CZ2014471A3

CZ2014471A3 - Způsob přípravy vortioxetinu

Info

Publication number: CZ2014471A3
Application number: CZ2014-471A
Authority: CZ
Inventors: Robert Klvaňa; Stanislav Rádl; Jindřich Richter
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2014-07-08
Filing date: 2014-07-08
Publication date: 2016-01-20
Also published as: WO2016004908A1; US20170204074A1; US9920021B2; EP3166926A1

Abstract

Řešení se týká nového způsobu přípravy 1-[2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazinu vzorce I, známého pod názvem vortioxetin. Vortioxetin je moderním atypickým antidepresivem používaným ve formě hydrobromidu pod chráněným názvem Brintellix. Způsob přípravy 1-(2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)fenyl)piperazinu vzorce I nebo jeho soli, zahrnuje reakci 2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)benzenaminu vzorce XI, kde Me je methyl, s vhodným prekursorem tvorby piperazinového kruhu vzorce XII, kde LG je odstupující skupina a R je vodík nebo chránící skupina, ve vhodném organickém rozpouštědle, přičemž reakce je provedena bez přítomnosti báze v neutrálním nebo kyselém prostředí.

Description

Způsob přípravy vortioxetinu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy 1-(2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazinu vzorce I

(I) známého pod názvem vortioxetin. Vortioxetin je moderním atypickým antidepresivem používaným ve formě hydrobromidu pod chráněným názvem Brintellix.

Dosavadní stav techniky

V základním patentu WO 2003029232 je popsána příprava vortioxetinu vzorce I s využitím reakce na pevné fázi, kdy piperazin vázaný na pevné fázi reaguje s hexafluorofosfatem eta(6)-l,2-dichlorbenzen-eta(5)-cyklopentadienylželeza v přítomnosti potaše (K₂CO₃) vTHF za vzniku V, V'-disubstituováného piperazinu vzorce II. Tato látka pak kondenzuje se sodnou solí 2,4-dimethylthiofenolu vzorce III, připravenou in situ z příslušného thiofenolu a NaH. Tato kondenzace se provádí fotochemicky a následným odštěpením z pevné fáze pomoci trifluoroctové kyseliny je uvolněn vortioxetin. Celkový výtěžek popsané reakce je 17% (Schéma 1), čistota (UV, ELSD) 95%, 100 /o.

Schéma 1

V patentu WO 2007/144005 je popsána strategie vycházející z 2-bromjodobenzenu vzorce IV a 2,4-dimethylthiofenolu vzorce III, které za přítomnosti vhodných katalyzátorů poskytnou 1(2-bromfenylsulfanyl)-2,4-dimethylbenzen vzorce V. Ten lze také připravit couphngem 1jod-2,4-dimethylbenzenu vzorce Via nebo l-brom-2,4-dimethylbenzenu vzorce VIb s 2brombenzenthiolem vzorce VII. Arylbromid vzorceV je poté reakcí s piperazinem v přítomnosti vhodného katalytického systému, typicky v přítomnosti Pd(dba)₂, BINAP a tBuONa převeden na bázi vortioxetinu vzorce I. Místo piperazinu lze použit take A-Bocpiperazin, který poskytne intermediát vzorce VII, po jehož odchránění se získá vortioxetin vzorce I (Schéma 2).

Boc (Vil)

Schéma 2

V patentu WO 2007/144005 je také popsána syntéza intermediátuvzorce VII uvedáná ve Schématu 3, spočívající v reakci 2-bromjodbenzenu vzorce IV s V-Boc-piperazinem za použití vhodného katalytického systému, poskytující intermediát vzorce VIII, jehož dalším kaplingem s thiolem vzorce III se získá intermediát vzorceVII.

