CZ2016816A3

CZ2016816A3 - Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ2016816A3
Application number: CZ2016-816A
Authority: CZ
Inventors: Markéta Slavíková; Eszter Tieger; Tomáš Kubelka; Marcela Tkadlecova; Lukáš Krejčík; Ondřej Dammer
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-12-21
Filing date: 2016-12-21
Publication date: 2018-07-04
Also published as: WO2018113801A1

Abstract

Řešení se týká nových krystalických forem baricitinibu s kyselinou fosforečnu, chemického názvu 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7-pyrrolo[2,3-]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitril fosfát. Dalším řešením je způsob jejich přípravy, stejně jako jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích.

Description

Krystalické formy 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)pyrazoI-lyl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká nových krystalických forem baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I, chemickým názvem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoI-l-yl]azetidin-

3-yl]acetonitril fosfát. Vynález se také vztahuje ke způsobu jejich přípravy, stejně jako jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích.

Dosavadní stav techniky

Baricitinib vzorce II, chemicky 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l yl]azetidin-3-yl]acetonitril je inhibitor JAK1/JAK2 tyrosin kinázy a je určen pro léčbu revmatoidní artritidy. Další možné indikace zahrnují různé autoimunitní nemoci, jako jsou například psoriáza, diabetická nefropatie, atopická dermatitida, lupus a další (Drugs Fut 2013, 38, 611).

Poprvé je baricitinib zmíněn v patentové přihlášce firmy Incyte W02009114512. V patentové přihlášce je popsán fosfát baricitinibu jako bílá krystalická látka charakterizovaná pouze teplotou tání • · · · · · · •··· ··· ······· ·«· ··

187 °C. Nejsou zde uvedeny ani charakterizovány konkrétní krystalické formy baricitinib fosfátu. Dále je v této přihlášce popsána sůl baricitinibu s trifluorooctovou kyselinou, stejně jako příprava volného baricitinibu.

Další patentová přihláška společnosti Incyte W02010039939 popisuje použití Baricitinibu pro léčbu některých nemocí očí jako například syndrom suchého oka (SSO).

Je popsáno několik krystalových forem volného baricitinibu. Patentová přihláška firmy Sun Pharmaceutical Industries Ltd WO2015145286 popisuje amorfní formu baricitinibu. Stejná společnost v další patentové přihlášce WO2015166434 popisuje kiystalovou formu volného baricitinibu charakterizovanou difrakčními píky XRPD CuKa: 2,98; 3,48; 3,52; 4,65; 5,31; 5,43; 5,75; 5,91 a 7,06. Dále jsou firmou Egis Pharmaceuticals popsány další dvě krystalové formy volného baricitinibu, které byly publikovány 27. listopadu 2015 (IPCOM000244270D). První krystalová forma je charakterizována difrakčními píky XRPD CuKa: 4.15; 12.47; 13.98; 14.58; 15.40; 16.28; 16.67; 19.06; 25.18; 25.52. Druhá z popisovaných forem byla připravena zahříváním první formy na 120°C a je charakterizována difrakčními píky XRPD CuKa: 4.13; 12.42; 13.97; 14.96; 16.25; 16.49; 18.83; 19.21; 25.05; 25.54.

Patentová přihláška CN105693731 firmy Shanghai Biotech se zabývá přípravou nového polymorfu volného baricitinibu. Další patentová přihláška CN105294699 společnosti Shanghai Xunhe pharma popisuje metodu pro přípravu baricitinibu. Patentová přihláška CN05541891 od Southeast Univ se zabývá přípravou intermediátů v syntéze baricitinibu a jejich aplikací na syntézu baricitinibu.

Zatím poslední patentová přihláška W02016125080 od firmy Sun Pharmaceutical Industries Ltd popisuje proces přípravy baricitinibu a jeho intermediátů.

