CZ252098A3

CZ252098A3 - Tropanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití

Info

Publication number: CZ252098A3
Application number: CZ982520A
Authority: CZ
Inventors: Jorgen Scheel-Krüger; Peter Moldt; Frank Wätjen
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 1998-11-11
Also published as: BR9707636A; HUP9901199A3; SK92998A3; DK0885220T3; CA2244773C; US20020128284A1; ATE203023T1; US6395748B2; DE69705608T2; NO318731B1; SK281813B6; EP0885220A1; ES2159839T3; IL125146A0; PL328503A1; PL185132B1; BG63945B1; HK1018957A1; AU720358B2; CN1077574C

Description

Tropanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových derivátů tropanu, které j sou inhibitory resorpce významných monoaminových neurotransmiterů, tj. dopaminu, serotoninu a noradrenalinu, a použití nových tropanových derivátů pro léčení potíží nebo chorob reagujících na inhibici resorpce monoaminových neurotransmiterů, jako Parkinsonovy nemoci, deprese, obsesivně-kompulsivních poruch, panického strachu, demence, výpadků paměti, roztržitosti při poruše hyperaktivity, obezitě, úzkostlivosti, dietních potížích, návyku nebo zneužívání drog včetně abusu kokainu.

Dosavadní stav techniky

Mozek je tvořen množstvím neuronů, které navzájem komunikují pomocí chemických prostředníků. Každý neuron generuje neurochemikálie čili neurotransmitery, které působí na buněčné membráně neuronů na místech označovaných jako receptory. Jedna skupina neurotransmiterů, která se nazývá monoaminovými neurotransmitery, je představována serotoninem, dopaminem a noradrenalinem.

Monoaminové neurotransmitery j sou uvolňovány do synaptické mezery mezi neurony, aby stimulovaly receptoru. Odstranění (nebo neurotransmiterů probíhá hlavně presynaptických zakončeních. Při ke zvýšení fysiologické aktivity postsynaptickou aktivitu inaktivace) monoaminového resorpčním mechanismem v inhibici resorpce dochází monoaminového transmiteru.

Ukázalo se, že serotonergický neurální systém mozku fl «· ovlivňuje rozličné fysiologické funkce a předpokládá se, že sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu pro serotoninovou resorpci, j sou schopny u poruch spojených s tímto dietní potíže, panický strach, a úzkostlivost.

savců, včetně lidí, léčit řadu neurálním systémem, na příklad obsesivně-kompulsivní poruchy, alkoholismus, bolest, výpadky paměti Mezi těmito potížemi jsou nemoci, které deprese, souvisí s depresí, jako pseudodemence čili Ganserův syndrom, bolest při migréně, bulimie, obesita, předmenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luteální fáze, abusus tabáku, panický strach, posttraumatický syndrom, ztráta paměti, stařecká demence, komplex demence při syndromu získané imunitní nedostatečnosti, poruchy paměti při stárnutí, sociální fóbie, roztržitost při poruše hyperaktivity, syndrom chronické únavy, předčasná ejakulace, potíže s erekcí, nervová anorexie, poruchy spánku, autismus, mutismus nebo trichotilomanie.

patofysiologii většiny emočních chorob je málo známo a některé neurotransmitery byly prokázány v patofysiologii hlavní deprese.

Smíšené resorpční inhibitory noradrenalinu a serotoninu, jako Imipramine a Amitriptyline a inhibitory resorpce noradrenalinu jako Desipramine, Nortriptyline a Protriptyline jsou běžně užívanými medikamenty v terapii antidepresiv. Mimo to některé směry v preklinické a klinické evidenci naznačují, že zvýšení serotoninem zprostředkované neurotransmise může podléhat terapeutickému efektu nejnovějších a v terapii antidepresiv běžně užívaných léčiv, kterými jsou: Fluoxetine, Citalopram a Paroxetine.

Je paradoxní, že běžně užívané inhibitory resorpce serotoninu inhibují transport serotoninu během minut, zatímco jejich plný antidepresivní efekt se pozoruje až po třech až čtyřech týdnech ošetření, což naznačuje, že inhibice resorpce • * β

9 · ♦ « · ·· · · • ♦ ·· • · · • « « ·· « » *« per se není zodpovědná za antidepresivní odezvu, ale že jejich terapeutickému efektu podléhají a/nebo přispívají spíše další adaptivní změny. Opožděný počátek antidepresivního efektu je považován za vážnou nevýhodu běžně užívaných monoaminových inhibitorů resorpce.

S risikem nežádoucích centrálních stimulačních efektů se spojuje silná inhibiční aktivita resorpce dopaminu. Na druhé straně se má za to, že aktivační efekt na mesolimbický dopaminový systém je základem obecného mechanismu běžné antidepresivní léčby mechanismem, který zvyšuje systém endogenního užitku. Sloučeniny se silnou serotoninovou resorpční inhibiční aktivitou ve spojení s dobře vyváženou moderovanou dopaminovou resorpční inhibiční aktivitou, mohou proto poskytovat činidla s rychlým začátkem antidepresivního efektu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou rovněž cennými inhibitory resorpce dopaminu a jako takové jsou užitečné pro léčení parkinsonismu, deprese, obesity, narkolepsie, návyku nebo zneužívání drog, včetně abusu kokainu, roztržitosti při hyperaktivitních poruchách, Gilles de la Tourettes-ovy choroby a senilní demence. Dopaminové resorpční inhibitory zvyšují nepřímo prostřednictvím dopaminových neuronů uvolňování acetylcholinu, a proto jsou také užitečné pro léčení výpadků paměti, např. při Alzheimerově chorobě, presenilní demenci, dysfunkci paměti při stárnutí a syndromu chronické únavy. Inhibitory resorpce noradrenalinu se považuj i za užitečné pro zvyšování pozornosti, bystrosti, probuzení, bdělosti a pro léčení deprese.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout nové

» 9 *♦ • 4 4 · 4

4 4

4« «« deriváty tropanu, které jsou inhibitory resorpce významných monoaminových neurotransmiterů, a proto jsou užitečné pro léčení potíží nebo chorob jako Parkinsonovy nemoci, deprese a příbuzných nemocí, obsesivné-kompulsivních poruch, panického strachu, demence, výpadků paměti, roztržitosti při poruše hyperaktivity, obezity, úzkostlivosti, dietních potíží, návyku nebo zneužívání drog včetně abusu kokainu.

Jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnout nové farmaceutické komposice obsahující nové tropanové deriváty.

Ještě jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnout způsob léčení chorob nebo poruch reagujících na inhibicí resorpce monoaminových neuorotransmiterů jako je parkinsonismus, deprese a příbuzné nemoce, obsesivně-kompulsivní poruchy, panický strach, demence, výpadky paměti, roztržitost při poruše hyperaktivity, obezita, úzkostlivost, dietní potíže, návyk nebo zneužívání drog včetně abusu kokainu.

Další předměty vynálezu se pro odborníka stanou zřejmé níže.

Předložený vynález pak mezi jiným, jak následuje, zahrnuje buď samostatně nebo v kombinaci: sloučeninu vzorce

nebo jakoukoliv jejich směs, nebo jejich farmaceuticky vyhovující sůl, kde

R je vodíkový atom, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo 2-hydroxyethyl;

4* · ·

4 4 4 · · « · 4 4 *44 *· ··

• 4*4 ·· *· je CH2-X-R’, kde X je O, S, nebo NR , kde R” je vodíkový atom nebo alkyl a R’ je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo -CO-alkyl;

R⁴ je fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze skupiny, která obsahuje halogen, CF^, CN, alkoxy, cykloalkoxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino, nitro, heteroaryl a aryl;

3,4-meth.ylendioxyfenyl;

benzyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze skupiny, která obsahuje halogen, CFg, CN, alkoxy, cykloalkoxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino, nitro, heteroaryl a aryl;

heteroaryl, který může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze skupiny, která obsahuje halogen, CF^, CN, alkoxy, cykloalkoxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino, nitro, heteroaryl a aryl; nebo naftyl, který může být j ednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze skupiny, která obsahuje halogen, CF3, CN, alkoxy, cykloalkoxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino, nitro, heteroaryl a aryl;

sloučeninu jak svrchu uvedeno, kterou je

2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-isopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, « 4

