JP3014760B2 - タキサン誘導体の製造方法 - Google Patents
タキサン誘導体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、顕著な抗白血病性および抗癌性を有する一
般式： のタキサン誘導体（taxane derivatives）の新規な製造
方法に関する。
般式： のタキサン誘導体（taxane derivatives）の新規な製造
方法に関する。
一般式（Ｉ）において、 Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、R1はベンゾイル
基または基R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2はアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系複素
環基を表し、そしてArはアリール基を表す。
基または基R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2はアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系複素
環基を表し、そしてArはアリール基を表す。
特に、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、そして
R1はベンゾイル基または基R2−Ｏ−CO−を表し、ここで
R2は −場合によりハロゲン原子並びにヒドロキシル基、炭素
数１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数
が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモ
ルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位置で
炭素数１〜４のアルキル基またはアルキル部分の炭素数
が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていてもよ
い）、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６
のシクロアルケニル基、フェニル、シアノもしくはカル
ボキシル基またはアルキル部分の炭素数が１〜４のアル
キルオキシカルボニル基から選択される１個もしくはそ
れ以上の置換基で置換されていてもよい、直鎖もしくは
分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８の
アルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３
〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケ
ニル基または炭素数７〜10のビシクロアルキル基、 −或いは、場合により炭素数１〜４のアルキル基または
炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される１個も
しくはそれ以上の原子または基で置換されていてもよい
フェニル基、 −或いは、場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１
〜４のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは
不飽和の５−または６−員の窒素系複素環式基 を表し、ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまた
はビシクロアルキル基は場合により１個もしくはそれ以
上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい
と理解され、そして Arは場合によりハロゲン（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）
原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ア
リールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキ
シアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルア
ミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキ
ルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基か
ら選択される１個もしくはそれ以上の原子または基で置
換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナ
フチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアル
キル部分の炭素数は１〜４であること並びにアルケニル
およびアルキニル基の炭素数は３〜８でありそしてアリ
ール基がフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基で
あることが理解される。
R1はベンゾイル基または基R2−Ｏ−CO−を表し、ここで
R2は −場合によりハロゲン原子並びにヒドロキシル基、炭素
数１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数
が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモ
ルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位置で
炭素数１〜４のアルキル基またはアルキル部分の炭素数
が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていてもよ
い）、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６
のシクロアルケニル基、フェニル、シアノもしくはカル
ボキシル基またはアルキル部分の炭素数が１〜４のアル
キルオキシカルボニル基から選択される１個もしくはそ
れ以上の置換基で置換されていてもよい、直鎖もしくは
分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８の
アルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３
〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケ
ニル基または炭素数７〜10のビシクロアルキル基、 −或いは、場合により炭素数１〜４のアルキル基または
炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される１個も
しくはそれ以上の原子または基で置換されていてもよい
フェニル基、 −或いは、場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１
〜４のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは
不飽和の５−または６−員の窒素系複素環式基 を表し、ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまた
はビシクロアルキル基は場合により１個もしくはそれ以
上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい
と理解され、そして Arは場合によりハロゲン（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）
原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ア
リールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキ
シアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルア
ミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキ
ルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基か
ら選択される１個もしくはそれ以上の原子または基で置
換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナ
フチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアル
キル部分の炭素数は１〜４であること並びにアルケニル
およびアルキニル基の炭素数は３〜８でありそしてアリ
ール基がフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基で
あることが理解される。
特に非常に重要なものは、Ｒが水素原子またはアセチ
ル基を表し、R1がベンゾイルまたはｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ基を表し、そしてArがフェニル基を表すもの
である。
ル基を表し、R1がベンゾイルまたはｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ基を表し、そしてArがフェニル基を表すもの
