[go: up one dir, main page]

FI117923B - Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus - Google Patents

Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus Download PDF

Info

Publication number
FI117923B
FI117923B FI963398A FI963398A FI117923B FI 117923 B FI117923 B FI 117923B FI 963398 A FI963398 A FI 963398A FI 963398 A FI963398 A FI 963398A FI 117923 B FI117923 B FI 117923B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
sublingual
pharmaceutical composition
methyl
chloro
tetrahydro
Prior art date
Application number
FI963398A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI963398L (fi
FI963398A0 (fi
Inventor
Johannes Hubertus Wieringa
Leonardus Petrus C Delbressine
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8216678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI117923(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of FI963398L publication Critical patent/FI963398L/fi
Publication of FI963398A0 publication Critical patent/FI963398A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI117923B publication Critical patent/FI117923B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

117923
Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus Tämän keksinnön kohteena on kielenalainen tai pos-kensisäinen farmaseuttinen koostumus ja erityisemmin kie-5 lenalainen tai poskensisäinen koostumus erilaisten mentaalisten häiriöiden hoitamiseksi.
Yhdistettätrans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tet-rahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia ja sen valmistusta on kuvattu julkaisussa US 4 145 434. Yhdis-10 teellä on kuvattu olevan keskushermostojärjestelmää tukahduttavaa aktiivisuutta ja antihistamiinista ja antiseroto-niinista aktiivisuutta.
Trans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,l2b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolin farmakologinen 15 profiili, sen kinetiikka ja aineenvaihdunta, kuten myös turvallisuus- ja tehokkuustutkimukset vapaaehtoisissa ihmisissä ja skitsofreniapotilaissa on esitetty De Boer et ? al:n julkaisussa (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). On havaittu, että Org 5222 [5-kloori-2-metyyli-20 2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]- pyrrolimaleaatti (1:1)] on hyvin tehokas dopamiini ja se-rotoniini antagonisti, jolla on voimakasta antipsykoottis- * · · ta aktiivisuutta.
• · · * · · .
. Faasi I kliiniset tutkimukset trans-5-kloori-2-me- • * · ; 25 tyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3: 6,7]oksepino- * · · * ·* [4,5-c]pyrrolin vaikutuksista oraalisesti annettuna pal- • · · ‘·ϊ·* jastivat kuitenkin vakavia kardiotoksisia vaikutuksia, • ·· ·.· : esim. tapahtui asennosta johtuvaa matalaa verenpainetta ja/tai baroreseptoritoiminnan heikentymistä.
: : : 30 Yllättäen on nyt havaittu, että trans-5-kloori-2- • · * metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepi- • « · *. no[4,5-c]pyrrolin kielenalainen tai poskensisäinen anta- • * · · · tm . minen aiheuttaa huomattavasti vähemmän sydän-verisuoniston »*»·· sivuvaikutuksia.
: : : 35 Keksinnön kohteena on täten kielenalainen tai pos- :*·.· kensisäinen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää trans- • ♦ 2 117923 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents-[2,3:6,7]oksepi.no[4, 5-c]pyrrolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, jotka sopivat käytettäviksi kielenalaisissa 5 tai poskensisäisissä koostumuksissa.
Keksinnön mukaiset koostumukset ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden, mukaan lukien ihmiset, hoidossa, jotka kärsivät sairauksista, jotka ovat herkkiä hoidolle hoidolle trans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-di-10 bents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolilla. Tällaisia sai rauksia ovat mentaaliset häiriöt, kuten jännitys, kiihotus, ahdistus, psykoosi ja skitsofrenia. Koostumuksia voidaan myös käyttää antihistamiinina ja antiserotoniinina vastaavissa sairauksissa.