N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-díchlorfenyl)-tropan,

N-normethy1-2-ethoxymethyl- 3-(4-chlorf enyl)-tropan,

2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo N-normethyl-2-cyklopropylmethoxymethyl-3- (4-chlorfenyl) -tropan, nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl;

sloučeninu jak svrchu uvedeno, kterou je (IR,2Ř,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-isopropoxymethyl-3-(3,4-díchlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-ethoxynethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-cyklopropylmethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1R,2R, 3S) -2-cyklopropylmethyloxymethyl-3- (4-chlorfenyl) -tropan, nebo (IR,2R,3S)-2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl;

farmaceutickou komposici obsahující terapeuticky účinné to b i »·· ·· množství kterékoliv sloučeniny uvedené svrchu, nebo její adiční soli spolu s nejméně jedním farmaceuticky vyhovujícím nosičem nebo rozpouštědlem;

použití kterékoliv svrchu uvedené sloučeniny ke zhotovení medikamentu pro ošetřování poruchy nebo nemoci živého živočišného těla, včetně lidského, když porucha nebo nemoc reaguje na inhibici resorpce monoaminového neurotransmiteru v centrálním nervovém systému;

použití svrchu uvedené sloučeniny ke zhotovení medikamentu pro léčení Parkinsonismu, deprese, pseudodemence, obesity, narkolepsie, návyku a/nebo zneužívání drog, roztržitosti při poruše hyperaktivity, stařecké demence nebo kognitivní dysfunkce.

způsob přípravy svrchu uvedené sloučeniny zahrnující stupeň reakce sloučeniny vzorce

R

CH, nebo některého z jejích enantiomerů, nebo jakékoliv směsi z nich, kde R a mají význam uvedený v patentovém nároku 1, s alkoholátem R’-Z-Na, kde R’ má význam uvedený v patentovém nároku 1 a Z je 0 nebo S, za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde X je 0 nebo S;

reakce sloučeniny vzorce

RN.

CH,-O-SO,^ CH, R⁴ nebo některého z jejích enantiomerů, nebo jakékoliv směsi z nich, kde R a mají význam uvedený v patentovém nároku

ΦΦΦ * » φ · · · · · • * φ » · φφφ φφ <·

ΦΦ · V Φ φ φ φ φφ ·«

1, s aminem NHR-R’ za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde X je NR; nebo reakce sloučeniny vzorce

nebo některého z jejích enantiomerů, nebo jakékoliv směsi z nich, kde R a mají význam uvedený v patentovém nároku 1, s hydridem sodným a sloučeninou vzorce R’-SO2 za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde X je 0;

způsob léčby poruchy nebo nemoci živého živočišného těla včetně lidského, když porucha nebo nemoc reaguje na inhibici resorpce monoaminového neurotransmiteru zahrnuj ící stupeň podávání terapeuticky efektivního množství některé svrchu uvedené sloučeniny takovému živému živočišnému tělu, včetně lidského, které to má zapotřebí; a způsob jak uvedeno svrchu, pro léčení Parkinsonismu, deprese, pseudodemence, obesity, narkolepsie, návyku a/nebo zneužívání drog, roztržitosti při poruše hyperaktivity, stařecké demence nebo kognitivní dysfunkce.

Příklady farmaceuticky vyhovujících adičních solí zahrnují adiční soli anorganických a organických kyselin jako hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citrát, laktát, vinan, maleinát, fumarát, mandlan, benzoát, askorbát, skořican, benzensulfonát, methansulfonát, stearát, jantaran, glutamát, glykolát, p-toluensulfonát, mravenčan, 2-naftalensulfonát, salicylát a octan. Takové soli se připravují postupy, které jsou v oboru běžné.

Jiné kyseliny jako kyselina šfavelová, které farmaceuticky nevyhovují, mohou být užitečné při přípravě solí užívaných jako intermediáty pro získání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vyhovujících adičních solí «« · 0 1

0 I

0* ·· kyselin.

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod.

Alkylem se rozumí přímý řetězec nebo rozvětvený řetěz od jednoho do šesti uhlíkových atomů obsahující, ale neomezující se na methyl, ethyl, propyl a isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl a hexyl; preferovanými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl a isopropyl.

Cykloalkyl představuje cyklický alkyl o třech až sedmi uhlíkových atomech obsahující, ale neomezující se na cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl;

Alkenylem je míněna skupina od dvou do šesti uhlíkových atomů, v níž je nejméně jedna dvojná vazba, na příklad ethenyl, 1,2- nebo 2,3-propenyl, 1,2-, 2,3- nebo 3,4-butenyl, avšak neomezuje se to jen na ně.

Alkinylem je míněna skupina od dvou do šesti uhlíkových atomů, v níž je nejméně jedna trojná vazba, na příklad ethinyl, 2,3-propinyl, 2,3- nebo 3,4-butinyl, avšak neomezuje se to jen na ně.

Cykloalkylalkylem se rozumí cykloalkyl jako nahoře a alkyl jako nahoře, příkladem je cyklopropylmethyl.

Alkoxy je O-alkyl, kde alkyl je jak je definováno svrchu.

Cykloalkoxy je O-cykloalkyl, kde cykloalkyl je jak je definováno svrchu.

Amino je NH2 nebo NH-alkyl či N-(alkyl)₂, kde alkyl je jak je definováno svrchu.

Heteroaryl je pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, monocyklieký zbytek. Takový zbytek zahrnuje na příklad 2-oxazolyl

5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl,

2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, heteroarylový , 4-oxazolyl,

5-isoxazolyl, 3-isothiazoly1,

4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl,

1,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol10 *ř *

-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, l,2,5-oxadiazol-4-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl. 1.2,5-thiadiazol-4-yl, 1-imidazolyl,

2- imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl,

3- pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl,

5-pyrimidyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl a 3-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl a 4-pyrazolyl.

Aryl je aromatický uhlovodíkový zbytek jako fenyl a naftyl.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou - dále existovat jak v nesolvatováných tak v solvatovaných formách s farmaceuticky vyhovujícími rozpouštědly jako je voda, ethanol a jim podobné. Pro účely tohoto vynálezu se solvatované formy obecně považují za rovnocenné formám nesolvatovaným.

Odborníci zkušení v oboru ocení, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají několik chirálních center, a že takové sloučeniny existují ve formě isomerů (tj. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny takové isomery a všechny jejich směsi včetně směsí racemických.

Racemické směsi mohou být rozštěpeny na optické antipody známými způsoby, na příklad separací jejich diastereomerních solí s opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové složky působením base. Jiná metoda štěpení racemátů na opticky aktivní antipody je založena na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy rozštěpeny na jejich optické antipody např. frakční krystalisaci D- nebo L- solí na příklad s kyselinou vinnou, mandlovou nebo kafrsulfonovou. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také resolvovat pomocí preparace diastereomerních amidů reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s opticky aktivními karboxylovými kyselinami jako je (+) nebo (-) fenylalanin, (+) nebo (-) ·♦ fenylglycin, (+) nebo (-) kyselina kamfanová anebo pomocí přípravy diastereomerních karbamátů reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivním chlormravenčanem a tak podobně.

Pro resoluci optických isomerů mohou být využity i další metody, které jsou pro odborníky běžné a jsou jasné pro průměrně zkušené pracovníky. Takové metody diskutují J. Jaques, A. Collet, a S. Vilen v Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Viley and Sons, New York (1961).

Opticky aktivní sloučeniny mohou být připraveny také z výchozích opticky aktivních materiálů.

Následující schéma ilustruje způsoby, pomocí nichž lze připravit sloučeniny podle vynálezu: ,—.

Procesy uvedené v hořejším schématu se uskutečňují konvenčním způsobem. Substituentem Z v hořejšim schématu je 0 nebo S.

Výchozí materiály pro procesy popsané v předložené * ·· • i ·. ·

V ♦' v »

• · »· patentové přihlášce jsou známé nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných materiálů známými postupy (viz VO-95/28401).

Sloučenina podle vynálezu může být přeměněna na j inou sloučeninu podle vynálezu pomocí běžných metod.

Produkty zde popisovaných reakcí se isoluj í konvenčními postupy jako jsou extrakce, krystalisace, destilace, chromatografie a jim podobné.

Biologie

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se testovaly na schopnost vázat se na transportér dopaminu v následuj ících testech in vitro na inhibici ^H-VIN 35428.

Inhibice vazby ^H-VIN 35428 in vitro

Základní předpoklad:

Resorpční místa dopaminových přenašečů na nervových zakončeních pravděpodobně způsobuji zakončení neuronální signalisace odstraňováním dopaminu ze synaptické mezery. Aktivita nebo přítomnost integrálních proteinů dopaminového přenašeče může být in vitro měřena synaptosomální resorpcí Ή-dopaminU nebo essayem vazby membrány s ^H-ligandy, o nichž je známo, že se vážou na přenášeč.

Vazebné studie kokainu in vitro ukázaly, že se kokain váže na přenašeč dopaminu a inhibuje resorpcí H-dopaminu.

Bylo popsáno, že se četné ligandy různých strukturních typů vážou na resorpční místo dopaminu, ale otázkou zůstává, zda jejich vazebná místa jsou identická s těmi u kokainu, o

Strukturní analog kokainu, H-VIN 35428, se váže selektivně a s vysokou afinitou na komplex přenašeče dopaminu.

