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TWI772928B - 非放射性標準品β-CFT之製備方法 - Google Patents

非放射性標準品β-CFT之製備方法 Download PDF

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TWI772928B
TWI772928B TW109136400A TW109136400A TWI772928B TW I772928 B TWI772928 B TW I772928B TW 109136400 A TW109136400 A TW 109136400A TW 109136400 A TW109136400 A TW 109136400A TW I772928 B TWI772928 B TW I772928B
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李青雲
張瑜
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行政院原子能委員會核能研究所
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本發明係有關一種非放射性標準品β-CFT之製備方法，以鹽酸古柯鹼 為起始物，並藉由一系列之水解、脫水、酯化以及鍵結反應後，製備出非放射性標準品(2β-Carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl)tropane)。再者，此製備方法步驟少、容易操作且其產物之純度高達97.97%。為此，此非放射性標準品β-CFT之製備方法能促進正子影像於巴金森氏症診斷上的發展。

Description

非放射性標準品β-CFT之製備方法
本發明有關一種造影劑之標準品之製備方法，尤其是一種非放射性標準品β-CFT之製備方法。
根據世界衛生組織WHO預測，西元2040年，神經退化性疾病將超越癌症成為人類的第二大死因，所以，全球許多國家蓬勃展開大腦科技相關研究，包括美國、歐盟、日本、中國、加拿大、澳洲和韓國等國家。
而人口老化是全球頂尖研究人員所關心的嚴重議題，全球約630萬名巴金森氏病患(PD)，1,500萬名阿茲海默氏症病患，4,500萬名精神分裂症病患及3億名憂鬱症病患，都會造成保險資源與社會極大負擔。
然而，巴金森氏症是一種漫長發病的過程，都藉由神經退化導致多巴胺分泌下降，進而導致運動障礙，如遲緩、僵硬與顫抖，目前的臨床診斷上，全球仍以SPECT造影診斷方式為主，但其空間解析度低於正電子放射斷層攝影(PET)造影技術。因此，能生成正子造影的巴金森症診斷用核醫藥物於未來診斷上會成為一種趨勢。
在台灣，主要的巴金森氏症造影劑為由核研所改良自美國賓夕法尼亞州的費城賓州大學孔繁淵教授所開發的[99mTc]TRODAT-1，並於西元2005年取得[99mTc]TRODAT-1藥品許可證與商品化，其為產生單光子影像的巴金森症診斷用核醫藥物。
但[99mTc]TRODAT-1仍有其下列缺點：(1)TRODAT-1原料藥之合成步驟過於繁瑣：[99mTc]TRODAT-1之TRODAT-1原料藥其合成共需要11個步驟，其步驟太多使得[99mTc]TRODAT-1之總產率無法提昇。
再者，(2)金屬超標及汙染：TRODAT-1原料藥其合成步驟中，最後步驟需要用含汞試劑去除保護基才可取得最終產物，在使用含汞試劑的情況下，最終產物有殘留汞金屬超標及污染之虞。
以及，(3)標幟核種供應疑慮：[99mTc]TRODAT-1標幟用核種鎝-99m恐因加拿大NRU反應爐與荷蘭HFR反應爐關閉，產生全球鎝-99m供應鏈失衡或鎝-99m價格攀升，致使核醫醫學產生重大波動。
故，為改善以往習知造影劑([99mTc]TRODAT-1)的製備不易、製備耗費成本過高等問題，積極發展能生成正子影像的巴金森症診斷用核醫藥物及其相關藥物，為本領域技術人員所欲解決的問題。
本發明之主要目的，係提供一種非放射性標準品β-CFT之製備方法，以鹽酸古柯鹼為起始物，並藉由一系列之水解、脫水、酯化以及鍵結反應後，製備出非放射性標準品(2β-Carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl)tropane)。此製備方法步驟少且容易操作，再者其產物之純度高達97.97%。為此，此非放射性標準品β-CFT之製備方法能促進正子影像於巴金森氏症診斷上的發展。
為了達到上述之目的，本發明揭示了一種非放射性標準品β-CFT之製備方法，其步驟包含：取一鹽酸古柯鹼與一鹽酸進行一水解反應，反應形成一鹽酸芽子鹼(Ecgonine hydrochloride)；取該鹽酸芽子鹼(Ecgonine hydrochloride)與一三氯氧磷進行一脫水反應，反應形成一(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester)；以及取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester)與一格氏試劑進行一鍵結反應，反應形成一2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷(2β-Carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl)tropane)。
本發明提供一實施例，其內容在於非放射性標準品β-CFT之製備方法，其中於取該鹽酸芽子鹼(Ecgonine hydrochloride)與一三氯氧磷進行一脫水反應之步驟後，進一步包含步驟：再加入一無水甲醇進行一酯化反應。
本發明提供一實施例，其內容在於非放射性標準品β-CFT之製備方法，其中於取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester)與一格氏試劑進行一鍵結反應之步驟中，該格氏試劑係一4-氟苯基溴化鎂。