15 Yksinkertaisimmassa muodossaan keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus sisältää vesipitoista liuosta sisältäen esimerkiksi 0,9 % (paino/tilavuus) natriumklori-dia ja vaikuttavaa yhdistettä 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-20 c]pyrrolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Maleaattisuola (Org 5222) on edullinen suola. Vaikuttava ,·.·. yhdiste adsorboituu nopeasti näistä vesipitoisista farma- • i · seuttisista koostumuksista kun niitä pidetään kielen alla • · · .1 . tai potilaan suussa.
» « · *. I 25 Kiinteät farmaseuttiset koostumukset ovat edullisia • · * • ·* farmaseuttisia koostumuksia, jotka nopeasti hajoavat poti- • φ · '•h* laan suussa, kun ne työnnetään posken sisään tai asetetaan ··· V * kielen alle. Nopea hajoaminen tarkoittaa, että farmaseut tinen koostumus hajoaa 30 sekunnin sisällä 37 °C:isessa ! :: 30 vedessä ja edullisesti 10 sekunnissa mitattuna menetelmän »»· :***· mukaisesti, jota on kuvattu julkaisussa Remington’s ·«· * . Pharmaceutical Sciences, 18. painos (julk. A. R. Genaro) ] 1990, sivut 1640 - 1641; katso myös US Pharmacopeia, luku <701>.
: ;: 35 Edullisessa suoritusmuodossa keksinnön mukaiset • · ;*·.· farmaseuttiset koostumukset ovat tabletteja tai pastille- * m ' .
117923 3 ja, jotka sisältävät nopeasti hajoavaa koostumusta, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista tai veteen dispergoituvaa kantoainetta. Tabletit ja pastillit, jotka sisältävät nopeasti hajoavaa koostumusta, jossa on farma-5 seuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista tai veteen dispergoituvaa kantoainetta, ovat tunnettuja alalla, esimerkiksi kuten on kuvattu julkaisussa US 4 371 516. Tällaiset tabletit voidaan valmistaa kylmäkuivaamalla vesipitoinen liuos, joka sisältää 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetra-10 hydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia, vesi liukoista tai veteen dispergoituvaa kantoainetta ja valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita. Tällaiset täyteaineet ovat tunnettuja alalla, katso esimerkiksi Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. painos 15 (julk. A.R. Genaro) 1990, sivut 1635 - 1638 ja niitä käytetään tavallisesti farmaseuttisissa koostumuksissa, esimerkiksi pinta-aktiivisina aineina, väriaineina, makuaineina, säilöntäaineina ja vastaavina.
Vesiliukoinen tai veteen dispergoituva kantoaine on 20 edullisesti vesiliukoinen. Sopivia vesiliukoisia kanto- aineita ovat (poly)sakkaridit, kuten hydrolysoitu deks-traani, dekstriini, mannitoli ja alginaatit tai niiden • · * seokset, tai niiden seokset muiden kantoaineiden, kuten > • * « 9 9 * · · . polyvinyylialkoholin, polyvinyylipyrrolidiinin ja vesiliu- ♦ * · *, *’ 25 koisten selluloosa johdannaisten, kuten hydroksipropyyli- * * · * ·' selluloosan kanssa.
* · · *·ϊ.· Edullinen kantoaine on gelatiini, erityisesti osit- • · · ·.· · tain hydrolysoitu gelatiini. Osittain hydrolysoitu gelatiini voidaan valmistaa kuumentamalla gelatiiniliuosta < : :: 30 vedessä, esimerkiksi autoklaavissa n. 120 °C:ssa kahteen ··· :***; tuntiin saakka. Hydrolysoitua gelatiinia käytetään pitoi- • ·· ' . suuksina 1 - 6 % (paino/tilavuus) ja edullisesti pitoi- \ suuksina n. 2 - 4 % (paino/tilavuus).
Keksinnön mukaisen koostumuksen edulliset annosmuo-35 dot, ts. tabletit ja pastillit voidaan valmistaa alalla • · • « • · « • ·* • · 117923 4 tunnettujen menetelmien avulla. Esimerkiksi menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu GB-patentissa 2 111 423, vesipitoinen koostumus, joka sisältää ennalta määritetyn määrän 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-di-5 bents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia, farmaseuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista tai veteen dispergoituvaa kan-toainetta ja valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita ja täyteaineita, siirretään muottiin, minkä jälkeen koostumus jäädytetään ja liuotin sublimoidaan, 10 edullisesti kylmäkuivaamalla. Koostumus sisältää edullisesti pinta-aktiivista ainetta, esimerkiksi Tween 80:tä (polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti), joka voi olla avuksi kylmäkuivatun tuotteen estämisessä takertumasta muotin pintaan.