»«* · *

I » · « ·'

Příprava tkáně:

Pokud není uvedeno jinak byly přípravy prováděny při 0-4 C. Corpus striatum ze samců krys Vistar (150-200 g) bylo

5-10 sekund homogenisováno v 10 ml Nař^PO^ (50 mM, pH 7,4) za použiti homogeniséru Ultra-Turrax. Suspense byla centrifugována při 27 000 x g 15 minut. Supernatant byl odstraněn a sbalek byl znovu suspendován v 50 mM Naf^PO^, pH

7,4 (1000 ml na g původní tkáně) a použit pro vazebný essay.

k 25 ml testovacího koncentrace 1 nM), Nespecifická vazba koncentrace 30 mM).

Essay:

0,5 ml alikvoty tkáně byly přidány roztoku a 25 ml ^H-VIN 35428 (konečná promíseny a inkubovány 60 min při 2 “C byla zjišťována pomocí kokainu (konečná

Po inkubaci byly vzorky doplněny 5 ml ledem ochlazeného pufru a nality přímo na Vhatman GF/C filtry ze skleněných vlákem za odsávání a bezprostředně promyty 5 ml ledem ochlazeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se zjišťovalo konvenčním určenim scintilace kapaliny. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba.

Před výpočtem IC^q musí být dosaženo 25-75 % inhibice specifické vazby. Testovací hodnota je dána jako (koncentrace testované substance v gm, která z 50 % inhibuje specifickou vazbu ^H-VIN 35428).

Výsledky získané u testovaných sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující Tabulce 1:

· · ·· * * *·· · · **« *·* *·· ··· ·· ·» ·· ·· ··

Tabulka 1

Testovaná sloučenina	IC^q pří in vitro
(IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	0,015
(IR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	0,035

Shora uvedené výsledky testu ukazují, že sloučeniny podle vynálezu se vážou s vysokou afinitou na komplex transportéru dopaminu,

Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na jejich schopnost inhibovat reabsorpci dopaminu (DA), noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) v synaptosomech.

Základní předpoklad:

Resorpční místa přenašečů specifických neurotansmiterů na zakončení nervů pravděpodobně způsobuj í zakončení neuronální signalisace odstraněním neurotransmiterů dopaminu, respektive noradrenalinu a serotoninu ze synaptické mezery. Aktivita integrálních proteinů přenášeče může být měřena in vitro synaptosomální resorpci H-dopaminu, respektive

H-noradrenalinu a serotoninu.

3

Inhibice resopce Ή-dopaminu (^OH-DA) ve striatálních synaptosomech in vitro

Přípravy tkání:

Pokud není uvedeno jinak, byly přípravy prováděny při 0-4 °C. Corpi striati ze samců krys Vistar (150-200 g) byla

5-10 sekund homogenisována ve 100 objemech ledem ochlazené 0,32M sacharosy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogeniséru Ultra-Turrax. V přítomnosti pargylinu je ·· *·* *« · · **· · * ·*· »♦·· ·· * «94 9* ·* ·· ·’· ·· inhibována aktivita monoaminové oxidázy. Homogenisováný roztok byl centrifugován 10 minut při 1000 x g. Vzniklý supernatant byl potom 50 minut centrifugován při 27 000 x g a supernatant byl odstraněn. Sbalek (P₂) byl znovu suspendován v okysličeném (ekvilibrovaném nejméně 30 min atmosférou 96 % O₂ a 4 % C0₂) Krebsově-Ringerově inkubačním pufru (8000 ml na gram původní tkáně), obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1 , 12,7 mM Na₂HP0₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgS0₄, 1 mM CaCl₂, 10 nM glukosy a 1 mM askorbové kyseliny při pH 7,2.

Essay;

4,0 ml alikvoty tkáňové suspense byly přidány ke 100 μΐ testovacího roztoku a 100 μΐ ^H-DA (konečná koncentrace 1 nM), promíseny a inkubovány 25 min při 37 °C. Nespecifická resorpce byla stanovena pomocí benztropinu (konečná koncentrace 10 μΜ). Po inkubaci byly vzorky nality přímo na Vhatman GF/C filtry ze skleněných vlákem za odsávání. Filtry byly potom třikrát promyty 5 ml ledem ochlazeného 0,9 %-niho roztoku. Množství radioaktivity na filtrech se zjišťovalo konvenčním určením scintilace kapaliny. Specifická resorpce byla vypočtena jako rozdíl mezi celkovou resorpcí a nespecifickou resorpcí.

Před výpočtem IC^q musí být dosaženo 25-75 % inhibice specifické vazby. Testovací hodnota je dána jako IC^q (koncentrace testované substance v μιη, která z 50 % inhibuje

O specifickou vazbu ^JH-DA).

a -a

Inhibice resopce ^JH-noradrenalinu (n-NA) v hippocampálních synaptosomech in vitro

Příprava tkáně:

Pokud není uvedeno jinak, byly přípravy prováděny při to to · · to · · *«· to · to » • •to toto ·· ·· • to·· to • to to to* to· to roztok byl supernatant

0-4 ®C. Hippocampi ze samců krys Vistar (150-200 g) byly

5-10 sekund homogenisovány ve 100 objemech ledem ochlazené 0,32M sacharosy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogeniséru Ultra-Turrax. V přítomnosti pargylinu je inhibována aktivita monoaminové oxidázy. Homogenisovaný centrifugován 10 minut při 1000 x g. Vzniklý byl potom 50 minut centrifugován při 27 000 x g a supernatant byl odstraněn. Sbalek (P₂) byl znovu suspendován v okysličeném (ekvilibrovaném nejméně 30 min atmosférou 96 % 0₂ a 4 % C0₂) Krebsově-Ringerově inkubačním pufru (2000 ml na gram původní tkáně), obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HP0₄, 3,0 mM NaH₂P0₄, 1,2 mM MgS0₄, 1 mM CaCl₂, 10 nM glukosy a 1 mM askorbové kyseliny při pH 7,2.

Essay:

4,0 ml alikvoty tkáňové suspense byly přidány ke 100 μΐ testovacího roztoku a 100 μΐ ^H-NA (konečná koncentrace 1 nM) , promiseny a inkubovány 25 min při 37 C. Nespecifická resorpce byla stanovena pomocí desipraminu (konečná koncentrace 10 μΜ) . Po inkubaci byly vzorky nality přímo na Vhatman GF/C filtry ze skleněných vlákem za odsávání. Filtry byly potom třikrát promyty 5 ml ledem ochlazeného 0,9 %-ního roztoku NaCl. Množství radioaktivity na filtrech se zjišťovalo konvenčním určením scintilace kapaliny. Specifická resorpce byla vypočtena jako rozdíl mezi celkovou resorpci a nespecifickou resorpci.

Před výpočtem IC^q musí být dosaženo 25-75 % inhibice specifické vazby. Testovací hodnota je dána jako IC^q (koncentrace testované substance v μηι, která z 50 % inhibuje specifickou vazbu H-NA).

ϊ · *

•. ·' ··* « • « r· *

···

Inhibice resopce ^H-S-hydroxytriptaminu (^JH-5-HT, serotonin) v kortikálních synaptosomech in vitro

Příprava tkáně:

Pokud není uvedeno jinak, byly přípravy prováděny při 0-4 ’C. Mozkové kůry ze samců krys Vistar (150-200 g) byly 5-10 sekund homogenisovány ve 100 objemech ledem ochlazené 0,32M sacharosy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogeniséru Ultra-Turrax. V přítomnosti pargylinu bude inhibována aktivita monoaminové oxidázy. Homogenisováný centrifugován 10 minut při 1000 x g. Vzniklý byl potom 50 minut centrifugován při 27 000 x g a supernatant byl odstraněn. Sbalek (P2) byl znovu suspendován v okysličeném (ekvilibrovaném nejméně 30 min atmosférou 96 % O2 a 4 % C0₂) Krebsově-Ringerově inkubačním pufru (1000 ml na gram původní tkáně), obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HP0₄, 3,0 mM 2 askorbové kyseliny při pH 7,2.

roztok byl supernatant

1,2 mM MgS0₄, 1 mM CaCl₂, 10 nM glukosy a 1 mM

Essay:

4,0 ml alikvoty tkáňové suspense byly přidány ke 100 μΐ testovacího roztoku a 100 μΐ ^H-NA (konečná koncentrace 1 nM), promíseny a inkubovány 25 min při 37 °C. Nespecifická resorpce byla stanovena pomocí desipraminu (konečná koncentrace 10 μΜ). Po inkubaci byly vzorky nality přímo na Vhatman GF/C filtry ze skleněných vlákem za odsávání. Filtry byly potom třikrát promyty 5 ml ledem ochlazeného 0,9 %-ního roztoku. Množství radioaktivity na filtrech se zjišťovalo konvenčním určením scintilace kapaliny. Specifická resorpce byla vypočtena jako rozdíl mezi celkovou resorpcí a nespecifickou resorpcí.