Konkrétní pevné fáze solí baricitinibu s kyselinou fosforečnou, řádně charakterizované vhodnými analytickými metodami nebyly doposud v literatuře popsány. Objev nových pevných fází (polymorfy, solváty a hydráty) aktivní farmaceutické sloučeniny skýtá možnost vybrat vhodnou modifikaci mající žádané fýzikálně-chemické vlastnosti a zpracovatelnost pro zlepšení vlastností farmaceutického produktu neboť ovlivňuje její rozpustnost, chemickou stabilitu, čistící efekt při isolaci, mechanické vlastnosti jako je velikost částic a podobně, které jsou důležité při přípravě lékových forem.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou nové krystalické formy solí baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I, chemickým názvem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoMyI]azetidin-3-yl]acetonitril fosfát, které splňují farmaceutické požadavky.

• ·

Tyto formy jsou výhodné zejména z hlediska přípravy vysoce čistého baricitinibu a vykazují dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků. Vynález se také vztahuje ke způsobu jejich přípravy stejně jako k jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích.

Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou nové krystalické formy baricitinib fosfátu, které jsou označené A, B, C, D, E, F a G. Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické soli baricitinibu s kyselinou fosforečnou. Dalším předmětem tohoto vynálezu je krystalický hemifosfát baricitinibu. Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu jsou nové krystalické formy Baricitinib hemifosfátu označené I a II. Tyto nové formy jsou charakterizovány RTG práškovým záznamem, který je uveden níže v oddílu Podrobný popis vynálezu.

Předmětem tohoto vynálezu je krystalická forma baricitinib fosfátu A, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.2; 12.8; 16.5; 19.5; 22.4 a 25.8 ± 0.2° 2-theta. Dále je předmětem vynálezu krystalická forma baricitinib fosfátu B, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.3; 12.7; 15.9; 17.8; 20.7 a 26.6 ± 0.2° 2-theta. Dalším předmětem vynálezu je také krystalická forma baricitinib fosfátu C, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.7; 8.6; 14.7; 17.3; 18.5; 20.1 a 27.4 ± 0.2° 2-theta. Ještě dalším předmětem vynálezu je krystalická forma baricitinib fosfátu D, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.6; 8.1; 18.2; 20.6; 22.3; 25.2 a 29.3 ± 0.2° 2-theta. Dále je předmětem vynálezu krystalická forma baricitinib fosfátu E, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.1; 13.5; 17.5; 19.5; 22.9 a 26.2 ± 0.2° 2-theta. Dokonce ještě dalším předmětem vynálezu je krystalická forma baricitinib fosfátu F, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta. Dále je předmětem vynálezu krystalická forma baricitinib fosfátu G, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta.

Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma baricitinib hemifosfátu. Ještě dalším předmětem vynálezu je krystalická forma baricitinib hemifosfátu I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.8; 8.1; 16.9; 19.0 a 22.0 ± 0.2° 2-theta. Dále je předmětem vynálezu krystalická forma baricitinib hemifosfátu II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.0; 16.2; 18.5; 20.4; 22.9 a 26.0 ± 0.2° 2-theta.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy krystalické formy baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I, přičemž baricitinib a/nebo baricitinib fosfát je rozpuštěn a/nebo suspendován v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody.

Způsob přípravy se dále vyznačuje tím, že baricitinib je rozpuštěn v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody, a poté je přidána kyselina fosforečná. Způsob přípravy může dále zahrnovat kroky: a) rozpuštění baricitinibu v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody, b) přidání 85% vodného roztoku kyseliny fosforečné, c) míchání vzniklé směsi, d) izolování krystalické soli baricitinib fosfátu, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku c). Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy přičemž baricitinib fosfát je suspendován ve směsi rozpouštědel ethanol a voda a/nebo aceton a voda. Způsob přípravy pak dále zahrnuje kroky: a) suspendování baricitinib fosfátu ve směsi rozpouštědel ethanol a voda a/nebo aceton a voda, b) míchání suspenze, s výhodou při 50 °C a s výhodou po dobu 2 týdnů, c) izolování krystalické soli baricitinib hemifosfátu, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku b).

