[go: up one dir, main page]

CZ20031902A3 - Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 - Google Patents

Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 Download PDF

Info

Publication number
CZ20031902A3
CZ20031902A3 CZ20031902A CZ20031902A CZ20031902A3 CZ 20031902 A3 CZ20031902 A3 CZ 20031902A3 CZ 20031902 A CZ20031902 A CZ 20031902A CZ 20031902 A CZ20031902 A CZ 20031902A CZ 20031902 A3 CZ20031902 A3 CZ 20031902A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
yloxy
carbonyl
amino
Prior art date
Application number
CZ20031902A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert James Chambers
Thomas Victor Magee
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20031902A3 publication Critical patent/CZ20031902A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
Oblast techniky
Vynález se týká etherových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory isozymů PDE4.
Dosavadní stav techniky
1.0 Související ještě nevyřízené přihlášky
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB98/00315, která byla podána 10. března 1998 a zveřejněna jako WO 98/45268 15. října 1998 a jí odpovídající US přihlášce, podané rovněž 10. března 1998, nárokující prioritu z přihlášky 60/043403, podané 4. dubna 1997 (nyní opuštěné), jsou popsány nikotinamidové deriváty s biologickou aktivitou selektivních inhibitorů isozymů PDE4D, které jsou tudíž užitečné při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů. V těchto přihláškách však není uvedeno nic, co by mohlo odborníka v tomto oboru vést k předpokladu, že nové sloučeniny podle tohoto vynálezu budou vykazovat tak vysokou inhibiční selektivitu pro isozymy PDE4D.
V ještě nevyřízené přihlášce 09/345 185, která byla podána 30. června 1999, nárokující prioritu z přihlášky 60/105 120, podané 21. října 1998, jsou popsány sloučeniny a způsoby pro výrobu N-substituovaných derivátů nikotinamidu. Tyto sloučeniny a způsoby se však liší od sloučenin a způsobů podle tohoto vynálezu.
• · • · · » ···«
Ve stejný den jako tato přihláška byly pod naším číslem PC11712, PC11848, PC11893, PC11894, PC11895 a PC11897, které se týkají jiných tříd nikotinamidových derivátů užitečných jako inhibitory isozymů PDE4. Tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich popisu do tohoto textu.
2.0 Obecný kontext vynálezu
35'-cyklický nukleotid fosfodiesterasy (PDE) zahrnují rozsáhlou třídu enzymů, které se dělí na alespoň 11 různých rodin, které se navzájem liší strukturně, biochemicky a farmakologicky. Enzymy v rámci jedné rodiny jsou obecné označovány jako isoenzymy, či isozymy. Tuto třídu tvoří celkem více než 15 genových produktů, a k další diversitě vede různé sestřihové a postranslační zpracování těchto genových produktů. Vynález se týká čtyř genových produktů ze čtvrté rodiny fosfodiesteras, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D. Tyto enzymy jsou souhrnně označovány jako isoformy či podtypy rodiny isozymů PDE4. V dalším textu bude provedena podrobnější diskuse organizace genomu, molekulární struktury, enzymatické aktivity, sestřihu, transkripční regulace a fosforylace, distribuce a exprese a selektivní inhibice podtypů isozymů PDE4.
PDE4 jsou charakterizovány selektivní, vysoce afinitní hydrolytickou degradací druhého posla, cyklického nukleosidu, kterým je adenosin 31,51-cyklický monofosfát (cAMP) a citlivostí na inhibici rolipramem. V posledních letech byla vyvinuta řada selektivních inhibitorů PDE, a pozitivní farmakologické účinky na bázi této inhibice byly prokázány na různých modelech. Viz například Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79 až 84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120 až 125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 211 až 217, 1995; Banner a Page, Br. J. Pharmacol. 114, 93 až 98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol.
9 9 9 ···· • ·«
Exp. Ther. 274, 674 až 679, 1995; Writht et al., Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001 až 1008, 1997; Manabe et al. Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, Eur. J. Pharmacol. 332, 97 až 107, 1997; and Ukita et al., Novel, potent and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives, J. Med. Chem. 42, 1088 až 1099,
1999. Zájem o vývoj dalších selektivních inhibitorů PDE4 v tomto oboru tedy nadále přetrvává.
Vynález se také týká použití selektivních inhibitorů PDE4 při zlepšeném terapeutickém léčení řady zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů, ale zejména asthma; chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), včetně chronické bronchitis, emfyzému a bronchiektasie; chronické rhinitis; a chronické sinusitis. Až dosud se však při léčení asthma a jiných obstrukčních chorob dýchacích cest jako léčiva první volby používá neselektivního inhibitoru PDE, teofylinu, a také pentoxifylinu a IBMX, které lze znázornit následujícími vzorci 0.0.1, 0.0.2 a 0.0.3.
