CZ275399A3 - Použití 1-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-2-(6,7-dimethoxynaft-2-yl)ethanu pro výrobu léčiv s neurotrofní aktivitou - Google Patents

Description

Použití 1-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]-2-(6,7-dimethoxynaft-2-yl)ethanu pro výrobu léčiv s neurotrofní aktivitou

Oblast vynálezu

Vynález se týká použití 1-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,ó-tetrahydropyrid-1-yl]- 2-(6,7-dimethoxynaft-2-yl)ethanu (I) pro výrobu léčiv určených k léčení a/nebo profylaxi mozkových a nervových nemocí.

Dosavadní stav techniky

Evropský patent EP-0 458 696 popisuje použití 1-(2-naftylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu pro výrobu léčiv určených k léčení neurodegenerace.

Sloučenina (I), její soli stejně jako její výroba jsou uvedeny v evropské patentové přihlášce č. EP 0 458 697.

V této patentové přihlášce je popsána rovněž antikonstipační aktivita (proti zácpě) sloučeniny obecného vzorce (I) a jejích farmaceuticky přijatelných solí.

V současné době bylo překvapivým způsobem zjištěno, že mezi produkty popsanými v evropském patentové přihlášce č.

EP 0 458 697 vykazuje sloučenina obecného vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty neurotrofní účinek na nervový systém podobný tomu, který má faktor nervového růstu (NGF, neboli Nerve Growth Factor).

Navíc má sloučenina obecného vzorce (I) a její ·· ·· • · · · φ · · · •φφ φφφ farmaceuticky přijatelné soli kapacitu zvýšit neuronové přežití.

Podstata vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je tedy použití 1-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1yl]-2-(6,7-dimethoxynaft-2-yl)ethanu obecného vzorce (I)

a jeho farmaceuticky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv určených k léčení a/nebo profylaxi nemocí spojených s neuronovou degenerací.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) jsou například soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, například soli s minerálními kyselinami, jako je hydrochlorid, hydrobromid, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a soli s organickými kyselinami, například citrát, benzoát, askorbát, methylsulfát, naftalen-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, šfavelan, jantarát, octan, vinan, mesylát, tosylát, isethionát, a-cetoglutarát, α-glycerofosfát, glukozo-l-fosfát.

Tento objev je zvláště překvapivý z toho důvodu, že sloučenina obecného vzorce (I) se zdá být jedinou sloučeninou ze sloučenin popsaných v evropském patentu EP 0 458 697, která má tuto neurotrofní aktivitu.

····

·· ·· • 0 0 0 • · · · • · · 0 • · · ·

00 • 0 00 • 0 0 0 • 0 0 · • 00· 000 • ·

0 0 0

Účinek sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí na nervový systém byl dokumentován pokusy provedenými za použití neuronů izolovaných pitvou ze septální oblasti embrií krys.

Přesněji se odebírá septální oblast embryí krys starých 17-18 dní pod mikroskopem a použije se k pitvě za sterilních podmínek a poté se disociuje v prostředí trypsin-kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA). Suspenze buněk se umístí do lahvičky do prostředí DME/Ham’s F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s F12 - R.G. Ham, Proč. Nat. Sci, 1965, 53:288) obsahující 5% telecího séra a 5% koňského séra, na4e6 se udržuje při teplotě 37 °C po dobu 90 minut. Toto zpracování umožňuje eliminaci ne-neuronových buněk.

Neuroblasty jsou poté diseminovány do misek na titračním platu s hustotou 17x10 buněk/cm , v prostředí kultury bez přítomnosti séra tvořené DME/Ham’s F12 obsahujícím selen (30 nM) a transferin (1,25 μΜ) . Každá miska byla předtím zpracována póly-L-lysinem. Diseminovaná plata se umístí do v inkubátoru (37 °C; 5 % CO2).

Testované sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a rozředí do takové míry, jak to vyžaduje prostředí kultury.

Neuroblasty jsou se uchovávají na platech obsahujících testovanou sloučeninu nebo odpovídaj ící rozpouštědlo po dobu 4 dnů bez změny prostředí.

Po 4 dnech je prostředí nahrazeno tetrazoliovou solí ··«·

·· ·· ·· ·· • ···· ···· • ···· ···· • · · · · · · ··· ··· ······ · · • · · · ·· ·· · · rozpuštěnou v prostředí kultury (0,15 mg/ml). Buňky se potom umístí do inkubátoru při teplotě 37°C a zde se udržují po dobu 4 hodin. Mitochondriální succinodehydrogenasy živých buněk redukují tetrazoliovou sůl na modrý formazan, u kterého se po rozpuštění v DMSO měří optická hustota při 540 nm. Tato hustota lineárně odpovídá počtu živých buněk (viz Manthorpe a kol., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198) .

Rozdíl mezí skupinami obsahujícími testované sloučeniny a srovnávacími roztoky byl stanoven statistickou analýzou za použití Dunnettova bilaterálního testu t (two-tailed Dunnett t-test).

V tomto testu se sloučenina obecného vzorce (I) ukázala účinnější než sloučeniny popsané v evropském patentu č. EP-0 458 696, přičemž výrazný účinek se projevuje od velmi malých koncentrací, od koncentrací 2,5 nM.

Navíc má sloučenina obecného vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty výhodu přítomnosti methoxy skupiny ve srovnání se sloučeninami popsanými v evropském patentu č. EP 0 458 696. Tato substituce pak brání tvorbě metabolitů způsobené oxidací na naftalenové skupině.