本發明提供一實施例，其內容在於非放射性標準品β-CFT之製備方法，其中於取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester)與一格氏試劑進行一鍵結反應之步驟前，進一步包含步驟：取該格氏試劑溶於一無水二氯甲烷，並冷卻至-50℃。
本發明提供一實施例，其內容在於非放射性標準品β-CFT之製備方法，其中於取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester)與一格氏試劑進行一鍵結反應之步驟中，該鍵結反應係於氮氣下進行。
本發明提供一實施例，其內容在於非放射性標準品β-CFT之製備方法，其中於取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester)與一格氏試劑進行一鍵結反應之步驟中，進一步加入一三氟醋酸進行反應。
S1~S3:步驟流程
第1圖：其係本發明之一實施例之步驟流程圖；第2圖：其係本發明之一實施例之步驟路徑圖；以及第3圖：其係本發明之2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷之純度結果圖。
為使貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以實施例及配合說明，說明如後： 有鑑於習知造影劑([99mTc]TRODAT-1)的製備不易、製備耗費成本過高等問題，據此需要積極發展能生成正子影像的巴金森症診斷用核醫藥物及其相關藥物。故，本發明遂提出一種非放射性標準品β-CFT之製備方法，以解決習知技術所造成之問題。
以下將進一步說明本發明之非放射性標準品β-CFT之製備方法之其包含之特性、所搭配之結構及方法：首先，請參閱第1圖及第2圖，其係分別本發明之一實施例之步驟流程圖及本發明之一實施例之步驟路徑圖。如圖所示，本發明之一種非放射性標準品β-CFT之製備方法，其步驟包含：S1：取一鹽酸古柯鹼與一鹽酸進行一水解反應，反應形成一鹽酸芽子鹼；S2：取該鹽酸芽子鹼與一三氯氧磷進行一脫水反應，反應形成一(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯；以及S3：取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯與一格氏試劑進行一鍵結反應，反應形成一2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷。
如步驟S1所示，取一鹽酸古柯鹼(30.0g,99.6mmol)與一鹽酸(HCl，為0.8N，200mL)置於500mL之圓底燒瓶中，於加熱迴流下進行一水解反應約20~26小時(較佳為24小時)，再待反應液冷卻至室溫後，會有白色固體析出。接續進行抽氣過濾，取其濾液後，再以乙醚(3×300mL)進行萃取，棄有機相並將水相減壓濃縮(80℃)，再利用氯仿清洗。以此抽氣過濾方式，取得反應形成之一鹽酸芽子鹼(Ecgonine hydrochloride，18.4g，其產率為100%)。
而本發明之該鹽酸芽子鹼之分析數據如下，為：IR(neat)：νOH=3284cm-1,νCO=1610cm-1。
1H-NMR(CD3OD)：δ4.35(m,1 H,H3),4.10(d,1 H,H1),3.88(m,1 H,H5),3.15(dd,1 H,H2),2.82(s,3 H,NCH3),2.36(m,2 H,H6 and H7),2.10(m,3 H,H4 and H6 and H7)。
13C NMR(CD3OD)：δ176.79(CO),65.82(C3),64.70(C1),61.46(C5),49.00(C2),39.23(NCH3),36.86(CH2),24.92(CH2),24.19(CH2)。
ESI-MS：m/z 186(M+-1),141(M+-1-COOH)。
又，如步驟S2所示，取該鹽酸芽子鹼(Ecgonine hydrochloride，18.4g，99.5mmol)與一三氯氧磷(POCl3，為100mL)於加熱迴流下進行一脫水反應約2~5小時(較佳為3小時)，並於減壓蒸出過量之該三氯氧磷後，在冰浴狀態下進一步包含步驟S21：再加入一無水甲醇(CH3OH，為100mL)進行一酯化反應後(於完全溶解後，在室溫後下攪拌至隔天)，再減壓蒸出過量之該無水甲醇。接續，用水(150mL)溶解殘留物，以氫氧化鈉進行鹼化，再以二氯甲烷(3×100mL)萃取。有機相則以硫酸鈉(Na2SO4)乾燥後，進行減壓濃縮，並反應形成一(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester，15.6g，其產率為87%)。
而本發明之該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯之分析數據如下，為：IR(neat)：νCO=1730cm-1。
1H-NMR(CDCl3)：δ6.81(m,1 H,H3),3.98(d,J=5.6Hz,1 H,H1),3.94(s,3 H,OCH3),3.45(m,1 H,H5),2.83(d,br,J=19.8Hz,1 H,H4),2.54(s,3 H,NCH3),2.36(m,2 H,H6 and H7),2.04(m,2 H,H4 and H7),1.72(m,1 H,H6)。
13C NMR(CDCl3)：δ173.10(CO),166.12,(C2),135.81(C3),58.10(C1),56.32(C5),51.06(OCH3),36.00(NCH3),34.01(CH2),31.66(CH2),29.88(CH2)。
ESI-MS：m/z 181(M+),166(M+-CH3),152(M+-CH3-CH2),150(M+-OCH3),138(M+-CH3-(CH2)2),122(M+-COOCH3)。
