CZ201682A3

CZ201682A3 - Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ201682A3
Application number: CZ2016-82A
Authority: CZ
Inventors: Luděk Ridvan; Hana Tožičková; Ondřej Dammer; Josef Beránek; Lukáš Krejčík; Jiří Mikšátko
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-02-15
Filing date: 2016-02-15
Publication date: 2017-08-23
Also published as: WO2017140283A1

Abstract

Řešení se týká solvatovaných krystalických forem olaparibu vzorce I, chemickým názvem 4-[3-[4-cyklopropylkarbonyl)piperazin-4-yl]karbonyl)-4-fluorofenyl]methyl(2H)ftalazin-1-onu, způsobu jejich přípravy a použití pro výrobu lékové formy. Použitým rozpouštědlem je aceton, 2-propanol, methylethylketon nebo lze použít směs uvedených rozpouštědel. Dále se řešení týká způsobu přípravy solvátu olaparibu.

Description

Dosavadní stav techniky

Olaparib, ve formě přípravku Lynparza®, je používán k léčbě některých typů rakoviny (např. vaječníků a vejcovodu). Syntéza olaparibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02004080976. Polymorfní forma A, která je použita v přípravku Lynparza, byla charakterizována v patentové přihlášce W02008047082. V patentové přihlášce W02009050469 pak byla popsána krystalická forma L.

V dokumentu Evropské lékové agentury z 23.10.2014 (EMA/CHMP/789139/2014) je zmíněno, že olaparib je látka s nízkou rozpustností a permeabilitou (biodostupností), a patří tedy v tzv. Biofarmaceutickém klasifikačním systému do skupiny 4. Olaparib vykazuje polymorfii, tj. krystaluje v různých modifikacích, které se mohou zásadně lišit svými fýzikálně-chemickými vlastnostmi. Krystalová modifikace olaparibu používaná v lékové formě může při výrobě a skladování přecházet na jinou, méně rozpustnou formu, což může mít za následek sníženou biodostupnost této účinné látky.

Je tedy zřejmé, že pro vývoj stabilní lékové formy jsou potřebné nové formy olaparibu s dobrou rozpustností a biodostupností.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou solvatované krystalické formy olaparibu. Rozpouštědla použitá pro přípravu solvátu patří podle doporučení Evropské lékové agentury (EMA/CHMP/ICH/82260/2006) mezi “Rozpouštědla s nízkým toxickým potenciálem“, jejichž bezpečná denní dávka může být až 50 mg nebo i vyšší (odstavec 4.3., Tab. 3).

Předmětem vynálezu jsou solvatované krystalické formy olaparibu, kdy je jako solvát tvořící rozpouštědlo použit aceton, 2-propanol, methylethylketon nebo směs těchto rozpouštědel. Molámí poměr olaparibirozpouštědlo v krystalické formě se může pohybovat v rozmezí 1:0,05 až 1:2, s výhodou 1:0,1 až 1:0,6. V případě, že solvát olaparibu obsahuje dvě různá rozpouštědla, molámí poměr obou rozpouštědel navzájem, tj. rozpouštědlo I : rozpouštědlu II, může být v rozmezí 4:1 až 1:4.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy solvatováných krystalických forem olaparibu, při kterém se olaparib rozpustí v acetonu, 2-propanolu, methylethylketonu nebo ve směsi těchto rozpouštědel za tepla a vzniklý roztok se pak ochladí a/nebo se částečně rozpouštědlo odpaří. S výhodou se připraví nasycený roztok při bodu varu daného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, který se ochladí na teplotu v rozmezí -20 až 30 °C. Při přípravě forem krystalizací z rozpouštědla dochází také k významnému navýšení chemické čistoty.

Dalším předmětem vynálezu je použití solvatováných krystalických forem olaparibu pro přípravu farmaceutické kompozice.

Solvatované formy olaparibu podle předloženého vynálezu jsou stabilní při teplotách do 100 °C. Při vyšších teplotách dochází kdesolvataci za vzniku formy A. Tyto formy jsou výhodné zejména z hlediska relativně vysoké rozpustnosti ve vodě.

Podrobný popis vynálezu

Předmětem vynálezu jsou solvatované krystalické formy olaparibu, kdy je jako solvát tvořící rozpouštědlo použit aceton, 2-propanol, methylethylketon nebo směs těchto rozpouštědel. Molámí poměr olaparib: rozpouštědlo v krystalické formě se může pohybovat v rozmezí 1:0,05 až 1:2, s výhodou 1:0,1 až 1:0,6. V případě, že solvát olaparibu obsahuje dvě různá rozpouštědla, molámí poměr obou rozpouštědel navzájem, tj. může být v rozmezí 4:1 až 1:4.

Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 7,2; 10,2; 15,3 a 21,2 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 11,9; 18,9 a 27,1 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 1. Molámí poměr olaparib:aceton byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,5. Stabilita formy olaparib.aceton byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad zhruba 120 °C.

Tab. 1: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.aceton

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,16	12,337	39,9
10,17	8,687	100,0
11,93	7,412	15,0
12,84	6,892	9,0
13,61	6,501	12,9
14,17	6,243	6,3
14,45	6,123	8,5
14,65	6,041	10,5
15,28	5,794	86,4
16,01	5,530	8,7
17,32	5,115	16,7
18,94	4,682	27,7
19,70	4,502	19,9
20,47	4,336	11,3
21,24	4,180	93,4
21,89	4,057	25,4
23,06	3,854	17,4
24,96	3,565	15,6
25,20	3,532	15,5
26,40	3,369	4,4
27,12	3,286	29,4
27,64	3,225	7,6
28,32	3,149	6,9
28,95	3,082	6,4

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
30,21	2,956	5,6
31,17	2,868	3,4
31,76	2,816	4,6
32,47	2,755	3,6
33,06	2,708	4,8
34,14	2,624	2,6
34,78	2,578	5,6
38,16	2,356	5,0

Solvatovaná krystalická forma olaparib.2-propanol je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 2. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,4; 15,4 a 21,4 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.2-propanol dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,3; 17,4; 19,1 a 27,3 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 2. Molární poměr olaparib:2propanol byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,5. Stabilita formy olaparib:2-propanol byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad 120 °C.

Tab. 2: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.2-propanol

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,30	12,106	23,0
10,37	8,522	82,0
12,05	7,337	15,6
13,03	6,789	9,3
13,79	6,415	14,8
14,57	6,076	9,4
15,39	5,754	100,0
16,20	5,466	8,8
17,39	5,096	29,1
19,08	4,647	29,8
19,90	4,458	23,7

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
20,53	4,324	8,3
20,94	4,239	9,4
21,41	4,146	79,9
21,63	4,104	38,5
22,04	4,030	28,2
23,30	3,815	19,5
25,11	3,544	12,6
25,41	3,502	14,7
26,51	3,359	5,5
27,27	3,268	22,0
27,96	3,189	8,4
28,29	3,153	5,9
29,00	3,077	7,2
30,48	2,930	6,4
31,09	2,875	3,3
31,96	2,798	4,1
33,29	2,690	4,2
34,98	2,563	6,3
38,22	2,353	4,5

Solvatovaná krystalická forma olaparib.methylethylketon je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 3. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,4; 15,5 a 21 ,3 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.methylethylketon dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,3; 12,2; 18,9; 25,1 a 27,2 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 3. Molámí poměr olaparib:methylethylketon byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,5. Stabilita formy olaparib.methylethylketon byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad 120 °C.

Tab. 3: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.methylethylketon

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,31	12,090	16,6
10,42	8,480	85,2
12,11	7,300	12,9
12,91	6,851	7,6
13,80	6,414	9,7
14,78	5,989	7,1
15,46	5,726	89,0
16,12	5,494	9,1
17,44	5,081	19,5
18,93	4,684	27,6
19,82	4,477	19,7
20,77	4,273	15,3
21,28	4,172	100,0
21,74	4,086	13,2
22,07	4,024	33,6
23,10	3,847	15,6
23,35	3,807	12,7
25,09	3,546	27,6
26,58	3,351	9,0
27,23	3,273	36,5
27,64	3,224	7,1
28,45	3,135	6,5
29,07	3,069	4,4
30,40	2,938	7,1
32,04	2,791	4,2
32,71	2,735	2,9
33,40	2,680	3,2
34,16	2,623	3,2
35,04	2,559	5,4

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
38,27	2,350	4,3

Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton.methylethylketon je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 4. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,2; 15,3 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton.methylethylketon dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,1; 11,9; 18,8; 24,9 a 27,5 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 4. Molámí poměr olaparib:aceton:methylethylketon byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,14:0,32. Stabilita formy olaparib.aceton.methylethylketon byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad 120 °C.

