[go: up one dir, main page]

CZ283744B6 - Farmaceutický přípravek na bázi cyklického inhibitoru adheze živočišných buněk - Google Patents

Farmaceutický přípravek na bázi cyklického inhibitoru adheze živočišných buněk Download PDF

Info

Publication number
CZ283744B6
CZ283744B6 CZ931315A CZ131593A CZ283744B6 CZ 283744 B6 CZ283744 B6 CZ 283744B6 CZ 931315 A CZ931315 A CZ 931315A CZ 131593 A CZ131593 A CZ 131593A CZ 283744 B6 CZ283744 B6 CZ 283744B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
gly
phe
asp
arg
cyclo
Prior art date
Application number
CZ931315A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ131593A3 (en
Inventor
Alfred Dr. Jonczyk
Günter Dr. Hölzemann
Brunhilde Dr. Felding-Habermann
Guido Dr. Melzer
Beate Diefenbach
David A. Dr. Cheresh
Horst Prof. Dr. Kessler
Marion Dr. Gurrath
Gerhard Dr. Müller
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ131593A3 publication Critical patent/CZ131593A3/cs
Publication of CZ283744B6 publication Critical patent/CZ283744B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Řešení se týká farmaceutického přípravku, který obsahuje alespoň jeden cyklopeptid vzorce I(a) až (r) (A) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala); (b) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu ala); (c) cyklo (.Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); (d) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); (e) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); (f) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); (g) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala); (h) cylo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly); (i) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); (j) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); (k) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); (l) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); (m) cyklo (-D-arg-Gly-Asp-Phe-Val); (n) cyklo (-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val); (o) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); (p) cyklo (-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val); (q) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); (r) cyklo (-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val); nebo jeho fyziologicky vhodou sůl, v množství, které je účinné pro inhibici adheze živočišných buněk a farmaceuticky vhodný nosič.ŕ

Description

Farmaceutický přípravek pro inhibici adheze živočišných buněk a použití cyklopeptidů pro výrobu léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku pro inhibici adheze živočišných buněk a použití určitých cyklopeptidů pro výrobu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že sloučenin, které jsou schopny specificky inhibovat interakce receptor integrinuligand (antagonisty receptorů adheze, zkráceně ARA), je možno používat jako terapeutických činidel při léčbě osteoporózy, trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pectoris a nádorů. Tyto sloučeniny dále inhibují adhezi buněk v případě tvorby osteoklastů a hodí se jako činidla, podporující angiogenezi a hojení ran.
Úkolem tohoto vynálezu bylo nalézt nové látky typu ARA, které by byly schopny blokovat vazbu fibrinogenu β3 integrinu, za účelem vyvinutí lepších léčiv, vhodných pro výše uvedené účely.
Nyní se s překvapením zjistilo, že cyklopeptidy vzorce I(a) až (r), popsané dále, a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami mají takové antagonistické vlastnosti vůči receptorům adheze. Výše definované cyklopeptidy jsou známé. Jsou například popsány vFEBS Lett. 291 50 až 54 (1991). Tato citace se uvádí náhradou za přenesení celého textu citovaného dokumentu do těchto podloh. V této publikaci je sice popsána výroba výše uvedených cyklopeptidů, jakož i jejich konformační analýza, ale nic se zde neuvádí o tom, že by tyto sloučeniny měly vykazovat antagonistické vlastnosti vůči receptorům adheze.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek pro inhibici adheze živočišných buněk, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden cyklopeptid vzorce I(a) až (r)
I (a) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
(b) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);
(c) cyklo(-Arg-Gly- Asp-Phe-V al-D-Ala);
(d) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-AIa);
(e) cyklo(-Arg-G ly-Asp-D-Phe-Val-G ly);
(f) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
(g) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);
(h) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);
(i) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
(j) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);
(k) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala);
(l) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
(m) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val);
(n) cyklo(-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val);
(o) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val);
(p) cyklo(-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val);
(q) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val);
(r) cyklo(-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val);
- 1 CZ 283744 B6 nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl, v množství v rozmezí od 0,05 do 500 mg, vztaženo na dávkovači jednotku, a farmaceuticky vhodný nosič, zvolený ze souboru, zahrnujícího vodu, rostlinné oleje, alkoholy, zejména benzy(alkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatinu, sacharidy, jako je laktóza nebo škrob, stearan horečnatý, mastek a vazelínu.
