován vodou, zpevněn v hydratovaném stavu pomocí zpevňovacího agens a dehydratován pomocí tekutého organického rozpouštědla při teplotě 0 °C nebo nižší tak, aby v místě hydratační tekutiny vznikaly volné prostory.

Publikovaná mezinárodní přihláška WO 93/12 769 (PCT/JP93/01631) popisuje rychlodispergující dávkové formy o velmi nízké hustotě, vytvářené gelujícími vodními systémy na bázi agaru, které obsahují elementy vytvářející matrici a aktivní složku, kdy voda je posléze odstraněna sušením vzduchem nebo ve vakuu.

-3CZ 293129 B6

US Patent 5 298 261 popisuje rychlodispergující dávkové formy, které obsahují částečně „zhroucenou síť“ matrice, která byla sušena ve vakuu při teplotě vyšší než je teplota při níž dochází ke „zhroucení“ matrice. Matrice však je výhodně vysušena, přinejmenším částečně, při teplotě nižší, než je rovnovážná teplota mrznutí matrice.

Publikovaná mezinárodní přihláška WO 91/04 757 (PCT/US90/05206) popisuje rychlodispergující dávkové formy, které obsahují šumivé dezintegrační agens, jehož účelem je šumět v kontaktu se slinami a tím způsobit rychlý rozpad dávkové formy a disperzi aktivní složky v ústní dutině.

Termín „rychlodispergující dávkové formy“ („fast-dispersing dosage forms“) se proto týká všech typů dávkových forem popsaných v předchozích odstavcích. Přednost je však zvlášť dávána situaci, kdy rychlodispergující dávková forma je typu, který je popsán v britském patentu 1 548 022, který je pevnou, rychlodispergující dávkovou formou obsahující síť aktivní složky a ve vodě rozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče, který je vzhledem k aktivní složce inertní. Tvorby sítě je dosaženo sublimací rozpouštědla z přípravku v pevném stavu, přičemž tento přípravek obsahuje aktivní složku a roztok nosiče v rozpouštědle.

Přednost je dávána situaci, kdy přípravek podle tohoto patentuje schopen „se rozpadnout“ během 1 až 60 sekund, zejména 1 až 10 sekund, a zvláště, jestliže k dezintegraci dojde v rozmezí 2 až 8 sekund poté co je aplikován v ústní dutině.

V případě výhodného typu rychlodispergující dávkové formy, která je popsána výše, bude přípravek s výhodou obsahovat kromě aktivní složky i agens vytvářející matrici a sekundární složky. Agens, která vytvářejí matrici, vhodná pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnují materiály odvozené od živočišných nebo rostlinných proteinů, jako například želatiny, dextriny a proteiny semen sóji, pšenice a psyllia; klovatiny, například akacie, guar, agar a xanthan; polysacharidy; algináty; karboxymethylcelulózy; carrageenany; dextrany; pektiny, syntetické polymery jako je polyvinylpyrrolidon a komplexy typu polypeptid/protein nebo polysacharidové komplexy, jako například komplexy želatina-akacie.

Jiná agens vytvářející matrici, která jsou vhodná pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnují cukiy jako manitol, dextrosu, laktosu, galaktosu a trehalosu; cyklické cukry jako cyklodextrin; anorganické soli jako fosfát sodný, chlorid sodný a křemičitany hliníku; a aminokyseliny, které mají 2 až 12 atomů uhlíku, jako například glycin, L-alanin, kyselina L-asparagová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolin, L-izoleucin, L-leucin a L-fenylalanin.

Jedno nebo více agens vytvářející matrici lze vnést do roztoku nebo suspenze před tuhnutím. Agens vytvářející matrici je přítomno dohromady s povrchově aktivním činidlem nebo na úkor povrchově aktivního činidla. Kromě vlastního vytváření matrice, agens, které vytváří matrici, též může napomáhat disperzi aktivní složky v roztoku nebo suspenzi. To je zejména žádoucí v případě, kdy aktivní agens není dostatečně rozpustné ve vodě a proto musí být spíše resuspendováno než rozpouštědlo v pravém slova smyslu.

Druhotné složky, jako jsou konzervační prostředky, antioxidanty, povrchově aktivní činidla, látky zvyšující viskozitu, barvící agens, agens dodávající vůni, modifikátory pH, sladidla nebo ochucující látky, lze rovněž vnést do přípravku. Vhodné barvicí látky zahrnují červené, černé a žluté kysličníky železa a „FD and C“ barviva („Food Drugs and Cosmetics“ barviva), jako například „FD and C“ modř č. 2 a „FD and C“ červeň č. 40, které jsou dodávány firmou Ellis a Everard. Vhodné látky používané k ochucení zahrnují následující chuti: mátu, maliny, lékořici, pomeranč, citron, grapefruit, karamel, vanilku, třešně, vinné hrozny a jejich kombinace. Vhodné modifikátoiy pH zahrnují kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu maleinovou. Vhodná sladidla zahrnují aspartam, acesulfam Kathaumatik. Vhodná agens maskující chuť zahrnují bikarbonát sodný, iontoměničové

-4CZ 293129 B6 pryskyřice, složky zahrnující cyklodextrinové inkluse, adsorbáty nebo mikroenkapsulované aktivní látky.