Předkládaný vynález, týkající se nového postupu přípravy vortioxetinu vzorce I, v porovnaní se známým stavem techniky, přináší výhodu přípravy vortioxetinu o vysoké čistotě (99,8%), navíc za použití levných výchozích látek. Navrhnutý postup je proto výhodný i z ekonomického hlediska pro průmyslové využití a je jednoduše reprodukovatelný.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob přípravy vortioxetinu vzorce I spočívající v reakci thiolu vzorce III s vhodným 2-nitrohalobenzenem vzorce IX, s výhodou s levným 2nitrochlorbenzenem vzorce IXb, v přítomnosti báze, s výhodou hydroxidu sodného, za vzniku nitroderivátu vzorce X. V dalším stupni je intermediát vzorce X redukován na aminodenvat vzorce XI. V následujícím stupni je pak zkonstruován piperazinový kruh reakci s vhodným prekursorem vzorce XII majícím dvě snadno odstupující skupiny (LG), ve vhodném rozpouštědle, s výhodou bez přítomnosti báze v neutrálním nebo kyselém prostředí. Atom dusíku v takovém prekursoru může být chráněn vhodnou chránící skupinou (PG), vtom případě reakcí vzniklý intermediát vzorce XIII je následně odchráněn a poskytne vortioxetin vzorce I. Jako prekursory vzorce Xllb mající atom dusíku chráněný vhodnou chránící skupinou PG lze s výhodou použít látky mající jako LG halogenidy nebo sulfonaty a jako chránící skupiny COOR‘, kde R‘ je (ne)rozvětvený C1-C5 alkyl, s výhodou ethoxykarbonyl nebo butyloxykarbonyl (Boe). S výhodou lze použít vhodné prekursory s nechráněným atomem N vzorce Xlla, kdy reakce poskytuje přímo vortioxetin vzorce I. Výhodnými se ukázaly látky mající jako LG atomy Cl, Br, I a skupiny OMs, OTs, nejvýhodnější je pak bis(2-chlorethyl)amin, respektive jeho soli (Schéma 4).

(IXa) X = F (IXb) X = Cl (IXc) X = Br (IXd) X = I

(Xlla)

(Xlla) R = H (Xllb) R = PG (Xllaa) R = H, LG = Cl (Xllba) R = Boc, LG = Cl

Schéma 4

Podrobný popis vynálezu:

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob přípravy vortioxetinu vzorce vzorce I spočívající v reakci thiolu vzorce III s vhodným 2-nitrohalobenzenem vzorce IX, s výhodou s levným 2nitrochlorbenzenemvzorce IXb, v přítomnosti báze za vzniku nitroderivátu vzorce X. Jako vhodné báze lze použít alkoholáty alkalických kovů (například methanolát sodný, methanolat draselný, ethanolát sodný, ethanolát draselný, nebo W-butanolát draselný), nebo alkalické hydroxidy (například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid česný, hydroxid bamatý). Při použití těchto bází je možné nejprve z příslušného thiolátu připravit některým z obecne známých postupů příslušnou sůl a tu poté použít k reakci s nitroderivátem vzorce IX, nebo lze sůl s použitím uvedených basí generovat in situ. S výhodou lze jako báze použit uhličitany nebo hydrogenuhličitany (uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a příslušnou sůl generovat in situ v reakční směsi. Reakci lze provádět bez přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, s výhodou ale i v přítomnosti takových látek, například kvartemích amomových soli (napr. tetrabutylamonium-bromidu, tetrabutylamonium-hydrogensulfátu), crownetheru (například 18-crown-6, 15-crown-5).

Redukce nitroderivátu (X) na aminoderivát vzorce XI lze provádět za podmínek známých pro tuto klasickou reakci. Pro tuto reakci se osvědčila redukce kovy (Fe, Zn, Sn) v kyselem prostředí při použití různých kyselin (HC1, H₂SO₄, H₃PO₄), redukce solemi kovů (SnCl₂, FeSO₄), ale také další redukční činidla obecně známá pro tuto reakci. Další možnosti je použit pro redukci nitroskupiny katalytickou hydrogenaci nebo transfer-hydrogenaci na vhodném katalyzátoru (např. hydrazin + aktivní uhlí + FeCl₃). Vzhledem k přítomnosti atomu síry v molekule intermediátu (X) je výběr vhodných katalyzátorů poněkud zúžen. Byl proveden screening katalytické hydrogenace a transfer-hydrogenace s použitím různých katalyzátoru na bázi Pt, Pd, Ni, Fe a Co na různých nosičích v řadě rozpouštědel. Nejlepší výsledky byly dosaženy s několika šaržemi komerčních katalyzátorů založených na Ni v rozpouštědlech zahrnujících alkoholy s výhodou C1-C5 (výhodně methanol, ethanol) a C1-C5 estery (výhodně ethylacetát, isopropylacetát, ethylpropionát).