Díky této silné neuroprotektivní aktivitě a její slabé toxicitě přijatelné pro použití ve funkci léčiva je sloučenina obecného vzorce (I) stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli a solváty použitelná pro přípravu farmaceutických prostředků určených k léčení a/nebo profylaxi všech onemocnění, které zahrnují neuronální degeneraci. Zvláště pak jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné samy nebo společně podávané nebo v kombinaci ·♦ ····

• ·· • · · » ··

s dalšími účinnými složkami působící na SNC, například selektivními cholinomimetiky Ml, antagonisty NMDA, nootropiky, například piracetamem, zvláště v následujících indikacích: poruchy paměti, vaskulární demence, post-encefalitické poruchy, post-apoplektické poruchy, post-traumatické syndromy způsobené poraněním lebky, poruchy odvozené z mozkových anoxií, Alzheimerova choroba, senilní demence, subkortikální demence, například Huntingtonova choroba a Parkinsonova nemoc, demence způsobená vírem AIDS, neuropatie odvozené ze zániku nebo poškození sympatických nebo senzorových nervů, a mozkové choroby, například edém mozku, a spinocerebelární degenerace, degenerace motoneuronů, jako je například laterální amyotrofní skleróza.

Podávání sloučenin podle vynálezu se může s výhodou provádět orálně, parenterálně, transdermálně nebo pod jazyk. Podávané množství účinné složky při léčení mozkových a neuronálních poruch metodou podle tohoto vynálezu závisí na povaze a vážnosti léčených nemocí a na hmotnosti nemocného. Nicméně výhodné jednotkové dávky budou obsahovat obecně 0,5 až 700 miligramů, s výhodou 2 až 300 miligramů, zvláště pak 5 až 150 miligramů, například 5 až 50 miligramů, to znamená 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 nebo 50 miligramů produktu. Tyto jednotkové dávky budou podávány běžným způsobem jednou nebo několikrát denně, například 2-krát,

3-krát, 4-krát nebo 5-krát denně, s výhodou jednou až třikrát denně, přičemž celková dávka u člověka se bude pohybovat v rozmezí 0,5 až 1400 miligramů denně, s výhodou v rozmezí 1 až 1000 miligramů denně, například 2 až 500 miligramů, zvláště pak 5 až 200 miligramů denně.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro ·♦ · ···

·· ·· ·· • · · · ···· • · · · · · · · • · · · · · · ··· ··· * · · · · 0 « ústní podávání, podávání pod jazyk, pod kůži, do svalu, do žíly, transdermální nebo rektální podávání může být účinná složka podávána ve formě dávkových jednotek, a to buď v lyofilizované formě nebo ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči, zvířatům a lidem pro léčení výše uvedených nemocí. Formy vhodných dávkových jednotek zahrnují ústní formy, například tablety, případně dělené, želatinové kapsle, prášky, granule, orální roztoky nebo suspenze, formy podávání pod jazyk a do dutiny ústní, formy podávání pod kůži, do svalu nebo do žíly, formy lokálního podávání a formy rektálního podávání.

Při výrobě pevné kompozice ve formě tablet se míchá hlavní účinná složka s farmaceutickým nosičem, například želatinou, amidonem, laktozou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou a podobně. Tablety se mohou obalit sacharosou nebo jiným vhodným obalem, nebo je možné je zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu, a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné složky.

Želatinové kapsle jsou získány smícháním účinné složky s ředidlem a přelitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.

Forma sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako vhodnou chuťovou přísadu a barvivo.

Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními činidly nebo smáčecími činidly nebo činidly napomáhajícími tvorbě ·· ··♦· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · « · • · ·· · suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako sladidly nebo chuťovými přísadami.

Pro rektální podávání se využívají čípky, které jsou připraveny za použití pojiv rozpouštějících se při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Pro parenterální podávání se používají vodné suspenze solné nebo sterilní roztoky aplikovatelné pomocí injekcí, které obsahují farmakologicky kompatibilní disperzní a/nebo smáčecí činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.

Účinná složka může být připravena rovněž ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo několika nosiči nebo aditivy.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může být účinná složka rovněž ve formě komplexu inkorporovaného do cyklodextrinů, jejich etherů nebo jejich esterů.

Claims (3)

1. NÁROKY

   1. Použití 1-[4-(3-trifluormethylfeny1)-1,2,3,6tetrahydro-pyrid-l-yl]-2-(6,7-dimethoxynaft-2-yl)ethanu obecného vzorce (I) a jeho farmaceuticky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv určených k léčení a/nebo profylaxi nemocí spojených s neuronální degenerací.
2. 2. Použití podle nároku 1 pro léčení poruch paměti, vaskulární demence, post-encefalitických poruch, post-apoplektických poruch, post-traumatických syndromů způsobených poraněním lebky, poruch odvozených z mozkových anoxií, Alzheimerovy choroby, senilní demence, subkortikální demence, například Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy nemoci, demence způsobené virem AIDS, neuropatie odvozené ze zániku nebo poškození sympatických nebo senzorových nervů, a mozkových chorob, například edému mozku, a spinocerebelární degenerace, degenerace motoneuronů, jako je například laterální amyotrofní skleróza.
3. 3. Použití podle nároku 2 pro léčení vaskulární demence, senilní demence, Alzheimerovy choroby.