Před výpočtem IC^q musí být dosaženo 25-75 % inhibice • ♦ ··· ·« • « 9 · ·» specifické vazby. Testovací hodnota je dána jako IC^q (koncentrace testované substance v pm, která z 50 % inhibuje specifickou vazbu ^H-5-HT).

Výsledky testů získané při testování sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny níže v tabulce.

Tabulka 2

Testovaná sloučenina	Resorpce
DA IC_S0(nM)	NA	c _UT IC₅₀(nM)
(1R,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	10	2	10
(lR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	8	3.2	11
(IR,2R,3S)-2-fenylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	4,3	2,8 _	9,2 _

Výsledky uvedené v tabulce ukazují, že testované sloučeniny účinně inhibují resorpci dopaminu, noradrenalinu a serotoninu v synaptosomech.

Farmaceutické komposice

Zatímco je pro terapeutické použití možné podávat sloučeninu podle vynálezu i jako prostou chemikálii, je dávána přednost podávat ji jako aktivní ingredienci ve farmaceutické formulaci.

Vynález tedy dále poskytuje farmaceutické formulace zahrnující sloučeninu podle vynálezu, nebo její farmaceuticjy vyhovující sůl či derivát spolu s jedním nebo více farmaceuticky vyhovujícími nosiči i případně jinými terapeutickými a/nebo profylaktickými ingrediencemi. Nosič(e) musí být vyhovující v tom smyslu, že je(jsou) kompatibilní ♦

i · • · ♦ ·· · s ostatními ingrediencemi formulace a není(nej sou) škodlivý(é) pro jejího příjemce.

Mezi farmaceutické formulace patří ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, místní (včetně bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulárního, subkutanního a intravenosního) podávání, nebo jsou ve formě vhodné pro aplikaci inhalací nebo insuflácí.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy spolu s konvenčním adjuvantem, nosičem nebo rozpouštědlem umístěny do formy farmaceutických komposic a jejich jednotkových dávek a v takové formě mohou být použity jako pevné látky, tedy jako tablety nebo plněné kapsle, nébo jako kapaliny, tedy jako roztoky, suspense, emulse, tinktury, nebo jimi plněné kapsle, všechny pro orální užívání, či ve formě čípků pro rektální použití, nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální, včetně subkutanních, aplikace. Takové farmaceutické komposice a formy jejich jednotkových dávek mohou obsahovat konvenční ingredience v obvyklých poměrech, s anebo bez dalších aktivních sloučenin nebo principů a takové jednotkové dávky mohou obsahovat jakékoliv množství aktivní ingredience přiměřené rozsahu předpokládané denní dávky, která má být aplikována. Podle toho jsou vhodnými představiteli forem jednotkových dávek formulace obsahující deset (10) miligramů aktivní ingredience nebo všeobecně 0,1 až sto (100) miligramů v tabletě.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v široké paletě forem orálních a parenterálních dávek. Zkušeným odborníkům bude zřejmé, že následující formy dávek mohou jako aktivní komponenty obsahovat buď sloučeninu podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.

Farmaceuticky vyhovující nosiče pro přípravu • · · ·' · ·· * · • * · . » · · «·· ·· ·· ·· ·♦· · · •l · · ·· ·· farmaceutických komposic ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být buď pevné nebo kapalné. Preparáty pevných forem představují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispersibilní granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou mít roli rozpouštědel, aromatizadních činidel, solubilizérů, mazadel, suspendačních činidel, pojiv, konservačních prostředků, činidel pro desintegraci tablet nebo enkapsulačního materiálu.

U prášků je nosičem jemně rozmělněná pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní komponentou.

V tabletách je aktivní komponenta ve vhodných proporcích smísena s nosičem, který má potřebnou pojivou kapacitu a je slisována do žádaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety obsahují nejlépe od pěti nebo deseti do zhruba sedmdesáti procent aktivní komponenty. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr, laktosa, pektin, dextrín, škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, sodná sůl karboxymehylcelulosy, nízkotající vosk, kakaové máslo a tak podobně. Termínem přípravek se rozumí formulace aktivní sloučeniny s enkapsulačním materiálem poskytující kapsli, ve které je aktivní komponenta s anebo bez nosiče obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobné platí pro oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle a pastilky mohou být používány v pevné formě vhodné pro orální podávání.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk, například s příměsí glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla, a v něm se například mícháním homogenně disperguje aktivní komponenta. Potom se roztavená směs nalije do příslušných forem, nechá ochladit a tím ztuhne.

Formulace vhodné pro vaginální aplikaci mohou představovat pesary, tampony, krémy, gely, spreje, které vedle aktivní ingredience pasty, pěny nebo obsahuj í takové • * • fc • fc · • · « · · fc • fcfcfc* • · ·· ·· « · ^w fc fc * fc· fc· nosiče, o nichž je v tomto oboru známo, že jsou vhodné.

Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspense a emulse, například voda-propylenglykol. inj ekci mohou být vodné roztoky nebo roztoky Kapalné přípravky pro parentrální formulovány například jako roztoky v roztoku vodného polyethylenglykolu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být takto formulovány pro parenterální aplikaci (např. injekcí například jako bolus injekce nebo kontinuální infuse) a mohou být presentovány ve formě jednotkové dávky v ampulích, předem naplněných injekčních stříkaček, máloobjemových infusí nebo kontejnerů pro multidávky s přidanými konservačními prostředky. Komposice mohou být v takových formách jako jsou suspense, roztoky nebo emulse v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla jako suspendační, stabilisační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní ingredience v práškovité formě získané aseptickou isolací sterilní pevné látky nebo lyofilisací z roztoku a před použitím se doplňuje vhodným vehikulem, např. sterilní, nepyrogenní vodou.

Vodné roztoky pro orální aplikaci mohou být připraveny rozpuštěním aktivní komponenty ve vodě a přidáním vhodných barviv a aromatisačních, stabilisačních a zahušťujících činidel podle potřeby.

Vodné suspense pro orální aplikaci mohou být připraveny dispergováním jemně rozptýlené aktivní komponenty ve vodě spolu s viskosním materiálem jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy nebo jiná běžná suspendační činidla.

Patří sem také pevná forma přípravků, určená k tomu, aby se krátce před použitím převedla na kapalnou formu přípravků pro orální použití. Takové kapalné formy představují roztoky, suspense a emulse. Tyto přípravky mohou spolu s aktivní

	22	» « ·· ·· · » · · · · · »«« «· »· ··	• I» W w • · * «« ··
komponentou	obsahovat	barviva,	aromatisační	látky,
stabilisátory,	pufry,	umělá a	přírodní s	ladidla,

dispergátory, zahušťovadla, solubilisační činidla a jim podobné.

Pro místní aplikaci na epidermis mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány jako masti, krémy nebo pleťové vody nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být například formulovány na vodném nebo olejovém základě s přidáním vhodných zahušťovacích a/nebo želatinisujících činidel. Pleťové vody mohou být formulovány na vodném nebo olejovém základě a obecně také obsahují jedno nebo více emulsifikačních Činidel, stabilisační činidla, dispergační činidla, suspendační činidla, zahusťovací činidla nebo barvící činidla.

Formulace vhodné pro místní aplikaci v ústech zahrnují zdravotní bombony obsahující účinnou látku v ochucovacím základu, zpravidla v sacharose, arabské gumě nebo tragantu; pastilky obsahují aktivní ingredienci v inertním základu jako je želatina a glycerol nebo sacharosa a arabská guma; ústní vody obsahují aktivní ingredienci ve vhodném kapalném nosiči.

Roztoky a suspense se aplikují přímo do nosní dutiny běžnými způsoby, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Formulace se vyskytují ve formě jednotlivé dávky nebo více dávek. Ve druhém případě, s kapátkem a pipetou, uskutečňuje pacient aplikaci braním příslušného, předem určeného objemu roztoku nebo suspense. V případě spreje se může používat dávkovači rozprašovací pumpička pro sprej.

Aplikace do dýchacího traktu může být dosažena také pomocí aerosolové formulace, ve které je aktivní ingredience ve tlakové nádobce spolu s vhodným vyhaněčem jako je chlorfluorkarbon (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může obvykle • * • · I ·· · obsahovat i povrchově aktivní činidlo jako je lecitin. Dávkování léčiva lze kontrolovat pomocí dávkovacího ventilu.