である。
R1がベンゾイル基を表す一般式（Ｉ）の生成物はタキ
ソール（taxol）および10−デアセチルタキソールに相
当し、そしてR1がｔ−ブトキシカルボニル基を表す一般
式（Ｉ）の生成物はヨーロッパ特許第0,253,738号の主
題を形成するもに相当する。
ソール（taxol）および10−デアセチルタキソールに相
当し、そしてR1がｔ−ブトキシカルボニル基を表す一般
式（Ｉ）の生成物はヨーロッパ特許第0,253,738号の主
題を形成するもに相当する。
国際出願PCT WO 92/09,589号に記載されている方法に
よると、一般式（Ｉ）の誘導体は下記の方法により得ら
れる： −一般式： ［式中、Arは上記で定義したとおりであり、Ｒ′２およ
びＲ′３は同一もしくは相異なり場合により１個もしく
はそれ以上のアリール基で置換されていてもよい炭素数
１〜４のアルキル基、またはアリール基を表すか、或い
はＲ′２およびＲ′３がそれらが結合している炭素原子
と一緒になって４−〜７−員環を形成し、G1はヒドロキ
シル官能基を保護する基を表しそしてG2はアセチル基ま
たはヒドロキシル官能基を保護する基を表し、そしてBo
cはBocはｔ−ブトキシカルボニル基を表す］ の生成物を得るための、一般式： ［式中、Ar、Boc、Ｒ′２およびＲ′３は上記で定義し
たとおりである］ のオキサゾリジン誘導体と一般式： ［式中、G1およびG2は上記で定義したとおりである］ の保護された10−デアセチルバッカチンIIIまたはバッ
カチンIIIとの縮合、 −一般式： ［式中、Ar、G1およびG2は上記で定義したとおりであ
る］ の生成物を得るための、G1およびG2に影響を与えない条
件下における酸媒体中での一般式（IV）の生成物の処
理、 −一般式： ［式中、Ar、R1、G1およびG2は上記で定義したとおりで
ある］ の生成物を得るための、ベンゾイル基または基R2−Ｏ−
CO−を加えるための適当な試薬を用いる一般式（Ｖ）の
生成物の処理、並びに −一般式（Ｉ）の生成物を得るための、一般式（VI）の
生成物の保護基G1およびG2の水素原子による置換。
よると、一般式（Ｉ）の誘導体は下記の方法により得ら
れる： −一般式： ［式中、Arは上記で定義したとおりであり、Ｒ′２およ
びＲ′３は同一もしくは相異なり場合により１個もしく
はそれ以上のアリール基で置換されていてもよい炭素数
１〜４のアルキル基、またはアリール基を表すか、或い
はＲ′２およびＲ′３がそれらが結合している炭素原子
と一緒になって４−〜７−員環を形成し、G1はヒドロキ
シル官能基を保護する基を表しそしてG2はアセチル基ま
たはヒドロキシル官能基を保護する基を表し、そしてBo
cはBocはｔ−ブトキシカルボニル基を表す］ の生成物を得るための、一般式： ［式中、Ar、Boc、Ｒ′２およびＲ′３は上記で定義し
たとおりである］ のオキサゾリジン誘導体と一般式： ［式中、G1およびG2は上記で定義したとおりである］ の保護された10−デアセチルバッカチンIIIまたはバッ
カチンIIIとの縮合、 −一般式： ［式中、Ar、G1およびG2は上記で定義したとおりであ
る］ の生成物を得るための、G1およびG2に影響を与えない条
件下における酸媒体中での一般式（IV）の生成物の処
理、 −一般式： ［式中、Ar、R1、G1およびG2は上記で定義したとおりで
ある］ の生成物を得るための、ベンゾイル基または基R2−Ｏ−
CO−を加えるための適当な試薬を用いる一般式（Ｖ）の
生成物の処理、並びに −一般式（Ｉ）の生成物を得るための、一般式（VI）の
生成物の保護基G1およびG2の水素原子による置換。
１）G1および適宜G2がヒドロキシル官能基を保護する
基、好ましくはトリアルキルシリル、ジアルキルアリー
ルシリル、アルキルジアリールシリルまたはトリアリー
ルシリル基、そして特に基R5−Ｏ−CO−を表し、ここで
R5は以下で定義したとおりである、一般式（III）のバ
ッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIを一般
式： ［式中、Arは上記で定義したとおりであり、R3およびR4
は同一もしくは相異なり、水素原子または炭素数１〜４
のアルキル基もしくは炭素数２〜４のアルケニル基、ま
たはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール
部分が場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４
のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表
すアラルキル基、または場合により１個もしくはそれ以
上の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよ
いフェニル基で代表されるアリール基を表すか、或いは
R3およびR4がそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って４−〜７−員環を形成し、そしてR5は１個もしくは
それ以上の塩素原子で置換された炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す］ の酸によりエステル化して、一般式： ［式中、Ar、R3、R4、R5、G1およびG2は上記で定義した
とおりである］ の生成物を得、 ２）得られる一般式（VIII）の生成物のヒドロキシルお
よびアミノ官能基を保護する基を水素原子により置換し
て一般式： ［式中、ArおよびＲは上記で定義したとおりである］ の生成物を得、 ３）得られる一般式（IX）の生成物を置換基R1をアミノ
官能基上に導入し得る試薬で処理して一般式（Ｉ）の生
成物を得る ことにより一般式（Ｉ）の生成物が得られることを今回
見いだし、そしてこれが本発明の主題を形成する。
基、好ましくはトリアルキルシリル、ジアルキルアリー
ルシリル、アルキルジアリールシリルまたはトリアリー
ルシリル基、そして特に基R5−Ｏ−CO−を表し、ここで
R5は以下で定義したとおりである、一般式（III）のバ
ッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIを一般
式： ［式中、Arは上記で定義したとおりであり、R3およびR4
は同一もしくは相異なり、水素原子または炭素数１〜４
のアルキル基もしくは炭素数２〜４のアルケニル基、ま
たはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール
部分が場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４
のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表
すアラルキル基、または場合により１個もしくはそれ以
上の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよ
いフェニル基で代表されるアリール基を表すか、或いは
R3およびR4がそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って４−〜７−員環を形成し、そしてR5は１個もしくは
それ以上の塩素原子で置換された炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す］ の酸によりエステル化して、一般式： ［式中、Ar、R3、R4、R5、G1およびG2は上記で定義した
とおりである］ の生成物を得、 ２）得られる一般式（VIII）の生成物のヒドロキシルお
よびアミノ官能基を保護する基を水素原子により置換し
て一般式： ［式中、ArおよびＲは上記で定義したとおりである］ の生成物を得、 ３）得られる一般式（IX）の生成物を置換基R1をアミノ
官能基上に導入し得る試薬で処理して一般式（Ｉ）の生
成物を得る ことにより一般式（Ｉ）の生成物が得られることを今回
見いだし、そしてこれが本発明の主題を形成する。
一般式（IX）の生成物は、ザ・ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）,24（３）992
（1991）に記載されている如くシャープレス・ビシナル
・オキシアミノ化を用いる方法によっても得られる。
ディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）,24（３）992
（1991）に記載されている如くシャープレス・ビシナル
・オキシアミノ化を用いる方法によっても得られる。
本発明によると、R5が2,2,2−トリクロロエチルまた
は２−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表す一般
式（VII）の酸による一般式（III）の保護された10−デ
アセチルバッカチンIIIまたはバッカチンIIIのエステル
化は、縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
の如きジイミドまたは炭酸ジ−２−ピリジルの如き反応
性カーボネート、および活性化剤、例えば４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの如
きアミノピリジンの存在下で、エーテル類、例えばテト
ラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−
ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えば
メチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリ
ル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例え
ばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化さ
れた脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは
1,2−ジクロロエタンまたは芳香族炭化水素類、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イ
ソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択さ
れる有機溶媒中で、−10〜90℃の間の温度において行わ
れる。エステル化を芳香族炭化水素中で20℃付近の温度
において行うことが特に有利である。
は２−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表す一般
式（VII）の酸による一般式（III）の保護された10−デ
アセチルバッカチンIIIまたはバッカチンIIIのエステル
化は、縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
の如きジイミドまたは炭酸ジ−２−ピリジルの如き反応
性カーボネート、および活性化剤、例えば４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの如
きアミノピリジンの存在下で、エーテル類、例えばテト
ラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−
ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えば
メチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリ
ル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例え
ばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化さ
れた脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは
1,2−ジクロロエタンまたは芳香族炭化水素類、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イ
ソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択さ
れる有機溶媒中で、−10〜90℃の間の温度において行わ
れる。エステル化を芳香族炭化水素中で20℃付近の温度
において行うことが特に有利である。
エステル化は無水物形の一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は上記で定義したとおりで
あり、R5は好適には2,2,2−トリクロロエチルまたは２
−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表す］ の酸を用いて、活性化剤、例えば４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの如きアミ
ノピリジンの存在下で、エーテル類、例えばテトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチル
エーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチル
イソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢
酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、
例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペン
タン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂
肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,2−
ジクロロエタンまたは芳香族炭化水素類、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロ
ピルベンゼンもしくはクロロベンゼから選択される有機
溶媒中で０℃〜90℃の間の温度において行うこともでき
る。
あり、R5は好適には2,2,2−トリクロロエチルまたは２
−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表す］ の酸を用いて、活性化剤、例えば４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの如きアミ
ノピリジンの存在下で、エーテル類、例えばテトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチル
エーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチル
イソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢
酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、
例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペン
タン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂
肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,2−
ジクロロエタンまたは芳香族炭化水素類、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロ
ピルベンゼンもしくはクロロベンゼから選択される有機
溶媒中で０℃〜90℃の間の温度において行うこともでき
る。
エステル化を、場合によりその場で製造されるハライ
ド形のまたは混合無水物形の一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は上記で定義したとおりで
あり、R5は好適には2,2,2−トリクロロエチルまたは２
−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表し、そして
Ｘはハロゲン原子またはアシルオキシもしくはアロイル
オキシ基を表す］ の酸を用いて、好適には窒素系有機塩基である塩基、例
えばトリエチルアミンの如き３級脂肪族アミン、ピリジ
ンおよび例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンの如き
アミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジン存在下
で、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプ
ロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジ
オキサン、ケトン類、エステル類、例えば酢酸エチル、
酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル
類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えば
ペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化され
た脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,
2−ジクロロエタン、および芳香族炭化水素類、例えば
ベンゼン、トルエン、キイレン類、エチルベンゼン、イ
ソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼから選択され
る有機溶媒中で、10℃〜80℃の間の、そして好適には20
℃付近の温度において行うこともできる。
ド形のまたは混合無水物形の一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は上記で定義したとおりで
あり、R5は好適には2,2,2−トリクロロエチルまたは２
−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表し、そして
Ｘはハロゲン原子またはアシルオキシもしくはアロイル
オキシ基を表す］ の酸を用いて、好適には窒素系有機塩基である塩基、例
えばトリエチルアミンの如き３級脂肪族アミン、ピリジ
ンおよび例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンの如き
アミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジン存在下
で、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプ
ロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジ
オキサン、ケトン類、エステル類、例えば酢酸エチル、
酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル
類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えば
ペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化され
た脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,
2−ジクロロエタン、および芳香族炭化水素類、例えば
ベンゼン、トルエン、キイレン類、エチルベンゼン、イ
ソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼから選択され
る有機溶媒中で、10℃〜80℃の間の、そして好適には20
℃付近の温度において行うこともできる。
Ｘがハロゲン原子または炭素数１〜５のアシルオキシ
基もしくはアリール部分が場合によりハロゲン（塩素、
臭素）原子およびニトロ、メチルまたはメトキシ基から
選択される１〜５個の同一もしくは相異なる原子または
基で置換されていてもよいフェニル基であるアリールオ
キシ基を表す一般式（XI）の活性化された誘導体を使用
することが好ましい。
基もしくはアリール部分が場合によりハロゲン（塩素、
臭素）原子およびニトロ、メチルまたはメトキシ基から
選択される１〜５個の同一もしくは相異なる原子または
基で置換されていてもよいフェニル基であるアリールオ
キシ基を表す一般式（XI）の活性化された誘導体を使用
することが好ましい。
R5が好適には2,2,2−トリクロロエチルまたは２−
（トリクロロメチル）イソプロピル基を表しそしてG1お
よび適宜G2が2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルま
たは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニ
ル基を表す一般式（XIII）の生成物のヒドロキシルおよ
びアミノ官能基を保護する基の水素原子による置換は一
般的には、場合により銅と組み合わされていてもよい亜
鉛を用いる処理により酢酸の存在下で30〜60℃の間の温
度において、または炭素数１〜３の脂肪族アルコール中
または例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢
酸ｎ−ブチルの如き脂肪族エステル中に溶解された例え
ば塩酸もしくは酢酸の如き無機もしくは有機酸により場
合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛の存在下で
行われる。
（トリクロロメチル）イソプロピル基を表しそしてG1お
よび適宜G2が2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルま
たは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニ
ル基を表す一般式（XIII）の生成物のヒドロキシルおよ
びアミノ官能基を保護する基の水素原子による置換は一
般的には、場合により銅と組み合わされていてもよい亜
鉛を用いる処理により酢酸の存在下で30〜60℃の間の温
度において、または炭素数１〜３の脂肪族アルコール中
または例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢
酸ｎ−ブチルの如き脂肪族エステル中に溶解された例え
ば塩酸もしくは酢酸の如き無機もしくは有機酸により場
合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛の存在下で
行われる。
R5が好適には2,2,2−トリクロロエチルまたは２−
（２−トリクロロメチルプロピル）基を表しそしてG1お
よび適宜G2がヒドロキシル官能基を保護する基、好適に
はトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、ア
ルキルジアリールシリルまたはトリアリールシリル基を
表す一般式（VIII）の生成物のヒドロキシルおよびアミ
ノ官能基を保護する基に水素原子による置換は一般的に
は、保護基G1および適宜G2を置換するための例えば炭素
数１〜３の脂肪族アルコール（メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロノール）中に溶解された塩
酸または水性弗化水素酸の如き酸媒体中での０〜40℃の
間の温度における処理により、或いはR5を置換するため
の例えば炭素数１〜３の脂肪族アルコールまたは例えば
酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル
の如き脂肪族エステル中に溶解された塩酸もしくは酢酸
の如き無機もしくは有機酸により場合により銅と組み合
わされていてもよい亜鉛の存在下で行われる。
（２−トリクロロメチルプロピル）基を表しそしてG1お
よび適宜G2がヒドロキシル官能基を保護する基、好適に
はトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、ア
ルキルジアリールシリルまたはトリアリールシリル基を
表す一般式（VIII）の生成物のヒドロキシルおよびアミ
ノ官能基を保護する基に水素原子による置換は一般的に
は、保護基G1および適宜G2を置換するための例えば炭素
数１〜３の脂肪族アルコール（メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロノール）中に溶解された塩
酸または水性弗化水素酸の如き酸媒体中での０〜40℃の
間の温度における処理により、或いはR5を置換するため
の例えば炭素数１〜３の脂肪族アルコールまたは例えば
酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル
の如き脂肪族エステル中に溶解された塩酸もしくは酢酸
の如き無機もしくは有機酸により場合により銅と組み合
わされていてもよい亜鉛の存在下で行われる。
一般式（XIII）の生成物の保護基の水素原子による置
換は電解還元により行うこともできる。
換は電解還元により行うこともできる。
一般式（IX）の生成物のアミノ官能基への置換基R1の
加入は塩化ベンゾイルまたは一般式： R2−Ｏ−CO−Ｙ （XII） ［式中、R2は上記で定義したとおりであり、そしてＹは
ハロゲン（弗素、塩素）原子または残基−Ｏ−R2もしく
は−Ｏ−CO−OR2を表す］の反応性誘導体の作用によ
り、有機溶媒、例えばメタノールの如きアルコール、例
えば酢酸エチルの如き脂肪族エステル、または例えばジ
クロロメタンの如きハロゲン化された脂肪族炭化水素の
中で、例えば炭酸水素ナトリウムの如き無機もしくは有
機塩基の存在下で行われる。一般的に、反応は０〜50℃
の間の、そして好適には20℃付近の温度において行われ
る。
加入は塩化ベンゾイルまたは一般式： R2−Ｏ−CO−Ｙ （XII） ［式中、R2は上記で定義したとおりであり、そしてＹは
ハロゲン（弗素、塩素）原子または残基−Ｏ−R2もしく
は−Ｏ−CO−OR2を表す］の反応性誘導体の作用によ
り、有機溶媒、例えばメタノールの如きアルコール、例
えば酢酸エチルの如き脂肪族エステル、または例えばジ
クロロメタンの如きハロゲン化された脂肪族炭化水素の
中で、例えば炭酸水素ナトリウムの如き無機もしくは有
機塩基の存在下で行われる。一般的に、反応は０〜50℃
の間の、そして好適には20℃付近の温度において行われ
る。
一般式（VII）の酸は、一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は上記で定義したとおりで
あり、そしてR6は場合によりフェニル基で置換されてい
てもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す］ のエステルの塩基性媒体中での鹸化により得られる。
あり、そしてR6は場合によりフェニル基で置換されてい
てもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す］ のエステルの塩基性媒体中での鹸化により得られる。
一般的には、鹸化は無機塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物（水酸化リチウム、カリウム、ナトリウム）また
はアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩（炭酸水素ナ
トリウム、炭酸もしくは炭酸水素カリウム）により、水
−アルコール媒体、例えばメタノール／水混合物の中
で、10〜40℃の間の、そして好適には20℃付近の温度に
おいて行われる。
酸化物（水酸化リチウム、カリウム、ナトリウム）また
はアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩（炭酸水素ナ
トリウム、炭酸もしくは炭酸水素カリウム）により、水
−アルコール媒体、例えばメタノール／水混合物の中
で、10〜40℃の間の、そして好適には20℃付近の温度に
おいて行われる。
一般式（XIII）のエステルは、不活性有機溶媒中で、
強無機酸、例えば硫酸または強有機酸、例えば場合によ
りピリジニウム塩の形状であってもよいｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下で、０℃ないし反応混合物の沸点の間
