CA2279326A1 - Utilisation du 1-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1yl]-2-(6,7-dimethoxynapht-2-yl)ethane pour la preparation de medicaments destines aux traitements de troubles cerebraux et neuronaux - Google Patents
Utilisation du 1-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1yl]-2-(6,7-dimethoxynapht-2-yl)ethane pour la preparation de medicaments destines aux traitements de troubles cerebraux et neuronaux Download PDFInfo
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Abstract
The invention concerns the use of 1-¢4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1yl!-2-(6,7-dimethoxynapht-2-yl) ethane (I) for preparing medicines for the treatment and/or prevention of cerebral and neuronal disorders
Description
UTIL.ISATTON DU I-[M(3-TRIFLUOROMETHYLPHENYLr1,2,3,6-TETRAHYDROPYRID-lYLI-2-(6,7 ( DIIVVIETTHOXYNAPHT-2-YL)E'.liiANE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS
DESTINES AUX TRAITEMENTS
DE TROUBLES CEREBR AUX ET NEURONAUX
neurotrophiaue.
La présente invention concerne l'utilisation du 1-(4-(3-trifluorométhylphényl) 1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl]-~2-(6,7-diméthoxynapht-2-yl)éthane (I) pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des maladies cérébrales et neuronales.
EP 0 458 696 décrit l'utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluoro méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la néurodégénérescence.
Le composé (I), ses sels ainsi que leur préparation sont décrits dans EP 0 458 697.
Dans cette demande de brevc;t on décrit également l'activité anticonstipante du composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
On a maintenant trouvé, de :façon surprenante, que parmi les produits décrits dans EP 0 458 697, le composé de formule (1) et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables exercent des effets neurotrophiques au niveau du système nerveux, effets qui se sont révélés similaires à ceux du facteur de croissance nerveuse (NGF, de l'anglais "Nerve Growth Factor").
De plus, le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables possèdent la capacité d'augmenter la survie des neurones.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation du 1-[4-(3-trifluorométhylphényl)-1,?,3,6-tétrahydropyrid-1-yl]-2-(6,7-diméthoxynapht-2-yi) éthane, de formule t;I) N ~~ 0 ( ) ~OCH3 et ses sels ct solvates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des maladies associées à
une dégénérescence neuronale.
Parmi les sels pharn~aceutiquement acceptables du composé de formule (I), on peut citer ceux formés avec les acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple, ceux avec les acides minéraux, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le borate, le phosphate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, fhydrogénophosphate et ceux avec les acides organiques, tels que le citrate, le benzoate) l'ascorbate, le méthylsulfate, le naphtalene-2-sulfonate, le picrate, le fumarate, le maléate) le malonate, l'oxalate, le
DESTINES AUX TRAITEMENTS
DE TROUBLES CEREBR AUX ET NEURONAUX
neurotrophiaue.
La présente invention concerne l'utilisation du 1-(4-(3-trifluorométhylphényl) 1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl]-~2-(6,7-diméthoxynapht-2-yl)éthane (I) pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des maladies cérébrales et neuronales.
EP 0 458 696 décrit l'utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluoro méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la néurodégénérescence.
Le composé (I), ses sels ainsi que leur préparation sont décrits dans EP 0 458 697.
Dans cette demande de brevc;t on décrit également l'activité anticonstipante du composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
On a maintenant trouvé, de :façon surprenante, que parmi les produits décrits dans EP 0 458 697, le composé de formule (1) et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables exercent des effets neurotrophiques au niveau du système nerveux, effets qui se sont révélés similaires à ceux du facteur de croissance nerveuse (NGF, de l'anglais "Nerve Growth Factor").
De plus, le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables possèdent la capacité d'augmenter la survie des neurones.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation du 1-[4-(3-trifluorométhylphényl)-1,?,3,6-tétrahydropyrid-1-yl]-2-(6,7-diméthoxynapht-2-yi) éthane, de formule t;I) N ~~ 0 ( ) ~OCH3 et ses sels ct solvates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des maladies associées à
une dégénérescence neuronale.