Pro následnou reakci aminoderivátu (XI) sprekursory tvorby piperazinového jádra vzorce XII jsme vyzkoušeli několik možných sloučenin vzorce XII, zahrnující V-nesubstituovane deriváty vzorce Xlla i příslušné V-chráněné látky vzorce Xllb. Reakci lze provádět v radě rozpouštědel, s výhodou v aromatických rozpouštědlech jako chlorbenzen, xylen, toluen, α,α,α-trifluortoluen při teplotě v rozmezí 100-140 °C, s výhodou při teplote 103-111 C s použitím 1-1,2 ekvivalentu prekursoru vzorce XII na 1 ekvivalent aminoderivatu vzorce XI. Zvláště výhodné je použití 1 až 1,1 ekvivalentů prekursoru vzorce XII a reakci provést v přítomnosti alkalického jodidu (Lil, Nal, KI) nebo Bu₄NI, s výhodou v přítomnosti Nal a KI. Reakci je vhodné provádět v neutrálním nebo kyselém prostředí, coz vede ke smzem obsahu nečistot.

Vortioxetin vzorce I lze s výhodou izolovat ve formě vhodných solí, například ve forme dobré krystalického 4-chlorbenzoátu nebo 3,5-dinitrobenzoátu, které vykazují dobré krystalizační a čistící vlastnosti i vysokou stabilitu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustruji zlepšení postupu podle vynálezu mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Pojmem laboratorní teplota se rozumí teplota mezi 15 °C a 30 °C; výhodně teplota mezi 20 a °C.

Pojmem solanka se rozumí nasycený roztok chloridu sodného.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)nitrobenzenu (X) l-Chlor-2-nitrobenzen vzorce IXb, (116 g; 739 mmol) se rozpustí vEtOH (550 ml) při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku se přidá 2,4-dimetylthiofenol (100 ml; 739 mmol) a roztok NaOH (30 g; 750 mmol) ve 100 ml destilované vody. Reakční směs se ohřeje na 50 °C během 1 hodiny a poté se tato teplota udržuje další 4 hodiny, během kterých se vylučuje žlutá suspenze produktu. Produkt se po ochlazení suspenze na 15 °C odfiltruje a promyje 50 ml 80% ethanolu a 100 ml 70% ethanolu. Výtěžek jasně žlutého produktu je 191 g (100 %). Bod tání 85,9-88,0 °C. *HNMR (DMSO-J₆,250 MHz) δ 8,25 (d, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,18 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,23 (s, 3H). HPLC 99,8 %.

Příklad 2

Příprava 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenaminu vzorce XI

2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)nitrobenzen vzorce X, (5 g; 19,3 mmol) se suspenduje v ethanolu (40 ml). K suspenzi se přidá hydrazin monohydrát (3 ml; 60 mmol) a aktivní uhlí (80 mg). Do míchané suspenze se při laboratorní teplotě přikape roztok FeCl₃-6H₂O (0,2 g; 0,7 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs se zahřeje k mírnému reflexu. Po 12 hodinách je konverze >98 %.

Příklad 3

Příprava 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenaminu vzorce XI

Do autoklávu se předloží 2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)nitrobenzen vzorce X, (25,9 g; 100 mmol), přidá se 250 ml metanolu a 3,9 g Raney-Ni. Směs se hydrogenuje při tlaku 2 000 kPa při 50 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 °C, odfiltruje se katalyzátor a filtrační koláč se promyje 20 ml methanolu. Methanol se odpaří a získá se olejovitý produkt ve výtěžku 99 %; HPLC 99,2 %.

Příklad 4

Příprava 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochloridu vzorce XI.(HC1)

Do autoklávu se předloží 2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)nitrobenzen vzorce X, (8,0 g; 30,85 mmol), přidá se 80 ml ethylacetátu a 0.80 g Pd/C (10 %). Směs se hydrogenuje při tlaku 300400 kPa při 20 °C 24 h. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku se přidá 10 ml roztoku HC1 v ethanolu a následně 60 ml diethyletheru. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje diethyletherem. Získá se 7,73 g bílých krystalů (výtěžek 94 %) s HPLC čistotou 99,3 %.

Příklad 5

Příprava 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochloridu vzorce XI. (HC1)

2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)nitrobenzen vzorce X, (5 g; 19,3 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a přidá se Raney-Ni (1 g). Dobře míchaná suspenze se hydrogenuje při laboratorní teplotě a tlaku vodíku 2 000 kPa po dobu 20 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru se k filtrátu přidá 3M HC1 v methyl-terc-buthylether (MTBE) (10 ml). Vyloučený hydrochlorid požadovaného produktu se izoluje filtrací. Výtěžek 4,3 g (84 %); HPLC 99,2 %. H NMR (dimethylsulfoxid (DMSO-ík, 250 MHz) δ 8,62 (s, 3H); 7,44 (d,lH); 7,29 (t, 1H); 7,06 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).