Ještě dalším předmětem vynálezu je použití forem, které jsou výše předmětem vynálezu k přípravě farmaceutické kompozice obsahující sůl baricitinibu s kyselinou fosforečnou a alespoň jeden farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

Přehled obrázků

Obr. 1: XRPD záznam formy A Baricitinib fosfátu

Obr. 2: XRPD záznam formy B Baricitinib fosfátu

Obr. 3: XRPD záznam formy C Baricitinib fosfátu

Obr. 4: XRPD záznam formy D Baricitinib fosfátu

Obr. 5: XRPD záznam formy E Baricitinib fosfátu

Obr. 6: XRPD záznam formy F Baricitinib fosfátu

Obr. 7: XRPD záznam formy G Baricitinib fosfátu

Obr. 8: XRPD záznam formy I Baricitinib hemifosfátu

Obr. 9: XRPD záznam formy II Baricitinib hemifosfátu

Obr. 10: XRPD záznam formy Baricitinib fosfátu (podle W02009114512) • · • · • «

Podrobný popis vynálezu

Následující popis je předložen, aby umožnil osobě obvykle znalé oboru uskutečnit a použít různá provedení. Popisy konkrétních zařízení, technik a aplikací jsou uvedeny jen jako příklady. Odborníkům s obvyklou zkušeností v oboru budou ihned zřejmé různé úpravy popsané zde v příkladech, a zde popsané obecné principy mohou být aplikovány na jiné příklady a aplikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu různých provedení. Různá provedení proto nejsou omezena na ta zde v příkladech popsaná a ukázaná, ale budou spadat do rozsahu vymezeného patentovými nároky. Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout nové krystalické formy baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I, chemickým názvem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]azetidin-3-yI]acetonitril fosfát, které splňují farmaceutické požadavky.

Variace ve struktuře krystalů solí baricitinibu mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může ovlivňovat biologickou dostupnost atd.), připravitelnost (např. snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky známé síly) a stabilitu (např. tepelnou stabilitu, trvanlivost atd.) farmaceutického léčivého přípravku, zejména je-li tento formulován v pevné orální dávkovači podobě (např. v podobě tablety). Terapeutické použití a výroba baricitinibu zahrnuje vývoj nových pevných forem solí baricitinibu, které jsou biologicky dostupnější a stabilní.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že výše uvedené krystalické soli baricitinib fosfátu mohou být snadno připraveny a doposud nebyly v literatuře popsány a nebyla uveřejněna žádná analytická data pevné fáze (difraktogramy rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích, data rentgenové krystalografie atd.) sloužící k charakterizaci krystalových fází.

• · « ··· · · · • · · · ··· · ··· • · · · · · ♦ · • ·· · · · ·· • · · · · · ···· · · · ······· «·· ··

Forma A baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.2; 12.8; 16.5; 19.5;

22.4 a 25.8 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Difrakční píky formy A Baricitinib fosfátu

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
3,15	27,988	100,0
12,80	6,908	14,4
15,08	5,869	6,0
16,04	5,520	18,3
16,49	5,370	42,8
17,56	5,047	11,2
18,81	4,714	6,7
19,45	4,560	40,4
20,68	4,292	6,2
21,95	4,046	3,1
22,45	3,958	9,9
24,34	3,654	6,4
25,12	3,542	6,1
25,80	3,451	11,9
26,70	3,336	6,5

Forma B baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 2. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.3; 12.7; 15.9; 17.8; 20.7 a 26.6 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Difrakční píky formy B Baricitinib fosfátu

Pos. [°20]	d[A]	Rel. Int. [%]
3,27	27,008	84,1
6,41	13,786	21,7
12,74	6,944	50,4
15,94	5,554	100,0
16,70	5,304	79,3
17,81	4,975	72,4
18,58	4,771	24,3
20,65	4,298	71,5

• ·

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
22,55	3,940	51,8
23,85	3,728	39,2
26,59	3,350	45,8
27,50	3,241	23,8
29,16	3,060	31,8

Forma C baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 3. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.7; 8.6; 14.7; 17.3; 18.5; 20.1 a 27.4 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Difrakční píky formy C Baricitinib fosfátu