15 Muotti voi käsittää sarjan lieriömäisiä tai muun- muotoisia painanteita, joiden jokaisen koko vastaa annos-muodon haluttua kokoa. Vaihtoehtoisesti muotilla voi olla suurempi koko kuin annosmuodon haluttu koko ja sen jälkeen kun sisältö on kylmäkuivattu, tuote voidaan leikata halut-20 tuun kokoon. Edullisesti annosmuoto kylmäkuivataan lyos-feerin muodossa, joka on kylmäkuivattu pallomainen kapse-li, joka sisältää vaikuttavaa aineosaa.
* · · ' >
Edullinen muotti tulisi vastata painaumaa kalvo- * * «
. aineessa, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa US
* · · 25 4 305 502 ja US 5 046 618. Kalvomateriaali voi olla saman- * · · : ·* lainen, jota käytetään tavallisissa painannepakkauksissa. 4 » • · ♦ *·:·* Tämän keksinnön mukaisen farmaseuttisen koostumuk- • · · *.* * sen kukin annosmuoto sisältää yhden yksikköannoksen 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents- ϊ.ϊ^ϊ 30 [2,3: 6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia vaikuttavana aineosana.
!***· Yksikköannos voi sisältää 0,005 mg - 15 mg vaikuttavaa ··# aineosaa. Edullisesti yksikköannos sisältää 0,03 - 0,50 mg , 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents- *.* [2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia.
: :: 35 Keksinnön kohteena on lisäksi trans-5-kloori-2-me- • · :*·.· tyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents [2,3 : 6,7] oksepino- • · 5 117923 [4,5-c]pyrrolin käyttö kielenalaisen tai poskensisälsen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi mentaalisten häiriöiden, kuten psykoosin ja skitsofrenian hoitamiseksi.
Hoitomenetelmä, jossa käytetään tämän keksinnön 5 mukaista farmaseuttista koostumusta, käsittää tämän keksinnön mukaisen annosmuodon työntämisen potilaan, kuten ihmisen posken sisään tai kielen alle. Lopullinen annos, joka helpottaa potilaan oloa, riippuu, ottamatta huomioon yksilöllisiä ominaisuuksia, potilaan painosta, kunnosta ja 10 iästä. Tavallisesti keksinnön mukaisen farmaseuttisen koostumuksen antaminen 1-4 yksikkönä/päivä on riittävä määrä terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin on tarpeen tai halutaan.
Keksintöä kuvataan edelleen seuravien esimerkkien 15 avulla.
Esimerkki 1 ai Hydrolysoidun gelatiinin valmistus (3 % paino/ tilavuus)
Gelatiinia (30 g) liuotettiin 1 l:aan tislattua 20 vettä kuumentaen ja jatkuvasti sekoittaen. Aikaansaatua liuosta pidettiin autoklaavissa 121 °C:ssa (105 Pa) yksi tunti, minkä jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä huoneen-lämpötilaan hydrolysoidun gelatiinin muodostamiseksi (3 % • « · ^ paino/tilavuus).
• · !, * 25 b: Kiinteän farmaseuttisen annosmuodon valmistus * · · * Polyvinyylikloridin (PVC) kalvoa, jossa oli sylin- * · · *··* terimäisiä painanteita, jäähdytettiin hiilihappojäällä.
*·*· 0,2 g Org 5222 [5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro- lH-dibents[2, 3: 6,7]oksepino[4, 5-c] pyrrolimaleaattia (1:1)] ϊ.·φί 30 liuotettiin 1 l:aan hydrolysoitua gelatiinia sekoittaen.
S***: Samalla kun sekoittamista jatkettiin, jokaiseen painanteella» seen lisättiin 0,5 ml liuosta. Kun painanteiden sisällöt • * . olivat jäätyneet, PVC-kalvo pantiin kylmäkuivausjärjestel- , * mään. Alumiinikalvo kiinnitettiin lopuksi kalvolle peittä- • · ί^ί 35 mään painanteet, jotka sisälsivät kylmäkuivatut farmaseut- • * **··· • ·· • * 6 1 1 7923 tiset annosmuodot. Kukin painanne sisälsi farmaseuttisen yksikköannoksen, jossa oli 0,10 mg 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1).
