CZ283261B6 - Způsob přípravy derivátů taxanu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů taxanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283261B6 CZ283261B6 CZ95841A CZ84195A CZ283261B6 CZ 283261 B6 CZ283261 B6 CZ 283261B6 CZ 95841 A CZ95841 A CZ 95841A CZ 84195 A CZ84195 A CZ 84195A CZ 283261 B6 CZ283261 B6 CZ 283261B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- acid
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkoxy- alkylthio Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003927 aminopyridines Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 claims description 4
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 3
- HNYCRYLLWBPQNI-WDEREUQCSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N1C(C)(C)O[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HNYCRYLLWBPQNI-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWHWBZHFGJNMFC-DYNVDGSKSA-N COC(=O)[C@H]1[C@@H](N(C(O1)(C=C(C)C)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC(=O)[C@H]1[C@@H](N(C(O1)(C=C(C)C)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=CC=C1 DWHWBZHFGJNMFC-DYNVDGSKSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNLSCDOJDESHR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl DKNLSCDOJDESHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPCHTRSEGLFOO-NWDGAFQWSA-N 5-o-methyl 3-o-(2,2,2-trichloroethyl) (4s,5r)-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)[C@H]1C1=CC=CC=C1 JMPCHTRSEGLFOO-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 238000010481 Sharpless aminohydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I spočívá v esterifikaci chráněného baccatinu III nebo
10-desacetylbaccatinu III kyselinou obecného vzorce VII, odstranění ochranných skupin získaného esteru a následné acylaci aminofunkce bočního řetězce. Ve vzorcích I a VII Ar znamená aryl, R znamená atom vodíku nebo acetyl, R.sub.1.n. znamená benzoyl nebo R.sub.2.n.-O-CO, kde R.sub.2.n. znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, bicykloalkyl, fenyl nebo heterocyklickou skupinu, R.sub.3.n. a R.sub.4.n., které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, aralkyl, aryl nebo alkoxy-skupinu a R.sub.5.n. znamená alkyl substituovaný jedním nebo několika atomy chloru.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
Rj znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO~, ve které R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a
Ar znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, mezi které patří atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxyskupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina a alkylové zbytky dalších skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylová skupina aalkinylová skupina obsahují 3 až 8 uhlíkových atomů a arylovou skupinou je fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina.
Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R! znamená benzoylovou skupinu nebo terč, butoxykarbonylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená benzoylovou skupinu, odpovídají taxolu a 10-desacetyltaxolu a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, odpovídají sloučeninám, které tvoří předmět evropské patentové přihlášky EP 0 253 738.
Dosavadní stav techniky
Podle způsobu, který je popsán v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589, mohou být deriváty obecného vzorce I získány:
- 1 CZ 283261 B6
- kondenzací oxazolidinového derivátu obecného vzorce II
(Π) ve kterém Ar má výše uvedený význam, Boc znamená terč, butoxy karbonylovou skupinu a R'2 a R'3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy C, případně substituovanou jednou nebo několika arylovými skupinami, nebo arylovou skupinu nebo také R'2 a R'3 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, s baccatinem III nebo 10—desacetylbaccatinem III v chráněné formě obecného vzorce ΠΙ
(III) ve kterém G] znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce aG2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-fimkce, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém Ar, R’2 a R'3, Gj, G2 a Boc mají výše uvedené významy,
- vystavením sloučeniny obecného vzorce IV účinku kyselého prostředí za podmínek, které nemají vliv na G; a G2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
-2CZ 283261 B6
(V) ve kterém Ar, Gi a G2 mají výše uvedené významy,
- reakcí sloučeniny obecného vzorce V s činidlem vhodným pro zavedení benzoylové skupiny nebo skupiny R2-O-CO-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) ve kterém Ar, Rb Gj a G2 mají výše uvedené významy, a
- nahrazením ochranných skupin Gi a G2 sloučeniny obecného vzorce VI atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány tak, že se
1) esterifíkuje baccatin ΙΠ nebo 10-desacetylbaccatin III v chráněné formě obecného vzorce III
(III)
-3 CZ 283261 B6 ve kterém Gi a případně G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kyselinou obecného vzorce VII
(VII) ve které Ar má výše uvedený význam, R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh aRs znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy substituovanou jedním nebo několika atomy chloru, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém Ar, R3, R4, R5, Gi aG2 mají výše uvedené významy, načež se odštěpí ochranné skupiny hydroxy- a amino-funkce získané sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
(IX)
-4 CZ 283261 B6 ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy, načež se 3) uvede takto získaná sloučenina v reakci s benzylchloridem nebo reaktivním derivátem obecného vzorce Rr-O-CO-Y, ve kterém R2 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu, a 4) získaný produkt se izoluje.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být také získány způsobem využívajícím Sharplessovu oxyaminační reakci, popsanou v J. Med. Chem., 24(3) 992(1991).