Parmi les sels pharn~aceutiquement acceptables du composé de formule (I), on peut citer ceux formés avec les acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple, ceux avec les acides minéraux, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le borate, le phosphate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, fhydrogénophosphate et ceux avec les acides organiques, tels que le citrate, le benzoate) l'ascorbate, le méthylsulfate, le naphtalene-2-sulfonate, le picrate, le fumarate, le maléate) le malonate, l'oxalate, le
2 PCTIFR97/00202 succinate, l'acétate, le tartrate, le mésyiate, le tosyiate, i'iséthionate, a-cétoglutarate, l'a-glycérophosphate, le glucose-1-phosphate.
Cette découverte est particulièrement surprenante car le composé de formule (I) semble être les seul composé, panmi ceux de la classe décrite dans EP 0 458 697, qui possède cette activité neurotrophique.
L'activité du composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables sur le système nerveux a été démontrée par des essais conduits en utilisant des neurones isolés à partir de dissections de la région septale d'embryons de rats.
Plus particulièrement on a prélevé la région septale d'embryons de rats âgés de 17-18 jours sous microscope à dissection dans des conditions stériles, puis on l'a dissociée dans un milieu trypsine-acide éthylènediaminotétraacétique (EDTA).
La suspension de cellules a été placée dans un flacon de culture dans un milieu DME/Ham's F12 (v:v) (~ulbecco Modified Fagie Medium/ Nutrient Mixture Ham's F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci, 1965, x:288) contenant du sérum de veau à 5%
et du sérum de cheval à 5 % et maintenue à 3TC pendant 90 minutes. Ce traitement permet l'élimination des cellules non-neuronales.
Les neuroblastes sont ensuite ensemencés dans les puits d'une plaque de titration à
raison de 17x104 celluies/cm2, dans un milieu de culture non sérique constitué
par du DME/Ham's F12 contenant du sélénium (30 nM) et de la transferrine (1,25 p,M).
Chaque puits a été préalablement traité à la poly-L-lysine. Les plaques ensemencées sont placées dans un incubateur à l'étuve (3TC; 5% CO~.
Les composés à tester sont dissouts dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) et dilués comme requis par le milieu de culture.
Les neuroblastes sont maintenus dans des plaques contenant le composé à tester ou le solvant correspondant pendant 4 jours sans changer le milieu.
Après 4 jours le milieu est remplacé par un set de tétrazolium dissout dans le milieu de culture (0,15 mg/ml). Les cellules sont ensuite placées à l'étuve à
pendant 4 heures. Les succinodéhydrogénases mitochondriales des cellules v ivantes réduisent le sel de tétrazolium en bleu formazan dont, après dissolution dans le DMSO, on mesure la densité optique à 540nm, densité qui est linéairement corrélée au nombre de cellules vivantes (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198).
La différence entre les groupes contenant les composés à tester et les témoins a été
évaluée par analyse statistique en utilisant le test t bilatéral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test")
Cette découverte est particulièrement surprenante car le composé de formule (I) semble être les seul composé, panmi ceux de la classe décrite dans EP 0 458 697, qui possède cette activité neurotrophique.
L'activité du composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables sur le système nerveux a été démontrée par des essais conduits en utilisant des neurones isolés à partir de dissections de la région septale d'embryons de rats.
Plus particulièrement on a prélevé la région septale d'embryons de rats âgés de 17-18 jours sous microscope à dissection dans des conditions stériles, puis on l'a dissociée dans un milieu trypsine-acide éthylènediaminotétraacétique (EDTA).
La suspension de cellules a été placée dans un flacon de culture dans un milieu DME/Ham's F12 (v:v) (~ulbecco Modified Fagie Medium/ Nutrient Mixture Ham's F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci, 1965, x:288) contenant du sérum de veau à 5%
et du sérum de cheval à 5 % et maintenue à 3TC pendant 90 minutes. Ce traitement permet l'élimination des cellules non-neuronales.