Zkratky zbytků aminokyselin, kterých se používá ve výše uvedených a dále uvedených vzorcích, označují následující zbytky:
Ala alanin
Arg arginin
Asp kyselina asparagová
Gly glycin
His histidin
Leu leucin
Phe fenylalanin
Pro prolin
Val valin.
Kromě toho se v tomto textu používá ještě těchto zkratek:
BOC terč, butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCCI dicyklohexylkarbodiimid
DMF dimethylformamid
FAB bombardování rychlými atomy
HOBt 1 -hydroxy benzotriazol
M+ pík molekulárního iontu
OMe methoxy.
Účinnost výše uvedených sloučenin lze potvrdit za použití metody, kterou popsali J. W. Smith, Z. M. Ruggeri, T. J. Kunicki a D. A. Cheresh v J. Biol. Chem. 265, 12267 až 12271 (1990).
Dále je uveden podrobnější popis této metody:
Neupravená plotna s 96 jamkami s plochým spodkem se potáhne roztokem receptoru (α,^; ανβ3) o koncentraci 1 μg/ml v potahovacím pufru v množství 100 μΐ na jamku, a plotna se inkubuje ve třepačce přes noc při 4 °C. Potom se plotna jednou opláchne vazebným pufrem a blokuje blokačním pufrem (100 μΐ na jamku) 2 hodiny při 30 °C. Po dalším promytí vazebným pufrem se přidá biotinylovaný ligand a kompetitor.
Ligandového fíbrinogenu se používá v konečné koncentraci lpg/ml. Kompetitor se přidává ve vzrůstající koncentraci. Jak ligand, tak kompetitor se přidává v objemu 50 μΙ na jamku při dvojnásobku konečné koncentrace. Pro ředění se používá vazebný pufr.
Plotna se zakryje a inkubuje 3 hodiny při 30 °C. Nevázaná látka se z plotny odstraní trojnásobným opláchnutím vazebným pufrem (100 μΐ na jamku).
Přidá se konjugát antibiotinová protilátka alkalická fosfatáza (zředění 1:2 000) ve vazebném pufru (100 μΐ na jamku)a plotna se 1 hodinu inkubuje při 30 °C.
Potom se plotna třikrát opláchne vazebným pufrem, přidá se roztok substrátu a provede se vyvíjení v temnu při teplotě místnosti po dobu 1 až 5 minut.
Reakce se zastaví přídavkem 0,4M roztoku hydroxidu sodného v množství 100 μΐ na jamku a odečtou se hodnoty na čtecím zařízení ELISA při 405 nm.
Všechny hodnoty se měří ve třech replikacích. Zjistí se následující hodnoty IC 50:
Sloučenina IC 50 (μΜ)
αΠβ3 CtVp3
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala); 0,32 0,90
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); 0,76 1,10
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); 1,50 0,25
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); 0,76 0,31
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); 0,13 0,62
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); 0,06 0,54
cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala); 22,00 4,50
cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly); 20,50 1,52
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); 1,53 0,16
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); 1,50 1,06
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); 0,62 0,48
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); 0,74 0,37
cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-V al);
cyklo(-Arg-D-Ala-Asp-Phe-V al); > 100 52,00
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-V al);
cyklo(-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val); 0,60 < 0,05
cyklo(-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val); > 100 0,77
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-V al); 0,30 0,05
Předmětem vynálezu je také použití cyklopeptidů vzorce I(a) až (r) pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi trombózy, infarktu myokardu, apoplexie, arteriosklerózy, zánětů, angíny pectoris a/nebo nádorových chorob. Při takové výrobě se používá zejména nechemických postupů. Přitom se tyto sloučeniny zpracovávají na vhodnou aplikační formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě se též mísí s jednou nebo více jinými účinnými sloučeninami.