Aktivní ingredience mohou být k disposici také ve formě suchého pudru například práškovité směsi sloučeniny ve vhodném práškovítém základě jako je laktosa, škrob, deriváty škrobu jako hydroxypropylmethylcelulosa a jako je polyvinylpyrrolidon (PVP). Práškovitý nosič obvykle vytváří v nosní dutině gel. Práškovítá komposice může být presentována ve formě jednotkových dávek například v kapslích nebo patronách např. z želatiny nebo transparentních obalů, ze kterých může být pudr aplikován pomocí inhalátoru.

Ve formulacích, které jsou určeny pro aplikaci do dýchacího traktu, včetně intranasálnich formulací mívají částečky sloučeniny obvykle například velikost v řádu 5 mikronů nebo menší. Takové velikosti částic lze dosáhnout v praxi známými postupy, například mikronisací.

Pokud se to žádá, lze používat formulace, které jsou adaptovány na plynulé uvolňování aktivní ingredience.

Farmaceutické přípravky bývají nejlépe ve formě jednotlivých dávek. V takové jednotlivé dávky obsahující komponenty.

přípravek, formě je preparát členěn na příslušná množství aktivní Formou jednotlivé dávky může být balený balení obsahující oddělená množství preparátu, jako balené tablety, kapsle a prášek ve fiolách nebo ampulích. Formou jednotkové dávky může být také samotná kapsle, tableta, oplatka nebo bonbon anebo v balíčku může být příslušné množství některé z nich.

Preferovanými komposicemi jsou tablety nebo kapsle pro orální aplikaci a kapaliny pro aplikaci intravenosní.

Způsoby léčby

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se uplatňuj í při • · • · · >·* ·· • · · · ·· ·· • * · ·· ·· léčbě potíží či chorob reagující na inhibiční aktivitu sloučenin vůči resorpci monoaminových neurotransmiterů. Aktivita sloučenin podle vynálezu je činí neobyčejně užitečnými při léčbě Parkinsonismu, deprese, obesity, narkolepsie, abusu drog, např. zneužívání kokainu, roztržitosti při poruše hyperaktivity, stařecké demence a kognitivní dysfunkce stejně jako dalších potíží citlivých na inhibiční aktivitu sloučenin vůči resorpci monoaminových neurotransmiterů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být proto podávány živým tvorům, včetně lidí, kteří potřebují ošetření, zmírnění nebo odstranění indikace, která je spojena nebo citlivá na inhibiční aktivitu vůči resorpci neurotransmiterů. To zahrnuje zejména depresi, obesitu, narkolepsii, abusus kokainu, roztržitost při poruše hyperaktivity, stařeckou demenci a poruchy paměti ve stáří. Vhodný rozsah dávkování je 0,1-500 miligramů denně, zejména pak 10-70 miligramů denně, podává se jednou nebo dvakrát denně a jak je obvyklé, v závislosti na přesném způsobu aplikace, na formě, ve které se podává, na indikaci, na kterou je aplikace zaměřena, na subjektu, kterého se to týká a tělesné hmotnosti subjektu, o který jde a dále na výběru a zkušenosti ošetřujícího lékaře nebo veterináře.

l.p. znamená intraperitůnálně, což je běžný způsob aplikace.

p.o. znamená perorálně, což j e rovněž běžný způsob aplikace.

Následující příklady provedení vynálezu ilustrují vynález dále, avšak nejsou míněny jako omezující.

monoam i nových parkinsonismus, • 4

4 4 4

4 *·

4 4 4 4

4 4 «4 44

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (-)-Anhydroekgonin methylester

Hydrochlorid (IR,2R,3S)-karbomethoxy-3-benzoxytropanu (100 g, 0,29 mol) byl 18 hodin vařen pod zpětným chladičem v 1000 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a roztok byl ochlazen ledem. Benzoová kyselina byla odstraněna filtraci a filtrát byl ve vakuu koncentrován. Rozetření zbytku s ethanolem a filtrace poskytly hydrochlorid (IR,2R,3S)-3-hydroxytropan-2-karboxylátu jako bílou krystalickou sloučeninu, která byla bez dalšího čistění vysušena a dvě hodiny vařena pod zpětným chladičem v 50 ml fosforoxychloridu. Roztok byl koncentrován ve vakuu a za chlazení ledem bylo pomalu přidáváno 150 ml absolutního methanolu. Roztok byl potom 16 hodin míchán při okolní teplotě a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl ochlazen ledem, zalkalisován přidáním přibližně 100 ml 10 M roztoku hydroxidu sodného a 5 krát etrahován dietyletherem. Spojená organická fáze byla vysušena a ve vakuu koncentrována, při čemž poskytla olej, který byl ve vakuu při 1 mbar mezi 70-74 ‘C předestilován a poskytl titulní sloučeninu jako čirý olej.

Alternativně byl methylester (-)-anhydroekgoninu připraven takto:

Ke 103 g (3,05 ekv.) sodíku ve 3,25 1 absolutního ethanolu byly přidány 3 1 ethylacetátu (HPLC čistota) a 500 g hydrochloridu kokainu. Reakční směs byla 2,5 hodiny zahřívána • 4 * · « · 4 · • 4 4 4 · ··

444 44 4

4· «444

4«· ·4 4· ·* pod zpětným chladičem. Bylo přidáno 150 ml octové kyseliny, pH = 8, a potom 1,5 1 toluenu. Za sníženého tlaku byly oddestilovány 2 1 rozpouštědel. Byly přidány další 2 1 toluenu a další 2 1 rozpouštědel byly odpařeny. Tento postup byl ještě jednou opakován. Celkem bylo přidáno 5,5 1 toluenu a oddestilováno bylo kolem 6 1 rozpouštědel. Reakční směs byla zfiltrována a soli byly promyty celkem 1 1 toluenu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek o hmotnosti 570 g byl destilován za použití 15 cm Vigreux-ovy kolony. Při 12 mm Hg destiloval ethylbenzoát o b.v. 80-95 C a titulní sloučenina byla destilována bez Vigreux-ovy kolony při 0,2-0,4 mbar, b.v. 56-80 ’C. Produktem byla čirá, žlutá kapalina, výtěžek 218 g (76 %).

Příklad 2 (lR,2S,3S)-2-Karbomethoxy-3- (4-fluorfenyl)tropan a (1R,2R,3S) -2-karbomethoxy-3- (4-f luorf enyl )tropan

V trojhrdle reakční baňce opatřené mechanickým mícháním, intensivním chladičem a kapací nálevkou s vyrovnáváním tlaku bylo připraveno Grignardovo činidlo z 4-bromfluorbenzenu (27,5 ml, 250 mmol) a hořčíkových hoblin (6,3 g, 260 mmol) ve 250 ml absolutního diethyletheru. Roztok Grignardova činidla byl ochlazen na -20 ^eC a během půl hodiny byl do něho přidán roztok methylesteru (-)-anhydroekgoninu (21,7 gi 120 mmol) ve 100 ml absolutního diethyletheru. Reakční směs byla míchána φ φ φ φ · φφφ φ * ♦ φ φ φ φ φ φ φ ·· φ · » · · · φφφ φ · · · •Φ» φφ φ · ** φφφ φ

φ při -20 °C jednu hodinu a reakce byla zakončena jedním ze dvou nádledujicích způsobů:

1) reakční směs byla vmíchána do 250 ml drceného ledu a vodná vrstva byla okyselena přidáním přibližně 100 ml 4 M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla odlita a vodná fáze byla promyta 100 ml diethyletheru. Vodná vrstva byla zalkalisována přídavkem 25 %-ního roztoku amonium hydroxidu a potom byla nasycena chloridem sodným a nakonec třikrát extrahována diethyletherem. Spojená organická fáze byla vysušena, koncentrována ve vakuu a poskytla olej, který byl ve vakuu předestilován mezi 150-160 C při 2 mbar. Tento postup poskytl směs dvou stereoisomerů (2S:2R = 1:3), která byla rozdělena sloupcovou chromatografií pomocí směsi diethyletheru a pentanu (1+1) a 1 % triethylaminu jako eluentu. Surový produkt byl rozetřen v pentanu a poskytl bílé krystaly (IR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-fluorfenyl)tropanu, b.t. 91-92 *C, a bílé krystaly (lR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-fluorfenyl)tropanu, b.t. 65-66 ’C.

2) Reakční směs byla ochlazena na -78 C a během 10 minut byl přidán roztok kyseliny trifluoroctové (20 ml, 250 mmol) v 50 ml diethyletheru. Chladicí lázeň byla odstraněna, a když bylo dosaženo teploty 0 ’C, byla směs vmíchána do 700 ml vody. pH vodní fáze bylo upraveno na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a další zpracování vodné fáze bylo stejné jako je popsáno svrchu. Tento postup poskytl směs dvou stereoisomerů (2S:2R = 2:1).