Podle vynálezu může být esterifikace baccatinu III nebo 10-desacetylbaccatinu III v chráněné formě obecného vzorce III kyselinou obecného vzorce VII, ve kterém R5 znamená výhodně
2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-trichlormethylisopropylovou skupinu, provedena v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je diimid, jako dicyklohexylkarbodiimid, nebo reaktivní karbonát, jako 2-dipyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc. butylether nebo dioxan, ketony, jako methylisobutylketon, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi -10 a 90 °C. Je obzvláště výhodné pracovat v aromatickém uhlovodíku při teplotě blízké 20 °C.
Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě anhydridů obecného vzorce X
(X) ve kterém Ar, R3, R, a R, mají výše uvedené významy, R5 výhodně znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-trichlormethylisopropylovou skupinu, v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrroli-dinopyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, jako methyl-isobutylketon, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo
1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě halogenidu nebo směsného anhydridů obecného vzorce XI
(Xi)
- 5 CZ 283261 B6 ve kterém Ar, R3, R4 aR5 mají výše uvedené významy, R5 výhodně znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-trichlormethylisopropylovou skupinu a X znamená atom halogenu nebo acyloxy-skupinu nebo aroyloxy-skupinu, případně připraveného in šitu, v přítomnosti báze, kterou je výhodně organická dusíkatá báze, jakou je terciární alifatický amin, jako triethylamin, pyridin nebo aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo
1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 10 a 80 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se použije aktivovaný derivát obecného vzorce XI, ve kterém X znamená atom halogenu, nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, aroyloxy-skupinu, jejíž arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou 1 až 5 stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom chloru, atom bromu), nitro-skupinu, methylovou skupinu nebo methoxy-skupinu.
Nahrazení ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce sloučeniny obecného vzorce VIII, ve které R5 znamená výhodně 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropyl)ovou skupinu, Gi a případně G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, výhodně 2,2,2trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, atomy vodíku se obecně provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, isopropyl-acetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
Nahrazení ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R5 výhodně znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropyl)ovou skupinu, Gi a případně G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, výhodně trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu nebo triarylsilylovou skupinu, atomy vodíku, se obecně provádí v kyselém prostředí, jakým je například kyselina chlorovodíková v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) nebo vodný roztok kyseliny fluorovodíkové, při teplotě mezi 0 a 40 °C v případě nahrazení ochranných skupin Gi a případně G2 a působením zinku, případně v kombinaci s mědí v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí v případě nahrazení R5.
Nahrazení ochranných skupin sloučeniny obecného vzorce VIII atomy vodíku může být rovněž provedeno elektrolytickou redukcí.
Zavedení substituentu Ri na amino-funkci produktu obecného vzorce IX se provádí působením benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce XII
R:
(XII) ve kterém R2 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -O-R2 nebo -O-CO-OR?, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, jako methanol, alifatický ester, jako ethylacetát, nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jako
-6CZ 283261 B6 dichlormethan, v přítomnosti minerální báze nebo organické báze, jakou je například hydrogenuhličitan sodný. Obecně se tato reakce provádí při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě 20 °C.
