NO313368B1 - Farmasöytisk blanding i hurtig-dispergerende doseringsform omfattende dopaminagonist, fremgangsmåte for fremstilling oganvendelse derav, samt farmasöytisk produkt omfattende blandingenog sett for administrering og ko-administrering av blanding - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører farmasøytiske blandinger, en fremgangsmåte for fremstilling av slike blandinger, anvendelsen av slike blandinger til fremstilling av et medikament for behandling og/eller vurdering av Parkinsons sykdom, samt produkter og sett for administrering av en dopaminagonist og ko-administrering av en dopaminagonist og et anti-emetikum og/eller opioidantagonist, og anvendelse av et antacidum for fremstilling av et medikament.

Parkinsons sykdom er en progressiv neurodegenerativ forstyrrelse forårsaket av tap av cellelegemer av dopaminerge neuroner fra substantia nigra og degenerasjon av nerveterminaler i striatum som resulterer i lave nivåer av dopamin i substantia nigra og corpus striatum. Parkinsons sykdom kjennetegnes ved kronisk, progressiv motorisk dysfunksjon, og dens hovedsymptomer er hviletremor, muskelstivhet og en nedsettelse av hyppigheten av voluntære bevegelser (hypokinesi), vansker med å stanse, starte og snu under gange. En vedvarende skjelving er overlagret hypertoniteten av opponerende muskelgrupper, og initiering av bevegelser blir stadig vanskeligere og langsommere. I fremskredne stadier blir pasientens bevegelser praktisk talt «fastfrosset» og pasientene er ute av stand til å klare seg selv. Undersøkelser har vist at symptomene på Parkinsons sykdom viser seg når det striatale dopamininnhold er redusert til 20-40% av det normale.

Siden Parkinsons sykdom er assosiert med dopamintap fra striatum, behandles den i alminnelighet med medikamenter som erstatter dopamin, hvorav det vanligst benyttede er levodopa. Levodopa omdannes av dopa-dekarboksylase til dopamin i hjernen, og det er dette dopamin som utøver en terapeutisk effekt. Selv om levodopa absorberes godt fra tynntarmen, inaktiveres imidlertid meget av dette av monoamin-oksydase i tynntarmveggen. Plasma-halveringstiden av levodopa er dessuten kort, og ca. 95% av medikamentet omdannes til dopamin i perifert vev, hvor dopa-dekarboksylase er utstrakt forekommende, med det resultat at mindre enn 1% når hjernen. Levodopa har følgelig vært administrert i store og hyppige doser. Dessuten fører produksjonen av dopamin i perifert vev til uønskede bivirkninger. Som følge av dette gis levodopa normalt i kombinasjon med andre medikamenter for å øke virkningene av levodopa i hjernen og minske dets perifere virkninger. Levodopa gis således i alminnelighet i kombinasjon med en perifer dopa-dekarboksylase-inhibitor som ikke kan krysse blod/hjerne-barrieren, så som karbidopa, som inhiberer nedbrytningen av levodopa til dopamin utenfor hjernen og derved reduserer uønskede perifere virkninger. Inhibitoren sikrer også at en relativt stor andel av en peroral levodopa-dose når hjernen, og gjør det dermed mulig å redusere levodopa-dosen som også reduserer perifere bivirkninger. Dessuten kan en perifer dopaminantagonist som ikke penetrerer blod/hjerne-barrieren, så som domperidone, også administreres for å redusere de kvalme- og breknings-forårsakende bivirkningene av levodopa.

I tillegg til de ovennevnte bivirkninger er ytterligere uønskede effekter assosiert med langvarig anvendelse av levodopa. Særlig utvikler mange pasienter ufrivillige choreiforme bevegelser som er resultatet av overdreven aktivering av dopaminreseptorer. Disse bevegelsene påvirker i alminnelighet ansiktet og lemmene og kan bli meget alvorlige. Slike bevegelser forsvinner dersom levodopadosen reduseres, men dette får stivheten til å vende tilbake. Marginen mellom de fordelaktige og de uønskede effektene synes dessuten å bli progressivt mindre etter hvert som varigheten av levodopa-behandling tiltar. Den tradisjonelle metode for å bekjempe denne virkning er å øke administrasjonshyppigheten av levodopa mens totaldosen holdes konstant. Denne måte reduserer «end-of-dose» svekkelsen og minsker sannsynligheten for at pasienten utvikler de dyskinesier som opptrer med høye maksimaldoser.

En ytterligere komplikasjon ved langvarig levodopa-behandling er utviklingen av hurtige fluktuasjoner i den kliniske tilstand, hvor pasienten plutselig skifter mellom mobilitet og immobilitet i tidsrom som varer fra noen få minutter til noen få timer. Dette fenomen er kjent som »på-av-effekten», hvor «på»-tilstanden er den foretrukne tilstand hvorunder det kan oppnås nesten normal motorisk funksjon, og «av»-tilstanden karakteriseres ved dystoniske positurer under perioder med nedsatt mobilitet. Denne effekten kan faktisk produsere et så brått tap av mobilitet at pasienten under gange plutselig kan stanse eller være ute av stand til å reise seg fra en stol som han et øyeblikk tidligere har satt seg ned i, på normal måte. Denne effekt påvirkes vanligvis ikke gjennom manipulering med levodopa-dosen og kan fordre behandling med alternative medikamenter.