5 Esimerkki 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä Ib on kuvattu, valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka sisälsi: 0,2 g 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-di-bents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) (Org 10 5222), 0,50 g Tween 8Q:tä (polyoksietyleeni(20)sorbitaani- mono-oleaatti), 30 g sakkaroosia ja 1 1 hydrolysoitua gelatiinia (3 % paino/tilavuus).
Esimerkki 3
Samalla tavalla kuin esimerkissä Ib on kuvattu, 15 valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka sisälsi: 2 g 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents-[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) (Org 5222), 0,50 g Tween 80;tä (polyoksietyleeni(20)sorbi- taanimono-oleaatti), 30 g sakkaroosia ja 1 1 hydrolysoitua 20 gelatiinia (3 % paino/tilavuus), 1 1 hydrolysoitua gelatiinia (3 % paino/tilavuus).
.*.·. Esimerkki 4 • ·
Valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka sisäl- • · · si: 0,2 g 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-di- • · I.; 25 bents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) (Org * 5222), 17 g natriumalginaattia, 35 g dekstraania (mp. n.
*·ί·* 40 000), 17,5 g dekstroosia ja tislattua vettä 1 l:ksi, *.* * joka koostumus kylmäkuivattiin yksikköannosmuotoihin.
Esimerkki 5 30 Valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka si- :|**j sälsi: 0,4 g 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH- "'t· dibents[2,3:6,7]oksepino[4, 5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) . (Org 5222), 50 g dekstriiniä, 0,20 g Tween 80:tä (polyok- sietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti), 30 g polyvinyyli-i#:#: 35 pyrrolidiiniä ja tislattua vettä 1 l:ksi, joka koostumus kylmäkuivattiin yksikköannosmuotoihin.
• · 7 1 1 7923
Esimerkki 6
Valmistettiin lyosfeerejä liuottamalla 138,9 g sakkaroosia, 40,8 g natriumsitraattia ja 111 mg polysorbaat-tia 20 300 ml:aan tislattua vettä, pH säädettiin arvoon 7 5 käyttäen 1 N vetykloridihappoa ja 1 N natriumhydroksidia ja vettä lisättiin 500 ml:ksi. Liuos homogenoitiin sekoittamalla ja suodatettiin steriilin 0,22 pm suodattimen läpi, minkä jälkeen liuos jäädytettiin 0,1 ml:n tipoiksi, jotka tipat siirrettiin jäätyneinä kylmäkuivaajaan ja kyl-10 mäkulvattiin pallomaisiksi lyofilisoiduiksi yksikköannok-siksi (lyosfeereiksi).
120 mg 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) (Org 5222) liuotettiin 1 ml:aan etanolia ja 83 μΐ tätä 15 liuosta lisättiin yhteen lyosfeeriin, minkä jälkeen etanoli poistettiin varovasti kuumentaen antamaan lyosfeeri, joka sisälsi 10 mg Org 5222:ta. Lyosfeerit, jotka sisälsivät 1 ja 0,1 mg Org 5222:ta vastaavasti, valmistettiin samalla tavalla liuottamalla 60 tai 6 mg Org 5222:ta, vas-20 taavasti, 1 ml:aan etanolia, minkä jälkeen 16,6 μΐ tätä liuosta lisättiin yhteen lyosfeeriin.
Esimerkki 7 * * · • · .···, Valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka si- •·4.# sälsi: 0,094 mg 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro- • 4 I 25 lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) * * * * (Org 5222), 30 g mannitolia, 40 g gelatiinia ja tislattua • · · *···' vettä 1 l:n tilavuudeksi, joka koostumus kylmäkuivattiin 4 4*4 *.* ’ esimerkin Ib menetelmän mukaisesti yksikköannosmuodoiksi, joista jokainen sisälsi 10 pg Org 5222:ta.
ί J Ϊ 30 Esimerkki 8 ··» :***: Matala verenpaine pystyasennossa (kallistusasento) 4 · 4 ja suorat haemodynaamiset ja elektrofysiologiset vaikutuk- 4 · , set määritettiin seuraavasti:
Menetelmä : 35 Beagle-koirat (10 - 20 kg, Harlan, Ranska) valmis- :*·,· tettiin koetta varten nukutettuina. Mikromanometri (Ko- 4 4 117923 8 nigsberg Instruments) pantiin aorttaan lähelle aortan kaarta ja toinen pantiin vasempaan kammioon. Pari seg-mentinpituista painesähköistä kidettä (Triton Technology) ommeltiin sydänkammion vasemman sisäkalvon seinämään n.