Přípravků podle vynálezu je možno používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako vhodné nosiče je možno uvést organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální), parenterální nebo topické podávání a které nereagují s účinnými sloučeninami, jako je například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, triacetát glycerolu, želatina, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a vazelína. Při orálním podávání se používá zejména tablet, pilulí, potažených tablet, kapslí, prášků, granulátů, sirupů, šťáv nebo kapek; při rektálním podávání zejména čípků; při parenterálním podávání, zejména roztoků, přednostně olejových nebo vodných roztoků, ale také suspenzí, emulzí nebo implantátů; a při topickém podávání, zejména mastí, krémů nebo zásypů. Účinné sloučeniny je také možné lyofilizovat, přičemž vzniklých lyofilizátů se potom například může použít při výrobě injekčních přípravků. Výše uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační přísady, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumiče pH, barvicí činidla, příchutě a/nebo aromatické látky. Je-li to žádoucí, mohou tyto přípravky obsahovat také jednu nebo více jiných účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
-3 CZ 283744 B6
Výše definovaných sloučenin se může používat jako farmakologicky účinných látek v humánním a veterinárním lékařství pro inhibici adheze živočišných buněk, například somatických buněk nebo rakovinných buněk savců, například při inhibici agregace krevních a nádorových buněk, zejména při léčbě a profylaxi trombózy, infarktu myokardu, angíny pectoris, apoplexie 5 a nádorových, tedy rakovinných chorob.
Látky podle tohoto vynálezu se zpravidla podávají podobně jako jiné známé obchodně dostupné peptidy, zejména pak podobně jako sloučeniny, popsané v US patentu č. 4 472 305, přednostně v dávce od asi 0,05 do 500, zejména od 0,5 do 100 mg na dávkovači jednotku. Celková denní 10 dávka činí přednostně asi 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka, které se používá u každého jednotlivého pacienta, však bude záviset na mnoha různých faktorech, jako je například účinnost konkrétně použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podávání, rychlost vylučování, podávaná farmaceutická kombinace a závažnost konkrétní poruchy, na kterou je léčba orientována. Přednost se dává parenterálnímu 15 podávání.
Předpokládá se, že odborník v tomto oboru může na základě předcházejícího popisu bez vynaložení vynálezeckého úsilí v plném rozsahu využít vynález. Následující přednostní specifická provedení tohoto vynálezu mají tedy pouze ilustrativní charakter a v žádném ohledu 20 neomezují rozsah vynálezu, pro který jsou určující pouze připojené nároky.
V předcházejících a následujících příkladech jsou všechny teploty uváděny ve °C a nejsou korigovány. Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod všemi údaji v dílech a procentech údaje hmotnostní.
Příklady provedení wnálezu
Preparační příklad
2,0 g peptidu BOC-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OMe se rozpustí v 60 ml methanolu, k roztoku se přidá 1,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny míchá při 20 °C. Potom se směs odpaří, zbytek se vyjme do vody, okyselí na pH 3 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a znovu odpaří. Získaný peptid 35 vzorce BOC-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OH se 2 hodiny míchá při 20 °C s 20 ml 2N chlorovodíku v dioxanu. Směs se odpaří a získaný peptid vzorce H-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-AlaOH se rozpustí ve směsi 1800 ml dichlormethanu a 200 ml dimethylformamidu. Roztok se ochladí na 0 °C, postupně se k němu přidá za míchání 0,5 g DCCI, 0,3 g HOBt a 0,23 ml N-methylmorfolinu a vzniklá směs se dále míchá 24 hodin při 0 °C a 48 hodin při 20 °C. Roztok 40 se zkoncentruje a zbaví solí ve směsném ionexovém loži. Ionex se odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se chromatograficky přečistí. Získá se cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala).
M+: 646 (FAB).
Podobným způsobem se získají následující cyklopeptidy:
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); M+:660;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); M+:646;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); M+:660;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); M+:632;
cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); M+:645;
cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala); M+: 646;
cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly); M+:632;
-4CZ 283744 B6 cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val); cyklo(-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val); cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-V al); cyklo(-Arg-Ala-Asp-D-Phe-V al); cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-V al); cyklo(-Arg-Gly-D-Asp-Phe-V al);
M* 630;
NT 630;
M+ 644;
M' 644;
M+ 575;
M+ 589;
M+ 575;
M+ 589;
NT 575;
M+ 575;
Následující příklady se vztahují k farmaceutickým přípravkům na bázi sloučenin vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami.
Příklad A
Tablety
Směs 1 kg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala), 10 kg laktózy, 6 kg mikrokrystalické celulózy, 6 kg bramborového škrobu, 1 kg polyvinylpyrrolidonu, 0,8 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým lisovacím postupem zpracuje na tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné sloučeniny.
Příklad B
Potažené tablety
Podobným způsobem jako v příkladu A se lisováním vyrobí tablety, které se dodatečně obvyklým postupem potáhnou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barvicí látky.
Příklad C
Kapsle
Kapsle z tvrdé želatiny se naplní obvyklým způsobem peptidem cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-ValAla) tak, aby každá kapsle obsahovala 5 mg účinné sloučeniny.