Je výhodné, aby dopaminový agonista byl zvolen z následujících látek:

5,6,6a,7—tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo-[de,g]chinolin-l 0,11-diol (apomorfin),

5,6,6a,7- -tetrahydro-6-methyMH-dibenzo-[de,g]chinolin-l 0,11-diol (N-propylnoraporfin), (5 'alfa)-2-brom-l 2 'hydroxy-2'-(l-methylethyl)-5 '-(2-methylpropyl)ergotaman-3 ',6', 18trion (bromokriptin), l-[(6-allylergolin-8beta-yl)karbonyl]-l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylmočovina (kabergolin),

N'-[(8alfa)-9,10-didehydro-6-methylergolin-8-yl]-N,N-diethylmočovina (lisurid), [[(8beta)-l,6-diinethylergolin-8-yl]niethyl]fenylmethylester kyseliny karbamové (metergolin), (4aR)-trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-4-propyl-2H-naft[ 1,2—b—]—1,4-oxazin-9-ol (naxagolid),

8-[(methylthio)methyl]-6-propylergolin (pergolid),2-(4-(1.3-benzodioxol-5-ylmethyl)-lpiperazinyljpyrimidin (piribedil),

4-[2-(dipropylamino)ethyl]indolin-2-on (ropinirol),

N, N-diethyl-N'-[(8alfa)-6-methylergolin-8-yl]močovina (tergurid) a (Z)-N,N-diethyl-N'[(3R,4aR*, 10aS*)-l ,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-6-hvdroxy-l-propyl20 benzo[g]chinolin-3-yl]sulfamid(chinagolid), jejich solí a jejich směsí. Výhodněji je dopaminovým agonistou apomorfin nebo jeho sůl, zejména hydrochlorid.

Je rovněž výhodné, aby dopaminový agonista byl přítomen v přípravku v množství

O, 05 až 100 mg, výhodněji 0,05 až 20 mg.

Přesné množství aktivní složky závisí na zvoleném dopaminovém agonistovi. Výhodné denní dávky dopaminových agonistů ch výše jsou následující:

Apomorfin	1 až 150 mg	výhodněji 10 až 60 mg
N-propylnoraporfin	1 až 150 mg	výhodněji 10 až 60 mg
Bromkriptin	0,5 až 100 mg	výhodněji 0,5 až 10 mg
Kabergolin	0,05 až 2 mg	výhodněji 0,2 až 0,6 mg
Lisurid	0,05 až 5 mg	výhodněji 0,05 až 1 mg
Metergolin	4 až 20 mg	výhodněji4 až 8 mg
Naxagolid	0,1 až 10 mg	výhodněji0,l až 5 mg
Pergolid	0,05 až 10 mg	výhodněji0,05 až 1 mg
Piribedil	1 až 20 mg	výhodněji3 až 20 mg
Ropinirol	0,25 až 20 mg	výhodněji2 až 10 mg
Tergurid	1,0 až 10 mg	výhodněji3 až 6 mg
Chinagolid	0,1 až 5 mg	výhodnějiO,! až 1 mg

Kde jsou vyžadovány vysoké denní dávky, lze je podávat ve formě několika menších dávek.

Jak je zmíněno výše, dopaminoví agonisté vyvolávají vedlejší účinky, jako jsou nausea, zvracení. 35 Je proto výhodnější, když je přípravek podle tohoto vynálezu podáván dohromady s antiemetikem. Antiemetikum lze výhodně podávat ve stejném přípravku jako dopaminového agonistů. V jednom výhodném provedení přípravek podle tohoto vynálezu, tak jak je definován výše, proto dále obsahuje antiemetikum.

-5CZ 293129 B6

V jiném provedení lze antiemetikum podávat jakýmkoli běžným perorálním nebo parenterálním způsobem, například ve formě tablet, kapslí, suspenzí, čípků, infusí, injekcí apod., ve vhodné době, což může být před, po anebo současně s podáváním dopaminového agonisty. Je obzvláště výhodné, když antiemetikum je v podobě rychlodispergující dávkové formy výše popsaného 5 typu, poněvadž se předpokládá, že tato rychlodispergující dávková forma antiemetika bude mít mnoho výhod spojených s tímto typem prostředků, jako jsou zvýšená biodostupnost, snížená dávka, snadnost podávání, atd., tak jak je popsáno výše, ačkoliv přesné pozorované výhody budou záviset na povaze zvoleného antiemetika.