5 1 cm:n etäisyydelle toisistaan. Kaikki kiinnitetyt johdot kuljetettiin ihonalaisesti ja tulivat ulos niskan takaosasta. Kaksi viikkoa leikkauksen jälkeen koirat pantiin Pavlov-telineeseen ja anturit yhdistettiin kahdeksankana-vaiseen piirturiin (Gould ES3000). Elektrocardiogrammi 10 (standardikytkentä II) taltioitiin myös käyttäen taval lista kaksinapaista raajakytkentää.
Org 5222:ta (tai plaseboa) annettiin joko oraalisesti (1, 2,5, 5, 10 tai 50 mg/kg) tai kielenalaisesti (0,01, 0,1 tai 1 mg/kg) tajuissaan oleville koirille.
15 Aaorttavaltimon systolinen, diastolinen ja keski määräinen verenpaine (mmHg), sydämen lyöntitiheys (lyön-tiä/min.), kammion systoliset jaokkeiset supistukset (mm) ja QT-välit taltioitiin jatkuvasti ja analysoitiin automaattisesti joka 15. minuutti viiden tunnin seurantajakson 20 aikana Org 5222:ta antamisen jälkeen. QTc (joka kuvaa sydämen repolarisaatioaikaa) laskettiin Bazettin kaavan mu-• · kaisesti.
t * · 0 0 0 Y Koirat kallistettiin 90°:n pystysuoraan asentoon 30 ‘ • · · .*, sekunnin jaksoiksi nostamalla niiden etukäpäliä. Kallis- * · · ·* 25 tusreaktiot viittaavat maksimimuutokseen, joka havaitaan • » » * ·* aortan verenpaineessa ja sydämen sykkeessä 30 sekunnin * • · · havaintojakson aikana ja arvioitiin sekä 30 minuuttia en- ··· ·.· · nen että juuri ennen Org 5222:n antamista ja sitten 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 ja 300 minuuttia antamisen jäl- : 30 keen.
• •0 ;***. Verinäytteet otettiin juuri ennen lääkkeen antamis- • 00 * . ta ja 15, 30, 60, 90, 120, 240, 300, 360 minuuttia ja 21 ' tuntia antamisen jälkeen jokaisessa tapauksessa välittö mästi kalustamisen jälkeen. Plasmaan, joka valmistettiin :Y: 35 verinäytteistä, lisättiin sisäistä standardia (cis-5-kloo- 0· #0.
··· • 0# 0 0 117923 9 ri-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]-oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1); Org 5033) ja Org 5222:ta ja sisäinen standardi eristettiin uuttamalla alka-lisoitu plasma n-heksaanilla. Org 5222 pitoisuus määritet-5 tiin kapillaarisella kaasukromatografialla (cGC) NPD-ha-vainnolla.
Tulokset
Hypotensiivinen reaktio kallistukselle oli kasvanut lievästi ja annoksesta riippuen Org 5222:11a, riippumatta 10 antotiestä. Kuitenkin ekvivalenteista Org 5222 plasmata-soista johtuva sydämen tiheälyöntisyys oli selvempi Org 5222:n oraalisen antamisen jälkeen kuin kielenalaisen antamisen jälkeen (taulukko 1).
15 Taulukko 1
Keskimääräinen sydämen sykkeen muutos johtuen kalustamisesta (korjattu plasebovaikutukselle) laskettuna suhteessa pitoisuusalueeseen (ng/ml) ja molemmille antoreiteille, oraaliselle (po) ja kielenalaiselle (sl) 20 Org 5222:n plas- Keskimääräinen sydämen sykkeen muu- mapitoisuus tos/pitoisuusalue (ng/ml) " ::: po sl • · · _ _ 0 - 3 5,7 4,6 3 - 10 21,3 0,6 1 ·* 25 10 - 30 21,1 18,3 30 - 100 47,8 14,9 I 100 - 300 52,8 8,9 • « · _ _______ _ • « · • · · * * ·
Johtopäätökset , 30 Sydämen tiheälyöntisyys, johon liittyy matala ve- • · · *j·’ renpaine pystyasennossa, oli selvempi Org 5222: n oraalisen • · ’···* antamisen jälkeen kuin kielenalaisen antamisen jälkeen.
···*· Suorat haemodynaamiset ja elektrofysiologiset vaikutukset ··.·! olivat myös vähemmän ilmeisiä kielenalaisen antamisen jäl- .·, 35 keen kuin oraalisen antamisen jälkeen ottaen huomioon ne- • « · *·*·* gatiivinen lihassupistus ja QTc:n pidentyminen.
• · ! • «· # · · 117923 10
Lisäksi koirat, joita oli käsitelty oraalisesti, osoittivat selviä sivuvaikutuksia, kuten pitkiä kiihot-tumisjaksoja, kun taas koirat, joita oli käsitelty kielen-alaisesti, kärsivät ainoastaan lyhyistä kiihottumisjak-5 soista, mitä seurasi kauan jatkuva rauhoittuminen.
• · • · · * · » • · »1· ·'· ? • · « ·· · • 1 i • · ♦ 1 ·· · ···, « 1 * · • · 1 ···'' ·1« • · · • ♦ · » • · · • · » ··· «M • 1 • 1 ··· * • · · 1 1 • 1 ·····'.
* · « · ...
• · · • · 1 · « · « • ·· * ·