Kyselina obecného vzorce VII může být získána zmýdelněním v bázickém prostředí esteru obecného vzorce XIII
(XIII) ve kterém Ar, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy a R« znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinou.
Obecně se zmýdelnění provádí za použití minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lithný, hydroxid draselný, hydroxid sodný), uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan draselný), ve vodněalkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody, při teplotě mezi 10 a40°C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Ester obecného vzorce XIII může být získán působením sloučeniny obecného vzorce XIV
R3 \
= O (XIV) /
R4 ve kterém R3 aR; mají výše uvedené významy, případně ve formě dialkylacetalu nebo enolalkyletheru, na derivát fenylisoserinu obecného vzorce XV
r5-o-co-nh cCOOR6
X
X
X
OH (XV) ve kterém Ar, R, a R« mají výše uvedené významy, v racemické formě nebo výhodně ve formě 2R, 3S v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné minerální kyseliny, jakou je kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina p-toluensulfonová, případně ve formě pyridiniové soli, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Obzvláště vhodnými rozpouštědly pro tento účel jsou aromatické uhlovodíky.
Sloučenina obecného vzorce XV může být připravena za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589.
Anhydrid obecného vzorce X může být získán reakcí dehydratačního činidla, jakým je dicyklohexylkarbodiimid, s kyselinou obecného vzorce VII v organickém rozpouštědle zvoleném
- 7 CZ 283261 B6 z množiny zahrnující halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky při teplotě mezi 0 a 30 °C.
Aktivovaná kyselina obecného vzorce XI může být získána působením sulfurylhalogenidu, výhodně sulfurylchloridu, nebo sloučeniny obecného vzorce XVI
Rt-CO-Z (XVI) ve kterém R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu případně substituovanou 1 až 5 stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, nitro-skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a Z znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, na kyselinu obecného vzorce VII ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, v přítomnosti organické báze, jakou je terciární amin, jako triethylamin, při teplotě mezi 0 a 30 °C.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 11,7 g (60 mmolů) (2R,3S)-methylisoserinátu a 5,22 g pyridinu ve 180 cm3 methylenchloridu se přidá v průběhu 50 minut a při teplotě 0 °C 9,48 cm3 2,2,2-trichlorethoxykarbonylchloridu. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na teplotu blízkou 20 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu 3 hodin. Roztok se promyje 100 cm3 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom dvakrát 50 cm3 vody. Po vysušení a zahuštění organické fáze za sníženého tlaku se zbytek vyjme 300 cm3 cyklohexanu. Rozpouštědlo se částečně odežene za sníženého tlaku (60 kPa) až do okamžiku, kdy se objeví první krystaly. Takto vyloučené krystaly se izolují filtrací, promyjí cyklohexanem a vysuší. Takto se získá ve výtěžku 86% 19,1 g (2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminopropionátu, který má následující charakteristiky:
-protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum: (360 MHz, DMSO-d6, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
8,12(d, J=9, 2, 1H),
7,20 (Μ, 5H),
5,63 (Μ, 1H),
4,89 (dd, J=5, 1 a 9, 2, 1H),
4,77(syst. AB, J=-12, 3, 1H),
4,29(m, 1H),
3,46 (s, 3H).
K roztoku 11,1 g (30 mmolů) (2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylamino)propionátu a 3,24 g 2-methoxypropenu ve 100 cm3 toluenu se přidá 151 mg pyridiniumparatoluensulfonátu. Reakční směs se zahřívá až k varu. V průběhu dvou hodin se přidá 50 cm3 toluenového roztoku obsahujícího 19,5 g 2-methoxypropenu. Potom se směs destiluje až do okamžiku, kdy se získá 80 cm3 destilátu. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C, zpracuje hydrogenuhličitanem sodným a potom promyje vodou. Organický roztok se vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 14,5 g surového olejovitého produktu, který
-8CZ 283261 B6 se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Izoluje se 5,68 g čistého (výtěžek = 46 %) (4S,5R)5-methoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidu a 4,95 g čistého (výtěžek = 36,7 %) (4S,5R)-5-methoxykarbonyl-2-methyl-2-isobutenyl-4fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu.