Teofylin (0.0.1)
Pentoxyfilin (0.0.2)
I · ·· <
• · • ··· • · ··· · · · ··· • · · · ···· · ··· • ···· · · · · · · ····· • · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · ”*4
IBMX (0.0.3)
Teofylin, který má PDE jako jeden ze svých biochemických cílů, kromě dobře popsané bronchodilatační účinnosti, ovlivňuje vaskulaturu pacientů se zvýšeným tlakem v plicních tepnách, potlačuje odpověď zánětových buněk a indukuje apoptosu eosinofilů. Nežádoucí účinky teofylinu, nejčastěji srdeční dysrytmie a nausea, které jsou rovněž zprostředkovány inhibicí PDE, však vedly k hledání selektivnějších inhibitorů PDE, které by byly schopné jak potlačit funkce buněk imunitního systému in vitro, tak alergický zánět plic in vivo, současně se zlepšeným profilem vedlejších účinků. V dýchacích cestách pacientů, kteří trpí astmatem a jinými obstrukčními chorobami dýchacích cest, je jako cíl pro vývoj léčiv z isozymů PDE nejdůležitější PDE4, vzhledem ke své distribuci v hladkém svalstvu dýchacích cest a zánětových buňkách. V tomto oboru bylo dosud vyvinuto několik inhibitorů PDE4, které mají mít zlepšený terapeutický index, co se týče vedlejších účinků výše uvedených neselektivních xanthinů na kardiovaskulární, gastrointestinální a centrální nervový systém.
Obstrukce a zánět dýchacích cest jsou příznaky asthma i CHOPN. Zatímco průduškové astma je převážně charakterizováno eosinofilním zánětem, zdá se, že v patogenezi CHOPN hlavní roli hrají neutrofily. Fosfodiesterasy, které se účastní relaxace hladkého svalstva a nalézají se jak v eosinofilech, tak neutrofilech, tedy pravděpodobně tvoří podstatný prvek progrese obou těchto chorob. K fosfodiesterasám patří PDE3 i to ♦ · »· ··· « • · · • · · · • ···· ·· · · · · · ···· • · ·· toto·· ·· · · · ····· ·· · • · • to ·
I ···
......
» · · .
to ···
PDE4, a byly vyvinuty bronchodilatační inhibitory, které jsou selektivními inhibitory PDE3 a duálními selektivními inhibitory PDE3/4. Jako příklady je možno uvést milrinon, selektivní inhibitor PDE3, a zardaverin a benafentrin, duální selektivní inhibitory PDE3/4. Lze je znázornit vzorci 0.0.4, 0.0.5 a
0.0.6.
Milrinon (0.0.4)
Zardaverin (0.0.5)
Benafentrin však působí bronchodilatačně pouze při inhalačním podání a bronchodilatační účinek zardaverinu je pouze mírný a krátkodobý. Milrinon, kardiotonické činidlo, indukuje krátkodobou bronchodilataci a dosahuje nízkého stupně ochrany proti indukované bronchokonstrikcí při výrazných vedlejších účincích, jako je například tachykardie a hypotenze. Neuspokojivých výsledků bylo také dosaženo se slabě selektivním inhibitorem PDE4, tibenelastem a selektivním inhibitorem PDE5, zaprinastem, které lze znázornit vzorci 0.0.7 a 0.0.8 ·« ·*·· • · * ”·. · • · • · * • · · · * · • · · · · · · · · ► · · · · · • · · · ···· • ······ · · * · · · » · · · · ·· « · · ···:··: :
• · ·· ··· h3c^°
Tibenelast (0.0.7)
Relativně většího úspěchu bylo v tomto oboru dosaženo v souvislosti s vývojem selektivních inhibitorů PDE4.