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

(IR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropan a (lR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-benzyitropan, metodou 2); jedině (IR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropan byl získán bez kontaminace druhým isomerem jako olej, který stáním « · « <

« · 4 ·· ·· zkrystalisoval a mél b.t. 53-54 ’C.

(IR,2R,3S)-2-Karbomethoxy--3-benzyltropan byl získán isomerisací směsi jak je popsáno v příkladu 3.

(IR,2R,3S)-2-Karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan a (IR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan, metodou 2). Tyto dva isomery nebyly rozděleny, ale směs byla isomerisována jak je popsáno v příkladu 3.

(IR,2R,3S)-2-Karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan, (1R,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan, (IR,2S,3R)-2-karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan a (lS,2R,3R)-2-karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan, metodou 2). Tyto dvě sady enantiomerních párů nebyly separovány, ale směs byla isomerisována jak je popsáno v příkladu 3.

(IR,2R,3S)-2-Karbomethoxy-3-(4-methylfenyl)tropan a (IR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-methylfenyl)tropan, metodou 2). Tyto dva isomery nebyly rozděleny, ale směs byla isomerisována jak je popsáno v přikladu 3.

(IR,2S,3S)-2-Karboraethoxy-3-(2-naftyl)tropan a (1R,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(2-naftyl)tropan, metodou 2).

Grignardovo činidlo bylo připraveno přidáváním směsi jednoho ekvivalentu 2-bromnaftalenu a 1,2-dibromethanu v diethyletheru k suspensi dvou ekvivalentů hořčíku, vařené pod zpětným chladičem. Oba produkty byly bílé krystalické sloučeniny s b.t. 79-80 C, respektive 86-87 C.

Hydrochlorid (IR,2R_;3S)-2-karbomethoxy-3-(2-naftyl)tropanu a hydrochlorid(IR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-(2-naftyl)tropanu, metodou 2). Grignardovo činidlo bylo připraveno přidáváním směsi jednoho ekvivalentu a 1,2-dibromethanu v diethyletheru k ekvivalentů hořčíku, vařené pod zpětným chladičem. Titulní sloučeniny byly isolovány a to v uvedeném pořadí jednak jako bílá krystalická sloučenina o b.t. 133-135 C a jednak jako amorfní sloučenina.

2-bromnaftalenu suspensi dvou • 4 • •44 ·

4« « • * 4 ·

* * · *

4 4 4 ♦· (IR,2S,3S)-2-Karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan a (1R,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan, metodou krystalické sloučeniny s b.t.

(IR, 2R, 3S) -2-Karboraethoxy-3(1R,2R,3S)-2-karbomethoxy-32). Oba produkty byly bílé 69-70 °C respektive 61-63 “C.

Racemická směs -(3,4-dichlorfenyl)tropanu a

-(3,4-dichlorfenyl)tropanu byla metodou 2) připravena z (+,-)-anhydroekgoninu jako výchozího materiálu, a potom isomerisována jak je popsáno v příkladu 3.

(1S,2S,3R)-2-Karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan byl připraven podle metody 2). Sloučenina nebyla isolována, ale isomerisována jak je popsáno v příkladu 3.

(IR,2S,3S)-2-Karbomethoxy-3-(4-fenyl-fenyl)tropan a (IR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-fenyl-fenyl)tropan, metodou 2). Oba produkty byly bílé krystalické sloučeniny s b.t. 130-132 C respektive 95-96 ’C.

(IR,2S,3S)-2-Karbomethoxy-3-(4-t-butyIfenyl)tropan a (lR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-t-butylfenyl)tropan, metodou 2) Oba produkty byly bílé krystalické sloučeniny s b.t. 84-85 °C respektive 83-84 °C.

Příklad 3

Hydrochlorid (IR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropanu

K roztoku (IR, 2S,3S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropanu (5,6 g, 20,5 mmol) v absolutním methanolu byl přidán roztok methanolátu sodného v methanolu (2 M, 2 ml) a směs byla 16 hodin zahřívána pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ve fl* · · fl · • flfl fl * ·· ii fl flflfl flfl flfl flflfl ··· flfl flfl ·* • fl flfl vakuu koncentrována a odparek byl rozpuštěn v diethylethyru a promyt vodou. Organická vrstva byla odpařena ve vakuu. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografii pomocí diethyetheru a pentanu (1+1) a 1 % triethylaminu jako eluentu a poskytl (IR,2R.3S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropan jako olej. Rozpuštěním tohoto produktu v diethyletheru a následujícím přidáním roztoku chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru se vysrážela titulní sloučenina jako bílé krystaly o b.t. 188-199 ^eC.

Příklad 4

2-Karbomethoxy- 3 - tropanon

K suspensi hydridu sodného (3,2 g 80 %, 107 mmol, předtím cyklohexanem promytého) a dimethylkarbonátu (9,13 ml, 108 mmol) ve vroucím absolutním cyklohexanu, byl během 15 minut přidán roztok (+ -)-3-tropanonu (6,9 g, 50 mmol) v 50 ml absolutního cyklohexanu. Nebyl zaznamenán žádný vývoj vodíku a tak bylo přidáno 0,2 ml methanolu. Reakční směs byla při bodu varu zahřívána přes noc a po ochlazení na okolní teplotu bylo opatrně přidáno 75 ml vody. K vodné fázi bylo přidáno 40 g chloridu amonného a vzniklá směs byla osmkrát extrahována methylenchloridem. Spojené organické fáze byly vysušeny, odpařeny ve vakuu a surový produkt byl následně podroben sloupcové chromatografii za použití methylenchloridu se stoupajícím obsahem methanolu (až do 10 %) jako eluentu. Frakce, které obsahovaly produkt byly ve vakuu zkoncentrovány a zbylý olej byl podroben při 1 mbar a 120 °C Kuselrohr destilaci a byla získána titulní sloučenina jako oranžové • » • » ·

4 · 4

4 4 • »4 • 44 í *

4· 4 4 ··* • · * · «4 · • ·

4· krystaly s b.t. 104-107 ’C.

Příklad 5

Hydrochlorid 2-karbomethoxy-3-hydroxytropanonu

K roztoku 2-karbomethoxy-3-tropanonu získaného podle příkladu 4 (17 g, 85 mmol) v 750 ml methanolu ochlazeného na -35 ’C byl přidán natriumborohydrid (17 g, 450 mmol) a směs byla 4 hodiny míchána. Ochlazený roztok byl rozkládán pomalým přidáváním 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla zkoncentrována ve vakuu. Bylo přidáno 400 ml vody a přidáváním konventrované kyseliny chlorovodíkové bylo pH upraveno na 3. Po trojnásobném promytí vodné fáze diethyletherem bylo přidáváním koncentrovaného hydroxidu amonného upraveno pH na 11 a vodná fáze byla třikrát extrahována methylenchloridem. Zahuštění ve vakuu poskytlo olej, který byl rozpuštěn v ethanolu, byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková a následovalo odpaření ve vakuu. Po sušení vymrazením poskytl odparek titulní sloučeninu jako amorfní produkt.

(1S)-2-Karbomethoxy-3-hydroxytropan jako amorfní pevná látka byl připraven podobným způsobem z (1S)-2-karbomethoxy-3-tropanonu jako výchozího materiálu, který byl získán resolucí sloučeniny z příkladu 4, jak se popisuje v J. Med. Chem., 37, 2007 (1994).

to

Příklad 6 to « to · to ·

Methylester (1RS)-anhydroekgoninu \ COOMe

OH

COOMe

Směs hydrochloridu 2-karbomethoxy-3-hydroxytropanu získaného v příkladu 5 (0,5 g, 2,1 mmol) a thionylchloridu (0,4 ml, 5,3 mmol) bylo dvě hodiny mícháno při 60 °C do vzniku čirého roztoku. Po ochlazení na teplotu okolí byl přidán drcený led a pH bylo upraveno na 11 přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Směs byla dvakrát extrahována methylenchloridem, rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tak se získala titulní sloučenina jako olej, který byl při 70-80 C a 1 mbar předestilován.

Methylester (IS)-anhydroekgoninu ve formě oleje byl získán podobným způsobem z (IS)-2-karbomethoxy-3-hydroxy-tropanu jako výchozího materiálu získaného v příkladu 5.