Je výhodné, jestliže antiemetikum je přímo v přípravku v množství od 1 do 120 mg, výhodněji v rozmezí 1 až 60 mg. Přesné množství antiemetika, které má být podáno pacientovi však bude záviset na antiemetiku, které je zvoleno. Vhodnými antiemetiky jsou periferní dopaminoví antagonisté, jako například:

5-chlor-l-[l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)propyl]-4-piperidinyl]-l,3-di15 hydro-2H-benzimidazol-2-one (domperidon) a jeho soli, a antagonisté serotoninových receptorů (5-HT₃), jako jsou endo-l-methyl-N-(9-methyl-9-aza-bicyklo[3.3.1 ]non-3-yl)-l H-indazol-3-karboxamid (granisetron), l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-ÍH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-karbazol-4-on (ondansetron) a lalfaH, 5alfaH-tropan-3alfa-yl indol-3-karboxylát (tropisetron) a jejich soli. Z výše uvedených látek je zejména dávána přednost domperidonu.

Výhodné denní dávky pro výše antiemetika jsou tyto:

Domperidon	20 až 120 mg	výhodněji 30 až 60 mg
Granisetron	1 až 10 mg	výhodněji 1 až 3 mg
Ondansetron	4 až 32 mg	výhodněji 4 až 8 mg
Tropisetron	1 až 10 mg	výhodněji 1 až 5 mg

Kde je vyžadována vysoká denní dávka, lze ji podávat ve formě několika menších dávek.

Apomorfin je opiový alkaloid. Proto, jak je uvedeno výše, je-li apomorfin nebo jiný opiový alkaloid nebo jeho syntetický derivát vybrán jako dopaminový antagonista, je třeba počítat s tím, že kromě nausey a zvracení dojde ke vzniku ještě dalších vedlejších účinků jako jsou utlumení, respirační deprese, hypotenze, bradykardie, pocení a zívání, bylo však zjištěno, že všechny tyto vedlejší účinky lze léčit podáváním opiátového antagonisty v kombinaci s opiátovým 35 dopaminovým agonistou. Opiátového antagonistu lze vhodně podávat ve stejném přípravku jako dopaminového agonistů. Tedy podle dalšího provedení, kterému je dávána přednost, přípravek podle tohoto vynálezu, tak jak je definován výše, dále obsahuje opiátového antagonistu. Takový přípravek může rovněž zahrnovat antiemetikum vedle dopaminového agonisty a opiátového antagonisty, ačkoli toto není příliš důležité, poněvadž opiátový antagonista rovněž neutralizuje 40 některé z emetických vlivů dopaminového antagonisty. Jinou možností je, že opiátový antagonista může být podán odděleně od dopaminového agonisty kterýmkoli z obvyklých perorálních nebo parenterálních způsobů ve vhodný čas, který může být před, po anebo současně s podáním dopaminového agonisty. Je zvláště výhodné, aby opiátový antagonista byl v podobě rychle dispergované dávkové formy výše popsaného typu, protože se předpokládá, že taková rychle dispergovatelná dávková forma opiátového antagonisty bude vykazovat řadu výhod spojených s tímto typem přípravku, jako jsou například zvýšená biodostupnost, snížená dávka, snadnost podání, atd., tak jak je popsáno výše, ačkoli přesné pozorované výhody budou záviset na povaze zvoleného opiátového antagonisty.

-6CZ 293129 B6

Je výhodné, jestliže opiátový antagonista je v přípravku přítomen v množství 0,5 až 100 mg, výhodněji 0,5 až 50 mg. Přesné množství opiátového antagonisty, které je podáváno pacientovi však bude záviset na opiátovém antagonistovi, který je vybrán. Vhodní opiátoví antagonisté jsou: 4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morfinan-6-on (naloxon) a

17-(cyklo-propylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorfman-6-on (naltrexon) a jejich soli připravené přidáním kyseliny, zejména hydrochloridy těchto látek. Vhodná denní dávka pro naloxon je množství 0,25 až 10 mg. výhodněji 0,5 až 2 mg, pro naltrexon 10 až 100 mg, výhodněji 25 až 50 mg. Kde je vyžadována vysoká denní dávka, lze ji podávat ve formě několika menších dávek. Podle dalšího provedení tohoto vynálezu, se vynález týká způsobu výroby kteréhokoli z farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu, tak jak je popsáno výše, což zahrnuje spojení nosiče s aktivní složkou a/nebo s antiemetikem a/nebo opiátovým antagonistou.

V dalším provedení se vynález týká použití rychlodispergující dávkové formy, která je zkonstruována tak, že rychle v ústní dutině uvolňuje aktivní složku s cílem dodat pacientovi dopaminového agonistů. Metoda podávání dopaminového agonisty, která zahrnuje vnesení přípravku, tak jak, byl dříve definován, do ústní dutiny pacienta, je rovněž v patentu zahrnuta.

Jak bylo zmíněno výše, přípravek podle tohoto vynálezu lze použít pro léčení účinků Parkinsonovy choroby. V souladu s tím vynález rovněž zahrnuje přípravek, tak, jak byl dříve definován, pro použití při léčbě Parkinsonovy choroby. Metoda léčby Parkinsonovy choroby, která zahrnuje podání terapeuticky účinného množství přípravku, tak, jak byl definován dříve, do ústní dutiny pacienta, je rovněž v patentu zahrnuta.