Inhibitory PDE4 in vivo snižují influx eosinofilů do plic živočichů provokovaných alergenem, přičemž také snižují bronchokonstrikci a zvýšenou responsivitu průdušek, k nimž dochází po provokaci alergenem. Inhibitory PDE4 také potlačují aktivitu imunitních buněk, jako T-lymfocytů CD4+, monocytů, žírných buněk a bazofilů; zmenšují otok plic; inhibují excitační nonadrenergickou noncholinergickou neurotransmisi (eNANC); potencují inhibiční nonadrenergickou noncholinergickou neurotransmisi (iNANC); snižují mitogenezi hladkého svalstva dýchacích cest a indukují bronchodilataci. Inhibitory PDE4 také potlačují aktivitu řady zánětových buněk související s patofyziologií CHOPN, jako monocytů/makrofágů, T-lymfocytů CD8+ a neutrofilů. Inhibitory PDE4 také snižují mitogenezi hladkého svalstva vaskulatury a potenciálně interferují se schopností buněk epithelu dýchacích cest generovat prozánětlivé mediátory. Uvolňováním neutrálních proteas a kyselých hydrolas ze svých granul a generováním reaktivních kyslíkatých látek se neutrofily podílejí na destrukci tkáně spojené s chronickým zánětem, a dále se účastní na patologii stavů, jako je emfyzém.
φ· ···· » · · • φφφ* φ φ φ »φ ··*· φ · ··· · · · ·«· ··· · · · · · φ φ φ · • ······ φ φφφ φφφφφ φ · · · · · · r «φφφ · φφφφφ ·« ·
Φ· · • :: · > φ··· • t • ·’*Π ·
Jako dosud vyvinuté inhibitory PDE4, které poskytují terapeutické výhody, je možno uvést SB-207 499, označený jako Ariflo®, který lze znázornit následujícím vzorcem 0.1.9
COOH (0.1.9)
Perorálním podáváním SB-207 499 v dávkách 5, 10 a 15 mg dvakrát za den se ve dvou týdnech studie na velkém počtu pacientů dosáhlo výrazného zvýšení nejniších hodnot FEVi objemu vzduchu vydechnutého usilovným výdechem za 1 sekundu) oproti placebu. Jiný účinný selektivní inhibitor CDP840 po 9,5 dnech perorálního podávání v dávkách 15 a 30 mg skupině pacientů s průduškovým astmatem vykázal potlačení pozdních reakcí na inhalovaný alergen. CDP840 lze znázornit vzorcem 0.0.9
Fosfodiesterasy byly také zkoumány jako potenciální léčiva pro léčení obstrukční choroby plic, včetně CHOPN. Při rozsáhlé studii SB-207 499 skupina pacientů s CHOPN, kterým byla tato sloučenina podávána v dávce 15 mg dvakrát za den, prodělala progresivní zlepšení v nejnižších hodnotách FEVi, přičemž maximální střední odchylky při srovnání s placebem (160 ml) se dosáhlo 6. týden, což představovalo 11% zlepšení. Viz Compton et al., The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. U pacientů s těžkou CHOPN • · byla pozorována plicní hypertenze; snížení tlaku v plicnici se dosáhlo perorálním podáváním selektivních inhibitorů PDE3, milrinonu a enoximonu. Ukázalo se také, že enoximon snižuje odpor dýchacích cest u pacientů hospitalizovaných s dekompenzovanou CHOPN. Viz Leeman et al., Chest 91, 662 až 666, 1987. Za použití selektivní inhibice PDE3 motapizonen a selektivní inhibice PDE5 zaprinastem bylo doloženo, že kombinovaná inhibice PDE3 a 5 vyvolává relaxaci kroužků plicnice, které ve značné míře odpovídají profilu PDE isozymů v hladkém svalstvu plicnice. Viz Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L 536 až L 534, 1994. Strukturu milrinonu a zaprinastu znázorňují výše uvedené vzorce 0.0.4 a 0.0.8. Strukturu enoximonu a motapizonu lze znázornit pomocí vzorců 0.0.10 a 0.0.11
Enoximon Motapizon (0.0.10) (0.0.11)
Jako základu pro profilování a selekci inhibitorů pro další zkoušení bylo použito účinků inhibitorů PDE4 na odpovědi různých zánětových buněk. Jako tyto účinky lze uvést zvýšení cAMP a inhibici produkce hyperoxidu, degranulace, chemotaxe a uvolňování faktoru nekrosy nádorů alfa (TNFo!) u eosinofilů, neutrofilů a monocytů. Inhibitory PDE4 mohou vyvolávat emesi, tj. nauseu a zvracení, které jsou považovány za nežádoucí účinek. Tento nežádoucí účinek se stal zjevným, když byly inhibitory PDE4 nejprve zkoumány pro CNS indikace, jako depresi, kdy při klinických zkouškách bylo použito rolipramu a denbufylinu. Rolipram a denbufylin lze znázornit následujícími vzorci 0.0.12 a 0.0.13.