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
3,69	23,940	100,0
7,35	12,024	6,0
7,79	11,342	6,2
8,24	10,728	4,0
8,59	10,280	11,3
11,05	8,001	3,2
13,49	6,559	3,9
14,74	6,004	8,1
15,93	5,558	4,6
16,60	5,338	3,7
17,33	5,112	12,5
17,99	4,928	6,0
18,48	4,798	26,1
19,19	4,622	11,8
20,10	4,413	14,0
21,53	4,124	2,5
22,14	4,012	3,3
23,63	3,763	3,5
23,95	3,713	3,8
24,43	3,640	4,5
25,29	3,518	2,7
25,68	3,467	2,1
26,17	3,403	3,8

• · » · ·

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
27,37	3,256	4,2
30,85	2,896	1,9

Forma D baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 4. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.6; 8.1; 18.2; 20.6; 22.3; 25.2 a 29.3 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Difrakční píky formy D Baricitinib fosfátu

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
3,64	24,250	100,0
7,32	12,061	16,6
8,09	10,914	14,9
11,00	8,039	4,0
13,02	6,796	8,2
13,63	6,493	3,5
14,68	6,030	21,9
15,49	5,716	4,9
16,69	5,308	6,4
17,17	5,159	8,8
18,25	4,858	34,1
19,34	4,585	15,6
19,98	4,440	12,3
20,62	4,304	27,6
21,34	4,161	11,7
22,25	3,991	28,3
25,25	3,525	22,1
26,89	3,313	9,0
27,83	3,203	3,6
29,32	3,043	9,1
33,86	2,645	4,7
34,87	2,571	4,1

Forma E baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 5. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.1; 13.5; 17.5; 19.5; 22.9 a 26.2 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Difrakční píky formy E Baricitinib fosfátu

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
3,0985	28,49165	100
8,1888	10,78846	12,95
9,4035	9,39747	6,74
10,2949	8,5857	8,32
12,4334	7,11338	15,96
13,5445	6,53221	46,7
14,8443	5,96303	6,68
15,3206	5,7787	26,9
16,4786	5,37514	35,73
17,1405	5,16902	20,85
17,6478	5,02157	37,78
18,213	4,86699	11,25
18,9677	4,67502	20,89
19,4899	4,55092	37,03
20,5028	4,3283	32,43
21,878	4,05926	19,3
22,7847	3,89973	26,57
23,437	3,79264	7,59
24,4472	3,63816	8,23
25,0954	3,54564	14,94
26,1896	3,39994	35,89
27,2226	3,27322	10,74
27,5392	3,23631	11,1
28,8066	3,09673	8,32

Forma F baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 6. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 4.5; 15.2; 18.1; 20.9;

23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Difrakční píky formy F Baricitinib fosfátu

Pos. [°20]	d[A]	Rel. Int. [%]
4,49	19,664	100,0
6,39	13,824	11,0

• 9 • ·

Pos. [°20]	d[A]	Rel. Int. [%]
12,44	7,109	7,5
12,98	6,816	14,7
13,38	6,611	20,4
14,24	6,216	10,9
15,20	5,824	37,8
16,00	5,536	H,1
16,14	5,487	11,6
17,82	4,974	25,2
18,11	4,895	37,8
18,43	4,810	14,4
19,34	4,587	17,6
19,96	4,444	14,4
20,88	4,251	73,3
21,54	4,121	14,6
22,78	3,901	12,5
23,63	3,763	25,6
25,79	3,452	9,7
26,38	3,376	28,4
27,53	3,237	9,3
27,83	3,203	9,0
29,13	3,063	6,3

Forma G baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 7. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 4.5; 15.2; 18.1; 20.9;

23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Difrakční píky formy G Baricitinib fosfátu

Pos. [°20]	d[A]	Rel. Int. [%]
3,74	23,605	100,0
7,72	11,448	8,2
9,55	9,255	6,9
11,40	7,756	4,6
12,62	7,007	3,6
13,30	6,651	7,0
14,35	6,169	10,0

• · • ·

Pos. [°20]	d[A]	Rel. Int. [%]
15,20	5,823	22,4
15,63	5,664	36,3
16,70	5,303	7,5
17,29	5,125	9,2
18,72	4,735	55,8
19,44	4,564	23,8
20,37	4,357	17,9
20,72	4,283	22,1
21,14	4,198	30,5
22,08	4,022	25,8
23,06	3,853	31,3
24,97	3,563	19,5
26,19	3,400	11,9
27,15	3,282	11,8
28,27	3,155	6,3
28,79	3,098	7,7
30,46	2,933	4,7

Dalším předmětem tohoto vynálezu je krystalická forma baricitinib hemifosfátu.