の温度において、ラセミ形または好ましくは2R,3S形の
一般式： ［式中、Ar、R5およびR6は上記で定義したとおりであ
る］ のフェニルイソセリン誘導体に対する、場合によりジア
ルキルアセタールまたはエノールアルキルエーテルの形
状であってもよい一般式： ［式中、R3およびR4は上記で定義したとおりである］ の生成物の作用により得られる。特に適する溶媒は芳香
族炭化水素類である。
強無機酸、例えば硫酸または強有機酸、例えば場合によ
りピリジニウム塩の形状であってもよいｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下で、０℃ないし反応混合物の沸点の間
の温度において、ラセミ形または好ましくは2R,3S形の
一般式： ［式中、Ar、R5およびR6は上記で定義したとおりであ
る］ のフェニルイソセリン誘導体に対する、場合によりジア
ルキルアセタールまたはエノールアルキルエーテルの形
状であってもよい一般式： ［式中、R3およびR4は上記で定義したとおりである］ の生成物の作用により得られる。特に適する溶媒は芳香
族炭化水素類である。
一般式（XV）の生成物は国際出願PCT WO 92/09,589に
記載されている条件下で製造できる。
記載されている条件下で製造できる。
一般式（Ｘ）の無水物は、ハロゲン化された脂肪族炭
化水素類および芳香族炭化水素類から選択される有機溶
媒の中で０〜30℃の間の温度において例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドの如き脱水剤を一般式（VII）の
酸と反応させることにより得られる。
化水素類および芳香族炭化水素類から選択される有機溶
媒の中で０〜30℃の間の温度において例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドの如き脱水剤を一般式（VII）の
酸と反応させることにより得られる。
一般式（XI）の活性化された酸は、例えばテトラヒド
ロフランの如き適当な有機溶媒中での、有機塩基、例え
ばトリエチルアミンの如きターシャリーアミンの存在下
における、０〜30℃の間の温度での、一般式（VII）の
酸に対するスルフリルハライド、好適にはクロライド、
または一般式： R7−CO−Ｚ （XVI） ［式中、R7は炭素数１〜４のアルキル基または場合によ
りハロゲン原子およびニトロメチルまたはメトキシ基か
ら選択される１〜５個の同一もしくは相異なる原子また
は基で置換されていてもよいフェニル基を表し、そして
Ｚはハロゲン原子、好適には塩素原子を表す］ の生成物の作用により得られる。
ロフランの如き適当な有機溶媒中での、有機塩基、例え
ばトリエチルアミンの如きターシャリーアミンの存在下
における、０〜30℃の間の温度での、一般式（VII）の
酸に対するスルフリルハライド、好適にはクロライド、
または一般式： R7−CO−Ｚ （XVI） ［式中、R7は炭素数１〜４のアルキル基または場合によ
りハロゲン原子およびニトロメチルまたはメトキシ基か
ら選択される１〜５個の同一もしくは相異なる原子また
は基で置換されていてもよいフェニル基を表し、そして
Ｚはハロゲン原子、好適には塩素原子を表す］ の生成物の作用により得られる。
下記の実施例で本発明を説明する。
実施例１ 9.48cm3の塩化2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
を50分間にわたり０℃において11.7g（60ミリモル）の
（2R,3S）−フェニルイソセリン酸メチルおよび5.22gの
ピリジンの180cm3の塩化メチレン中溶液に加えた。混合
物を３時間にわたり撹拌しながら、反応混合物の温度を
自然に戻して20℃付近の値に上昇させた。溶液を100cm3
の0.1N塩酸水溶液でそして次に50cm3の水で２回洗浄し
た。有機相の乾燥および減圧下におけるその濃縮後に、
残渣を300cm3のシクロヘキサンで抽出した。溶媒を次に
減圧（60kPa）下で40℃において最初の結晶が現れるま
で部分濃縮した。それにより得られた沈澱を濾過により
単離し、次にシクロヘキサンで洗浄しそして乾燥した。
19.1gの（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３
−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオン酸メチルがそれにより86％の収率で得られ、そ
の特徴は下記の如くであった： −プロトンNMRスペクトル（360MHz;DMSO−d6;化学シフ
ト、ppm;結合定数Ｊ、Hz）:8.12（d,J＝9.2,1H）;7.20
（M,5H）;5.63（M,1H）;4.89（dd,J＝5.1および9.2,1
H）;4.77および4.67（ABsyst,J＝−12.3,1H）;4.29（m,
1H）;3.46（s,3H）。
を50分間にわたり０℃において11.7g（60ミリモル）の
（2R,3S）−フェニルイソセリン酸メチルおよび5.22gの
ピリジンの180cm3の塩化メチレン中溶液に加えた。混合
物を３時間にわたり撹拌しながら、反応混合物の温度を
自然に戻して20℃付近の値に上昇させた。溶液を100cm3
の0.1N塩酸水溶液でそして次に50cm3の水で２回洗浄し
た。有機相の乾燥および減圧下におけるその濃縮後に、
残渣を300cm3のシクロヘキサンで抽出した。溶媒を次に
減圧（60kPa）下で40℃において最初の結晶が現れるま
で部分濃縮した。それにより得られた沈澱を濾過により
単離し、次にシクロヘキサンで洗浄しそして乾燥した。
19.1gの（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３
−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオン酸メチルがそれにより86％の収率で得られ、そ
の特徴は下記の如くであった： −プロトンNMRスペクトル（360MHz;DMSO−d6;化学シフ
ト、ppm;結合定数Ｊ、Hz）:8.12（d,J＝9.2,1H）;7.20
（M,5H）;5.63（M,1H）;4.89（dd,J＝5.1および9.2,1
H）;4.77および4.67（ABsyst,J＝−12.3,1H）;4.29（m,
1H）;3.46（s,3H）。
151mgのパラ−トルンエンスルホン酸ピリジニウムを1
1.1g（30ミリモル）の（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３
−フェニル−３−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸メチルおよび3.24gの２−メ
トキシプロペンの100cm3のトルエン中溶液に加えた。反
応混合物を加熱沸騰させた。19.5gの２−メトキシプロ
ペンを含有する50cm3のトルエン溶液を２時間にわたり
加えた。80cm3の蒸留物を得られるまで蒸留を行った。
反応混合物を20℃付近の温度に冷却し、炭酸水素ナトリ
ウムで処理し、そして次に水で洗浄した。有機溶液を乾
燥し、そして次に減圧下で濃縮した。14.5gの油状粗製
生成物がそれにより得られ、その生成物をシリカカラム
上で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量によ
り、90:10）で溶離するクロマトグラフィーにかけた。
5.68gの純粋な（4S,5R）−５−メトキシカルボニル−2,
2−ジメチル−４−フェニル−３−（2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル）−1,3−オキサゾリジン（収率＝4
6％）および4.95gの純粋な（4S,5R）−５−メトキシカ
ルボニル−２−メチル−２−イソブテニル−４−フェニ
ル−３−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）−1
1,3−オキサゾリジン（収率＝36.7％）が単離された。
1.1g（30ミリモル）の（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３
−フェニル−３−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸メチルおよび3.24gの２−メ
トキシプロペンの100cm3のトルエン中溶液に加えた。反
応混合物を加熱沸騰させた。19.5gの２−メトキシプロ
ペンを含有する50cm3のトルエン溶液を２時間にわたり
加えた。80cm3の蒸留物を得られるまで蒸留を行った。
反応混合物を20℃付近の温度に冷却し、炭酸水素ナトリ
ウムで処理し、そして次に水で洗浄した。有機溶液を乾
燥し、そして次に減圧下で濃縮した。14.5gの油状粗製
生成物がそれにより得られ、その生成物をシリカカラム
上で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量によ
り、90:10）で溶離するクロマトグラフィーにかけた。
5.68gの純粋な（4S,5R）−５−メトキシカルボニル−2,
2−ジメチル−４−フェニル−３−（2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル）−1,3−オキサゾリジン（収率＝4
6％）および4.95gの純粋な（4S,5R）−５−メトキシカ
ルボニル−２−メチル−２−イソブテニル−４−フェニ
ル−３−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）−1