• · · ·
Rolipram
Denbufylin (0.0.12) (0.0.13)
Mechanismus či mechanismy, jejichž prostřednictvím inhibitory PDE4 mohou potenciálně indukovat emesi nejsou známé, ale studie inhibitoru PDE4 Ro-20-1724 naznačuje, že nausea a zvracení jsou alespoň zčásti zprostředkovány emesními centry v mozku. Nežádoucí gastrointestinální účinky mohou být vyvolány místním působením; například rolipram je velmi účinným stimulátorem sekrece kyseliny z buněk žaludeční stěny, a výsledný nadbytek kyseliny místním drážděním může vyvolávat gastrointestinální poruchy. Ro-20-1724 lze znázornit vzorcem 0.0.14.
Ve snaze minimalizovat nebo eliminovat výše uvedené nežádoucí účinky, které jsou někdy spojeny s inhibitory PDE4, byly vyvinuty inhibitory, které nepenetrují centrální nervový systém a podávání inhibitorů PDE4 inhalačně, a nikoliv perorálně.
Co se týče podtypů PDE4 A, B, Ca D, bylo zjištěno, že PDE4C je obvykle méně citlivý na všechny inhibitory, zatímco u podtypů A, B, a D dosud neexistuje jasný důkaz speficifity inhibitoru, která je definována jako desetinásobný rozdíl v • · · · · · · • · · ······ ··* • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·
9999 99 9 999 9 9·99
9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 hodnotách IC5o Ačkoliv je většina inhibitorů, zejména RS-25 344, účinnějších proti PDE4D, selektivity nedosahuje. RS-25 344 lze znázornit vzorcem 0.0.15
Na druhou stranu, existuje stereoselektivní účinek na zvýšení cAMP u různých typů buněk, který byl prokázán při zkoumání CDP840, vzorce 0.0.9 uvedeného výše, a jeho méně aktivního enantiomerů CT-1731, který odpovídá vzorci 0.0.16
Po určitou dobu bylo známo, že rolipram je schopen interagovat s vazebným místem s vysokou afinitou na mozkových membránách. Později se potvrdilo, že toto vazebné místo rolipratnu s vysokou afinitou (Sr) , které se liší od katalytického místa (Sc) , se vyskytuje ve zkrácené rekombinantní PDE4A a rekombinantní PDE4B o plné délce. Ještě později bylo Sr identifikováno na všech čtyřech podtypech PDE4. Viz Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3), 89 až 101, 1997. Přítomnost Sr silně ovlivňuje schopnost některých inhibitorů, jako rolipramu a RS-25 344, inhibovat katalytickou aktivitu isozymů PDE4.
Vliv zbytků na vazbu inhibitoru je také výrazný. Ukázalo se, že substituce jediné aminokyseliny (alanin za asparagin) v • · · · · · • · • · • tttt tttt tttttttt ·· · • tttt · · tt · · · • tttt tt ···» · ··· • tttttttt · · · · · · · tt·· • · tttt tttttttt tttttttt · tttt ··· tttt ·
katalytické oblasti PDE4B je pro inhibici rolipramem kritická, a zdá se, že jde o účinek na celou třídu, jelikož příbuzné inhibitory RP-73 401 a Ro-201724 také postrádají účinnost na mutantní enzym. Role vazby inhibitorů k Sc a Sr, co se týče zvýšení cAMP a inhibice odpovědi buněk, však dosud není zcela objasněna.