I tillegg til de ovennevnte langtids-bivirkningene av levodopa-behandling, har det vist seg at effektiviteten av levodopa gradvis avtar med tiden inntil den ikke lenger har effekt. Det har også vært observert en øket insidens av maligne melanomer hos pasienter som behandles med levodopa, og det har derfor vært antydet at behandling med levodopa kan være koblet til utviklingen av malignt melanom. Bruken av levodopa ved behandlingen av Parkinsons sykdom er følgelig langt fra ideell.

En alternativ måte til behandling av Parkinsons sykdom er anvendelsen av medikamenter som etterligner dopamin-virkningen. Slike medikamenter omtales kollektivt som dopaminagonister fordi de direkte stimulerer dopaminreseptorer i den dopamin-sviktende nigro stratiale bane. Til forskjell fra levodopa trenger dopaminagonister ikke å omdannes i hjernen til virksomme forbindelser. Dopaminagonister er dessuten virksomme i pasienter i de fremadskredne stadier av Parkinsons sykdom hvor levodopa ikke lenger har effekt, fordi de virker direkte på dopaminreseptorene og derfor ikke affiseres av mangelen på dopamin-produserende nerveceller i disse pasienter. Virkningen av slike dopaminagonister på dopaminreseptorer forårsaker imidlertid også uønskede dopaminerge effekter, så som kvalme, brekning og ekstrapyramidale effekter, som kan være svekkende, og enkelte dopaminagonister, som f.eks. apomorfin, er assosiert med ytterligere uønskede bivirkninger, så som sedering, respiratorisk depresjon, hypotensjon, bradykardi, svetting og gjesping, spesielt når det benyttes høye doser.

Alvoret og naturen av slike bivirkninger kan påvirkes av administrasjonsmåten av medikamentet. For eksempel har det ved undersøkelser hvor apomorfin har vært involvert, vært undersøkt en rekke forskjellige administrasjonsmåter. Peroral administrering av apomorfintabletter har imidlertid fordret høye doser for å oppnå den nødvendige terapeutiske effekt fordi apomorfin administrert på denne måte er gjenstand for en betydelig pre-systemisk metabolisme i tynntarmen og/eller leveren (first-pass effekten). Langtidsstudier som involverte slike perorale former ble dessuten stoppet etter 7-10 dager som følge av uforklarlige økninger i blodets urea-nitrogen. Sublingval administrering av apomorfintabletter forårsaket alvorlig stomatitt ved bruk over lengre tid og ga buccale mukosa-ulcerasjoner hos halvparten av de behandlede pasienter. Intranasal administrering førte til forbigående nesetetthet, føling av svie og oppsvulmet nese og lepper og måtte for enkelte av de undersøkte pasientenes vedkommende seponeres på grunn av antatt kjemisk inflammasjon av neseslimhinnen. Den eneste tilfredsstillende administrasjonsmåte av apomorfin som forhindrer høy first-pass metabolisme, har vist seg å være subkutan administrering, og den eneste kommersielt tilgjengelige apomorfinformulering er således en væske for subkutan injeksjon eller subkutan infusjon. Likevel forhindrer ikke subkutan administrering de normale dopaminagonist-bivirkningene som f.eks. kvalme og brekninger, i tillegg til at subkutan administrasjon, enten det skjer ved injeksjon eller infusjon, ikke er lett å foreta, spesielt ikke hos pasienter som allerede har svekkede motoriske funksjoner, og derfor fordrer trening av pasienter og omsorgspersonaie. Injeksjonsstedet må dessuten endres hver 12. time for å minske risikoen for misfarving av huden og nodul-dannelse. I betraktning av disse problemene er det ikke overraskende at anvendelsen av dopaminagonister, så som apomorfin, ved behandlingen av Parkinsons sykdom, i stor grad er begrenset til behandlingen av «av»-perioder forårsaket av levodopa-terapi på tross av de opplagte kliniske fordeler ved slike medikamenter fremfor levodopa.

Ut fra det som ovenfor er nevnt ville det selvsagt fra et klinisk synspunkt være sterkt ønskelig å finne en måte å administrere dopaminagonister, som f.eks. apomorfin, på som er lett å foreta for pasienten og som derfor ville redusere behovet for overvåkning av administrasjon, og som omgikk "first-passage" metabolismen i leveren. I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor en farmasøytisk blanding for peroral administrering omfattende en bærer og, som virkestoff, en dopaminagonist, som kjennetegnes ved at blandingen har form av en hurtigdispergerende doseringsform utviklet for hurtig å frigjøre virkestoffet i munnhulen, hvor blandingen desintegreres i løpet av 1 til 60 sekunder etter at den er anbragt i munnhulen.

Man har funnet at slike hurtig-dispergerende doseringsformer fremmer pre-gastrisk absorpsjon av virkestoffet, hvilket vil si absorpsjon av virkestoffet fra delen avfordøyelseskanalen før mavesekken. Betegnelsen «pre-gastrisk absorpsjon» inkluderer således buccal, sublingval, orofaryngeal og øsofageal absorpsjon. Dopaminagonister sorn absorberes ved slik pre-gastrisk absorpsjon går rett over i det systemiske kretsløpssystem og unngår derved "first passage" metabolismen i leveren. Biotilgjengeligheten av dopaminagonister absorbert på denne måte, kan følgelig også forbedres. Dette betyr at dosen av slike dopaminagonister kan reduseres, men fremdeles gi de ønskede fordelaktige virkningene, og denne dosereduksjon vil resultere i en tilsvarende reduksjon av uønskede bivirkninger.