Tab. 4: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.aceton.methylethylketon

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [A]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,10	12,446	25,8
10,18	8,678	100,0
11,92	7,417	14,4
12,76	6,932	6,9
13,60	6,505	10,3
14,58	6,069	5,2
15,26	5,803	64,2
15,95	5,552	8,1
17,26	5,133	17,5
18,77	4,724	21,0
19,21	4,617	7,2
19,62	4,522	15,8
20,08	4,419	4,9
20,56	4,317	9,9
21,12	4,203	73,1
21,54	4,122	10,4

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
21,90	4,056	24,4
22,95	3,873	16,2
24,89	3,574	19,6
26,40	3,373	7,8
27,01	3,299	29,9
27,52	3,238	6,6
28,28	3,154	5,3
28,91	3,086	4,7
30,19	2,958	6,8
31,83	2,810	3,8
33,08	2,706	4,9
34,83	2,574	4,6
38,00	2,364	5,2

Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton.2-propanol je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 5. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,2; 15,2 a 21,2 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton.2-propanol dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,1; 11,9; 18,9; 24,9 a 27,0 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 5. Molámí poměr olaparib:aceton:2propanol byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,21:0,24. Stabilita formy olaparib.aceton.2-propanol byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad 120 °C.

Tab. 5: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.aceton.2 propanol

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,09	12,453	36,7
10,19	8,675	100,0
11,90	7,430	19,6
12,83	6,896	10,1

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
13,57	6,520	15,0
14,17	6,244	6,0
14,54	6,086	8,0
15,21	5,819	89,8
16,02	5,529	10,6
17,22	5,145	25,8
18,88	4,696	32,9
19,69	4,506	25,8
20,46	4,338	13,1
21,20	4,188	94,3
21,85	4,065	32,7
23,10	3,852	15,2
24,89	3,574	14,5
25,20	3,531	15,4
26,36	3,378	7,1
27,05	3,294	31,1
27,73	3,215	10,3
28,19	3,163	6,2
28,48	3,131	4,9
28,89	3,088	8,3
30,30	2,947	9,3
31,76	2,815	4,7
32,40	2,761	3,6
33,09	2,705	4,7
34,78	2,577	6,1
38,14	2,357	4,2

Solvatované krystalické formy podle předloženého vynálezu jsou výhodné zejména z hlediska relativně vysoké rozpustnosti ve vodě (Obr. 11). Rychlost rozpouštění nových krystalických forem, stejně jako koncentrace olaparibu dosažená po 10 minutách, je několikanásobně vyšší v porovnání s nesolvatovanou Formou A.

Solvatované krystalické formy olaparibu podle předloženého vynálezu lze získat krystalizací zodpovídajícího rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, tj. ochlazením, popř. zahuštěním (částečným odpařením) roztoku. S výhodou se připraví nasycený roztok při bodu varu daného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, který se ochladí na teplotu v rozmezí -20 až 30 °C.

Přehled obrázků

Obr. 1: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton

Obr. 2: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.2-propanol

Obr. 3: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.methylethylketon

Obr. 4: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton.methylethylketon

Obr. 5: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton.2-propanol

Obr. 6: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton

Obr. 7: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.2-propanol

Obr. 8: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.methylethylketon

Obr. 9: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton.methylethylketon

Obr. 10: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton.2-propanol

Obr. 11: Porovnání rozpustnosti různých krystalických forem olaparibu

Příklady provedení

Olaparib forma A byl připraven podle postupu uvedeném ve W02008047082, Příklad 1.

Příklad 1 Solvát olaparib.aceton

Olaparib (50 mg) byl rozpuštěn v acetonu (5 ml) za refluxu. Roztok byl pozvolna odpařen do sucha. Odparek byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Molámí poměr olaparib:aceton (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,5. XRPD: viz Obr. 1.

Příklad 2 Solvát olaparib.2-propanol

Olaparib (50 mg) byl rozpuštěn v 2-propanolu (2 ml) za refluxu. Roztok byl pozvolna odpařen do sucha. Odparek byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Molámí poměr olaparib:2-propanol (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,5. XRPD: viz Obr. 2.

Příklad 3

Solvát olaparib.methylethylketon

Olaparib (50 mg) byl rozpuštěn v methylethylketonu (3 ml) za refluxu. Roztok byl pozvolna odpařen do sucha. Odparek byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Molámí poměr olaparib.methylethylketon (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,5. XRPD: viz Obr. 3.