Příklad 6

2-Chlomitrobenzen vzorce IXb, (4,5 g; 29 mmol) se rozpustí v EtOH (25 ml) při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku se přidá 2,4-dimetylthiofenol vzorce III, 4 g; 29 mmol) a roztok NaOH (1,2 g; 30 mmol) ve 2 ml destilované vody. Reakční směs se ohřeje na 50 °C během 1 hodin a poté se tato teplota udržuje další 4 hodiny, během kterých se vylučuje žlutá suspenze produktu. K suspenzi se přidá Fe prach (10pm; 4,5 g) a koncentrovaná HC1 (0,16 ml). Suspenze se za míchání mírně refluxuje 12 hodin. Vzniklé Fe kaly se odfiltrují a dobře promyjí etanolem. Spojené filtráty se zahustí, záhustek se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a přidá se koně. HC1 (2,4 ml). Vyloučený hydrochlorid se odfiltruje a dobře promyje ethylacetátem. Výtěžek produktu 5,2 g (výtěžek 67 %), HPLC 98,5 %.

Příklad 7

Příprava 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochloridu vzorce XI. (HCI) l-Chlor-2-nitrobenzen vzorce IXb, (34,8 g; 22,2 mmol) se rozpustí vEtOH (165 ml) při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku se přidá 2,4-dimetylthiofenol vzorce III, (30 ml; 22 mmol) a roztok NaOH (9 g; 22,5 mmol) v 16 ml destilované vody. Reakční směs se ohřeje na 50 °C během 1 h a poté se tato teplota udržuje další 4 hodiny, během kterých se vylučuje žlutá suspenze produktu. K suspenzi se přidá Raney-Ni (4 g) a za míchání se přikape hydrazin hydrát (16 ml) takovou rychlostí, aby reakční směs jen mírně vřela. Během reakce se veškerá výchozí nitrolátka rozpustí a reakční směs se zcela odbarví. Katalyzátor se odfiltruje a dobré promyje etanolem. Spojené filtráty se zahustí a záhustek se rozpustí v etylacetátu (400 ml). Do roztoku se přidá konc. HCI (20 ml). Vyloučený hydrochlorid se odfiltruje a dobře promyje ethylacetátem. Výtěžek produktu 49 g (80,5 %), HPLC 99,0 %

Příklad 8

Příprava l-[2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin 3,5-dinitrobenzoatu vzorcel.(DNB) 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochlorid vzorce XL(HC1, 1,5 g; 5,643 mmol) je suspendován ve směsi 45 ml MTBE a 15 ml vody. Poté je přidán uhličitan sodný (1,2 g) a směs je míchána 1 h za laboratorní teploty. Reakční směs je převedena do dělící nálevky a řádně protřepána. Po oddělení fází je extrakce opakována s 2x 15 ml MTBE. Spojené organické fáze jsou promyty 10 ml vody, vysušeny síranem sodným a odpařeny. K získané volné bázi je po rozpuštění v 15 ml α,α,α-trifluortoluenu přidán to-(2-chlorethyl)amm hydrochlorid vzorceXIIaa, (1,01 g; 5,659 mmol) a Nal (846 mg) a reakční směs je refluxována 61 h v argonové atmosféře. Poté je při 40 °C přidán roztok Na₂CO₃ (2.1 g) ve 20 ml vody a směs je během 30 minut ochlazena na 20 °C a poté míchána 1 h. Volná báze vortioxetinu je vyextrahována několikrát MTBE a extrakt je po promytí solankou (2x) a vodou (lx) vysušen síranem hořečnatým. K zahuštěnému roztoku báze je přidán roztok 3,5 dinitrobenzoové kyseliny (1,20 g) v 10 ml vroucího EtOAc. Směs je zahřáta kreíluxu, pozvolně ochlazena na 20 °C, poté míchána 1 h při této teplotě a ponechána přes noc v lednici. Vyloučená sůl je odfiltrována, promyta ledovým EtOAc a vysušena. Bylo získáno 2,05 g světle žlutých krystalů (výtěžek 71 %) s HPLC čistotou 98.1 %. ^lH NMR (DMSO-7₆, 500 MHz) 8,94 (s, 2H); 8,83 (s, 1H); 7,35 (d, 1H, 7=7,81); 7,25 (s, 1H); 7,05-7,20 (m, 3H), 6,92-7,02 (m, 1H); 6,43 (d, 1H, 7=7,71); 3,11-3,32 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,25 (s, 3H).