I tillegg har kliniske undersøkelser vist at 23-52% av pasientene med Parkinsons sykdom har vansker med å svelge og mange slike pasienter har tendens til sikling. Slike hurtig-dispergerende doseringsformer har følgelig den ytterligere fordel at de hurtig disintegreres i munnen og derved minsker ovennevnte problemer ved at det ikke samtidig administreres store vannvolumer. Det er derfor å forvente at slike hurtig-dispergerende doseringsformer vil være lettere å ta for pasientene og lettere for pleiepersonalet å administrere.

Et eksempel på en hurtig-dispergerende doseringsform er beskrevet i US-patent 4 855 326, hvor en bærer som kan smelte-spinnes, som f.eks. sukker, kombineres med et virkestoff og den resulterende blanding spinnes til et «spunnet sukker»-preparat.

Det spundne «spunnet sukker»-produkt komprimeres deretter til en hurtig-dispergerende, meget porøs fast doseringsform.

US-patent 5 120 549 beskriver et hurtig-dispergerende matrikssystem som fremstilles ved først å løse et matriksdannende system dispergert i et første løsningsmiddel og deretter bringe den løste matriks i kontakt med et andre løsningsmiddel som i det vesentlige er blandbart med det første løsningsmiddel, ved lavere temperatur enn størkningspunktet for det første løsningsmiddel, idet matriksdannende elementer og virkestoffet i det vesentlige er uløselig i det andre løsningsmiddel, hvorpå det første løsningsmiddel i det vesentlige fjernes, slik at det dannes en hurtig-dispergerende matriks.

US-patent 5 079 018 beskriver en hurtig-dispergerende doseringsform som omfatter en porøs skjelettstruktur av et vannløselig, hydratiserbart gel- eller skum-dannende materiale som er blitt hydratisert med vann, gjort stiv i den hydratiserte tilstand med et stivelsesmiddel og dehydrert med et flytende organisk løsningsmiddel ved en temperatur på ca. 0°C eller lavere, for å etterlate tomrom i stedet for hydratiseringsvæske.

Publisert internasjonal søknad nr. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) beskriver hurtig-dispergerende doseringsformer med meget lav tetthet, dannet ved med agar å gelatinisere vandige systemer inneholdende de matriksdannende elementene og virkestoff og deretter fjerne vannet med trykkluft eller ved vakuum-tørking.

US-patent 5 298 261 beskriver hurtig-dispergerende doseringsformer som omfatter et delvis sammenklappet matriks-nettverk som er blitt vakuumtørket over matriksens sammenbruddstemperatur. Denne matriks er imidlertid fortrinnsvis i det minste delvis tørket ved temperaturer lavere enn matriksens frysepunkt ved likevekt.

Publisert internasjonal søknad nr. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) omtaler hurtig-dispergerende doseringsformer som inneholder et brusende disintegrasjons-middel beregnet til å bruse ved kontakt med spytt for å gi hurtig disintegrasjon av doseringsformen og dispersjon av virkestoffet i munnhulen.

Betegnelsen «hurtig dispergerende doseringsform» omfatter derfor alle de typer av doseringsformer som er beskrevet i de foregående avsnitt. Det er imidlertid særlig å foretrekke at den hurtig-dispergerende doseringsform er av den type som er beskrevet i UK-patent 1548022, hvilket vil si en fast hurtig-dispergerende doseringsform som omfatter et nettverk av virkestoffet og en vannløselig eller vann-dispergerbar bærer som er inert overfor virkestoffet, hvor nettverket er oppnådd ved å sublimere løsningsmiddel fra en blanding i fast tilstand, hvor denne blanding omfatter virkestoffet og en løsning av bæreren i et løsningsmiddel.

Det foretrekkes at blandingen ifølge oppfinnelsen disintegreres innen 1 til 60 sekunder, mer foretrukket 1 til 30 sekunder, spesielt 1 til 10 sekunder og særlig

2 til 8 sekunder, etter anbringelse i munnhulen.

Når det gjelder den foretrukne type av den her beskrevne hurtig-dispergerende doseringsform, vil blandingen i tillegg til virkestoffet, fortrinnsvis inneholde matriksdannende midler og sekundærkomponenter. Matriksdannende midler som egner seg for anvendelse i henhold til foreliggende oppfinnelse, innbefatter materialer som skriver seg fra animalske eller vegetabilske proteiner, som f.eks. gelatiner, dekstriner og soya-, hvete- og psylliumsfrø-proteiner; gummier så som akasie, guar, agar og xantan; polysakkarider; alginater; karboksymetyl-celluloser; karrageenaner; dekstraner; pektiner, syntetiske polymerer som polyvinylpyrrolidon og polypeptid/protein- eller polysakkarid-komplekser som f.eks. gelatin-akasie-komplekser.

Andre matriksdannende midler egnet for bruk ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter sukkere som mannitol, dekstrose, laktose, galaktose og trehalose; cykliske sulkkere så som cyklodekstrin; uorganiske salter som natriumfosfat, natriumklorid og aluminiumsilikater, samt aminosyrer som har fra 2 til 12 karbonatomer, som f.eks. glycin, L-alanin, L-asparaginsyre, L-glutaminsyre, L-hydroksyprolin, L-isoleucin, L-leucin og L-fenylalanin.