Příklad 4

Solvát olaparib.aceton

Olaparib (1 g) byl refluxován v acetonu (50 ml) 2 h. Část acetonu (cca 30 ml) byla oddestilována a roztok byl pozvolna ochlazen na 25 °C. Směs byla zfiltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,78 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:aceton (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,45.

Příklad 5

Solvát olaparib.2-propanol

Olaparib (1 g) byl refluxován v 2-propanolu (20 ml) 1 h. Po ochlazení na 25 °C byla směs zfiltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,95 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:2-propanol (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,55.

Příklad 6

Solvát olaparib.methylethylketon

Olaparib (1 g) byl refluxován v methylethylketonu (40 ml) za refluxu. Část 2-propanolu (cca 20 ml) byla oddestilována a roztok byl pozvolna ochlazen na 25 °C. Směs byla zfiltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,89 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:methylethylketon (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,47.

Příklad 7

Směsný solvát olaparib.aceton.2-propanol

Olaparib (1 g) byl refluxován ve směsi aceton/2-propanol (1:1, 20 ml) 1 h. Po ochlazení na 25 °C byla směs zfiltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,91 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:aceton:2-propanol (stanoveno pomocí 1HNMR): 1:0,21:0,24.

Příklad 8 Směsný solvát olaparib.aceton.methylethylketon

Olaparib (1 g) byl refluxován ve směsi aceton/methylethylketon (1:1, 20 ml) 1 h. Po ochlazení na 25 °C byla směs zfíltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,91 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:aceton:methylethylketon (stanoveno pomocí 1HNMR): 1:0,14:0,32.

Seznam analytických metod

Měřící parametry RTG: Difřaktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2-40° 20, velikost kroku: 0,02° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1/4°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂o průtoku 20 ml/min.

Záznamy nukleární magnetické rezonance (NMR) byly naměřeny na přístroji Bruker Avance III 500 MHz se sondou prodigy. 10 mg vzorku bylo rozpuštěno v 0,6 ml deuterovaného dimethylsulfoxidu (DMSO-d₆) a měřeno za pokojové teploty s počtem skenů NS = 4. Spektra byla zpracována v programu Bruker Top Spin 3.2.

Disoluce (rychlost rozpouštění) byly naměřeny na přístroji na disolučním přístroji Sotax AT-7. Disoluce byla provedena v 150 ml roztoku o pH 2,0 (lOmM HC1), při konstantní rychlosti míchání 125 RPM. Vzorky byly odebrány v 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného olaparibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik 200 při vlnové délce 263 nm s použitím 5 mm kyvet.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Olaparib ve formě solvátu vzorce I s acetonem, 2-propanolem, methylethylketonem nebo směsného solvátu s různým poměrem těchto rozpouštědel.
2. Olaparib ve formě solvátu podle nároku 1, přičemž molámí poměr olaparibrozpouštědlo je v rozmezí 1:0,05 až 1:2, s výhodou 1:0,1 až 1:0,6.
3. Olaparib ve formě solvátu podle nároku 1, přičemž směsný solvát obsahuje dvě různá rozpouštědla a molámí poměr rozpouštědla I: rozpouštědlo lije v rozmezí 4:1 až 1:4.
4. Olaparib ve formě solvátu podle nároků 1 a 2, přičemž rozpouštědlem je aceton.
5. Olaparib ve formě solvátu podle nároků 1 a 2, přičemž rozpouštědlem je 2-propanol.
6. Olaparib ve formě solvátu podle nároku 1 a 2, přičemž rozpouštědlem je methylethylketon.
7. Olaparib ve formě solvátu podle nároků 1 a 3, přičemž rozpouštědly jsou aceton a methylethylketon.
8. Olaparib ve formě solvátu podle nároků 1 a 3, přičemž rozpouštědly jsou aceton a 2propanol.
9. Způsob přípravy olaparibu ve formě solvátu charakterizovaného v nárocích 1 až 8 vyznačující se tím, že se olaparib rozpustí v acetonu, 2-propanolu, methylethylketonu nebo ve směsi rozpouštědel, kterou tvoří aceton a methylethylketon nebo aceton a 2propanol, při teplotě varu rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel a vzniklý roztok se ochladí a/nebo se částečně rozpouštědlo odpaří.
10. Způsob přípravy solvátu olaparibu podle nároku 9 vyznačující se tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -20 až 30 °C.
11. Použití solvátu olaparibu podle nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutické kompozice.