Forma I baricitinib hemifosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 8. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKajsou 3.8; 8.1; 16.9; 19.0 a 22.0 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Difrakční píky formy I Baricitinib hemifosfátu

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
3,76	23,500	98,1
8,10	10,907	100,0
9,34	9,465	6,6
11,25	7,856	7,6
12,62	7,009	5,8
15,14	5,849	8,9
16,94	5,229	66,5
18,43	4,810	31,6
19,01	4,665	79,5
19,83	4,474	27,2

Pos. [°20]	d [A]	Rel. Int. [%]
21,10	4,207	8,9
22,00	4,036	25,5
23,84	3,729	7,8
24,41	3,644	18,3
24,80	3,587	16,8
25,41	3,503	17,1

Forma II baricitinib hemifosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 9. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKajsou 4.0; 16.2; 18.5; 20.4; 22.9 a 26.0 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Difrakční píky formy II Baricitinib hemifosfátu

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
4,00	22,057	13,4
8,02	11,017	4,8
8,43	10,485	5,5
12,88	6,868	12,2
13,26	6,670	9,0
14,04	6,302	11,3
14,99	5,906	12,5
15,39	5,752	8,5
16,23	5,457	100,0
16,77	5,283	41,1
17,43	5,083	49,5
17,94	4,941	13,8
18,28	4,850	14,3
18,59	4,768	37,4
19,75	4,490	32,9
20,44	4,342	28,5
21,03	4,220	11,9
21,53	4,124	15,4
22,90	3,880	32,5
23,81	3,734	22,0
24,27	3,664	9,7
25,15	3,538	18,5

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
25,46	3,496	13,4
26,01	3,423	25,4
26,37	3,377	15,3
28,15	3,168	13,6
28,45	3,135	16,4
29,11	3,065	9,4
30,12	2,965	6,2

Forma baricitinib fosfátu připravena podle patentové přihlášky W02009114512. Tento proces jsme zopakovali a změřili rentgenové difrakční spektrum této formy, které je uvedeno na obrázku 10.. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.7; 8.4; 17.2; 18.6; 19.5 and 25.4 ± 0.2° 2theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 10. Je vidět, že tato forma se liší od forem, které jsou předmětem tohoto vynálezu včetně způsobu přípravy těchto forem. Formy, které jsou předmětem tohoto vynálezu velice výhodné zejména z hlediska přípravy vysoce čistého baricitinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a vykazují dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků.

Tabulka 10; Difrakční píky Baricitinib fosfátu podle W02009114512

Pos. [°20]	d[A]	Rel. Int. [%]
3,68	23,983	100,0
7,39	11,958	5,6
7,85	11,256	25,3
8,44	10,474	29,5
14,83	5,971	8,0
15,77	5,615	8,8
17,23	5,142	43,2
18,01	4,922	18,4
18,56	4,778	42,9
19,46	4,559	24,6
20,49	4,332	5,7
21,81	4,071	5,3
23,99	3,706	9,4
24,80	3,587	6,1
25,41	3,502	19,2
26,20	3,399	6,6

• · · ··· ··· • · · · ··· · ··· • · · · ···· ···· ··· ······· ··· ··

Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
27,07	3,291	5,9
27,74	3,214	5,3

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD·.

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 200 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ^λΑ°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Stanovení stechiometrie baricitinibu báze a kyseliny fosforečné v solích pomocí NMR’.

Molámí poměr kyseliny fosforečné a baricitinibu báze, byl určen pomocí *H a ³¹P NMR spektrometrie s využitím metody interního standardu. NMR spektra byla měřena na přístroji Bruker Avance 500 s frekvencemi 500 MHz pro ’H spektra a 202,4 MHz pro ³¹P spektra v DMSO-d₆.

Stanovení chemické čistoty HPLC'.