Claims (4)

117923
1. Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus sisältää 5 trans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, l2b-tetrahydro-lH-dibents-[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä ' apuaineita, jotka sopivat käytettäviksi kielenalaisissa tai poskensisäisissä koostumuksissa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista tai veteen dispergoituvaa kantoainetta. 1
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen farmaseuttinen 15 koostumus, tunnettu siitä, että kantoaine on osittain hydrolysoitu gelatiini.
4. Trans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolin käyttö kielen-alaisen tai poskensisäisen farmaseuttisen koostumuksen 20 valmistamiseksi mentaalisten häiriöiden hoitamiseksi. • · • 1 · • · ♦ • · »·· • · · • 1 « ·♦ · • ♦ · • « • · ··· ··· • · • · • ♦ ♦ ♦ # · ··· • ♦ ♦ * · · • · ♦ • « ♦ * 1 · ... « « • · • « · # ····1 • · ·····' • · • · • ♦ t Φ « · • « « • · · • · · • · ... 12 1 1 7 923
FI963398A 1994-03-02 1996-08-30 Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus FI117923B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94200521 1994-03-02
EP94200521 1994-03-02
EP9500765 1995-03-01
PCT/EP1995/000765 WO1995023600A1 (en) 1994-03-02 1995-03-01 Sublingual or buccal pharmaceutical composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI963398L FI963398L (fi) 1996-08-30
FI963398A0 FI963398A0 (fi) 1996-08-30
FI117923B true FI117923B (fi) 2007-04-30