Kromě toho lze dopaminových agonistů, zejména apomorfínu, použít k predikci pravděpodobné odpovědi na levodopu u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou. V souladu s tím se vynález dále týká přípravku, tak, jak byl dříve definován, pro použití při hodnocení Parkinsonovy choroby. Metoda hodnocení Parkinsonovy choroby, která zahrnuje podání zvoleného množství přípravku, tak, jak byl dříve definován, do ústní dutiny pacienta, a určení klinického účinku přípravku na pacienta, je v patentu rovněž zahrnuta.

V dalším provedení se vynález týká použití přípravku, tak, jak byl dříve definován, k výrobě léku pro léčbu a/nebo hodnocení Parkinsonovy choroby.

Jak bylo zmíněno výše, předpokládá se, že dopaminový agonista může být podáván společně s antiemetikem a/nebo opiátovým antagonistou, pokud je to vhodné, ale že antiemetikum a/nebo opiátový antagonista mohou být podávány různými způsoby a jednotlivé elementy mohou být podávány v různém pořadí. Podle dalšího aspektu vynálezu je v něm proto rovněž zahrnuta souprava pro spolupodání přípravku obsahujícího dopaminového agonistů, tak, jak byl dříve definován, a antiemetikum a/nebo opiátového antagonistu. Například, souprava může obsahovat alespoň jednu rychlodispergující jednotkovou formu dopaminového agonisty podle tohoto vynálezu, alespoň jednu jednotkovou dávkovou formu antiemetika a , jestliže je dopaminovým agonistou opiový alkaloid, alespoň jednu jednotkovou dávkovou formu opiátového antagonisty, společně s instrukcemi pro podání jednotkových dávkových forem. Ve formě soupravy, které je dávána přednost, má být antiemetikum podáno před podáním dopaminového agonisty.pro usnadnění podávání je dále výhodné, že antiemetikum a opiátový antagonista, pokud je přítomen jsou dodávány ve formě rychlodispergující dávkové formy dříve definovaného typu. V souladu stím, souprava může obsahovat kombinaci rychlodispergujících dávkových forem, tak, jak byly dříve definovány, výhodně s instrukcemi pokud se týká pořadí podávání. Ve zvláště výhodné podobě může souprava obsahovat blisterové balení obsahující jednotkové dávkové formy přípravků, tak, jak byly dříve definovány. Pořadí podávání těchto jednotkových dávkových forem je výhodně vyznačeno na blisterovém balení. Zvláště výhodná souprava obsahuje rychlodispergující dávkové formy obsahující apomorfin a domperidon a/nebo naloxon.

-7CZ 293129 B6

Podle dalšího provedení tohoto vynálezu je v něm zahrnuta metoda současného podávání dopaminového agonisty a antiemetika a/nebo opiátového antagonisty pacientovi, která zahrnuje podávání přípravku obsahujícího dopaminového agonistu, tak, jak byl dříve definován, do ústní dutiny pacienta, a podávání antiemetika a/nebo opiátového antagonisty pacientovi buď perorálně, nebo parenterálně. Je výhodné, jestliže antiemetikum a opiátový antagonista, pokud je přítomen, jsou rovněž podávány v podobě rychlodispergujících dávkových forem dříve definovaného typu, a to buď odděleně, nebo v kombinaci s dopaminovým agonistou, který rovněž může být podáván do ústní dutiny pacienta.

Vynález je dále doložen následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava rychlodispergující dávkové formy apomorfínu.

(a) Příprava 2,0 % dispergovaného hydrochloridu apomorfínu:

Želatina (792 g) a manitol (594 g) byly dispergovány v určitém množství purifikované vody (16 kg) pomocí důkladného míchání v nádobě vakuového mixeru. Směs byla poté zahřáta na 40°C±2 °C a 10 minut homogenizována. Potom byla směs ochlazena na teplotu místnosti (20 až 24 °C). Po ochlazení byl přidán hydrochlorid apomorfínu (360 g). Směs byla homogenizována, aby došlo k rozpuštění léčiva. Postupně byla za stálého míchání přidávána kyselina citrónová (166,32 g) aby bylo pH roztoku upraveno na hodnotu pH 3,0. Zbytek vody (87,68 g) byl přidán do mixeru a celý objem byl homogenizován mixováním, aby došlo k úplnému rozpuštění.

(b) Příprava 10 mg jednotek hydrochloridu apomorfínu:

500 mg 2,0 % dispergovaného hydrochloridu apomorfínu, připraveného jak je uvedeno výše v (a), bylo dávkováno do řady předem připravených Misterových „kapes“ o průměru 16 mm.blisterové balení bylo tvořeno 200 pm PVC potaženého 40 g PVdC na m². Produkt byl okamžitě zmrazen v mrazicím tunelu obsahujícím tekutý dusík. Zmrazený produkt byl poté uskladněn při teplotě nižší než -20 °C minimálně po dobu 12 hodin před lyofílizací v lyofílizačním zařízení při sušicí teplotě +10 °C a tlaku komory 50 Pa (0,5 mbaru).lyofílizované jednotky byly potom prohlédnuty z důvodu zjištění případných kritických defektů a zbytek výrobní šarže byl těsně zabalen pomocí krycí fólie skládající se z papíru potaženého kovovou fólií (20 Fm hliník). Každému blisteru bylo pak přiřazeno číslo výrobní šarže a blistr byl zabalen do předem připraveného sáčku tak, že balení bylo umístěno do tohoto sáčku a otevřený konec sáčku byl neprodyšně uzavřen. Každý sáček byl poté označen názvem produktu, číslem výrobní šarže, datem výroby a jménem dodavatele.