Ett eller flere matriksdannende midler kan inkorporeres i løsningen eller suspensjonen før stivningen. Det matriksdannende middel kan være tilstede i tillegg til et overflateaktivt middel eller for å ekskludere et overflateaktivt middel. I tillegg til å danne matriksen, kan det matriksdannende middel bidra til å opprettholde dispersjonen av virkestoff i løsningen eller suspensjonen. Dette er av særlig hjelp når det gjelder virkestoffer som ikke er tilstrekkelig løselige i vann og som derfor må suspenderes i stedet for å løses opp.

Sekundærkomponenter som konserveringsmidler, antioksydanter, overflateaktive midler, viskositetsforbedrere, farvestoffer, aromastoffer, pH-modifiserende midler, søtningsmidler eller smaksmaskerende midler, kan også inkorporeres i blandingen. Egnede farvestoffer er bl.a. røde, sorte og gule jernoksyder og FD & C farvestoffer, som FD & C blått Nr. 2 og FD & C rødt Nr. 40, som er tilgjengelig fra Ellis & Everard. Passende aromastoffer er bl.a. mint-, bringebær-, lakris-, appelsin-, sitron-, grapefrukt-, karamell-, vanilje-, kirsebær- og drue-aroma og kombinasjoner av disse. Passende pH-modifiserende midler er bl.a. sitronsyre, vinsyre, fosforsyre, saltsyre og maleinysre. Passende søtningsmidler er bl.a. aspartam, acesulfame K og «thaumatic». Passende smaksmaskerende midler er bl.a. natriumbikarbonat, ionebytterharpikser, cyklodekstrin-inklusjonsforbindelser, adsorbater eller mikroinnkapslede virkestoffer.

Det er å foretrekke at dopaminagonisten er valgt fra 5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-4H-dibenzo[de,g]kinolin-10,11 -diol (apomorfin), 5,6,6a,7-tetrahydro-6-propyl-4H-dibenzo[de,g]kinolin-10,11-diol (N-propylnoraporfin), (5'a)-2-brom-12'-hydroksy-2'-(1-metyletyl)-5'-(2-metylpropyl)ergotamin-3',6',18-trion (bromokriptin), 1-(6-allylergolin-8p-yl)-karbonyl]-1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylurea (cabergoline), N'-[(8a)-9,10-didehydro-6-metylergolin-8-yl]-N,N-dietylurea (lisuride), [[(8(3)-1,6-dimetylergolin-8-yl]metyl]-karbaminsyre-fenylmetylester (metergoline), (4aR)-trans-3,4,4a,5,6,10b-heksahydro-4-propyl-2H-naft[1,2-b]-1,4-oksazin-9-ol (naxagolide), 8-[(metyltio)metyl]-6-propylergoline (pergolide), 2-[4-(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-1-piperazinyl]pyrimidin (piribedil), 4-[2-(dipropylamino)etyl]indolin-2-on (ropinirole), N,N-dietyl-N'-[(8a)-6-metylergolin-8-yljurea (terguride)og ( ±)- N, N- d\ ety\- N'-[( 3RAaR*^ 0aSi')- 1, 2, 3, 4Aa, 5, W, 10a-oktahydro-6-hydroksy-1 -propylbenzo-[g]kinolin-3-yl]sulfamid (quinagolide) salter derav og blandinger derav. Mer foretrukket er dopaminagonisten apomorfin eller et salt, fortrinnsvis et syreaddisjonssalt derav, spesielt hydrokloridsaltet.

Det foretrekkes også at dopaminagonisten forekommer i blandingen i mengder fra 0,05 til 100 mg, fortrinnsvis 0,05 til 20 mg.

Den nøyaktige mengde virkestoff vil avhenge av den valgte dopaminagonist. Foretrukne døgndoser for de ovenfor nevnte dopaminagonister er som følger:

Når det fordres en høy døgndose, kan denne administreres i flere mindre doseenheter.

Som nevnt ovenfor gir dopaminagonister bivirkninger som kvalme og brekninger. Det foretrekkes derfor at blandingen ifølge oppfinnelsen administreres sammen med et antiemetikum. Antiemetikumet kan lett administreres i samme blanding som dopaminagonisten. I henhold til et foretrukket aspekt inkluderer blandingen ifølge oppfinnelsen slik den ovenfor er definert, derfor også et antiemetikum. Dette antiemetikum kan alternativt administreres separat fra dopaminagonisten ved hjelp av en hvilken som helst av de vanlige perorale eller parenterale administrasjonsmåter, som for eksempel i tabletter, kapsler, suspensjoner, suppositorier, infusjoner, injeksjoner, etc, til et passende tidspunkt, som kan være før, etter eller samtidig med administreringen av dopaminagonisten. Det foretrekkes særlig at antiemetikumet formuleres i en hurtig-dispergerende doseringsform av ovenfor beskrevne type, idet det forventes at en slik hurtig-dispergerende doseringsform av antiemetikumet vil ha mange av de fordeler som er forbundet med slike formuleringer, som f.eks. øket biotilgjengelighet, nedsatt dose, lett administrering, etc, men de eksakte fordeler som sees, vil avhenge av det valgte antiemetikums natur.