Příklad 7 (IR, 2R, 3S) -N-normethyl-2-karbomethoxy-3- (3,4-dichlorfenyl) -tropan

COOMe

Směs (IR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropanu (8,7 g, 27 mmol) a 2,2,2-trichlorethyl chlori'formátu (14,6 ml, 106 mmol) ve 100 ml suchého toluenu

-v • ·· »4 · • 44 4 » · · • ' 4 byla 18 hodin vařena pod zpětným chladičem. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu, k odparku byl přidán methylenchlorid a byl promyt vodou. Organická fáze byla vysušena a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 75 %-ním vodném roztoku kyseliny octové (60 ml), k reakční směsi bylo přidáno 8,7 g zinkového prachu a vzniklá směs byla 18 hodin míchána při teplotě okolí. Pak byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný do pH > 7a směs byla dvakrát extrahována diethyletherem. Spojená organická fáze byla vysušena, odpařena ve vakuu a tak byla jako olej získána titulní sloučenina, která byla použita bez dalšího čistění.

Příklad 8 (IR, 2R, 3S) -N-normethyl-N- (terč. butoxykarbonyl) -2-karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan i/ ^H

Cl

Bocn

Směs (IR, 2R,3S)-N-normethyl-2-karbomethoxy-3-(3,4-dichlor-fenyl)tropanu (7 g, 22,3 mmol a di-terc.butyl dikarbonát (7,7 ml, 33,6 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu bylo jednu hodinu mícháno při teplotě místnosti. Reakce byla zakončena přidáním 100 ml ledu a směs byla dvakrát extrahována diethyletherem, který byl vysušen, odpařen ve vakuu a tak byla jako olej získána titulní sloučenina, která byla použita bez dalšího čistění.

; · ·· « k k · · k k · · · ♦ · ··

k

Příklad 9 (IR,2S,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-fluorfenyl)tropan

COOWa ._N CH.OH \\__F

K suspensi lithiumaluminiumhydridu (0,8 g, 21 mmol) ve 30 ml diethyletheru byl při teplotě místnosti pomalu přidán roztok (IR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-fluorfenyl)tropanu ve 100 ml diethyletheru. Reakce byla dokončena po 10-ti minutovém míchání a směs byla rozložena přidáním 0,8 ml vody, 0,8 ml 15%-ního hydroxidu sodného a 2 ml vody. Hlinité soli byly odstraněny filtrací, rozpouštědlo oddestilováním ve vakuu a vznikl olej. Rozetřením v pentanu se vysrážela titulní sloučenina ve formě bílých krystalů s b.t. 79-80 °C.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny;

(IR,2R.3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-fluorfenyl)tropan, bílé krystaly, b.t. 169-170 'C.

(IR,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3~(3,4-dichlorfenyl)tropan, bílé krystaly, b.t. 145-150 °C.

(IR,2R,3S)-N-normethyl-N-(terč.butoxykarbonyl)-2-hydroxy methyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, olej.

(IR,2S.3S)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan, bílé krystaly, b.t. 83-89 ’C.

Racemická směs (1R,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlor fenyl)tropanu a jeho enantiomeru (1S,2S,3R)-2-hydroxymethyl-3 -(3,4-dichlorfenyl)tropanu, b.t. 186-187 ’C.

(1S,2S,3R)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan, b.t. 179-184 °C.

• · · · · » « t ·« * . ί<· ·.' • · · * ·· * · (IR,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-chlorfenyl)tropan, bílé krystaly, b.t. 200-202 ’C.

Příklad 10

Tosylát (IR, 2R, 3S)-2-hydroxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-tropanu

K suspensi (IR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (15 g, 0,05 mol) ve 250 ml methylenchloridu bylo přidáno 8 ml triethylaminu a 10,5 g (0,06 mol) tosylchloridu. Reakce byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v etheru. Etherová fáze byla promyta 1 N hydroxidem sodným a dvakrát vodou. Vysušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla poskytlo 21,1 g (93 %) odpovídajícího tosylátu.

Alternativně byl tosylát připraven takto:

Ke chladné (5 ’C) suspensi (lR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (1,5 g, 5 mmol) v 5 ml pyridinu byl přidán tosylchlorid (1,15 g, 6 mmol). Reakce byla při teplotě místnosti míchána 1 hodinu. Při teplotě < 10 “C bylo přidáno 50 ml vody a směs byla míchána 15 minut. Bylo přidáno

2,5 ml 4 N NaOH, produkt byl isolován, promyt vodou a vysušen. Výtěžek 2,12 g (93 %). Rekrystalisace ze 100 ml heptanu poskytla 1,61 g čistého tosylátu, b.t. 124-125 °C.

Příklad 11 <

(IR, 2R, 3S)-2-Hethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan

Tosylát (IR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (9,2 g, 0,02 mol) byl rozpuštěn ve 100 ml bezvodého •

i ϊ · * · «· > * * . * · · > · · · · · methanolu. Byl přidán methoxid sodný v methanolu (15 ml 2 N, 30 mmol) a reakce byla 96 hodin vařena pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v etheru. Etherová fáze byla třikrát promyta vodou a vysušena síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytlo 5,98 g (95 %) titulní sloučeniny o b.t. 73-76 “C.

Citrát (IR,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu byl připraven takto:

Roztok (IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (16 g, 50 mmol) ve 200 ml 96%-ního ethanolu byl smísen s kyselinou citrónovou (10,5 g, 55 mmol). Směs byla zahřívána do vyčeření. Roztok byl ochlazen a precipitát byl odfiltrován, promyt 2 x 25 ml ethanolu. Výtěžek 21,0 g (83 %), b. t. 159-160 ^eC.

Sulfát (IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu byl připraven takto:

Roztok (IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (2,2 g, 7 mmol) v 10 ml isopropylalkoholu byl smísen se sírovou kyselinou v isopropylalkoholu (2 M, 3,6 ml). Sulfát vykrystaloval po ochlazení a naočkování. Krystaly byly odfiltrovány, promyty isopropylalkoholem a vysušeny. Výtěžek

1,61 g, b. t. 171-172 ’C.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

Fumarát (IR,2R,3S)-2-isopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl) -tropanu. B. t. 154-155 ’C.

Sulfát (IR,2R,3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl) tropanu. B. t. 66-75 C.

* · ·«

99« · ^β

9 · • ft ftft ft · * · ft * • ftft • * · ·♦ * 9 ft · 9 · • 9 9·· *9 ··

Citrát (IR,2R,3S)-2-methoxyméthyl-3-(4-chlorfenyl)tropanu.

B. t. 165-166 ^eC.

Citrát (IR, 2R, 3S) -2-ethoxymethyl-3- (4-chlorfenyl) tropanu.

B. t. 166-167 ’C.

Fumarát (IR,2R, 3S) -N-normethyl-2-ethoxymethyl-3- (4-chlorfenyl)-tropanu. B, t. 184-186 ’C.

Citrát (IR, 2R, 3S) -N-normethyl-2-methoxymethyl-3- (4-chlorfenyl)-tropanu. B. t. 112-114 C.

Citrát (1R,2R, 3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3- (4-dichlorfenyl) tropanu. B. t. 155-157 C.

Fumarát (IR, 2R, 3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorfenyl)tropanu. B. t. 176-178 “C.

Přiklad 13 (IR, 2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3- (3,4-dichlorf enyl) tropan

Tosylát (1R,2R,3S) -2-hydroxymethyl-3 - (3,4-dichlorfenyl) tropanu (2,5 g, 5,5 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml bezvodého ethanolu. Byl přidán ethoxid sodný v ethanolu (2,4 ml, 2,5 M, mmol) a reakční směs byla 72 hodin zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozmíchán s vodou a etherem, extrahován 3 x 50 ml etheru a vysušen MgSO^. Po odpaření rozpouštědla byl výtěžek titulní sloučeniny 1,75 g. Produkt byl Čištěn sloupcovou chromatografii na křemelině za použití EtOAc : Et₃N (99 :

1). Výtěžek 1,24 g.

Fumarát shora uvedené sloučeniny byl připraven takto:

Roztok (IR, 2R, 3S) -2-ethoxymethyl-3- (3,4-dichlorfenyl) tropanu (450 mg, 1,38 mmol) v etheru byl smísen s fumarovou kyselinou (160 mg, 1,38 mmol) suspendovanou v MeOH a směs byla zahřívána, dokud se roztok nevyčeřil. Roztok byl odpařen a odparek byl rozetřen v etheru, naočkován a míchán přes noc. Precipitát byl odfiltrován, prómyt etherem a vysušen a tak poskytl 370 mg soli kyseliny fumarové. B. t. 134-137 °C.