1,3−オキサゾリジン（収率＝36.7％）が単離された。
実施例２ 水酸化カリウムの６％（重量／容量）メタノール溶液
を1.24g（３ミリモル）の（4S,5R）−５−メトキシカル
ボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−３−（2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル）−1,3−オキサゾリジ
ンの溶液に加えた。反応混合物を20℃付近の温度におい
て４時間にわたり撹拌を続けた。5cm3の水の添加および
20℃付近の温度における30分間の撹拌後に、反応混合物
を濃縮乾固した。油状残渣を20cm3の水で吸収し、そし
て20cm3のジイソプロピルエーテルで２回抽出した。pH
が２となるまで1N塩酸溶液を加えることにより水相を酸
性化し、そして次に20cm3の塩化メチレンで抽出した。
有機相を乾燥しそして次に減圧下で濃縮した。1.15gの
（4S,5R）−５−カルボニル−2,2−ジメチル−４−フェ
ニル−３−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）
−1,3−オキサゾリジンがそれにより69％の収率で得ら
れた。
を1.24g（３ミリモル）の（4S,5R）−５−メトキシカル
ボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−３−（2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル）−1,3−オキサゾリジ
ンの溶液に加えた。反応混合物を20℃付近の温度におい
て４時間にわたり撹拌を続けた。5cm3の水の添加および
20℃付近の温度における30分間の撹拌後に、反応混合物
を濃縮乾固した。油状残渣を20cm3の水で吸収し、そし
て20cm3のジイソプロピルエーテルで２回抽出した。pH
が２となるまで1N塩酸溶液を加えることにより水相を酸
性化し、そして次に20cm3の塩化メチレンで抽出した。
有機相を乾燥しそして次に減圧下で濃縮した。1.15gの
（4S,5R）−５−カルボニル−2,2−ジメチル−４−フェ
ニル−３−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）
−1,3−オキサゾリジンがそれにより69％の収率で得ら
れた。
（4S,5R）−５−メトキシカルボニル−２−メチル−
２−イソブテニル−４−フェニル−３−（2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル）−11,3−オキサゾリジンを
使用しても同様な結果が得られた。
２−イソブテニル−４−フェニル−３−（2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル）−11,3−オキサゾリジンを
使用しても同様な結果が得られた。
実施例３ 0.495gのジシクロヘキシルカルボジイミドを20℃付近
の温度において0.95gの（4S,5R）−５−カルボニル−2,
2−ジメチル−４−フェニル−３−（2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル）−1,3−オキサゾリジンおよび1.4
3gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,2
0−エポキシ−１β−13α−ジヒドロキシ−９−オキソ
−７β,10β−ビス（2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシ）−11−タキサンおよび0.039gの４−（ジメ
チルアミノ）ピリジンの20cm3の無水トルエン中撹拌溶
液に加えた。反応混合物を２時間にわたり撹拌し続け
た。ジシクロヘキシルウレアを濾過により分離しそして
トルエンで洗浄した。トルエン相を一緒にし、連続的に
0.1N塩酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして次に
減圧下で濃縮乾固した。2.15gの（4S,5R）−３−（2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル）−2,2−ジメチル−
４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセ
トキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ
−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β,10β−ビス（2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−11−タ
キサン−13α−イルがそれにより78％付近の収率で得ら
れた。
の温度において0.95gの（4S,5R）−５−カルボニル−2,
2−ジメチル−４−フェニル−３−（2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル）−1,3−オキサゾリジンおよび1.4
3gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,2
0−エポキシ−１β−13α−ジヒドロキシ−９−オキソ
−７β,10β−ビス（2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシ）−11−タキサンおよび0.039gの４−（ジメ
チルアミノ）ピリジンの20cm3の無水トルエン中撹拌溶
液に加えた。反応混合物を２時間にわたり撹拌し続け
た。ジシクロヘキシルウレアを濾過により分離しそして
トルエンで洗浄した。トルエン相を一緒にし、連続的に
0.1N塩酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして次に
減圧下で濃縮乾固した。2.15gの（4S,5R）−３−（2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル）−2,2−ジメチル−
４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセ
トキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ
−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β,10β−ビス（2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−11−タ
キサン−13α−イルがそれにより78％付近の収率で得ら
れた。
実施例４ 0.65gの亜鉛粉末を1.28gの実施例３で得られた生成物
の5cm3の酢酸エチル中撹拌溶液に加え、そして次に1.8c
m3の氷酢酸を５分間にわたり滴々添加した。わずかな発
熱反応および気体発生が見られた。反応混合物を次に45
℃に90分間保ちそしてその後に20℃付近の温度に冷却し
た。亜鉛を濾過により分離しそして次に酢酸エチルで洗
浄した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮乾固した。残
渣をトルエンで吸収した。得られた溶液を減圧下で再び
濃縮乾固した。この操作を最初はヘプタンを用いてそし
て次に酢酸エチルを用いて繰り返した。この溶液を次に
10cm3の0.1N塩酸水溶液で抽出した。1N水酸化ナトリウ
ム溶液を加えることにより水相を中和した。10cm3の酢
酸エチルを加え、そして次に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えることによりpHを８に調節した。分離後に、
水相を25cm3の酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一
緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして次
に減圧下で濃縮乾固した。0.355gの（2R,3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−
アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β−20−エポ
キシ−１β,7α,10α−トリヒドロキシ−９−オキソ−1
1−タキサン−13α−イルがそれにより49％の収率で得
られた。
の5cm3の酢酸エチル中撹拌溶液に加え、そして次に1.8c
m3の氷酢酸を５分間にわたり滴々添加した。わずかな発
熱反応および気体発生が見られた。反応混合物を次に45
℃に90分間保ちそしてその後に20℃付近の温度に冷却し
た。亜鉛を濾過により分離しそして次に酢酸エチルで洗
浄した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮乾固した。残
渣をトルエンで吸収した。得られた溶液を減圧下で再び
濃縮乾固した。この操作を最初はヘプタンを用いてそし
て次に酢酸エチルを用いて繰り返した。この溶液を次に
10cm3の0.1N塩酸水溶液で抽出した。1N水酸化ナトリウ
ム溶液を加えることにより水相を中和した。10cm3の酢
酸エチルを加え、そして次に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えることによりpHを８に調節した。分離後に、