Každá jednotka dávky má následující složení:

Složka	Hmotnost (mg) přípravku	Hmotnost % přípravku
Purifíkovaná voda USP/EP’	446,880	89,4
Apomorfín HCI BP/EP	10,000	2,0
Želatina EP/USNF	22,000	4,4
Manitol EP/USP	16,500	3,3
Kyselina citrónová EP/USP	4,620	0,9
	500,000	100,00

Odstraněno během lyofílizace.

-8CZ 293129 B6

Příklad 2

Srovnávací farmakokinetická studie

Cílem této studie bylo porovnat biodostupnost hydrochloridu apomorfinu v rychlodispergující dávkové formě po perorálním podání, kdy přípravek byl vyroben postupem podle Příkladu 1 (Příklad 1), a po podání komerčně dostupného preparátu, který lze pacientovi podat ve formě subkutánní injekce (subkutánní). Studie zahrnula 12 zdravých dobrovolníků. Studie byla otevřenou, randomizovanou, srovnávací, „5-way cross-over“ farmakokinetickou studií.

Vzhledem k emetickým vlastnostem apomorfinu, bylo testovaným jedincům předem podáno antiemetikum domperidon. Dva dny po podání domperidonu byli testovaní jedinci randomizováni a během dalších pěti dnů obdrželi následující dávky apomorfinu.

mg Apomorfinu (půl jednotky podle Příkladu 1) mg Apomorfinu (jedna jednotka podle Příkladu 1) mg Apomorfinu (2 jednotky podle Příkladu 1 podané současně)

2,5 mg subkutánní injekce (Britaject) apomorfinu do břišní stěny mg Apomorfinu (1 jednotka podle Příkladu 1) následovaného podáním dalších 10 mg Apomorfinu (jedna jednotka podle Příkladu 1) o 5 minut později.

Vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu byly odebrány před podáním dávky avšestihodinových intervalech po podání každé dávky apomorfinu.

Stanovení biodostupnosti apomorfinu bylo prováděno s pomocí farmakokinetického parametru AUC (oblast pod časovou křivkou plasmatické koncentrace apomorfinu).

Dávky 5 mg, 10 mg a 20 mg podle Příkladu 1 vyvolávaly vzrůst biodostupnosti závislý na použité dávce, který byl měřen pomocí AUC (viz Tab. I.). podání dvou 10 mg dávek v rozmezí 5 minut vyústilo ve zvýšení biodostupnosti na hodnotu vyšší než při jednorázovém podání 20 mg dávky (viz Obr. 1.).

Tabulka I

Biodostupnost apomorfinu podávaného perorálně v podobě podle Příkladu 1 (5 mg až 20 mg) ve dvou 10 mg dávkách v rozmezí 5 minut a v podobě 2,5 mg podkožní injekce (průměrné hodnoty).

Dávková skupina	AUC
2,5 mg subkutánně	831,0
5 mg (příklad 1)	337,6
10 mg (příklad 1)	504,8
20 mg (příklad 1)	690,1
2 x 10 mg (příklad 1)	908,6

V příkladu 2 bylo ukázáno, že celková absorpce apomorfinu, jestliže byl podán v podobě rychle dezintegrující dávkové formy, se zvýšila, když byla 20 mg dávka podána ve formě dvou 10 mg jednotek v rozmezí 5 minut v porovnání s podáním dvou 10 mg jednotek současně. Domníváme se, že pozorovanou zvýšenou absorpci lze přičíst vlivu preparátu na pH slin v ústech, kde se lék musí rozpustit dříve než je pregastricky absorbován.

Apomorfin je bazický lék o němž se ví, že vykazuje optimální chemickou stabilitu v kyselém prostředí. Proto preparáty apomorfinu normálně obsahují excipienty, jako například kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo kyselinu maleinovou, aby byla jejich chemická stabilita

-9CZ 293129 B6 maximální. Tyto excipienty podle předpokladu vyvolávají pokles pH slin, což ovlivní absorpci léku. Tento vliv je překvapivě minimalizován podáním dávky během časové periody.

Další provedení tohoto vynálezu se týká farmaceutického produktu obsahujícího terapeutickou dávku farmaceutického přípravku, který obsahuje dopaminového agonistu, jak bylo uvedeno, kde jednotková dávka přípravku je rozdělena alespoň do dvou Částí a farmaceutický produkt dále obsahuje instrukce jak podávat tyto alespoň dvě části následně s určitou časovou periodou mezi podáním každé části.

Vynález se rovněž týká metody podání farmaceutického produktu pacientovi, přičemž tento farmaceutický produkt obsahuje terapeutickou dávku farmaceutického přípravku obsahujícího dopaminového agonistu tak, jak bylo definováno, kde jednotková dávka přípravku je rozdělena alespoň na dvě části, a tato metoda zahrnuje následné podání těchto alespoň dvou částí do ústní dutiny pacienta s určitou specifikovanou časovou periodou mezi podáním každé části.