Family

ID=8216678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI963398A FI117923B (fi) 1994-03-02 1996-08-30 Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763476A (fi)
EP (1) EP0746317B1 (fi)
JP (2) JP4099224B2 (fi)
KR (1) KR100330942B1 (fi)
CN (1) CN1079670C (fi)
AT (1) ATE167057T1 (fi)
AU (1) AU692530B2 (fi)
BR (2) BR9506924A (fi)
CA (1) CA2182981C (fi)
CZ (1) CZ284633B6 (fi)
DE (2) DE69502939T2 (fi)
DK (1) DK0746317T3 (fi)
ES (1) ES2118584T3 (fi)
FI (1) FI117923B (fi)
FR (1) FR10C0056I2 (fi)
HK (1) HK1008417A1 (fi)
HU (1) HU225051B1 (fi)
LU (1) LU91751I2 (fi)
NO (2) NO308772B1 (fi)
NZ (1) NZ282394A (fi)
PL (1) PL180465B1 (fi)
RU (1) RU2139051C1 (fi)
WO (1) WO1995023600A1 (fi)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032108A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
CA2476250C (en) * 2002-02-13 2010-08-03 Michael K. Weibel Drug dose-form and method of manufacture
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
MXPA05012317A (es) * 2003-05-16 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas.
TWI327915B (en) * 2003-06-12 2010-08-01 Organon Nv Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight
EP1753460A2 (en) * 2004-05-11 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
GB0416861D0 (en) * 2004-07-29 2004-09-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Composition
RU2403039C2 (ru) * 2004-10-15 2010-11-10 H.B.Opганон Лечение биполярных расстройств и сопутствующих симптомов
KR101422843B1 (ko) * 2005-04-07 2014-07-24 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 아세나핀 말레에이트의 결정형
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
DE602006010132D1 (de) 2005-04-07 2009-12-17 Organon Nv Zwischenprodukte für die Herstellung von Trans-5-Chlor-2-Methyl-2,3,3a,12b-Tetrahydro-1h-DibenzÄ2,3:6,7ÜOxepinoÄ4,5-cÜPyrrol
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7875729B2 (en) 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
CA2727573A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
BRPI1011453A2 (pt) 2009-06-24 2016-03-15 Msd Oss Bv formulacao, forma de dosagem de um medicamento, e, sal de hemipamoato de asenapina
AR077429A1 (es) 2009-07-29 2011-08-24 Organon Nv Compuestos hidroxiasenapina sus derivados y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
CA2802990A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
JP5815702B2 (ja) 2010-07-29 2015-11-17 ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． アセナピンの新規な製造方法
WO2012038975A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof
NO3034079T3 (fi) 2010-11-15 2018-06-09
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
EP2524919A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
EP2709615A1 (en) 2011-05-18 2014-03-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
US9505771B2 (en) * 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
CN102657635B (zh) * 2012-05-04 2013-08-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9597291B2 (en) 2012-12-11 2017-03-21 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Orally disintegrating tablet containing asenapine
CA3053189A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Kashiv Biosciences, Llc Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
CN103893139B (zh) * 2012-12-28 2018-06-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种阿塞那平组合物及其制备方法
CN103120688A (zh) * 2013-01-11 2013-05-29 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种闪释制剂的药物组合
WO2014116770A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Arx, Llc Production of unit dose constructs
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
IN2013MU02206A (fi) * 2013-06-28 2015-06-12 Alembic Pharmaceuticals Ltd
AU2014368961B2 (en) 2013-12-20 2019-10-17 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2015125152A2 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of asenapine
HUE065482T2 (hu) 2014-04-04 2024-05-28 Intra Cellular Therapies Inc Deuterált heterociklus-fúzionált gamma-karbolinok mint 5-HT2A receptorok antagonistái
TR201509009A1 (en) * 2014-12-11 2017-02-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi THIN FILM STRIP OF ASENAPINE
WO2016198113A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Alrise Biosystems Gmbh Process for the preparation of drug loaded microparticles
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
PT3407888T (pt) 2016-01-26 2021-03-19 Intra Cellular Therapies Inc Compostos de piridopirroloquinoxalina, suas composições e utilizações
EP3407889B1 (en) 2016-03-25 2021-05-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds and their use in treating or preventing central nervous system disorders