Příklad D
Injekce
Roztok 1 kg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) ve 30 litrech 1,2-propandiolu se podrobí filtrační sterilizaci a potom se jím naplní injekce, které se za sterilních podmínek zataví. Každá injekce obsahuje 2 mg účinné sloučeniny.
- 5 CZ 283744 B6
Příklad E
Mast
500 mg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) se smíchá s 99,5 g ropné vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad F
Injekční lahvičky
Hodnota pH roztoku 100 g cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) a5g hydrogenfosforečnanu dvojsodného ve 3 1 redestilované vody se nastaví na 6,5 pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové, potom se roztok sterilizuje filtrací a naplní do injekčních lahviček. Obsah lahviček se za sterilních podmínek lyofilizuje, potom se lahvičky sterilním způsobem uzavřou. Každá z nich obsahuje 5 mg účinné látky.
Podobným způsobem je možno získat farmaceutické přípravky, které obsahují některou z dalších účinných látek vzorce I(a) - (r) a/nebo její fyziologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Jestliže se reakční složky a/nebo pracovní podmínky, které jsou uvedeny v těchto příkladech, nahradí reakčními složkami a/nebo pracovními podmínkami, které jsou genericky nebo specificky popsány jinde v těchto podlohách, dosáhne se při reprodukci výše uvedených příkladů podobného úspěchu.
Na základě výše uvedeného popisu může odborník v tomto oboru snadno seznat základní charakteristiky tohoto vynálezu a, aniž by se uchýlil od duchu a rozsahu vynálezu, může v něm provést různé změny a modifikace, aby jej přizpůsobil různým použitím a podmínkám.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek pro inhibici adheze živočišných buněk, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden cyklopeptid vzorce I(a) až (r)
    I (a) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
    (b) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);
    (c) (c) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala);
    (d) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);
    (e) cyklo(-Arg-G ly-Asp-D-Phe-Val-G ly);
    (f) cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
    (g) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);
    (h) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);
    (i) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
    (j) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);
    (k) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala);
    (l) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
    (m) cyklo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val);
    (n) cyklo(-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val);
    -6CZ 283744 B6 (o) cyklo(- Arg-Gly-Asp-D-Phe-V al);
    (p) cyklo(-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val);
    (q) cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val);
    (r) cyklo(-Arg-Gly-D-Asp-Phe-V al);
    nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl, v množství v rozmezí od 0,05 do 500 mg, vztaženo na dávkovači jednotku, a farmaceuticky vhodný nosič, zvolený ze souboru, zahrnujícího vodu, rostlinné oleje, alkoholy, zejména benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatinu, sacharidy, jako je laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a vazelínu.
  2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek, zvolených ze souboru, zahrnujícího mazadla, konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufrovací složky, barvicí činidla, ochucovadla a aromatizační činidla.
  3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, živočišnými buňkami jsou somatické buňky savců.
  4. 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, živočišnými buňkami jsou rakovinné buňky.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, obsahuje 0,5 až 100 mg tohoto cyklopeptidu v dávkovač
    vyznačující s e tím, že vyznačující s e tím, že vyznačující jednotce. s e tím, že vyznačující s e tím, že
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, nebo 2, dávkovači jednotka má podobu lahvičky s náplní pro injekce opH 6,5, obsahující cyklopeptid vzorce I(a) až (r) v množství 5 mg, hydrogenfosforečnan dvojsodný a redestilovanou vodu.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka má podobu sterilní zatavené ampule, obsahující cyklopeptid vzorce I(a) až (r) v množství 2 mg, 1,2-propandiol a redestilovanou vodu.
  8. 8. Použití cyklopeptidů vzorce I(a) až (r) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi trombózy, infarktu myokardu, apoplexie, arteriosklerózy, zánětů, angíny pectoris a/nebo nádorových chorob.