Bylo zjištěno, že RP-73 401 při zkouškách na morčatech je aktivní při (1) inhibici plicní eosinofilie indukované antigenem a eosinofilní peroxidasy (EPO) [Banner, K. H., The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways, Pulm. Pharmacol. 8, 37 až 42, 1995]; (2) u antigenem indukované eosinofilie, v bronchoalveolární laváži (BAL) [Raeburn et al., Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor, Br. J. Pharmacol. 113, 1423 až 1431,
1994]; (3) eosinofilie dýchacích cest indukované antigenem a hyperreaktivitě dýchacích cest (AHR) indukované aktivačním faktorem destiček (PAF) a ozonem [Karlsson et al., Antiinflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401, Int. Arch. Allergy Immunol. 107, 425 až 426, 1995] a (4) pleurální eosinofilií indukované IL-5. Vývoj RP-73 401, piklamilastu, byl přerušen. Piklamilast lze znázornit vzorcem 0.0.17
(0.0.17)
Piklamilast (RP-73 401)
Při zkouškách na potkanech se ukázalo, že příbuzné řady sloučenin, jejichž představiteli jsou RPR-132294 a RPR-132703, ···· ··· • · ···· · · jsou aktivní při inhibici bronchospasmu indukovaného antigenem [Escott et al., Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the terapeutic ratio in rats and dogs, Br. J. Pharmacol. 132 (Proč. Suppl) 4OP, 1988; a Thurairatnam et al., Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors, XV. EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Strukturu RPR-132294 lze názornit vzorcem 0.0.18
(0.0.18)
Další sloučeninou, jejíž vývoj byl přerušen, je WAY-PDA-641, filaminast, o němž se při zkouškách na psech ukázalo, že je aktivní při inhibici bronchokonstrikce indukované seratoni-nem. Filaminast lze znázornit vzorcem 0.0.19
H3C o
ý4
CH3 O
NH, (0.0.19)
Filaminast (WAY-PDA-641)
Vznikl názor, že inhibitory PDE4, které mají vysokou afinitu v Sr místě, mohou korelovat s emesí a zvýšenou sekrecí žaludeční kyseliny. RS-23 544, RP-73 401 a CP 80633 vyvolávají emesi a mají vysokou afinitu v Sr místě. CDP840 a SB-207 499 mají v Sr místě srovnatelně nízkou afinitu, ale CDP840 má významně vyšší účinnost na Sc místě než SB-207 499. Bylo prokázáno, že CDP840 dosahuje významné inhibice odpovědi pozdní fáze při léčení asthma bez nežádoucích účinků, nauzey a bolesti hlavy. Dalším inhibitorem PDE4, u něhož byly zjištěny nežádoucí účinky, nauzea a zvracení, je BRL-61 063, který je •94 4 9 4 4 4 4 ··· · 4 9 44 4 444 • 949944 9 494 4499 • « · · · · · · ···· · 9 4 444 44 · také označován jako cipamfylin, který je popsán níže. Vývoj CDP840 byl přerušen, zatímco vývoj CP-80 633 trvá. CP-80 633 a BRL-61 063 lze znázornit vzorci 0.0.20 a 0.1.12
Atizoram (CP-80 633) (0.0.20)
Cipamfylin (0.1 (BRL-61 063) 12)
Další sloučeninou, která je ve vývoji, je LAS-31025, arofylin, u něhož se při zkouškách na morčatech zjistila aktivita při inhibici bronchokonstrikce indukované antigenem [Beleta, B. J., Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma, Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstrakt 73]. LAS-31025, arofylin, lze znázornit vzorcem 0.0.21
Arofylin (LAS-31025)
Do stádia vývoje se dostala řada inhibitorů PDE4. Například u V-11294A byly při randomizované dvojitě slepé studii kontrolované placebem stanoveny účinky na uvolňování TNF
999 9
• ·
9 9 »9 9999
9 9
stimulované LPS ex vivo a proliteraci lymfocytů indukovanou PHA. Zjistilo se, že perorální dávka 300 mg je účinná při snižování hladiny TNF a proliferace lymfocytů [Landells et al., Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation, Eur. Resp. J. 12 (suppl. 28), 262s, 1998; a Gale et al., Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A611, 1999.
Při randomizované zkoušce kontrolované placebem fáze I byla zdravým dobrovolníkům podávána sloučenina DD4418 [Montana et al., Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A108, 199]. D4418 je mírný inhibitor PDE4 s IC50 200nM. Je dobře perorálně absorbován; při 200mg dávce se dosahuje plasmové Cmax 1,4 jig/ml. D4418 byl vzhledem ke svému mírnému účinku z vývoje stažen a byl v předklinickém vývoji nahrazen látkou D4396.