Det foretrekkes at antiemetikumet i blandingen forekommer i en mengde på fra 1 til 120 mg, fortrinnsvis 1-60 mg. Den nøyaktige mengde antiemetikum som administreres pasienten, vil imidlertid avhenge av det valgte antiemetikum. Egnede antiemetika inkluderer perifere dopaminantagonister, som f.eks. 5-klor-1-[1 -[3-(2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazol-1 -yl)propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (domperidone) og salter derav, og serotonin (5-HT3)-reseptorantagonister, så som endo-1-metyl-N-(9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-1 H-indazol-3-karboksamid (granisetron), 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on (ondansetron) og 10aH,5aH-tropan-3a-yl-indol-3-karboksylat (tropisetron) og salter derav. Av disse er domperidone spesielt foretrukket.

Foretrukne døgndoser av de ovenfor nevnte antiemetika er som følger:

Når det fordres en høy døgndose, kan denne administreres i flere mindre doseenheter.

Apomorfin er et opiumalkaloid. Når apomorfin eller et annet opiumalkaloid eller syntetisk derivat velges som dopaminagonisten, vil det derfor som nevnt oppstå andre bivirkninger, som f.eks. sedering, respiratorisk depresjon, hypotensjon, bradykardi, svetting og gjesping, i tillegg til kvalme og brekninger. Det har imidlertid vist seg at alle disse bivirkningene kan behandles ved administrering av en opioid-antagonist sammen med den opioide dopaminagonist. Opioid-antagonisten kan enkelt administreres i samme blanding som dopaminagonisten. I henhold til et annet foretrukket aspekt inkluderer blandingen ifølge oppfinnelsen slik den ovenfor er definert, en opioidantagonist. En slik blanding kan også innbefatte et antiemetikum i tillegg til dopaminagonisten og opioidantagonisten selv om dette ikke er essensielt i og med at opioidantagonisten også motvirker enkelte av dopaminagonistens kvalme-virkninger.

Opioid-antagonisten kan alternativt administreres adskilt fra dopaminagonisten ved hjelp av en av de vanlige perorale eller parenterale administrasjonsmåter til et passende tidspunkt, som kan være før, etter eller samtidig med administreringen av dopaminagonisten. Det er særlig å foretrekke at opioid-antagonisten formuleres i en hurtig-dispergerende doseringsform av ovennevnte type, idet det forventes at en slik hurtig-dispergerende doseringsform av opioid-antagonisten vil oppvise mange av de fordeler som er forbundet med slike formuleringer, som f.eks. øket biotilgjengelighet, redusert dose, lett administrering, etc, selv om de eksakte fordeler som registreres, vil avhenge av den valgte opioidantagonists natur.

Det foretrekkes at opioid-antagonisten forekommer i blandingen i en mengde på fra 0,5 til 100 mg, mer foretrukket 0,5 til 50 mg. Den nøyaktige mengde av opioid-antagonist som skal administreres pasienten vil avhenge av den opioid-antagonist som velges. Egnede opioid-antagonister inkluderer 4,5-epoksy-3,14-dihydroksy-17-(2-propenyl)morfinan-6-on (naloxone) og 17-(cyklopropylmetyl)-4,5-epoksy-3,14-dihydromorfinan-6-on (naltrexone) og salter, særlig syreaddisjonssalter og spesielt, hydrokloridet, derav. Den foretrukne døgndose for naloxone er 0,25-10 mg, mer foretrukket 0,5-2 mg, og for naltrexone 10-100 mg, mer foretrukket 25-50 mg. Når det fordres en høy døgndose, kan den administreres i flere mindre doseenheter.

I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en hvilken som helst av de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen, slik den er beskrevet ovenfor, som omfatter at en bærer bringes sammen med virkestoffet og/eller antiemetikumet og/eller opioid-antagonisten.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en hurtig-dispergerende doseringsform for fremstilling av et medikament som er utviklet for hurtig frigjøring av virkestoffet i munnhulen for å avgi en dopaminagonist. Det tilveiebringes også en anvendelse av en blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, for fremstilling av et medikament til behandling og/eller evaluering av Parkinsons sykdom.

Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også en blanding, som tidligere definert, for bruk ved behandling av Parkinsons sykdom.

I tillegg kan dopaminagonister, spesielt apomorfin, benyttes for å forutsi den sannsynlige respons på levodopa i pasienter med Parkinsons sykdom. Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også en blanding, som tidligere definert, for anvendelse ved evalueringen av Parkinsons sykdom.

I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et farmasøytisk produkt, kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk dose av en farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor den terapeutiske dose av blandingen er delt i minst to porsjoner, og hvor det farmasøytiske produkt dessuten omfatter instruksjoner om å administrere de nevnte minst to porsjoner suksessivt med et angitt tidsrom mellom administreringen av hver porsjon.

Som nevnt tidligere antas det at dopaminagonisten alt etter forholdende, kan administreres sammen med et antiemetikum og/eller en opioid-antagonist, men at antiemetikumet og/eller opioid-antagonisten kan administreres på en rekke forskjellige administrasjonsmåter og de enkelte elementene administreres i flere sekvenser. I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes derfor et sett for administrering av en blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, kjennetegnet ved at det omfatter i det minste en første og andre angitte enhetsdoseform av blandingen, samt instruksjoner som angir en tidsplan for den suksessive administrering av nevnte minst første og andre angitte enhetsdoseform.