Les neuroblastes sont ensuite ensemencés dans les puits d'une plaque de titration à
raison de 17x104 celluies/cm2, dans un milieu de culture non sérique constitué
par du DME/Ham's F12 contenant du sélénium (30 nM) et de la transferrine (1,25 p,M).
Chaque puits a été préalablement traité à la poly-L-lysine. Les plaques ensemencées sont placées dans un incubateur à l'étuve (3TC; 5% CO~.
Les composés à tester sont dissouts dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) et dilués comme requis par le milieu de culture.
Les neuroblastes sont maintenus dans des plaques contenant le composé à tester ou le solvant correspondant pendant 4 jours sans changer le milieu.
Après 4 jours le milieu est remplacé par un set de tétrazolium dissout dans le milieu de culture (0,15 mg/ml). Les cellules sont ensuite placées à l'étuve à
pendant 4 heures. Les succinodéhydrogénases mitochondriales des cellules v ivantes réduisent le sel de tétrazolium en bleu formazan dont, après dissolution dans le DMSO, on mesure la densité optique à 540nm, densité qui est linéairement corrélée au nombre de cellules vivantes (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198).
La différence entre les groupes contenant les composés à tester et les témoins a été
évaluée par analyse statistique en utilisant le test t bilatéral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test")
3 PCT/FR97/00202 Dans ce test, le composé de formule (I) s'est montré plus actif que les composés décrits dans EP 0 458'. 696, l'activité significative se manifestant à partir de concentrations très faibles, dès 2.,5 nM.
En outre, le composé de formule (I) et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, présentent: des avantages par rapport aux composés décrits dans EP 0 458 696, par la présence; des groupes méthoxy. En effet, cette substitution prévient la formation de métabolites dus à l'oxydation sur le groupe naphtalène.
Grâce à cette puissante activité neuroprotectrice et à leur faible toxicité, compatible pour une utilisation en tant que médicament, le composé de formule (I) ainsi que ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables et ses solvates sont utilisables pour la préF~aration de compositions pharmaceutiques indiquées dans le traitement et/ou la prophylaxie de toutes les maladies qui impliquent une dégénérescence neuron.ale. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont utilisables, seuls ou en <:o-administration ou association avec d'autres principes actifs agissant sur le SNC, par exemple: les cholinomimétiques M1 sélectifs, les antagonistes NMDA, les nootropiques tels que le piracétam, notamment dans les indications suivantes: troubles de la. mémoire, démence vasculaire, troubles post-encéphalitiques, troubles post-apopiectüques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral) et les dégénérescences spinocérébelleuses, les dégénérescences des motoneurones, comme par exemple la sclérose latérale amiotrophique.
L'administration des composés de l'invention peut ëtre convenablement effectuée par voie orale, parentér~~le, sublinguale ou transdermique. La quantité de principe actif à administrer dans le traitement des troubles cérébraux et neuronaux selon la méthode de la présente invention dépend. de la nature et de la gravité des affections à traiter ainsi que du poids des malades. Néanmoins, les doses unitaires préférées comprendront généralement de 0,5 à 700 mg, avantageusement de 2 à 300 mg, de préférence de 5 à 150 mg, par exemple entre 5 et SO mg, à savoir 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30. :10 ou 50 mg, de produit. Ces doses unitaires seront administrées normalement une ou plusieurs fois p;ir jour, par exemple 2, 3, 4, ou S fois par jour, de préférence une à trois fois par jour., la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 1400 mg par jour, avantageusement entre 1 et 1000 mg par jour, par exempie de 2 à
mg, plus convenablement de 5 à 200 mg par jour.