V-11294A a D4418 lze znázornit vzorci (0.0.22) a (0.0.23)
V-11294A (0.0.22)
(0.0.23)
Další sloučenina, CI-1018, byla zkoušena na 54 subjektech, a při dávce 400 mg nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky [Pruniaux et al., The novel phosphodiesterase inhibitor
9 » 9 9 » 9 9 9
999 9999
9 • I 9 »» ·««· • · • ··· ·· · • ♦ · · · · • · · · · ··· • 999999 9 • 9 9 · ··*· · ·· 999 ···*
9 • 9 9 • · · · • 99999 • · 9 ·· ·
Cl-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram,
Inflammation S-04-6, 1999]. U CI-1018 byla prokázána dobrá perorální biolo-gická dostupnost (57% u potkanů) a dobrá perorální účinnost s ED50 5 mg/kg u stejného druhu. CI-1018 je relativně slabým inhibitorem PDE4 s IC50 Ι,ΙμΜ u buněk U937. CI-1018 byl také identifikován jako látka PD-168787, nebo látka svou blízce příbuznou strukturou související s PD168787, u níž se při zkouškách na potkanech ukázalo, že je aktivní při inhibici eosinofilie indukované antigenem [Pascal et al., Synthesis and structure-activity relationships of 4oxo-l-phenyl-3,4,5,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors, 215. ACS, Dallas, USA, MÉDI 50, 1998]. Dedukované struktury CI-1018 a PD-168787 náleží do třídy diazepinonů, jejíž jádro lze názornit vzorcem (0.0.24)
(0.0.24)
Výše uvedené sloučeniny byly také zkoušeny na zvířecích modelech, které ukazují jejich PDE4 inhibiční aktivitu. Například při zkouškách na morčatech se zjistilo, že V-11294A je aktivní při inhibici bronchokonstrikce indukované antigenem [Cavalla et al., Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma, Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 155 A660, 1997]. Při zkouškách na morčatech se zjistilo, že D4418 je aktivní při inhibici bronchokonstrikce v časné a pozdní fázi, indukované antigenem a BAL eosinofilie [Montana et al., tamtéž]. Zjistilo se, že CI-1018 je při zkouškách na potkanech aktivní při inhibici eosinofilie indukované antigenem [Burnouf et al.
• to toto·· • · • ··· inhibitor, toto·· ·· « · • · toto·· · • to · toto·· · · • · to · « · • · ··· • to to • ·· • · · · • · »·to· ··♦ ·· · ·· · • · · • · · • ···· • · • ••to · ·· ··♦ • to to • ·· • · · · ··· ···· • · • to «
Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 CI-1018, 215. ACS Nat. Meeting, MÉDI 006, 1998.
Jako jiné sloučeniny, které se dostaly do stádia vývoje, je možno uvést CDC-3052, D-22888, YM-58997 a roflumilast, které lze znázornit vzorci 0.0.27, 0.0.28, 0.0.29 a 0.0.30.
O-CH3
CDC-3052 (0.0.27)
YM-58977 (0.0.29)
(0.0.30)
CDC-3052 byl z vývoje stažen, ale byl nahrazen velmi silnými inhibitory PDE4, jako je sloučenina vzorce 0.0.31 a protizánětlivou sloučeninou CDC-801 vzorce 0.0.32.
CDC-801 (0.0.31) (0.0.32) • · • · • · • 4
444 4444 ·
4 4
4 4
4444
4
4444 4 ·· 4444 • · • ···
4 *
4
4·
444 • 4 4
4 4
4 4 4
4 4444
4 4 ·
Uvádí se, že sloučenina vzorce 0.0.32 jako inhibitor PDE4 vykazuje hodnoty IC50 42pM a jako inhibitor produkce TNF 130nM [Muller et al., N-Phthaloyl beta-arylbeta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors, 217. American Chemical Society, Annheim, Německo, MÉDI 200, 1999; a Muller et al., Thalidomide analogs a inhibice PDE4, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2669 až 2674, 1988] .
CDC-801 náleží do řady sloučenin založených na thalidomidu, a byla primárně vyvinuta za účelem zlepšení TNFa inhibiční aktivity thalidomidu při léčení autoimunitních chorob. Thalidomid je možno znázornit vzorcem 0.0.33
O
Thalidomid
CDC-801 byla také zkoumána z hlediska léčení Crohnovy choroby, chronické granulomatosní zánětlivé choroby neznámé etiologie, která obvykle postihuje terminální ileum a je spojena se zjizvením a ztenčováním střevní stěny, což často vede k intestinální obstrukci a tvorbě fisur a abscesů. Crohnova choroba má vysokou míru rekurence po léčení.
YM-58997 vykazuje proti PDE4 hodnotu IC50 l,2nM [Takayama et al., Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors, 214. American Chemical Society, Las Vegas, USA, MÉDI 245, 1997. YM-58997 má strukturu 1,8-naftyridin-2-onu, jako YM-976.
Roflumilast byl podroben zkouškám jak pro léčení CHOPN, tak asthma, a při standardních zkouškách na morčatech vykázal • · • · · ·
hodnotu ICS0 3,5nM. Také bylo popsáno použití roflumilastu a povrchově aktivního činidla při léčení syndromu respirační tísně u dospělých (ARDS).
Ukázalo se, že AWD-12 281, který je nyní označován jako loteprednol, je aktivní při modelové zkoušce alergické rhinitis na potkanech, jak je popsáno dále v části, která se týká alergické rhinitis a použití inhibitorů PDE4 pro její léčení. AWD-12 281 lze znázornit vzorcem 0.0.34
HO
Loteprednol (AWD-12.281)
O sloučeninách, které jsou strukturně příbuzné CDP840 výše uvedeného vzorce 0.0.9, jako je L-826 141, se uvádí, že jsou aktivní při modelové zkoušce bronchitis na potkanech [Gordon et al., Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in rat model of chronic bronchitis, Am. J. Respir, Crit. Care Med.