Oppfinnelsen omfatter også et sett for ko-administreirng av en blanding som definert i kravene og et antiemetikum og/eller en opioid-antagonist, kjennetegnet ved at det omfatter nevnte blanding og et antiemetikum og/eller en opioid-antagonist. Settet kan for eksempel omfatte minst én hurtig-dispergerende enhetsdoseform av en dopaminagonist i henhold til oppfinnelsen, minst én enhetsdoseform av et antiemetikum og, dersom dopaminagonisten er et opiumalkaloid, minst én enhetsdoseform av en opioid-antagonist, sammen med bruksanvisninger for administrering av enhetsdoseformene. I en foretrukket form av sett er anti-emetikumet beregnet for administrering før administreringen av dopaminagonisten. For lettere administrering er det dessuten å foretrekke at antiemetikumet og den eventuelle opioid-antagonist, tilveiebringes i form av hurtig-dispergerende doseringsformer av den ovenfor definerte type. Settet kan følgelig omfatte en kombinasjon av de tidligere definerte hurtig-dispergerende doseringsformer, fortrinnsvis med bruksanvisninger for rekkefølgen av administreringen. I en særlig foretrukket form kan settet omfatte en blisterpakning som inneholder angitte enhetsdoseformer av blandinger som tidligere definert. Fortrinnsvis er rekkefølgen av administrering av de angitte enhetsdoseformer merket på blisterpakningen. Et særlig foretrukket sett omfatter hurtig-dispergerende doseringsformer som inneholder apomorfin og domperidone og/eller naloxone.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av et antacidum for fremstilling av et medikament, til forbedring av pre-gastrisk absorpsjon av virkestoffet i en blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere gjennom de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av en hurtig-dispergerende doseringsform av apomorfin

(a) Fremstilling av en 2,0% dispersjon av apomorfin-hydroklorid

Gelatin (792 g) og mannitol (594 g) ble dispergert i renset vann (16 kg) ved grundig blanding i en vakuum-blander-bolle. Blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C ± 2°C og homogenisert i 10 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur (20-24°C). Under avkjølingen ble apomorfin-hydroklorid (360 g) tilsatt. Blandingen ble homogenisert for å sikre oppløsning av medikamentet. Sitronsyre (166,32 g) ble gradvis tilsatt under omrøring for å justere pH av løsningen til 3,0. Det gjenværende vann (87,68 g) ble tilsatt til blanderen og hovedblandingen homogenisert for å sikre fullstendig løsning.

(b) Fremstilling av 10 mg enheter av apomorfin-hydroklorid

500 mg av 2,0% dispersjonen av apomorfin-hydroklorid dannet under (a) ble dosert i individuelle på forhånd formede blister-lommer med en lomme-diameter på 16 mm. EJIister-laminatet besto av 200 um PVC overtrukket med 40 g per m<2> PVdC. Produktet ble umiddelbart nedfrosset i en frysetunnel i flytende nitrogen. Det nedfrosne produkt ble deretter oppbevart ved -20°C i minst 12 timer før frysetørking i en frysetørker ved bruk av en tørketemperatur på +10°C og et kammertrykk på 0,5 nnbar. De frysetørkede enhetene ble deretter inspisert med henblikk på forekomst av kritiske defekter, og resten av produksjonssatsen forseglet med lukningsfolie bestående av et papir/folie-laminat (20 fim aluminium).

Hver blisterpakning ble deretter kodet med et satsnummer og innpakket i en pre-formet liten pose ved å anbringe blisteret i posen og lukke fullstendig posens åpne ende. Hver pose ble deretter merket med produksjonsnavn, satsnummer, produksjonsdato og leverandørnavn.

Hver doseenhet hadde følgende sammensetning:

Eksempel 2

Sammenlignende farmakokinetisk undersøkelse

Formålet med denne undersøkelsen var å sammenligne biotilgjengeligheten av apomorfin-hydroklorid etter peroral administrering av en hurtig-dispergerende doseringsform fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (Eksempel 1) og administrering av en kommersielt tilgjengelig subkutant injiserbar formulering (subkutant) til 12 friske forsøkspersoner. Undersøkelsen var en åpen, randomisert, komparativ, femveis farmakokinetisk cross-over undersøkelse. Som følge av de kvalme-forårsakende egenskaper av apomorfin, ble pasientene på forhånd behandlet med det antiemetiske domperidone. Etter 2 dagers forbehandling med domperidone ble pasientene delt i grupper som fikk følgende apomorfin-behandlinger over 5 påfølgende dager:

5 mg apomorfin (halv enhet ifølge Eksempel 1)

10 mg apomorfin (en enhet ifølge Eksempel 1)

20 mg apomorfin (to enheter ifølge Eksempel 1 administrert samtidig)

2,5 mg subkutan injeksjon (Britaject) av apomorfin inn i bukveggen

10 mg apomorfin (en enhet ifølge Eksempel 1) etterfulgt 5 minutter senere av ytterligere 10 mg apomorfin (en enhet ifølge Eksempel 1).

Blodprøver for farmakokinetisk analyse ble tatt før dosering og i 6 timers intervaller etter hver dose apomorfin.

Bestemmelse av biotilgjengeligheten av apomorfin ble foretatt ved å benytte den farmakokinetiske parameter AUC (areal under plasma-apomorfin-konsentrasjon/tid-kurven).