Příklad 2
K roztoku 1,24 g (3 mmoly) (4S,5R)-5-methoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-(2,2,2trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu se přidá 6 % (hm./obj.) methanolický roztok hydroxidu draselného. Reakční směs se udržuje za míchání na teplotě blízké 20 °C po dobu 4 hodin. Po přidání 5 cm3 vody a 30 minutovém míchání při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zahustí k suchu. Olejovitý zbytek se vyjme 20 cm3 vody a extrahuje dvakrát 20 cm3 diisopropyletheru. Vodná fáze se okyselí přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové až k dosažení hodnoty pH = 2, načež se extrahuje 20 cm3 methylenchloridu. Organická fáze se vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá ve výtěžku 96% 1,15 g (4S,5R)-5-karboxy-2,2dimethyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu.
Za použití (4S,5R)-5-methoxykarbonyl-2-methyl-2isobutenyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu se získají analogické výsledky.
Příklad 3
K míchanému roztoku 0,95 g (4S,5R)-5-karboxy-2,2—dimethyl—4—fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu a 1,43 g 4-acetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy~ lbeta,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis (2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-l 1-taxenu a 0,039 g 4-dimethylaminopyridinu ve 20 cm3 bezvodého toluenu se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,495 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací a promyje toluenem. Toluenové fáze se sloučí, postupně promyjí 0,1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá ve výtěžku blízkém 78% 2,15 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-l l-taxen-13alfa-yl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu.
Příklad 4
K roztoku 1,28 g sloučeniny získané v příkladu 3 v 5 cm3 ethylacetátu se přidá 0,65 g zinkového prášku a potom v průběhu 5 minut a po kapkách 1,8 cm3 ledové kyseliny octové. Lze pozorovat mírnou exotermii a uvolňování plynu. Reakční směs se udržuje po dobu 90 minut na teplotě 45 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou teplotě 20 °C. Zinek se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme toluenem. Získaný roztok se znovu zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tato operace se opakuje nejprve s heptanem a potom s ethylacetátem. Zbytek se vyjme ethylacetátem. Tento roztok se extrahuje 10 cm3 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se neutralizuje přidáním IN roztoku hydroxidu sodného. Přidá se 10 cm3 ethylacetátu, načež se pH nastaví na hodnotu 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdělení fází se vodná fáze dvakrát extrahuje 25 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se ve výtěžku 49 %
-9CZ 283261 B6 získá 0,355 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7alfa-trihydroxy-9oxo-11-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Příklad 5
K. roztoku 0,3 g sloučeniny získané v příkladu 4 v 5 cm3 methanolu se přidá 0,108 g diterc.butyldikarbonátu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 15 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po přidání 20 cm3 vody se reakční směs třikrát extrahuje 15 cm3 methylenchloridu. Vodné fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá ve výtěžku 70% 0,395 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony lamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu.