Příklad 9

Příprava l-[2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin 3,5-dinitrobenzoátu vzo/írce

L(DNB)

Směs 2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochloridu vzorce XI.(HC1, 1,5 g; 5,643 mmol), ůzs-(2-chlorethyl)amin hydrochloridu vzorce Xllaa, (1,01 g; 5,659 mmol), Nal (846 mg), Na₂CO3 (3 g) a α,α,α-trifluortoluenu (15 ml) je refluxována 61 h v argonové atmosféře. Poté je při 40 °C přidáno 30 ml vody a směs je během 30 minut ochlazena na 20 °C a poté míchána při této teplotě 1 h. Volná báze vortioxetinu je vyextrahována několikrát MTBE a extrakt je po promytí solankou (2x) a vodou (Ix) vysušen síranem hořečnatým. K zahuštěnému roztoku báze je přidán roztok 3,5-dinitrobenzoové kyseliny (1,20 g) v 10 ml vroucího EtOAc. Směs je zahřáta k refluxu, pozvolně ochlazena na 20 °C, poté míchána 1 h při této teplotě a ponechána přes noc v lednici. Vyloučená sůl je odfiltrována, promyta ledovým EtOAc a vysušena. Získáno 1,74 g světle žlutých krystalů sHPLC čistotou 95 % (výtěžek 60 %).

Příklad 10

Příprava l-[2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin 4-chlorbenzoátu vzorce I.(PCB) 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochlorid vzorce XL(HC1, 15 g, 56,43 mmol) je suspendován ve směsi 37 ml toluenu a 60 ml vody. Po přidání 12 g uhličitanu sodného je směs míchána 1 h za laboratorní teploty. Reakční směs je přelita do dělící nálevky a řádně protřepána. Oddělená vodná fáze je extrahována Ix 18 ml toluenu. Spojené organické fáze jsou převedeny do reaktoru (baňka vypláchnuta 8+5 ml toluenu), následně je přidán bis-(2chlorethyl)amin hydrochlorid (Xllaa, 10,95 g; 61,35 mmol) a 7,03 g (42,325 mmol) KI a reakční směs je refluxována 30 h v dusíkové atmosféře. Poté je při 35 °C přidáno 90 ml solanky a 18 ml 30 % NaOH a směs je míchána 20 minut při uvedené teplotě a poté ponechána stát přes noc při 35 °C. Fáze jsou odděleny a vodná vrstva protřepána při 35 °C 2x ml toluenu. Spojené organické fáze jsou promyty 2x 30 ml thiosíranu sodného a 2x 30 ml vody. Poté je přidáno 8,44 g kyseliny 4-chlorbenzoové a směs je zahřáta k refluxu, postupné ochlazena na 20 °C a ponechána přes noc v lednici. Vyloučený 4-chlorbenzoat vortioxetinu (I.PCB) je promyt toluenem a rekrystalován z toluenu a následně z ethanolu. Získáno 12,8 g bílých krystalů (výtěžek 50 %) s HPLC čistotou 99,8 /o.

Příklad 11

Příprava 1-(2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin 4-chlorbenzoátu vzorce L(PCB)

2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochlorid vzorce XL(HC1, 15 g, 56,43 mmol) je suspendován ve směsi 37 ml toluenu a 60 ml vody. Po přidání 12 g uhličitanu sodného je směs míchána 1 h za laboratorní teploty. Reakční směs je přelita do dělící nálevky a radne protřepána. Oddělená vodná fáze je extrahována Ix 18 ml toluenu. Spojene organické fáze jsou převedeny do reaktoru (baňka vypláchnuta 8+5 ml toluenu), následně je přidán ŤV-Bocbis(2-chlorethyl)amin vzorce Xllba, (14,86 g; 61,35 mmol) a 7,03 g (42,325 mmol) Kl a reakční směs je refluxována 30 h v dusíkové atmosféře. Poté je při 35 °C přidáno 90 ml solanky a 18 ml 30 % NaOH a směs je míchána 20 minut při uvedené teplotě a poté ponechána stát přes noc při 35 °C. Fáze jsou odděleny a vodná vrstva protřepána při 35 °C 2x 45 ml toluenu. Spojené organické fáze jsou promyty 2x 30 ml thiosíranu sodného a 2x 30 ml vody. Poté je přidáno 8,44 g kyseliny 4-chlorbenzoové a směs je zahřáta k refluxu, postupné ochlazena na 20 °C a ponechána přes noc v lednici. Vyloučený 4-chlorbenzoát vortioxetinu (I.PCB) je promyt toluenem a rekrystalován z toluenu a následně z ethanolu. Získáno 12,9 g bílých krystalů (výtěžek 50 %) s HPLC čistotou 99.7%.