159 A33, 1999. Další taková sloučenina je strukturně příbuzná sloučeninám popsaným v Perrier et al., Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme, Bioorg. Med. Chem. Letts. 9,
343 až 326, 1999 a je znázorněna vzorcem 0.0.35
CDP840 (0.0.9) (0.0.35) • 9 • · · · • · • · · · · ·
9 9 · 9··· 9 999
9999 9 · 9 99 999 9999
9 9 9 9 9
9 99999 99 9
Jinými sloučeniny, o nichž bylo zjištěno, že silnými inhibitory PDE4, jsou sloučeniny vzorců 0 a 0.0.38 jsou velmi 0.36, 0.0.37
(0.0.36) (0.0.37) (0.0.38)
Byly vytvořeny sloučeniny, které v rámci jediné molekuly kombinují aktivitu inhibitoru PDE4 a inhibitoru matriční metaloproteasy (MMP) [Groneberg et al., Duál inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template, J. Med. Chem. 42(4), 541 až 544, 1999. Jako dva příklady takových sloučenin lze uvést sloučeniny vzorce (0.0.39) a (0.0.40)
(0.0.40)
Při stanovení PDE4 u makrofágů morčete sloučenina vzorce 0.1.36 vykázala hodnotu IC50 lnM a sloučenina vzorce 0.1.37 3 0nM.
• · • · • · • · · · » • · < · ·· · » · · · ··· · · · · · • · · · ·· ·
Zjistilo se, že sloučeniny označované jako KF 19514 a KF 17625 jsou při zkouškách na morčatech aktivní při inhibici bronchokonstrikce indukované histaminem a antigenem, plicní eosinofilie indukované PAF a BAL eosinofilie indukované antigenem, AHR indukované acetylcholinem (ACh), BAL eosinofilie a neutrofilie a AHR, které byly indukovány PAF, bronchospasmu indukovaného antigenem, a anafylaktické bronchokonstrikce [Fujimura et al., Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo, Eur. J. Pharmacol. 327, 57 až 63, 1997; Manabe et al., tamtéž, Manabe et al., KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guiena-pigs, Int. Arch. Allergy Immunol. 114, 389 až 399, 1997; Suzuki et al., New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5c][1,8]naphthyridin-4(5H)ones, J. Med. Chem. 35, 4866 až 4874, 1992; Matsuura et al., Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors, Biol. Pharm. Bull. 17(4), 498 až 503, 1994; a Manabe et al., Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF 17625, Jpn. J. Pharmacol. 58 (suppl. 1), 238P, 1992. KF 19514 a KF 17625 lze znázornit vzorci 0.0.41 a 0.0.42
KF19514 (0.0.41)
(0.0.42)
Vysoká inhibiční účinnost a nepřítomnost emese u řady indandionů napovídá, že hypotéza, která dává do souvislosti vedlejší účiny, jako emesi, s poměrem afinity pro PDE4 enzym k afinitě k vazebnému místu rolipramu s vysokou afinitou • » • · • · · • · · ··« · · · • · · · ♦ · · · · ··· • ···· · · · · · *·· »··» • · · · 4» · * ···· · ♦· ··· ·· · (HARBS), je chybná. Takové indandiony lze znázornit vzorci 0.0.43 a 0.0.44
(0.0.43) (0.0.44)
R = benzyloxy (0.0.43)
R = [1,41]piperidinyl-1'-karbonyloxy (0.0.44)
Dosud vyvinuté inhibitory PDE4 svou chemickou strukturou spadají do značného počtu různých tříd sloučenin. Takové třídy jsou tak rozdílné, jako fenanthridiny a naftyridiny. Jednu třídu inhibitorů PDE4 představují ligandy, jako T-440, o nichž se ukázalo, že jsou aktivní při inhibici bronchokonstrikce v časné fázi indukované antigenem, histaminem, LTD4, U-46619, Ach, neurokininem A a endothelinem-1; bronchokonstrikce v časné i pozdní fázi a BAL eosinofilie indukované alergenem; a AHR a poškození epithelu dýchacích cest indukované ozonem. Optimalizace inhibiční účinnosti na PDE4 u takových sloučenin, vedla k vyvinutí T-2585, jednoho z nejsilnějších dosud popsaných inhibitorů PDE4, jehož hodnota IC50 proti PDE4 z plic morčete je 0,13nM. T-440 a T-2585 lze znázornit vzorci 0.0.45