Analýzy kapalinovou chromatografii byly provedeny na přístroji Acquity UPLC s TUV detektorem na koloně Ascentis Express C8 100 x 3,0 mm, 2,7 mm při 25°C. Pro oddělení analytů byl použit lineární gradient s mobilní fází obsahující 10 mM KH₂PO₄ o pH 6,5 (A) a acetonitril (B):

Čas (min)	A (% V/V)	B (% V/V)
0,0	90	10
0,5	90	10
9,5	20	80
10,5	20	80
11,0	90	10
12,0	90	10

Průtok byl 0,6 ml/min. 1 ml vzorku (0,5 mg/ml připravený ve směsi voda/acetonitril - 1/1) byl nastříknut do systému a analyty byly detekovány při 227 nm.

Příklady provedení

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

Příklad 1

Příprava formy A Baricitinib fosfátu

Baricitinib (0,50 g; 1,3 mmol) byl za varu rozpuštěn v methylethylketonu (MEK, 20 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,31 g; 2 ekvivalenty; 85% konc. ve vodě) v ethanolu (2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy A jako bílý prášek (585 mg; 92,6 %). Stechiometrie 1:1; HPLC 99,9%.

Příklad 2

Příprava formy B Baricitinib fosfátu

Baricitinib (0,50 g; 1,3 mmol) byl za varu rozpuštěn vw-propanolu (30 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,28 g; 1,8 ekvivalentu; 85% konc. ve vodě) v ethanolu (2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy B jako bílý prášek (522 mg; 82,7%). Stechiometrie 1:1,01; HPLC 99,1%.

Příklad 3

Příprava formy C Baricitinib fosfátu

Baricitinib (0,30 g; 0,8 mmol) byl za varu rozpuštěn v acetonitrilu (7 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,20 g; 2,1 ekvivalentu; 85% konc. ve vodě) vmethanolu (1,2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy C jako bílý prášek (376 mg; 99,2%). Stechiometrie 1:1,14.

Příklad 4

Příprava formy D Baricitinib fosfátu

Baricitinib (0,30 g; 0,8 mmol) byl za varu rozpuštěn v acetonitrilu (7 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,22 g; 2,4 ekvivalentu; 85% konc. ve vodě) v 2-propanolu (1,5 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy D jako bílý prášek (371 mg; 97,9%). Stechiometrie 1:1.

• · · · ··· · · · · »9 » · · · · ·

Příklad 5

Příprava formy E Baricitinib fosfátu

Baricitinib (1,00 g; 2,67 mmol) byl za refluxu rozpuštěn ve směsi ethanol/voda (10 ml; směs v poměru 3/1). K roztoku byla po kapkách přidána fosforečná kyselina (276 μΐ; 1,5 ekv.). Vzniklá směs byla pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována, promyta směsí ethanol/voda (směs 3/1) a sušena při 40°C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy E jako bílý prášek (971 mg; 77%). Stechiometrie 1:1.01, HPLC 99,8%.

Příklad 6

Příprava formy F Baricitinib fosfátu

Baricitinib (0,30 g; 0,8 mmol) byl za varu rozpuštěn v acetonitrilu (7 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,24 g; 2,6 ekvivalentů; 85% konc.) v acetonu (1,2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy F jako bílý prášek (397 mg). Stechiometrie 1:1,36.

Příklad 7

Příprava formy G Baricitinib fosfátu

Baricitinib fosfát (100 mg) byl suspendován ve směsi aceton/voda (směs v poměru 98/2). Suspenze byla míchána při 50°C v třepačce po dobu 2 týdnů. Sraženina byla odfiltrována a sušena na vakuu. Byl získán Baricitinib fosfát formy G jako bílý prášek (90 mg; 90%). Stechiometrie 1:0,92.

Příklad 8

Příprava formy I Baricitinib hemifosfátu

Baricitinib fosfát (200 mg) byl suspendován ve směsi ethanol/voda (směs v poměru 3/1). Suspenze byla míchána při 50°C v třepačce po dobu 2 týdnů. Sraženina byla odfiltrována a sušena na vakuu. Byl získán Baricitinib hemifosfát formy I jako bílý prášek (185 mg; 93%). Stechiometrie 1:0,6.