Příklad 12

Příprava 1-(2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin 4-chlorbenzoátu (I.PCB)

Do autoklávu se předloží 2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)nitrobenzen vzorce X, (14,63 g; 56,43 mmol) přidá se 125 ml methanolu a 2,2 g Ra-Ni. Směs se hydrogenuje při tlaku 2 000 kPa při 50 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 °C, odfiltruje se katalyzátor a filtrační koláč se promyje methanolem. Methanol se odpaří a olejovitý produkt se 3x kodestiluje s toluenem. Získaný 2-(2,4-dimethylfenylthio)benzenamin vzorce XI se rozpustí v 68 ml toluenu, přidá se ůz5-(2-chlorethyl)amin hydrochlorid vzorce Xllaa, (10,95 g; 61,35 mmol) a 7,03 g (42,325 mmol) Kl a reakční směs se refluxuje 30 h v dusíkové atmosféře. Poté je při 35 C přidáno 90 ml solanky a 18 ml 30 % NaOH a směs je míchána 20 minut při uvedene teplote a pote ponechána stát přes noc při 35 °C. Fáze jsou odděleny a vodná vrstva protřepána při 35 °C 2x 45 ml toluenu. Spojené organické fáze jsou promyty 2x 30 ml thiosíranu sodného a 2x 30 ml vody. Poté je přidáno 8,44 g kyseliny 4-chlorbenzoové a směs je zahřáta k refluxu, postupné ochlazena na 20 °C a ponechána přes noc v lednici. Vyloučený 4-ehlorbenzoát vortioxetinu (LPCB) je promyt toluenem a rekrystalován z toluenu a následně z ethanolu. Získáno 12,8 g bílých krystalů (50 %) s HPLC čistotou 99,8 %.

Příklad 13

Příprava 1-(2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin hydrochloridu (LHC1)

2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochlorid vzorce XI.(HC1, 1,5 g; 5,643 mmol) byl suspendován ve směsi 45 ml MTBE a 15 ml vody. Po přidání 1,2 g uhličitanu sodného je směs míchána 1 h za laboratorní teploty. Reakční směs je přelita do dělící nálevky a radne protřepána. Fáze jsou odděleny a extrakce je opakována 2x 15 ml MTBE. Spojené organické fáze jsou promyty 10 ml vody, vysušeny síranem sodným a odpařeny. Získana volna baze je rozpuštěna v 15 ml chlorbenzenu, je přidáno 1,01 g (5,643 mmol) &w-(2-chlorethyl)amin hydrochloridu vzorce XHaa a reakční směs je refluxována 72 h v argonové atmosféře. Po ochlazení na laboratorní teplotu a přidání 50 ml diethyletheru je vyloučený produkt odfiltrován. Získáno 1,89 g titulní sloučeniny (výtěžek 72 %) s HPLC čistotou 90 %.

Příklad 14

Příprava 1-(2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazinu vzorce I. 2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)benzenamin hydrochlorid vzorce XI.(HC1, 15 g; 56,43 mmol) je suspendován ve směsi 37 ml toluenu a 60 ml vody. Po přidání 12 g uhličitanu sodného je směs míchána 1 h za laboratorní teploty. Reakční směs je přelita do dělící nálevky a radne protřepána. Oddělená vodná fáze je extrahována lx 18 ml toluenu. Spojene organické fáze jsou převedeny do reaktoru (baňka vypláchnuta 8+5 ml toluenu), následně je pndan ůzs-(2chlorethyl)amin hydrochlorid vzorce XHaa, (10,95 g; 61,35 mmol) a 7,03 g (42,325 mmol) KI a reakční směs je refluxována 30 h v dusíkové atmosféře. Poté je při 35 C přidáno 90 ml solanky a 18 ml 30 % NaOH a směs je míchána 20 minut při uvedené teplote a pote ponechána stát přes noc při 35 °C. Fáze jsou odděleny a vodná vrstva protřepána při 35 °C 2x 45 ml toluenu. Spojené organické fáze jsou promyty 2x 30 ml thiosíranu sodného a 2x 30 ml vody. Po zahuštění a následné krystalizaci získáno 9,26 g titulní sloučeniny (výtěžek 55 %) s HPLC čistotou 95,0 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 1 -(2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)fenyl)piperazmu vzorce I nebo jeho soli