Příklad 14 (IR,2R,3S)- 2-Ethoxymethyl-3 - (3,4-dichlorfenyl)tropan

K (IR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (29,6 g, 0,9 mol) ve 200 ml tetrahydrofuranu byl přidán 60%-ní hydrid sodný v oleji (4,6 g, 0,12 mol) a ethylsulfát (15,7 ml, 0,12 mol) a v olejové lázni byly půl hodiny zahřívány na 30-40 ’C. Reakční směs byla při okolní teplotě míchána přes noc. Reakční směs byla potom na olejové lázni zahřívána při 30-40 ’C 1 hodinu a nalita do 500 ml vody. Směs byla dvakrát extrahována terč. butylmethyletherem, organická fáze byla promyta vodou, vysušena MgSO^ a po odpaření rozpouštědla byl výtěžek titulní sloučeniny 32,82 g.

Citrát (1R,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu byl připraven takto;

Roztok (IR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu ve 275 ml 96%-ního ethanolu byl smísen s citrónovou kyselinou (19,2 g, 0,1 mol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Směs byla pak ponechána 3 hodiny při okolní teplotě, což vedlo ke krystalisaci. Směs byla ponechána půl hodiny v ledové lázni, krystalický produkt byl odfiltrován, a promyt 50 ml a 25 ml 96%-ního ethanolu. Krystalický produkt byl vysušen. Výtěžek 32,85 mg (70 %) . B. t. 153-155,5 °C.

« ··

Φ 9 • · ···

Φ • 9

Φ ·

Φ » » » • · * • · ·

49¼ *·

Příklad 15

Citrát (IR,2R,3S)-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl) tropanu v methanolu. rozpuštěn ve a extrahován

K roztoku (IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (5,98 g, 19 mmol) v 50 ml dichlorethanu byl přidán chlorethyl chlorformiát (2,7 ml, 25 mmol). Reakční směs byla přes noc zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vařen 30 min Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vodě. Roztok byl zalkalisován vodným amoniakem etherem. Etherová fáze byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařením do sucha poskytla

5,4 g. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografíi na křemelině za použití směsi CH2Cl2:MeOH:NH₃.aq (40:9:1). Získalo se 2,64 g vyčištěného produktu. Tento materiál byl rozpuštěn ve 20 ml 96%-ního ethanolu a bylo přidáno 1,7 g citrónové kyseliny ve 20 ml 96%-ního ethanolu. Stáním při 5 *C poskytlo 3,82 g (41 %) krystalické pevné látky,

b.t.118-120 °C.

Fumarát (lR,2R,3S)-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu

K roztoku (IR, 2R, 3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (4,85 g, 14,8 mmol) v 50 ml dichlorethanu byl přidán chlorethyl chlorformiát (2,4 ml, 22 mmol). Reakční směs byla přes noc zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Roztok byl zalkalisován NH4OH a extrahován etherem. Etherová fáze byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařením poskytla 4,35 g surového produktu. Produkt byl čištěn ··» φ φ · ·«

Φ I φφ · » *· ft · · • · * φ· ♦♦ sloupcovou chromatografii na křemelině za použití směsi CI^C^íMeOHrNH^. aq (40:9:1) jako eluentu. Výtěžek 2,49 g.

Fumarát se vytvořil rozpuštěním produktu v ethanolu a přidáním fumarové kyseliny v ethanolu (0,25 M). Sůl byla odfiltrována, promyta ethanolem a vysušena. Výtěžek 220-222 ’C.

Příklad 16 (1R.2R.3S)“2-Ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan

K chladnému (0 ’C) roztoku 0,5 ml ethanthiolu ve 30 ml dimethyformamidu byl přidán hydrid sodný (60 %, 0,27 g) . Když přestal vývoj vodíku, byl přidán (lR,2R,3S)-2-tosylmethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan (2,0 g, 4,4 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu. Směs bylá míchána 25 minut při 0 *C. Reakční směs byla zahřívána na 100 ’C 5 dní. Reakce byla ochlazena na okolni teplotu a nalita do směsi 500 ml vody a 100 ml etheru. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla ještě jednou extrahována 100 ml etheru. Etherová fáze byla odpařena, zbytek byl rozpuštěn v 75 ml etheru a promyt 2 x 400 ml vody, vysušen MgSO^ a odpařen do sucha. Výtěžek titulní sloučeniny 1,4 g. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (100 g) a jako eluent byla použita Směs Cl^C^/MeOH NHg(aq) (9:1)+1 % NH^faq).

Bylo získáno 0,6 g titulní sloučeniny jako olej.

K suspensi (IR,2R,3S)-2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (0,3 g) ve 3-4 ml etheru bylo přidáno 1,02 ekvivalentu kyseliny fumarové ve 4 ml teplého MeOH. Roztok byl naočkován a ponechán přes noc při okolní teplotě. Krystalický produkt byl isolován filtrací, Krystaly byly suspendovány v petroletheru, míchány 30 minut, isolovány filtrací a vysušeny. Výtěžek 0,38 g, b. t. 69-71 °C.

RO^T^giČKA & GUTTMANN

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY < w ·>

4 4 4 4 4

4 4 4 *

44 44

4 4 4

4 4 4

1. Sloučenina vzorce kde

R je vodíkový atom, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo 2-hydroxyethyl;

r3 je CH2-X-R’, kde X je 0, S, nebo NR, kde R je vodíkový atom nebo alkyl a R’ je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo -CO-alkyl;

R⁴ je fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze skupiny, která obsahuje halogen, CF^, CN, alkoxy, cykloalkoxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino, nitro, heteroaryl a aryl;

3,4-methylendioxyfenyl;

benzyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze skupiny, která obsahuje halogen, CF^, CN, alkoxy, cykloalkoxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino, nitro, heteroaryl a aryl;

heteroaryl, který může být substituován substituenty vybranými obsahuje halogen, CF^, CN, alkoxy, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino jednou nebo vícekrát ze skupiny, která cykloalkoxy, alkyl, nitro, heteroaryl a aryl; nebo naftyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze skupiny, která obsahuje halogen, CF^, CN, alkoxy, cykloalkoxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino, nitro, heteroaryl a aryl, t

nebo jakákoliv jejich směs, nebo jejich farmaceuticky vyhovující sůl.
2. Sloučeninu podle nároku 1, kterou je

2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-isopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo N-normethyl-2-cyklopropylmethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-isopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyi)-tropan, (IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, fl «·« * • · * * • · fl fl « » * ^w * (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (IR, 2R, 3S) -N-normethyl-2-cyklopropylmethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo (IR,2R,3S)-2-ethylthioměthyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl.
4. Farmaceutická komposice vyznačená tím, ž e obsahuje terapeuticky efektivní množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vyhovující adiční soli spolu s nejméně jedním farmaceuticky vyhovujícím nosičem nebo rozpouštědlem.
5. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení poruchy nebo choroby živého živočišného těla, včetně lidského, kdy porucha nebo choroba reaguje na inhibici resorpce monoaminového neurotransmiterů v centrálním nervovém systému.
6. Použití sloučeniny podle nároku 5, kde poruchou nebo chorobou je parkinsonismus, deprese, pseudodemence, obesita, narkolepsie, návyk a/nebo zneužívání drog, roztržitost při hyperaktivitnich poruchách, senilní demence nebo poruchy paměti.

·»· · • 4 přípravy sloučenin podle tím, že zahrnuje :

sloučeniny vzorce nároku 1

4 ♦ * 4 *

4 · * · • 44 44 ··
7. Způsob vyznačený stupeň reakce

W^-o-so

R⁴ ch₃ nebo některého z jejích enantiomerů, nebo jakékoliv směsi z nich, kde R a R⁴ mají význam uvedený v patentovém nároku 1, s alkoholátem R’-Z-Na, kde R’ má význam uvedený v patentovém nároku 1 a Z je 0 nebo S, za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde X je 0 nebo S;

reakce sloučeniny vzorce %_ i, nebo některého z jejích enantiomerů, nebo jakékoliv směsi z nich, kde R a R⁴ mají význam uvedený v patentovém nároku 1, s aminem NHR-R’ za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde X je NR; nebo reakce sloučeniny vzorce ^r'Vj2^cr4^h’-°-^h nebo některého z jejích enantiomerů, nebo jakékoliv směsi z nich, kde R a mají význam uvedený v patentovém nároku 1, s hydridera sodným a sloučeninou vzorce R’-S02 za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde X je 0.

«
8. Způsob léčby poruchy nebo choroby živého živočišného těla, včetně lidského, kdy porucha nebo nemoc reaguje na inhibici resorpce monoaminového neurotransmiterů v centrálním nervovém systému, vyznačený tím, že zahrnuje stupeň aplikace terapeuticky efektivního množství sloučeniny podle nároků 1 až 3 takovému živému živočišnému tělu, včetně lidského, které toho má zapotřebí.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačený tím, že se léčí parkinsonismus, deprese, pseudodemence, obesita, narkolepsie, návyk a/nebo zneužívání drog, roztržitost při hyperaktivitních poruchách, kognitivní dysfunkce, senilní demence nebo poruchy paměti.