Výhodně je specifikovaná časová perioda mezi podáním každé části v rozmezí 2 až 15 minut, výhodněji 5 až 10 minut. Přednost je dávána situaci, kdy instrukce pro podávání alespoň dvou částí léku jsou vyznačeny na obalu, v němž jsou zabaleny tyto části. V nejlepším provedení jsou tyto dvě částí dávky léku zabaleny v blisterovém balení a instrukce jsou s výhodou vyznačeny na 20 tomto balení.

V dalším provedení se vynález týká soupravy pro podávání přípravku obsahujícího dopaminového agonistu, tak, jak byl dříve definován, který obsahuje alespoň první a druhou označenou jednotkovou dávkovou formu přípravku a instrukce specifikující časový interval pro následné 25 podávání nejméně první a druhé označené jednotkové dávkové formy.

Vynález se rovněž týká metody podávání přípravku pacientovi, přičemž přípravek obsahuje dopaminového agonistu, tak, jak byl dříve definován, a skládá se z nejméně první a druhé označené jednotkové dávkové formy přípravku, a je určen časový interval pro sekvenční podání 30 nejméně první a druhé označené jednotkové dávkové formy do ústní dutiny pacienta.

Je výhodné, jestliže časový interval obsahuje periodu v rozmezí 2 až 15 minut, výhodněji 5 až minut, a tato časová perioda odděluje podání první a druhé označené jednotkové dávkové formy. Instrukce specifikující časový interval pro sekvenční podání nejméně první a druhé 35 označené jednotkové dávkové formy jsou s výhodou uvedeny na přebalu obsahujícím označené jednotkové dávkové formy. Je zvlášť výhodné, jestliže označené jednotkové dávkové formy jsou zabaleny v blisterovém balení. S výhodou jsou instrukce na tomto blisterovém balení vyznačeny.

Velmi výhodné je, jestliže dopaminový agonista použitý ve farmaceutickém produktu nebo 40 soupravě, tak, jak bylo dříve definováno, je apomorfin, N-propylnoraporfin nebo jejich soli.

Každá část nebo označená jednotková dávková forma s výhodou obsahuje 2,5 až 20 mg, výhodněji 5 až 15 mg, a ještě výhodněji 10 mg apomorfínu nebo jeho soli.

Dalším aspektem tohoto objevu, totiž, že absorpci apomorfinu lze zvýšit podáním dávky během 45 časové periody, je skutečnost, že pH slin lze udržet v normálním fyziologickém rozsahu v okamžiku, kdy je podáván apomorfinový lék, současným podáním antacidového léčiva. Tímto léčivem může být buď zvlášť připravený preparát, nebo komerčně dostupná tableta nebo tekutý preparát jako například Rennie, Settlers, Bisodol, Aludrox, Asilone, nebo Remegel. Antacid bude přímo reagovat s kyselým excipientem a zabrání poklesu pH slin, což podle předpokladů sníží 50 celkovou absorpci apomorfinu v pregastrické části gastrointestinálního traktu.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je zahrnut farmaceutický produkt nebo souprava, tak, jak bylo dříve definováno, které dále obsahují antacid.

-10CZ 293129 B6

Vynález rovněž zahrnuje metodu podávání dopaminového agonisty, farmaceutického produktu nebo označených jednotkových dávkových forem obsahujících dopaminového agonistu tak, jak bylo dříve definováno, metodu současného podávání dopaminového agonisty a antiemetika a/nebo opiátového antagonisty, tak, jak bylo dříve definováno, a metodu léčby a/nebo hodnocení Parkinsonovy choroby, tak, jak bylo dříve definováno, přičemž všechny metody zahrnují jako další krok podávání antacidu do ústní dutiny pacienta. Antacid lze podat bezprostředně před, po nebo současně s podáním dopaminového agonisty.

Antacid použitý pro zvýšení pregastrické absorpce aktivní složky z přípravku obsahujícího dopaminového agonistu, tak, jak bylo dříve definováno, je rovněž zahrnut ve vynálezu.

Příklad 3

Pregastrická absorpční studie

Cílem této studie bylo porovnat bíodostupnost dávky 10 mg hydrochloridu apomorfínu podispergaci v ústech při perorálním podání v rychlodispergující dávkové formě (Příklad 1) nebo jestliže byla složka uvnitř želatinové kapsle a byla polykána jako celek. Studie byla otevřená, randomizovaná srovnávací, 2-way cross-over farmakokinetická studie zahrnující 6 dobrovolníků.

Díky emetickým vlastnostem apomorfínu bylo testovaným osobám předem podáno antíemetikum domperidon. Po dvou dnech po podání domperidonu byly testované osoby randomizovány a následující dva dny jim byl podáván apomorfin následujícím způsobem:

mg Apomorfínu (Příklad 1) mg Apomorfínu enkapsulovaného v tvrdé želatinové kapsli

Vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu byly odebírány před podáním dávky a šest hodin po podání každé dávky apomorfínu.