Doser på 5 mg, 10 mg og 20 mg av forbindelsen ifølge Eksempel 1 ga etter AUC-måling (se Tabell 1) doseavhengige økninger av biotilgjengelighet. Administrering av to 10 mg doser med 5 minutters mellomrom resulterte dessuten i en økning i biotilgjengeligheten i forhold til biotilgjengeligheten av 20 mg dosen gitt på en gang (se Fig. 1).

Tabell I

Biotilgjengeligheten av apomorfin gitt peroralt som forbindelsen ifølge Eksempel 1 (5 mg til 20 mg), som to 10 mg doser med 5 minutters mellomrom og som en 2,5 g subkutan injeksjon (gjennomsnittsverdier).

I Eksempel 2 ble det vist at total-absorpsjonen av apomorfin, når den ble administrert fra en hurtig sønderfallende doseringsform, ble forbedret når 20 mg-dosen ble administrert som to 10 mg enheter tatt med 5 minutters mellomrom i stedet for inntak av to 10 mg enheter samtidig. Det antas at den observerte forbedrede absorpsjon kan skyldes formuleringens effekt på pH i munnens saliva som medikamentet må løses i før det kan absorberes pre-gastrisk.

Apomorfin er et basisk medikament som er kjent for å oppvise optimal

kjemisk stabilitet i et surt miljø. Apomorfin-formuleringer inkluderer derfor normalt hjelpestoffer som sitronsyre, vinsyre og maleinsyre, for å maksimalisere kjemisk stabilitet. Disse hjelpestoffene må forventes å bevirke et fall i salivas pH som kan påvirke absorpsjonen av medikamentet. Denne effekten minskes overraskende ved å administrere dosen over tid.

I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes som tidligere nevnt, derfor et farmasøytisk produkt som omfatter en terapeutisk dose av en farmasøytisk blanding som inneholder en dopaminagonist, som tidligere definert, hvor blandingens terapeutiske dose deles i minst to porsjoner, og hvor det farmasøytiske produkt dessuten omfatter instruksjoner om å administrere de nevnte to porsjoner suksessivt med et angitt tidsrom mellom administreringen av hver porsjon.

Fortrinnsvis er det angitte tidsrom mellom administrering av hver porsjon fra 2 til 15 minutter, mer foretrukket, fra 5 til 10 minutter. Det er også å foretrekke at instruksjonene for administrering av de minst to porsjoner er angitt på en pakke som inneholder porsjonene. Mest foretrukket inngår de to porsjonene i en blisterpakning, og instruksjonene er fortrinnsvis markert på blisterpakningen.

Oppfinnelsen tilveiebringer et sett for administrering av en blanding inneholdende en dopaminagonist, som tidligere definert, som omfatter minst en første og andre angitt enhetsdoseform av blandingen og instruksjoner som spesifiserer en tidssekvens for den suksessive administrering av den første og andre angitte enhetsdoseform.

Det foretrekkes at tidsplanen er slik at det fordres et tidsrom på fra 2 til 15 minutter, mer foretrukket fra 5 til 10 minutter, mellom administrering av den første og andre angitte enhetsdoseform. Fortrinnsvis er instruksjonene som angir tidsplanen for suksessiv administrering av den første og andre angitte enhetsdoseform avmerket på en pakke som inneholder de angitte enhetsdoseformer. Det er særlig å foretrekke at de angitte enhetsdoseformer inngår i en blisterpakning. Fortrinnsvis er instruksjonene avmerket på blisterpakningen.

Det er spesielt foretrukket at den dopaminagonist som benyttes i det farmasøytiske produkt eller sett, som tidligere definert, er apomorfin, N-propylnoraporfin eller et salt derav. Fortrinnsvis inneholder hver porsjon eller angitte enhetsdoseform, fra 2,5 til 20 mg, mer foretrukket fra 5 til 15 mg og spesielt 10 mg, apomorfin eller et salt derav.

Et ytterligere aspekt av den oppdagelse at absorpsjon av apomorfin kan forbedres ved å administrere dosen overtid, er at salivas pH kan opprettholdes innenfor det normale fysiologiske området på tidspunktet for inntak av apomorfinformuleringen, ved ko-administreringen av en antacid-formulering. Dette kan være enten en spesielt fremstillet formulering eller en kommersielt tilgjengelig tablett eller flytende formulering som Rennie™, Settlers™, Bisodol™, Aludrox™, Asilone™ eller Remegel™. Antacidet vil reagere direkte med det sure hjelpestoff og forhindre det fall i salivas pH som antas å redusere totalabsorpsjonen av apomorfin fra det pre-gastriske området av gastrointestinaltrakten.

I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes derfor et farmasøytisk produkt eller sett, som tidligere definert, som i tillegg innbefatter et antacidum.

Antacidumet kan administreres umiddelbart før, etter eller samtidig med administreringen av dopaminagonisten.

Eksempel 3

Pre-gastrisk absorpsjonsundersøkelse

Formålet med denne undersøkelsen var å sammenligne biotilgjengeligheten av 10 mg apomorfin-hydroklorid etter peroral administrering som en hurtig-dispergerende doseringsform (Eksempel 1) anbragt i munnen med anledning til å dispergere, og ved innkapsling i en hård gelatinkapsel, svelget hel. Undersøkelsen var en åpen, randomisert, sammenlignende toveis cross-over farmakokinetisk undersøkelse med seks frivillige.