水相を25cm3の酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一
緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして次
に減圧下で濃縮乾固した。0.355gの（2R,3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−
アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β−20−エポ
キシ−１β,7α,10α−トリヒドロキシ−９−オキソ−1
1−タキサン−13α−イルがそれにより49％の収率で得
られた。
実施例５ 0.108gの二炭酸ジ−ターシャリー−ブチルを0.3gの実
施例４で得られた生成物の5cm3のメタノール中溶液に加
えた。反応混合物を20℃付近の温度において15時間にわ
たり撹拌し続けた。20cm3の水の添加後に、反応混合物
を15cm3の塩化メチレンで３回抽出した。水相を一緒に
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次に減圧下で濃
縮乾固した。0.395gの（2R,3S）−３−ターシャリー−
ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β−20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキ
シ−９−オキソ−11−タキサン−13α−イルがそれによ
り70％の収率で得られた。
施例４で得られた生成物の5cm3のメタノール中溶液に加
えた。反応混合物を20℃付近の温度において15時間にわ
たり撹拌し続けた。20cm3の水の添加後に、反応混合物
を15cm3の塩化メチレンで３回抽出した。水相を一緒に
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次に減圧下で濃
縮乾固した。0.395gの（2R,3S）−３−ターシャリー−
ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β−20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキ
シ−９−オキソ−11−タキサン−13α−イルがそれによ
り70％の収率で得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平８−501787（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−501789（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−501790（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−503477（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−503721（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−504771（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，Ｖｏｌ．33，Ｎｏ．６，ｐ．5185 −5188（1992) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 34，Ｎｏ．３，ｐ．992−998（1991) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 305/00 - 305/14 C07D 413/00 - 413/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (25)
- 【請求項１】一般式： ［式中、 Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、そしてR1はベン
ゾイル基または基R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2は −場合によりハロゲン原子並びにヒドロキシル基、炭素
数１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数
が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモ
ノホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位置が
炭素数１〜４のアルキル基またはアルキル部分の炭素数
が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていてもよ
い）、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６
のシクロアルケニル基、フェニル、シアノもしくはカル
ボキシル基またはアルキル部分の炭素数が１〜４のアル
キルオキシカルボニル基から選択される１個もしくはそ
れ以上の置換基で置換されていてもよい、直鎖もしくは
分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８の
アルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３
〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケ
ニル基または炭素数７〜10のビシクロアルキル基、 −或いは、場合により炭素数１〜４のアルキル基または
炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される１個も
しくはそれ以上の原子または基で置換されていてもよい
フェニル基、 −或いは、場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１
〜４のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは
不飽和の５−または６−員の窒素系複素環式基 を表し、ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまた
はビシクロアルキル基は場合により１個もしくはそれ以
上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい
と理解され、そして Arは場合によりハロゲン（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）
原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ア
リールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキ
シアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルア
ミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキ
ルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基か
ら選択される１個もしくはそれ以上の原子または基で置
換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナ
フチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアル
キル部分の炭素数は１〜４であること並びにアルケニル
およびアルキニル基の炭素数は３〜８でありそしてアリ
ール基がフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基で
あることが理解される］ のタキサン誘導体を製造する方法であって、 ａ）一般式： ［式中、G1および適宜G2はヒドロキシル官能基を保護す
る基を表す］ の保護された10−デアセチルバッカチンIIIまたはバッ
カチンIII誘導体を一般式： ［式中、Arは上記で定義したとおりであり、R3およびR4
は同一もしくは相異なり、水素原子または炭素数１〜４
のアルキル基もしくは炭素数２〜４のアルケニル基、ま
たはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール
部分が場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４
のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表
すアラルキル基、または場合により１個もしくはそれ以
上の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよ
いフェニル基で代表されるアリール基を表すか、或いは
R3およびR4はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って４−〜７−員環を形成し、そしてR5は１個もしくは
それ以上の塩素原子で置換された炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す］ の酸またはこの酸の活性化された誘導体によりエステル
化して、一般式： ［式中、Ar、R3、R4、R5、G1およびG2は上記で定義した