Me

H kde Me je methyl vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)benzenammu vzorce XI

Me (XI)

NH₂ Me kde Me je methyl s vhodným prekursorem tvorby piperazinového kruhu vzorce XII,

LG (XII)

R-N LG kde LG je odstupující skupina a R je vodík nebo chránící skupina, ve vhodném organickém rozpouštědle.
2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce je provedena bez přítomnosti báze v neutrálním nebo kyselém prostředí.
3. Způsob přípravy podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že odstupující skupina LG je vybrána z Cl, Br, I, OMs, OTs a chránící skupina je COOR‘, kde R‘ je nerozvětvená nebo rozvětvená C1-C5 alkylskupina, s výhodou ethoxykarbonyl nebo butyloxykarbonyl Boc.
4. Způsob přípravy podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že se jako prekursory piperazinového jádra používají IV-nesubstituované deriváty vzorce Xlla,

(Xlla) kde LG je odstupující skupina, s výhodou to-(2-chlorethyl)amin, nejlépe ve formě hydrochloridu nebo se jako prekursory piperazinového jádra používají Ochráněné deriváty vzorce Xllb,

LG (Xllb)

R-N LG kde LG je odstupující skupina, R je COOR‘, kde R‘ je (ne)rozvétvená C1-C5 alkylskupina, s výhodou TV-Boc-óz.s'-(2-chlorethyl)amin.
5.

Způsob přípravy podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, ze organické rozpouštědlo je aromatické rozpouštědlo vybrané z řady chlorbenzen, xylen, toluen, α,α,α-trifluortoluen nebo jejich směsi.
6.

Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 2-(2,4dimethylfenylsulfanyl)benzenaminu vzorce XI s 1-1,2 ekvivalenty bis-(2chlorethyl)amin hydrochloridu vzorce XHaa v toluenu při teplote 103-111 C.
7.

Způsob přípravy podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že aminodenvát vzorce XI je připraven redukcí nitro sloučeniny vzorce X,

(X) kde Me je methyl.
8. Způsob přípravy podle nároku 7 vyznačující se tím, že redukce nitro sloučeniny vzorce X je prováděna kovy vybranými zFe, Zn, Sn, solemi kovů nebo katalytickou hydrogenací či transfer-hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi Pt, Pd, Ni, Fe, Co ve vhodném rozpouštědle vybraném z C1-C5 alkoholů a esterů
9. Způsob přípravy podle nároku 8 vyznačující se tím, že redukce nitrosloučeniny vzorce X je prováděna hydrogenací na Raney-Ni v methanolu, ethanolu, ethylacetátu, isoproylacetátu, ethylpropionátu nebo jejich směsi.
10. Způsob přípravy podle nároku 7 vyznačující se tím, že příprava nitrosloučeniny vzorce X zahrnuje reakci thiolu vzorce III

HS

Me

Me kde Me je methyl s 2-nitrohalobenzenem (IX), (IX)

NO₂ kde X je vybráno z řady F, Cl, Br, I, v přítomnosti báze vybrané z alkoholátů alkalických kovů, alkalických hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanu alkalických kovu.
11. Způsob přípravy podle nároku 10 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci thiolu vzorce III s l-chlor-2-nitrobenzenem vzorce IXb

Cl (IXb)

NO₂ s použitím hydroxidu sodného v ethanolu.
12. Sloučenina 2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)nitrobenzen vzorce X.
13. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že získaný vortioxetin je převeden na sůl s kyselinou vybranou z 3,5-dinitrobenzoová a 4-chlorbenzoová.
14. l-[2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin 4-chlorbenzoát.
15. 1-(2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin 3,5-dinitrobenzoát.
16. Použití soli získané způsobem podle nárokul3 nebo podle nároku 14 az 15 k přípravě Vortioxetinu.