Som følge av de emetiske egenskapene av apomorfin, ble pasientene forbehandlet med antiemetikumet domperidone. Etter 2 dagers forbehandling med domperidone ble pasientene randomisert og gitt følgende apomorfin-behandlinger over 2 påfølgende dager:

10 mg apomorfin (Eksempel 1)

10 mg apomorfin innkapslet i en hård gelatinkapsel

Blodprøver for farmakokinetisk analyse ble tatt før dosering og i 6 timers intervaller etter hver dose apomorfin.

Bestemmelse av biotilgjengeligheten av apomorfin ble foretatt ved å benytte den farmakokinetiske parameter AUC.

Dosene på 10 mg (Eksempel 1) førte til en lignende plasmaprofil som den i Eksempel 2 (se Fig. 2). Den samme formulering ga imidlertid når den ble gitt innkapslet i en hård gelatinkapsel, en signifikant redusert plasmaprofil. Dette fremgår klart av den farmakokinetiske paramer AUC, som indikerte en signifikant redusert absorpsjon i innkapslings-gruppen (Tabell II).

Disse resultatene støtter den oppfatning at apomorfin absorberes pre-gastrisk fra hurtig-dispergerende doseringsformer ifølge Eksempel 1 ved anbringelse i munnen siden mengden av apomorfin påvist i plasma, når den samme formulering var innkapslet (som ville forhindre pre-gastrisk absorpsjon), var signifikant redusert.

Tabell II

Biotilgjengeligheten av apomorfin gitt peroralt i formen ifølge Eksempel 1 (10 mg) og 10 mg innkapslet i en hård gelatinkapsel (gjennomsnittsverdier).

De etterfølgende eksempler eksemplifiserer ytterligere formuleringer som kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1:-

Eksempel 4 Eksempel 5

Eksempel 6

Eksempel 7

Eksempel 8

Eksempel 9 Eksempel 10

Eksempel 11 Eksempel 12

Eksempel 13 Eksempel 14

Eksempel 15

Claims (20)

1. Farmasøytisk blanding for peroral administrering, omfattende en bærer og, som virkestoff, en dopaminagonist, karakterisert ved at blandingen har form av en hurtig-dispergerende doseringsform utviklet for hurtig å frigjøre virkestoffet i munnhulen, hvor blandingen desintegreres i løpet av 1 til 60 sekunder etter at den er anbragt i munnhulen.

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at blandingen har form av en fast, hurtig-dispergerende doseringsform som omfatter et nettverk av virkestoffet og en vann-løselig eller vann-dispergerbar bærer som er inert overfor virkestoffet, idet nettverket er oppnådd ved å sublimere løsningsmiddel fra en blanding i fast tilstand, hvor denne blanding omfatter virkestoffet og en løsning av bæreren i et løsningsmiddel.

3. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at dopaminagonisten er apomorfin eller et salt derav.

4. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at virkestoffet forekommer i en mengde på fra 0,05 til 100 mg.

5. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den ytterligere inkluderer et antiemetikum.

6. Blanding ifølge krav 5, karakterisert ved at antiemetikumet forekommer i mengder på fra 1 til 120 mg.

7. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 6, karakterisert ved at den ytterligere inkluderer en opioid-antagonist.

8. Blanding ifølge krav 7, karakterisert ved at opioid-antagonisten forekommer i mengder på fra 0,5 til 100 mg.

9. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, for anvendelse i behandlingen av Parkinsons sykdom.

10. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, for anvendelse ved evalueringen av Parkinsons sykdom.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at en bærer bringes sammen med virkestoffet og/eller antiemetikumet og/eller opioid-antagonisten.

12. Anvendelse av en hurtig-dispergerende doseringsform for fremstilling av et medikament ifølge krav 1 som er utviklet for hurtig å frigjøre virkestoff i munnhulen, for å avgi en dopaminagonist.

13. Anvendelse av en blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, for fremstilling av et medikament til behandling og/eller evaluering av Parkinsons sykdom.

14. Farmasøytisk produkt, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk dose av en farmasøytisk blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor den terapeutiske dose av blandingen er delt i minst to porsjoner, og hvor det farmasøytiske produkt dessuten omfatter instruksjoner om å administrere de nevnte minst to porsjoner suksessivt med et angitt tidsrom mellom administreringen av hver porsjon.

15. Sett for administrering av en blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at det omfatter i det minste en første og andre angitte enhetsdoseform av blandingen, samt instruksjoner som angir en tidsplan for den suksessive administrering av nevnte minst første og andre angitte enhetsdoseform.

16. Sett for ko-administrering av en blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 og et antiemetikum og/eller en opioid-antagonist, karakterisert ved at det omfatter nevnte blanding og et antiemetikum og/eller en opioid-antagonist.

17. Sett ifølge krav 16, karakterisert ved at det omfatter en kombinasjon av forskjellige blandinger som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 9.

18. Sett ifølge krav 16 eller krav 17, karakterisert ved at det omfatter en blisterpakning inneholdende de angitte enhetsdoseformer av blandinger som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 8.

19. Farmasøytisk produkt eller sett ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 18, karakterisert ved at det ytterligere inkluderer et antacidum.

20. Anvendelse av et antacidum for fremstilling av et medikament, til forbedring av pre-gastrisk absorpsjon av virkestoffet i en blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8.