とおりである］ の生成物を得、 ｂ）得られる生成物のヒドロキシルおよびアミノ官能基
を保護する基を水素原子により置換して一般式： ［式中、ArおよびＲは上記で定義したとおりである］ の生成物を得、次に ｃ）これにより得られる生成物を置換基R1をアミノ官能
基上に導入し得る試薬で処理し、そして ｄ）得られる生成物を単離する ことを特徴とする、前記一般式のタキサン誘導体の製造
方法。 - 【請求項２】エステル化を一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は請求の範囲第１項に定義
したとおりである］ の酸により、縮合剤および活性化剤の存在下で有機溶媒
中で−10℃〜90℃の間の温度において行うことを特徴と
する、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】縮合剤がイミド類および反応性カーボネー
ト類から選択されそして活性化剤がアミノピリジン類か
ら選択されることを特徴とする、請求の範囲第２項に記
載の方法。 - 【請求項４】縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミド
および炭酸ジ−２−ピリジルから選択されそして活性化
剤が４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび４−ピロリ
ジノピリジンから選択されることを特徴とする、請求の
範囲第３項に記載の方法。 - 【請求項５】溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル
類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化された
脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類から選択され
ることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の方法。 - 【請求項６】溶媒が芳香族炭化水素類から選択されるこ
とを特徴とする、請求の範囲第５項に記載の方法。 - 【請求項７】エステル化を一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は請求の範囲第１項で定義
したとおりである］ の無水物により、活性化剤の存在下で有機溶媒中で０〜
90℃の間の温度において行うことを特徴とする、請求の
範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項８】活性化剤がアミノピリジン類から選択され
ることを特徴とする、請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項９】活性化剤が４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ンおよび４−ピロリジノピリジンから選択されることを
特徴とする、請求の範囲第８項に記載の方法。 - 【請求項１０】溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル
類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化された
脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類から選択され
ることを特徴とする、請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項１１】エステル化を場合によりその場で製造さ
れてもよい一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は上記で定義したとおりで
あり、そしてＸはハロゲン原子またはアシルオキシもし
くはアロイルオキシ基を表す］ の活性化された酸により、塩基の存在下で有機溶媒中で
10〜80℃の間の温度において行うことを特徴とする、請
求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１２】塩基が窒素系有機塩基から選択されるこ
とを特徴とする、請求の範囲第11項に記載の方法。 - 【請求項１３】窒素系有機塩基が脂肪族３級アミン類、
ピリジンおよびアミノピリジン類から選択されることを
特徴とする、請求の範囲第12項に記載の方法。 - 【請求項１４】有機溶媒がエーテル類、ケトン類、エス
テル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化さ
れた脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類から選択
されることを特徴とする、請求の範囲第11項に記載の方
法。 - 【請求項１５】溶媒が芳香族炭化水素類から選択される
ことを特徴とする、請求の範囲第14項に記載の方法。 - 【請求項１６】ヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護
する基の水素原子による置換を場合により銅と組み合わ
されていてもよい亜鉛を用いる処理により、酢酸の存在
下で30〜60℃の間の温度において行うことを特徴とす
る、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１７】ヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護
する基の水素原子による置換を炭素数１〜３の脂肪族ア
ルコール中または脂肪族エステル中に溶解された無機ま
たは有機酸により、場合により銅と組み合わされていて
もよい亜鉛の存在下で行うことを特徴とする、請求の範
囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１８】R5が2,2,2−トリクロロエチルまたは２
−（２−トリクロロメチルプロピル）基を表し、そして
G1および適宜G2が2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ルまたは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カル
ボニル基を表す、請求の範囲第16項および第17項の１つ
に記載の方法。 - 【請求項１９】アミノ官能基上の置換基R1の加入を塩化
ベンゾイルまたは一般式： R2−Ｏ−CO−Ｙ ［式中、Ｙはハロゲン原子を表し、そしてR2は請求の範
囲第１項で定義したとおりである］ の反応性誘導体の作用により、有機溶媒中で無機または
有機塩基の存在下で０〜50℃の温度において行うことを
特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項２０】溶媒がアルコール類、脂肪族エステル類
およびハロゲン化された脂肪族炭化水素類から選択され
ることを特徴とする、請求の範囲第19項に記載の方法。 - 【請求項２１】塩基が炭酸水素ナトリウムであることを
特徴とする、請求の範囲第19項に記載の方法。 - 【請求項２２】場合により塩もしくはエステル、無水
物、混合無水物またはハライドの形態であってもよい、
一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は請求の範囲第１項で定義
したとおりである、 ただし、R3およびR4の一方が１個もしくはそれ以上のア
ルコキシ基で置換されたフェニル基であるとき、R3およ
びR4の他方は水素原子ではない］ の酸類。 - 【請求項２３】一般式： ［式中、Ar、R3、R4およびR5は請求の範囲第１項で定義
したとおりであり、G1はトリアルキルシリル、ジアルキ
ルアリールシリル、アルキルジアリールシリルもしくは
トリアリールシリル基または基R5−Ｏ−CO−（ここでR5
は１個もしくはそれ以上の塩素原子で置換された炭素数
１〜４のアルキル基を表す）を表し、G2はトリアルキル
シリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリー
ルシリルもしくはトリアリールシリル基または基R5−Ｏ
−CO−（ここでR5は１個もしくはそれ以上の塩素原子で
置換された炭素数１〜４のアルキル基を表す）を表す
か、或いはアセチル基を表す、 ただし、R3およびR4の一方が１個もしくはそれ以上のア
ルコキシ基で置換されたフェニル基であるとき、R3およ
びR4の他方は水素原子ではない］ の生成物。 - 【請求項２４】Ar、R3およびR4が請求の範囲第１項で定
義したとおりであり、R5が2,2,2−トリクロロエチルま
たは２−（２−トリクロロメチル）イソプロピル基を表
し、そしてG1が2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
または２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボ
ニル基を表し、そしてG2がアセチル基または2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニルもしくは２−（２−トリク
ロロメチルプロポキシ）カルボニル基を表す、請求の範
囲第23項に記載の生成物。 - 【請求項２５】一般式： ［式中、ＲおよびArは請求の範囲第１項で定義したとお
りである、 ただし、Arは未置換のフェニル基であることはない］ の生成物。
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