US10085971B2 (en) 2016-08-22 2018-10-02 Navinta Iii Inc Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ES2769286T3 (es) 2016-12-20 2020-06-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina
US11337932B2 (en) 2016-12-20 2022-05-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2019011329A (es) 2017-03-24 2019-12-02 Intra Celular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.
ES2881783T3 (es) 2017-06-26 2021-11-30 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina y polímero de acrílico y silicona
CA3094204A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
MX2020014286A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
WO2020047241A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US11957791B2 (en) 2018-08-31 2024-04-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
CN118873536A (zh) 2018-08-31 2024-11-01 细胞内治疗公司 新方法
EP3993798A4 (en) 2019-07-07 2023-04-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL PROCESSES
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
FR2480283A1 (fr) * 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
JPS5967218A (ja) * 1982-10-07 1984-04-16 Grelan Pharmaceut Co Ltd 軟質な口腔製剤
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA2027243A1 (en) * 1989-10-17 1991-04-18 Everett H. Ellinwood, Jr. Intraoral formulated trifluorobenzodiazepines and the use thereof
US5496559A (en) * 1991-04-08 1996-03-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid formulations containing proteinaceous physiologically active substances
CA2095499A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-09 Petrus J. M. Van Den Oetelaar Depot preparation
EP0569096A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR10C0056I2 (fi) 2011-11-25
NO308772B1 (no) 2000-10-30
DE69502939T2 (de) 1998-10-22
DE122010000050I2 (de) 2011-07-21
HK1008417A1 (en) 1999-05-07
CN1143320A (zh) 1997-02-19
KR100330942B1 (ko) 2002-11-16
CZ284633B6 (cs) 1999-01-13
JP4616810B2 (ja) 2011-01-19
PL180465B1 (pl) 2001-02-28
BR1100625A (pt) 1999-12-28
EP0746317B1 (en) 1998-06-10
CN1079670C (zh) 2002-02-27
NO2010024I2 (no) 2012-04-10
NZ282394A (en) 1997-12-19
ES2118584T3 (es) 1998-09-16
AU1947895A (en) 1995-09-18
RU2139051C1 (ru) 1999-10-10
LU91751I2 (fr) 2011-01-04
FI963398L (fi) 1996-08-30
NO963639D0 (no) 1996-08-30
JP4099224B2 (ja) 2008-06-11
CA2182981C (en) 2006-10-17
DK0746317T3 (da) 1999-03-22
DE69502939D1 (de) 1998-07-16
DE122010000050I1 (de) 2011-05-05
JP2006342178A (ja) 2006-12-21
NO963639L (no) 1996-10-30
MX9603713A (es) 1997-12-31
HU9602383D0 (en) 1996-10-28
ATE167057T1 (de) 1998-06-15
BR9506924A (pt) 1997-09-30
US5763476A (en) 1998-06-09
FR10C0056I1 (fi) 2011-01-28
CA2182981A1 (en) 1995-09-08
JPH09509674A (ja) 1997-09-30
FI963398A0 (fi) 1996-08-30
EP0746317A1 (en) 1996-12-11
CZ254196A3 (en) 1997-10-15
NO2010024I1 (no) 2011-01-03
PL316080A1 (en) 1996-12-23
HU225051B1 (en) 2006-05-29
AU692530B2 (en) 1998-06-11
WO1995023600A1 (en) 1995-09-08
HUT76319A (en) 1997-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI117923B (fi) Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus
EP1246668B1 (en) An rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
JP3001264B2 (ja) 凍結乾燥オンダンセトロン組成物
KR100292124B1 (ko) 온단세트론을포함하는경구조성물
AU2004266731A1 (en) Compositions for delivering 5-HT agonists across the oral mucosa and methods of use thereof
TWI343262B (en) Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
US20200276114A1 (en) Dipivefrin orally disintegrating tablet formulations
JPH0812575A (ja) 口腔乾燥症治療剤
JPH08503710A (ja) ヒドロキシカルバゾール化合物の抗酸化心臓保護的使用およびそれを使用する治療方法
JP2665357B2 (ja) 心不全治療用医薬組成物
NO336460B1 (no) Fast hurtigdispergerings-doseringsform inneholdende substituerte imidazolderivater
MXPA96003713A (en) Sublingual pharmaceutical composition or bu
US20210052608A1 (en) Methods of treating bacterial infections with minocycline
CA2205600C (en) Freeze-dried ondansetron compositions
JPH10338634A (ja) 医薬組成物
Pravin Formulation and evaluation of oral dispersible tablets of antihypertensive drug atenolol

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: N.V. ORGANON

Free format text: N.V. ORGANON

FG Patent granted

Ref document number: 117923

Country of ref document: FI

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Free format text: SPC C20100028

Spc suppl protection certif: C20100028

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MSD OSS B.V.

Free format text: MSD OSS B.V.

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: 368

Extension date: 20200301

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME B.V.

MA Patent expired