Příklad 9

Příprava formy II Baricitinib hemifosfátu

Baricitinib (0,30 g; 0,8 mmol) byl za varu rozpuštěn v«-propanolu (18 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,22 g; 2,4 ekvivalenty; 85% konc.) v ethanolu (1,2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib hemifosfát formy II jako bílý prášek (371 mg; 97,9%). Stechiometrie 1:0,5.

Příklad 10

Příprava Baricitinib fosfátu podle patentu W02009114512

Baricitinib (8,00 g; 21,5 mmol) byl suspendován ve směsi acetonitrilu (184 ml) a ethanolu (64 ml) a při teplotě 63 °C byl během 40 minut přikapán roztok kyseliny fosforečné (3,26 g, 1,3 ekvivalenty; 85% koně.) v ethanolu (28,4 ml). Reakční směs pak byla pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a promyta acetonitrilem (25 ml). Krystaly byly rozmíchány v ethanolu (110 ml) a během 25 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (1,54 g; 0,6 ekvivalentu; 85% konc.) v ethanolu (20 ml). Reakční směs byla zahřáta k varu a míchána při této teplotě 1 hodinu. Po vychlazení na laboratorní teplotu byly krystaly odsáty, promyty ethanolem (30 ml) a směsí ethanol a heptan (12 ml+24 ml). Krystaly byly sušeny při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán baricitinib fosfát jako bílý prášek (7,40 g; 81,4%) o teplotě tání 185,0 - 185,9°C Stechiometrie 1:1,13; HPLC 99,9%.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalická forma baricitinib fosfátu A, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.2; 12.8; 16.5; 19.5; 22.4 a 25.8 ± 0.2° 2-theta.
2. Krystalická forma baricitinib fosfátu B, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.3; 12.7; 15.9; 17.8; 20.7 a 26.6 ± 0.2° 2-theta.
3. Krystalická forma baricitinib fosfátu C, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.7; 8.6; 14.7; 17.3; 18.5; 20.1 a 27.4 ± 0.2° 2-theta.
4. Krystalická forma baricitinib fosfátu D, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.6; 8.1; 18.2; 20.6; 22.3; 25.2 a 29.3 ± 0.2° 2-theta.
5. Krystalická forma baricitinib fosfátu E, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.1; 13.5; 17.5; 19.5; 22.9 a 26.2 ± 0.2° 2-theta.
6. Krystalická forma baricitinib fosfátu F, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta.
7. Krystalická forma baricitinib fosfátu G, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta.
8. Krystalická forma baricitinib hemifosfátu.
9. Krystalická forma baricitinib hemifosfátu I podle nároku 8, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.8; 8.1; 16.9; 19.0 a 22.0 ± 0.2° 2-theta.
10. Krystalická forma baricitinib hemifosfátu II podle nároku 8, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.0; 16.2; 18.5; 20.4; 22.9 a 26.0 ± 0.2° 2-theta.
11. Způsob přípravy krystalické formy baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I,

H₃PO₄ vyznačující se tím, že baricitinib a/nebo baricitinib fosfát je rozpuštěn a/nebo suspendován v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody.
12. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že baricitinib je rozpuštěn v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody, a poté je přidána kyselina fosforečná.
13. Způsob přípravy podle nároků 11 a 12, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) rozpuštění baricitinibu v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody,

b) přidání 85% vodného roztoku kyseliny fosforečné,

c) míchání vzniklé směsi,

d) izolování krystalické soli baricitinib fosfátu, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku c).
14. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že baricitinib fosfát je suspendován ve směsi rozpouštědel ethanol a voda a/nebo aceton a voda.
15. Způsob podle nároků 11 a 14, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) suspendování baricitinib fosfátu ve směsi rozpouštědel ethanol a voda a/nebo aceton a voda,

b) míchání suspenze, s výhodou při 50 °C a s výhodou po dobu 2 týdnů, « · • ·

c) izolování krystalické soli baricitinib hemifosfátu, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku b).
16. Použití krystalických forem dle nároků 1 až 10 k přípravě farmaceutické kompozice obsahující sůl baricitinibu s kyselinou fosforečnou a alespoň jeden farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.