CZ931315A 1992-07-06 1993-06-30 Farmaceutický přípravek na bázi cyklického inhibitoru adheze živočišných buněk CZ283744B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90936792A 1992-07-06 1992-07-06
US2202493A 1993-02-24 1993-02-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ131593A3 CZ131593A3 (en) 1994-02-16
CZ283744B6 true CZ283744B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=26695386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931315A CZ283744B6 (cs) 1992-07-06 1993-06-30 Farmaceutický přípravek na bázi cyklického inhibitoru adheze živočišných buněk

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5866540A (cs)
EP (1) EP0578083B1 (cs)
JP (2) JP3803392B2 (cs)
KR (1) KR100261898B1 (cs)
CN (1) CN1065438C (cs)
AT (1) ATE178491T1 (cs)
AU (2) AU675946B2 (cs)
CA (1) CA2099541C (cs)
CZ (1) CZ283744B6 (cs)
DE (1) DE69324305T2 (cs)
DK (1) DK0578083T3 (cs)
ES (1) ES2131542T3 (cs)
HU (1) HU212572B (cs)
MX (1) MX9304035A (cs)
NO (1) NO307985B1 (cs)
PL (1) PL173785B1 (cs)
SK (1) SK282024B6 (cs)
TW (1) TW393319B (cs)
UA (1) UA43823C2 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654267A (en) * 1988-12-20 1997-08-05 La Jolla Cancer Research Center Cooperative combinations of ligands contained within a matrix
DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
DE4415310A1 (de) * 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
US6056958A (en) * 1994-12-09 2000-05-02 Dupont Pharmaceuticals Method of treatment of arterial and venous thromboembolic disorders
US6492332B1 (en) * 1995-12-12 2002-12-10 Omeros Corporation Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation
DE4444260A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Hoechst Ag Cyclohexapeptide und deren Mischungen, Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung
US5780426A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Ixsys, Incorporated Fivemer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3
US5767071A (en) * 1995-06-07 1998-06-16 Ixsys Incorporated Sevenmer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
JP4903921B2 (ja) * 1995-08-14 2012-03-28 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート αＶβ５仲介血管形成の阻止に有効な方法及び組成物
US5817750A (en) * 1995-08-28 1998-10-06 La Jolla Cancer Research Foundation Structural mimics of RGD-binding sites
US6080719A (en) * 1996-02-23 2000-06-27 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclohexapeptides and their mixtures, a process for preparing them, and their use
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
RU2195312C2 (ru) 1996-05-31 2002-12-27 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ αvβ5-ОПОСРЕДОВАННОГО АНГИОГЕНЕЗА
US6245809B1 (en) 1996-12-09 2001-06-12 Cor Therapeutics Inc. Integrin antagonists
DE19728524A1 (de) * 1997-07-04 1999-01-07 Merck Patent Gmbh Cyclische Azapeptide
DE19736772A1 (de) * 1997-08-23 1999-02-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
US6852318B1 (en) * 1998-05-08 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
WO1999065944A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 Ixsys Incorporated PEPTIDE INHIBITORS OF αVβ3 AND αVβ¿5?
AU756916B2 (en) * 1998-11-12 2003-01-23 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Modulation of cell proliferative disorders by cyclic RGD
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
EP1272507B1 (en) 2000-04-12 2005-06-29 Amersham Health AS Integrin binding peptide derivatives
NO20004795D0 (no) 2000-09-26 2000-09-26 Nycomed Imaging As Peptidbaserte forbindelser
US20030133972A1 (en) * 2000-10-11 2003-07-17 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
US20030129223A1 (en) * 2000-10-11 2003-07-10 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
US20030082103A1 (en) * 2000-10-11 2003-05-01 Targesome, Inc. Targeted therapeutic lipid constructs having cell surface targets
US20040029788A1 (en) * 2000-11-01 2004-02-12 Hans-Markus Bender Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
SI1381382T1 (sl) 2000-11-01 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Postopki in sestavki za zdravljenje oäśesnih bolezni
KR100932827B1 (ko) 2001-07-10 2009-12-21 지이 헬스케어 에이에스 펩티드계 화합물