Stanovení biodostupnosti apomorfínu bylo provedeno pomocí farmakokinetického parametru AUC.

Dávky 10 mg (Příklad 1) vyvolaly plasmatický profil podobný profilu mu v příkladu 2 (viz Obr. 2). Avšak jestliže bylo stejné léčivo podáno ve formě uzavřené v tvrdé želatinové kapsli, plasmatický profil byl výrazně redukován. Tato tendence byla dobře pozorovatelná na farmakokinetickém parametru AUC, který ukázal výrazně sníženou absorpci v enkapsulované skupině (Tab. II).

Výsledky podporují představu, že apomorfin je absorbován pregastricky z rychlodispergujících dávkových forem podle Příkladu 1, jestliže jsou podány do úst, protože jestliže stejný lék byl ekapsulován (což zabránilo pregastrické absorpci), množství apomorfínu nalezené v plasmě bylo výrazně nižší.

Tabulka II

Bíodostupnost apomorfínu podávaného perorálně ve formě podle Příkladu 1 (10 mg) a 10 mg apomorfínu enkapsulovaného v tvrdé želatinové kapsli (průměrné hodnoty).

AUC

Dávková skupina mg (příklad 1) mg v tvrdé želatinové kapsli

402,2

92,3

-11 CZ 293129 B6

Následující příklady dále ukazují léky, které lze připravit s použitím způsobu v Příkladu 1:

Příklad 4

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP*	438,500	87,70
Apomorfin HCI BP/EP	10,000	2,00
Želatina EP/USNF	25,000	5,00
Manitol EP/USP	20,000	4,00
Kyselina citrónová EP/USP	1,500	0,30
Aspartam EP/USNF	2,500	0,50
Peprmintová chuť	2,500	0,50
Celkově	500,000	100,00

Odstraněna během lyofilizace

Příklad 5

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	215,500	86,0
Apomorfin HCI BP/EP	10,000	4,00
Želatina EP/USNF	11,500	4,60
Manitol EP/USP	10,000	4,00
Kyselina citrónová EP/USP	1,500	0,60
Aspartam EP/USNF	2,000	0,80
Celkově	250,000	100,00

Odstraněna během lyofilizace

Příklad 6

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	441,000	88,20
Apomorfin HCI BP/EP	10,000	2,00
Želatina EP/USNF	25,000	5,00
Manitol EP/USP	20,000	4,00
Kyselina citrónová EP/USP	1,500	0,30
Aspartam EP/USNF	2,500	0,50
Celkově	500,000	100,00

Odstraněna během lyofilizace

-12CZ 293129 B6

Příklad 7

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP*	425,000	85,00
Apomorfin HC1 BP/EP	10,000	2,00
Domperidon	20,000	4,00
Želatina EP/USNF	20,000	4,00
Manitol EP/USP	15,000	3,00
Glycin USP	5,00	1,00
Aspartam EP/USNF	2,500	0,50
Peprmintová chuť	2,500	0,50
Celkově	500,000	100,00

Odstraněna během lyofilizace

Příklad 8

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	138,2500	92,1667
Lisurid maleát	0,2000	0,1333
Želatina EP/USNF	6,0000	4,0000
Manitol EP/USP	4,5000	3,0000
Aspartam EP/USNF	0,3000	0,2000
Třešňová chuť	0,7500	0,5000
Celkově	150,000	100,0000

Odstraněna během lyofilizace

Příklad 9

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	138,9500	92,6333
Pergolid mesylát	0,2500	0,1667
Želatina EP/USNF	6,0000	4,0000
Manitol EP/USP	4,5000	3,0000
Aspartam EP/USNF	0,3000	0,2000
Celkově	150,0000	100,0000

Odstraněna během lyofilizace

Příklad 10

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP*	226,250	90,50
Bromkryptin mesylát	2,500	1,00
Želatina EP/USNF	10,000	4,00
Manitol EP/USP	7,500	3,00
Aspartam EP/USNF	1,250	0,50
Třešňová chuť	1,250	0,50
Peprmintová chuť	1,250	0,50
Celkově	250,000	100,00

Odstraněna během lyofilizace

-13CZ 293129 B6

Příklad 11

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	137,750	91,8333
Ropinirol	1,000	0,6667
Želatina EP/USNF	6,000	4,0000
Manitol EP/USP	4,500	3,0000
Aspartam EP/USNF	0,750	0,5000
Celkově	150,000	100,0000

Odstraněna během lyofílizace

Příklad 12

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	431,500	86,30
Apomorfm HC1 BP/EP	10,000	2,00
Naloxon HC1 BP/EP	10,000	2,00
Želatina EP/USNF	20,500	4,10
Manitol EP/USP	15,000	3,00
Kyselina citrónová EP/USP	1,500	0,30
Aspartam EP/USNF	3,000	0,60
Grapefruitová chuť	1,000	0,20
Glycin USP	7,500	1,50
Celkově	500,000	100,00