最後，如步驟S3所示，取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester)預先溶於一無水二氯甲烷(50mL)中，再與一格氏試劑(5.8mL，0.030mol，該格氏試劑係一4-氟苯基溴化鎂(4-F PhMgBr，為2M溶於乙醚中))進行一鍵結反應(係於氮氣下進行)，其中該格氏試劑預先溶於該無水二氯甲烷(250mL)，並冷卻至-50℃。
本發明之該鍵結反應係將該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯((R)-(-)-Anhydroecgonine methyl ester)緩慢滴入該格氏試劑，並在滴入反應過程中保持在 -50℃左右，並攪拌2~5小時(較佳為3小時)後再冷卻至-78℃。並於該鍵結反應之步驟中，進一步加入一三氟醋酸(2.42mL，0.030mol，溶入10mL之該無水二氯甲烷)混合液攪拌30分鐘進行反應，攪拌完後回至室溫。後續，加入純水(約1L)，並以鹽酸酸化水相至pH 1.0-2.0後將兩相分離，並拋棄有機相，水相則以飽和氫氧化鈉水溶液(3 x 100mL)鹼化至pH 11.0-12.0。之後，再以乙醚(3 x 1L)萃取，輔以離心機達到兩相分離效果，取有機相以無水硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮取得一粗產物，以液相管柱層析分離純化該粗產物後(SiO2，EtOAc/CH3OH=95/5)反應形成一2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷(2β-Carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl)tropane，簡稱為β-CFT，1.1g，其產率為36%)。
而本發明之該2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷之分析數據如下，為：IR(KBr)：νCO=1732cm-1。
1H NMR(CDCl3)：7.17(dd,2H,C6H4),7.32(dd,2H,C6H4),3.56(m,1H,C3-H),3.50(s,3 H,C16-H3),3.35(m,1 H,C6-H),2.96(m,1 H,C8-H),2.87(m,1 H,C2-H),2.55(m,1 H,C7-Ha),2.22(s,3 H,C15-H3),2.15(m,2 H,C4-Ha and C5-Ha),1.63(m,3 H,C4-Hb,C5-Hb and C7-Hb)。
13C NMR(CDCl3)：δ172.7(CO),163.3,160.13,139.2,129.45(C6H4)and 115.4(CF),65.91,62.86,53.51,51.79(OCH3),42.58(NCH3),34.84,33.87,26.55,25.79。
ESI-MS：m/z 277(M+)。
再者，請參閱第3圖，其係本發明之2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷之純度結果圖。如圖所示，將本發明所製備出之該2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷(簡稱為β-CFT)進行純度(HPLC)分析，其分析數據如下：Mobile A：H2O,formateNH4,acetic acid,pH 5.0,Mobile B：Methanol；C18 column,15cm,4.6mm,5mm,5mL；Detection：UV 215nm；flow rate：1ml/min，RT=6.848min。
並由第3圖及上述分析數據可知，本案之該2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷(簡稱為β-CFT)其純度高達97.97%。又，本發明之β-CFT係作為正子巴 金森症造影劑前驅物β-CBT標誌上F-18時，比對用的非放射性標準品。使得正子影像發展，並作為診斷巴金森症的核醫藥物的另一種選擇。
故本發明實為一具有新穎性、進步性及可供產業上利用者，應符合我國專利法專利申請要件無疑，爰依法提出發明專利申請，祈 鈞局早日賜准專利，至感為禱。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍，舉凡依本發明申請專利範圍所述之形狀、構造、特徵及精神所為之均等變化與修飾，均應包括於本發明之申請專利範圍內。
S1~S3:步驟流程

Claims (4)

  1. 一種非放射性標準品β-CFT之製備方法，其步驟包含：取一鹽酸古柯鹼與一鹽酸進行一水解反應，反應形成一鹽酸芽子鹼；取該鹽酸芽子鹼與一三氯氧磷進行一脫水反應，反應形成一(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯；以及取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯與一格氏試劑冷卻至-50℃後攪拌2至5小時，再次冷卻至-78℃，並於氮氣下進行一鍵結反應，反應形成一2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷；其中，該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯與該格氏試劑係分別溶於一無水二氯甲烷。
  2. 如請求項1所述之非放射性標準品β-CFT之製備方法，其中於取該鹽酸芽子鹼與一三氯氧磷進行一脫水反應之步驟後，進一步包含步驟：再加入一無水甲醇進行一酯化反應。
  3. 如請求項1所述之非放射性標準品β-CFT之製備方法，其中於取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯與一格氏試劑進行一鍵結反應之步驟中，該格氏試劑係一4-氟苯基溴化鎂。
  4. 如請求項3所述之非放射性標準品β-CFT之製備方法，其中於取該(R)-(-)-脫水芽子鹼甲酯與一格氏試劑進行一鍵結反應之步驟中，進一步加入一三氟醋酸進行反應。
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