En outre, le composé de formule (I) et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, présentent: des avantages par rapport aux composés décrits dans EP 0 458 696, par la présence; des groupes méthoxy. En effet, cette substitution prévient la formation de métabolites dus à l'oxydation sur le groupe naphtalène.
Grâce à cette puissante activité neuroprotectrice et à leur faible toxicité, compatible pour une utilisation en tant que médicament, le composé de formule (I) ainsi que ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables et ses solvates sont utilisables pour la préF~aration de compositions pharmaceutiques indiquées dans le traitement et/ou la prophylaxie de toutes les maladies qui impliquent une dégénérescence neuron.ale. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont utilisables, seuls ou en <:o-administration ou association avec d'autres principes actifs agissant sur le SNC, par exemple: les cholinomimétiques M1 sélectifs, les antagonistes NMDA, les nootropiques tels que le piracétam, notamment dans les indications suivantes: troubles de la. mémoire, démence vasculaire, troubles post-encéphalitiques, troubles post-apopiectüques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral) et les dégénérescences spinocérébelleuses, les dégénérescences des motoneurones, comme par exemple la sclérose latérale amiotrophique.
L'administration des composés de l'invention peut ëtre convenablement effectuée par voie orale, parentér~~le, sublinguale ou transdermique. La quantité de principe actif à administrer dans le traitement des troubles cérébraux et neuronaux selon la méthode de la présente invention dépend. de la nature et de la gravité des affections à traiter ainsi que du poids des malades. Néanmoins, les doses unitaires préférées comprendront généralement de 0,5 à 700 mg, avantageusement de 2 à 300 mg, de préférence de 5 à 150 mg, par exemple entre 5 et SO mg, à savoir 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30. :10 ou 50 mg, de produit. Ces doses unitaires seront administrées normalement une ou plusieurs fois p;ir jour, par exemple 2, 3, 4, ou S fois par jour, de préférence une à trois fois par jour., la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 1400 mg par jour, avantageusement entre 1 et 1000 mg par jour, par exempie de 2 à
mg, plus convenablement de 5 à 200 mg par jour.
4 PGTIFR97/00202 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour fadminis-tration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, soit tel quel par exemple sous forme lyophilisée, soit en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles Que Ies comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguaie et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mëlange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, Ie lactose, Ie stéarate de magnésium, le taic, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité
prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité
prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Paur une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butyièneglycoi.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mëlange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, Ie lactose, Ie stéarate de magnésium, le taic, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité
prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité
prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Paur une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butyièneglycoi.
5 PCT/FR97/00202 Le principe actif peut étre formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Dans les compositions pharmaceutiques selon ia présente invention, le principe actif peut étre aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.
Dans les compositions pharmaceutiques selon ia présente invention, le principe actif peut étre aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.
Claims (3)
1. Utilisation du 1-(4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl]-2-(6,7-diméthoxynapht-2-yl) éthane, de formule (I) et de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des maladies associées à une dégénérescence neuronale.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour le traitement des troubles de la mémoire, de la démonte vasculaire, des troubles post-encéphalitiques, des troubles post-apoplectiques, des syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, des troubles dérivant d'anoxies cérébrales, de la maladie d'Alzheimer, de la démence sénile, de la démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, de la démence provoquée par le SIDA, des neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiqucs ou sensoriels, des maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses, les dégénérescences des motoneurones, comme la sclérose latérale amiotrophique.
3. Utilisation selon, la revendication 2 pour le traitement de la démence vasculaire, de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/FR1997/000202 WO1998033502A1 (fr) | 1997-02-03 | 1997-02-03 | Utilisation du 1-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1yl]-2-(6,7-dimethoxynapht-2-yl)ethane pour la preparation de medicaments destines aux traitements de troubles cerebraux et neuronaux |
Publications (1)
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Family
ID=9502506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AU (1) | AU1607397A (fr) |
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| IS (1) | IS5117A (fr) |
| TR (1) | TR199901722T2 (fr) |
| WO (1) | WO1998033502A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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