Odstraněna během lyofílizace

Příklad 13

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	413,000	82,60
Apomorfm HC1 BP/EP	10,000	2,00
Naltrexon HC1	25,000	5,00
Želatina EP/USNF	22,500	4,50
Manitol EP/USP	15,000	3,00
Kyselina citrónová EP/USP	2,500	0,50
Aspartam EP/USNF	5,000	1,00
Malinová chuť	2,000	0,40
Glycin USP	5,000	1,00
Celkově	500,000	100,00

Odstraněna během lyofílizace

-14CZ 293129 B6

Příklad 14

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	397,250	79,45
Apomorfin HC1 BP/EP	20,000	4,00
Naloxon HC1 BP/EP	10,000	2,00
domperidon	20,000	4,00
Želatina EP/USNF	22,500	4,50
Manitol EP/USP	17,500	3,50
Kyselina citrónová EP/USP	1,500	0,30
Aspartam EP/USNF	3,750	0,75
Limetová chuť	2,500	0,50
Glycin USP	5,000	1,00
Celkově	500,000	100,00

Odstraněna během lyofilizace

Příklad 15

Složka	Hmotnost (mg)	Hmotn. % přípr.
Purifikovaná voda EP/USP’	219,008	87,60
Apomorfin HC1 BP/EP	5,000	2,00
Granisetron HC1	1,117	0,45
Želatina EP/USNF	10,625	4,25
Manitol EP/USP	7,500	3,00
Kyselina citrónová EP/USP	1,500	0,60
Aspartam EP/USNF	2,500	0,50
Mátová chuť	1,500	0,60
Glycin USP	1,250	0,50
Celkově	500,000	100,00

Odstraněna během lyofilizace

Průmyslová využitelnost

Tento vynález se týká farmaceutického přípravku pro perorální aplikaci obsahujícího nosič a dopaminového agonistu jako aktivní složku. Přípravek se vyznačuje tím, že je v podobě rychlodispergující dávkové formy, která rychle uvolňuje aktivní složku v ústní dutině. Vynález se týká přípravků, které dále obsahují antiemetikum a/nebo opiátového antagonistu. Způsob výroby takových přípravků, jejich použití pro léčbu a/nebo hodnocení Parkinsonovy choroby, a produkty a soupravy pro podávání dopaminového agonisty a současné podávání dopaminového agonisty, antiemetika a/nebo opiátového antagonisty jsou rovněž součástí patentu.

Claims

1. Farmaceutický přípravek pro perorální podávání obsahující nosič a jako aktivní složku dopaminového agonistu, vyznačující se t í m , že přípravek jev podobě rychle dispergující dávkové formy uzpůsobené k rychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině tak, že je přípravek schopen rozpadnout se během 1 až 60 sekund po vložení do ústní dutiny, s výjimkou,

10 že dopaminový agonista není bromokriptin-mesylát.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je v podobě pevné, iychle dispergující dávkové formy obsahující síť aktivní složky a ve vodě rozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče, který je inertní vůči aktivní složce, přičemž

15 síť aktivní složky byla vytvořena sublimací rozpouštědla z přípravku v pevném stavu, přičemž přípravek obsahuje aktivní složku a roztok nosiče v rozpouštědle.

3. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 nebo2, vyznačující se tím, že dopaminový agonista je apomorfin nebo jeho sůl.

4. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až3, vyznačující se tím, že aktivní složka je přítomna v množství 0,05 až 100 mg.

5. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až4, vyznačující se tím, že dále 25 obsahuje antiemetikum.

6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že antiemetikum je přítomno v množství od 1 do 120 mg.

30

7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 3 až 6, v y z n a č u j í c í se tím, že dále obsahuje opiátového antagonistu.

8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že opiátový antagonista je přítomen v množství 0,5 až 100 mg.

9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 8 pro léčbu Parkinsonovy choroby.

10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro diagnostiku Parkinsonovy choroby.

11. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároků laž 8, vyznačující se tím, že se nosič spojí s aktivní složkou, případně s antiemetikem a případně s opiátovým antagonistou.

45

12. Farmaceutický produkt, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutickou dávku farmaceutického přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde terapeutická dávka farmaceutického přípravku je rozdělena na dvě části, a dále obsahuje instrukce jak podávat uvedené nejméně dvě části postupně s určeným časovým intervalem mezi podáním každé části.

50

13. Farmaceutický produkt pro současné podávání farmaceutického přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až4 a antiemetika a/nebo opiátového antagonisty, vyznačující se tím, že obsahuje uvedený přípravek a antiemetikum a/nebo opiátového antagonistu.

14. Farmaceutický produkt podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje 55 kombinaci přípravků, tak, jak jsou definovány v kterémkoli z nároků 1 až 8.

-16CZ 293129 B6

15. Farmaceutický produkt podle nároků 13 až 14, vyznačující se tím, že obsahuje blisterové balení obsahující jednotkové dávkové formy přípravků, tak, jak jsou definovány v kterémkoli z nároků 1 až 8.

16. Farmaceutický produkt podle kteréhokoli z nároků 12 až 15 vyznačující se tím, že dále obsahuje antacid.