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I (I) ve kterémR znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, aAr znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, mezi které patří atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxyskupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina a alkylové zbytky dalších skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylová skupina aalkinylová skupina obsahují 3 až 8 uhlíkových atomů a arylovou skupinou je fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina,- 10 CZ 283261 B6 vyznačený tím, že se 1) esterifikuje baccatin III nebo 10-desacetylbaccatin III v chráněné formě obecného vzorce III (III) ve kterém Gi a případně G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kyselinou obecného vzorce VII (VII) ve které Ar má výše uvedený význam, R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4— až 7-členný kruh a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy substituovanou jedním nebo několika atomy chloru, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII (Vlil)- 11 CZ 283261 B6 ve kterém Ar, R3, R,, R5, Gi aG2 mají výše uvedené významy, načež se odštěpí ochranné skupiny hydroxy- a amino-funkce získané sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX (ix) ve kterém Ar aR mají výše uvedené významy, načež se 3) uvede takto získaná sloučenina v reakci s benzylchloridem nebo reaktivním derivátem obecného vzorce Ri-O-CO-Y, ve kterém R2 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu, a 4) získaný produkt se izoluje.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se esterifikace provádí za použití kyseliny obecného vzorce VII (VII) ve kterém Ar, R3, R4 aRs mají významy uvedené v nároku 1, v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 90 °C.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se kondenzační činidlo zvolí z množiny zahrnující imidy a reaktivní karbonáty a aktivačním činidlem je aminopyridin.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že kondenzačním činidlem je dicyklohexylkarbodiimid nebo 2-dipyridylkarbonát a aktivačním činidlem je 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.
- 5. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že esterifikace se provádí za použití anhydridu obecného vzorce X- 12 CZ 283261 B6 ve kterém Ar, R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, v přítomnosti aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený t í m , že aktivačním činidlem je aminopyridin.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že aktivačním činidlem je 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že esterifíkace se provádí za použití aktivované kyseliny obecného vzorce XIO ve kterém Ar, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy aX znamená atom halogenu nebo acyloxy-skupinu nebo aroyloxy-skupinu, případně připravené in šitu, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 10 a 80 °C.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že bází je organická dusíkatá báze.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že organická dusíkatá báze se zvolí z množiny zahrnující alifatické terciární aminy, pyridin a aminopyridiny.
- 14. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že organické rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.- 13 CZ 283261 B6
- 16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že nahrazení ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce atomy vodíku se provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C.
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že nahrazení ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce atomy vodíku se provádí minerální nebo organickou kyselinou v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
- 18. Způsob podle některého z nároků 16 nebo 17, vyznačený tím, že se připraví deriváty taxanu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropyl)ovou skupinu a G] a případně G2 znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu.
- 19. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že zavedení substituentu Rt na aminofunkci se provádí působením benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce XIIR2-O-CO-Y (XII) ve kterém Y znamená atom halogenu a R2 má význam uvedený v nároku 1, v organickém rozpouštědle v přítomnosti minerální nebo organické báze při teplotě mezi 0 a 50 °C.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující alkoholy, alifatické estery a halogenované alifatické uhlovodíky.
- 21. Způsob podle nároku 19, vyznačený tím, že bází je hydrogenuhličitan sodný.
- 22. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I podle nároku 1 mající obecný vzorec VII ve kterém Ar, R3, R» aRj mají významy uvedené v nároku 1, případně ve formě soli, esteru s lineárním alkoholem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovaném na uhlíkovém řetězci fenylovou skupinou, anhydridu, halogenidu nebo směsného anhydridu, ve kterém zbytek doprovodné kyseliny znamená acyloxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo aroyloxy-skupinu, ve které arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou 1 až 5 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupinu, methylovou skupinu a methoxy-skupinu.
- 23. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I podle nároku 1 maj ící obecný vzorec VIII- 14 CZ 283261 B6 (VIII) ve kterém Ar, R3, R, a R5 mají významy uvedené v nároku 1, Gi znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu aG2 znamená acetylovou skupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu.