US7597907B2 (en) * 2004-11-05 2009-10-06 Trustees Of The University Of Pennsylvania Antioxidant polymer nanocarriers for use in preventing oxidative injury
US7605056B2 (en) 2005-05-31 2009-10-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of manufacturing a semiconductor device including separation by physical force
US7927629B2 (en) * 2007-10-27 2011-04-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and compositions for polymer nanocarriers containing therapeutic molecules
US8568786B2 (en) * 2007-10-27 2013-10-29 The Trustees Of The Universtiy Of Pennsylvania Method and compositions for polymer nanocarriers containing therapeutic molecules
RU2555357C2 (ru) * 2008-04-08 2015-07-10 Мерк Патент Гмбх Композиции, содержащие циклические пептиды, и способы их применения
CN102265158A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 通用电气健康护理有限公司 99mTc肽基化合物作为骨髓成像剂的应用
US9220771B2 (en) * 2010-07-16 2015-12-29 Merck Patent Gmbh Peptide for use in the treatment of breast cancer and/or bone metastases
PL2892540T3 (pl) * 2012-09-06 2018-12-31 Mcpharma Biotech Inc. Leczenie biegunki i biegunki po odsadzeniu przy pomocy opornej skrobi ziemniaczanej
WO2018200368A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 The Regents Of The University Of California Cell permeable cyclic peptide scaffolds
US11965041B2 (en) * 2017-09-19 2024-04-23 Technische Universitaet Muenchen N-methylated cyclic peptides and their prodrugs
KR102213196B1 (ko) * 2018-05-08 2021-02-05 주식회사 메디폴리머 클릭화학 반응을 통해 필러 또는 약물전달체로 사용하기 위한 주사제형 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
EP0410537A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-30 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2079606A1 (en) * 1990-04-06 1991-10-07 Michael D. Pierschbacher Method and composition for treating thrombosis
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO307985B1 (no) 2000-07-03
CN1084408A (zh) 1994-03-30
JPH06293659A (ja) 1994-10-21
CA2099541A1 (en) 1994-01-07
NO932439L (no) 1994-01-07
JP4192114B2 (ja) 2008-12-03
KR940001900A (ko) 1994-02-16
US5866540A (en) 1999-02-02
UA43823C2 (uk) 2002-01-15
PL299559A1 (en) 1994-03-21
CA2099541C (en) 2009-08-25
DK0578083T3 (da) 1999-10-18
AU1268797A (en) 1997-03-20
SK282024B6 (sk) 2001-10-08
HUT66348A (en) 1994-11-28
NO932439D0 (no) 1993-07-05
DE69324305D1 (de) 1999-05-12
MX9304035A (es) 1994-04-29
DE69324305T2 (de) 1999-11-04
JP2004224803A (ja) 2004-08-12
CZ131593A3 (en) 1994-02-16
EP0578083A2 (en) 1994-01-12
ES2131542T3 (es) 1999-08-01
AU4179693A (en) 1994-01-13
TW393319B (en) 2000-06-11
HU9301950D0 (en) 1993-09-28
JP3803392B2 (ja) 2006-08-02
KR100261898B1 (ko) 2000-07-15
ATE178491T1 (de) 1999-04-15
AU675946B2 (en) 1997-02-27
SK70693A3 (en) 1994-02-02
PL173785B1 (pl) 1998-04-30
EP0578083A3 (cs) 1994-08-03
HU212572B (en) 1996-08-29
EP0578083B1 (en) 1999-04-07
CN1065438C (zh) 2001-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283744B6 (cs) Farmaceutický přípravek na bázi cyklického inhibitoru adheze živočišných buněk
CN103096915B (zh) 免疫抑制调节化合物
RU2157379C2 (ru) Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения
JPH10513468A (ja) ファルネシル転移酵素阻害剤、これらの調製、及びこれらを含む製薬学的組成
CZ293113B6 (cs) Peptidový derivát
HU221092B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
BG64272B1 (bg) &#39;Ъ&#39;&#39;АВИ, &#39;ЪДЪРЖА(tm)И ПРО&#39;ИВОГЪБИ-НО &#39;Р...Д&#39;&#39;ВО И А-...&#39;А&#39;...Н Б&#34;&#34;...Р
CN109232716A (zh) 多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物
TW570928B (en) Cyclopeptide derivatives
SK38494A3 (en) Linear adhesive inhibitors
KR20190036449A (ko) 지속형 팔미트산 결합 GnRH 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO1994000144A1 (en) Anti-aggregatory agents for platelets
US9102712B2 (en) Dendrimeric peptides, pharmaceutical compositions and methods of using the same
RU2116081C1 (ru) Циклические ингибиторы адгезии
HUT66469A (en) Linear peptides
EP0850950A1 (en) Peptide derivatives
JP5354206B2 (ja) 抗菌性ペプチド
US20090149391A1 (en) Novel antimicrobial bolisin peptides
WO2014075137A1 (en) Peptides incorporating amino-substituted lactams for treatment of retinopathy
KR0133998B1 (ko) 위장질환 치료용 의약 조성물
CN101974076A (zh) 抑制由碱性成纤维细胞生长因子诱导的细胞增殖及血管增生的环肽

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130630