- 24. Meziprodukt podle nároku 23 obecného vzorce VIII, ve kterém Ar, R3 a R» mají významy uvedené v nároku 1, R5 znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-trichlormethylisopropylovou skupinu a G] znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu a G2 znamená acetylovou skupinu nebo 2,2,2trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211741A FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ84195A3 CZ84195A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ283261B6 true CZ283261B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=9434119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95841A CZ283261B6 (cs) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Způsob přípravy derivátů taxanu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5616739A (cs) |
| EP (1) | EP0663906B1 (cs) |
| JP (1) | JP3014760B2 (cs) |
| KR (1) | KR100311198B1 (cs) |
| AT (1) | ATE146174T1 (cs) |
| AU (1) | AU689080B2 (cs) |
| CA (1) | CA2146250C (cs) |
| CZ (1) | CZ283261B6 (cs) |
| DE (1) | DE69306591T2 (cs) |
| DK (1) | DK0663906T3 (cs) |
| ES (1) | ES2095081T3 (cs) |
| FI (1) | FI109793B (cs) |
| FR (1) | FR2696458B1 (cs) |
| GR (1) | GR3021997T3 (cs) |
| HU (1) | HU226412B1 (cs) |
| MX (1) | MX9305766A (cs) |
| NO (1) | NO309089B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ256445A (cs) |
| PL (1) | PL182284B1 (cs) |
| RU (1) | RU2116303C1 (cs) |
| SK (1) | SK280627B6 (cs) |
| TW (1) | TW419472B (cs) |
| WO (1) | WO1994007877A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA937318B (cs) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| EP0982302B1 (en) * | 1993-06-11 | 2004-04-14 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| CN1046270C (zh) * | 1993-11-12 | 1999-11-10 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 嘧啶－硫烷基或烷基醚化合物 |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| US5679807A (en) * | 1995-01-30 | 1997-10-21 | Hauser, Inc. | Preparation of taxol and docetaxel through primary amines |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| NZ332475A (en) * | 1996-05-08 | 2000-05-26 | Upjohn Co | silylated baccatin derivatives, 3-(substituted amino)-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinate derivatives, the oxazolidine ester thereof and other immediates used to prepare baccatin derivatives |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| DE69812395T2 (de) | 1997-08-21 | 2004-02-05 | Florida State University, Tallahassee | Verfahren zur synthese von taxanen |
| AU1712899A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| PL366100A1 (en) | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| EP1530465B2 (en) | 2002-06-26 | 2015-12-16 | MediGene AG | Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound |
| JP2006513152A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-04-20 | ファイトジェン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法 |
| US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| CA2525647A1 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| US7407973B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| JP2008513356A (ja) * | 2004-08-09 | 2008-05-01 | アリオス バイオファーマ インク． | 合成高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法 |
| US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| EP1647552A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-19 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| US7446126B2 (en) | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| US8691780B2 (en) * | 2005-02-17 | 2014-04-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| KR20080100264A (ko) * | 2006-03-21 | 2008-11-14 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 도세탁셀의 다형체와 그 제조방법 |
| AU2007228984B2 (en) | 2006-03-22 | 2012-05-03 | Syncore Biotechnology Co., Ltd | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| KR100942093B1 (ko) * | 2007-05-30 | 2010-02-12 | 미쓰비시덴키 가부시키가이샤 | 전기차의 브레이크 제어 장치 |
| US9198893B2 (en) | 2008-05-22 | 2015-12-01 | Galera Labs, Llc | Combination antitumor therapy |
| KR101003822B1 (ko) | 2008-06-20 | 2010-12-27 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
| EP2310507A4 (en) | 2008-07-08 | 2013-03-20 | David Gladstone Inst | METHOD AND COMPOSITIONS FOR ANGIOGENIC MODULATION |
| CN101735179B (zh) * | 2008-11-19 | 2012-09-12 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法 |
| WO2010059916A2 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of docetaxel |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| CN104582717B (zh) | 2012-07-19 | 2018-03-13 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 对cd22有特异性的抗体及其使用方法 |
| CN104884056A (zh) | 2012-11-12 | 2015-09-02 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 用于制备缀合物的化合物和方法 |
| DK3300745T3 (da) | 2013-02-15 | 2019-11-04 | Univ California | Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| EP2970124B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-22 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| US9493413B2 (en) | 2013-11-27 | 2016-11-15 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| WO2015127137A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aldea Pharmaceuticals, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
| RU2016141267A (ru) | 2014-03-21 | 2018-04-24 | Эббви Инк. | Антитела против egfr и конъюгаты антитело-лекарственное средство |
| EP3373977A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CELL-PENETRATING, GUANIDINIUM-LICH OLIGOPHOSPHOTRIESTER FOR ACTIVE AND SPILL-RELIEF |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| AU2017257504A1 (en) | 2016-04-26 | 2018-10-25 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| WO2018017190A2 (en) | 2016-06-01 | 2018-01-25 | Baxalta Incorporated | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
| WO2017214322A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| CN109562169A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
| EP3468599A2 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3469000A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| SG10201914119TA (en) | 2016-06-08 | 2020-02-27 | Abbvie Inc | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| CN110177808A (zh) | 2017-01-18 | 2019-08-27 | F1肿瘤医学公司 | 针对axl或ror2的嵌合抗原受体及其使用方法 |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| EP3630189A4 (en) | 2017-05-24 | 2021-06-23 | The Board of Regents of The University of Texas System | Linkers for antibody drug conjugates |
| SG11202007317XA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Galera Labs Llc | Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent |
| CN112368011A (zh) | 2018-04-11 | 2021-02-12 | 俄亥俄州创新基金会 | 缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物 |
| EP3823674A4 (en) | 2018-07-18 | 2022-12-28 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF |
| CN113692413A (zh) | 2019-04-02 | 2021-11-23 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 外排泵-癌症抗原多特异性抗体以及与其相关的组合物、试剂、试剂盒和方法 |
| EP4097134A1 (en) | 2020-01-29 | 2022-12-07 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
| CA3182969A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| AU2021284240A1 (en) | 2020-06-04 | 2022-12-08 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-ABCG2 antibodies and uses thereof |
| CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
| WO2022103603A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| EP4247829A1 (en) | 2020-11-20 | 2023-09-27 | R.P. Scherer Technologies, LLC | Glycoside dual-cleavage linkers for antibody-drug conjugates |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| KR20240116829A (ko) | 2021-12-13 | 2024-07-30 | 윌리엄 로버트 아라툰 리빙 트러스트 데이티드 어거스트 29, 2016 | 항-abcb1 항체 |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5319112A (en) * | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211741A patent/FR2696458B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-21 MX MX9305766A patent/MX9305766A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937318A patent/ZA937318B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108117A patent/TW419472B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 JP JP6508787A patent/JP3014760B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CA CA002146250A patent/CA2146250C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AT AT93921982T patent/ATE146174T1/de active
- 1993-10-04 EP EP93921982A patent/EP0663906B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DE DE69306591T patent/DE69306591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 NZ NZ256445A patent/NZ256445A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 KR KR1019950701302A patent/KR100311198B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 ES ES93921982T patent/ES2095081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CZ CZ95841A patent/CZ283261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 SK SK436-95A patent/SK280627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 PL PL93308241A patent/PL182284B1/pl unknown
- 1993-10-04 DK DK93921982.0T patent/DK0663906T3/da active
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000967 patent/WO1994007877A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 RU RU95113717A patent/RU2116303C1/ru active
- 1993-10-04 HU HU9500971A patent/HU226412B1/hu unknown
- 1993-10-04 AU AU51150/93A patent/AU689080B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 US US08/411,692 patent/US5616739A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-29 NO NO951201A patent/NO309089B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951595A patent/FI109793B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-31 US US08/742,101 patent/US5677462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-12 GR GR960402201T patent/GR3021997T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-08 US US08/908,806 patent/US5869680A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283261B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu | |
| RU2115649C1 (ru) | Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения | |
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| CZ283362B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu | |
| CZ287805B6 (en) | Taxane derivative and process for preparing thereof | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| AU2003219094B2 (en) | A semi-synthetic process for the preparation of N debenzoylpaclitaxel | |
| SK92994A3 (en) | Acids anhydrides and method of their preparation and use | |
| SK280965B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131004 |