T-440 T-2585 (0.0.45) (0.0.46) ·» ···· • · · • · · · <* • · · · • · • · ·
9 999 • ·
9999 9 • · • · ·
I · · · · · · • · · · · · »· · • · • · · • · · · ·
Jinou třídu inhibitorů PDE4 tvoří benzofurany a benzothiofeny. Konkrétně bylo použito furanového a chromanového kruhu, jako náhrady cyklopentyletheru rolipramového farmakoforu. Jako příklad takových inhibitorů lze uvést sloučeninu, která je zřejmě strukturně příbuzná BAY 19-8004 a kterou lze znázornit vzorcem 0.0.47
(0.0.47)
Další sloučeninu benzofuranového typu, u níž se uvádí hodnota IC50 2,5 nM, lze znázornit vzorcem 0.0.48
Sloučenina s příbuznou strukturou, která však není benzofuran, je charakteristická anelovaným dioxicinovým kruhem. Uvádí se, že dosahuje téměř úplné inhibice psí tracheální PDE4 při lOOnM. Tuto sloučeninu lze znázornit vzorcem 0.0.49
O
Další třídu struktur inhibitorů PDE4 představují chinoliny a chinolony, které slouží jako náhrada za katecholový zbytek s příbuznou a 0.0.52 «· 9 ·· · • 9 • · · • 99 99
9 9999 rolipramu. strukturou
Tuto sloučeninu a dvě sloučeniny lze znázornit vzorci 0.0.50, 0.0
(0.0.52)
Další třídu chemických sloučenin, k nimž náleží dosud popsané inhibitory PDE4, představují puriny, xanthiny a pteridiny. Sloučenina V-11294A vzorce 0.0.22 popsaná výše je purinem. V dosavadním stavu techniky je popsán inhibitor PDE4, který je xanthinovou sloučeninou, tedy sloučeninou z třídy do níž náleží teofylin [Montana et al., PDE4 inhibitors, new xanthine analogues, Bioorg. Mec. Chem. Letts. 8, 2925 až 2930, 1998. Tuto xanthinovou sloučeninu lze znázornit vzorcem 0.0.54
Prokázalo se, že silný inhibitor PDE4 z třídy pteridinových sloučenin, má hodnotu IC50 proti PDE4 pocházející z nádorových buněk 16nM a že inhibuje růst nádorových buněk v mikromolárních koncentracích [Merz et al., Synthesis of Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel « · · · • tt · tttt • · » ······ ·· · • · · ··· ··· • · · · tttttttt tt tttttt • tttttttt · · · tttt ··· tttttttt • tttttttt tttt tttt·· · ····· «· · derivatives free of positional isomers. Potent Inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth, J. Med. Chem. 41(24), 4733 až 4743, 1998. Pteridinový inhibitor PDE4 lze znázornit vzorcem 0.0.55
(0.0.55)
Další třídu chemických sloučenin, do níž patří inhibitory PDE4 podle dosavadního stavu techniky, představují triaziny. Dva takové triaziny byly popsány jako látky, které vykazují bronchodilatační aktivitu a jsou silnými relaxačními činidly při modelové zkoušce na průdušnici morčat. Tyto sloučeniny, které lze znázornit vzorci 0.0.56 a 0.0.57, jsou také středně silnými inhibitory PDE4 s hodnotami IC5Q 150 a 140nM.
(0.0.56) (0.0.57)
Triazinem, o němž se předpokládá, že je strukturně blízký sloučeninám vzorce 0.0.56 a 0.0.57, je UCB-29936, u něhož se prokázala aktivita při modelové zkoušce septického šoku u myší [Danhaive et al., UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A661, 1999].
• · • · · ♦ ♦ ♦ · • · · · • · · · · · « • · · • · · · « • · · ·· · ♦ · · • « · • 9 4 4 • · 44494
9 4
• 4 • · · ·
Také byla vyvinuta snaha zlepšit selektivitu inhibitorů PDE4 k podtypům A až D popsaným výše. V současné době jsou známy čtyři isoformy (podtypy) isozymů PDE4, zahrnující sedm variant sestřihu, které jsou rovněž popsány výše. mRNA isoformy PDE4D je exprimována zánětovými buňkami, jako neutrofily a eosinofily, a předpokládá se, že za použití D-selektivních inhibitorů PDE4 se dosáhne dobré klinické účinnosti při snížených vedlejších účincích. Jako sloučenina vykazující selektivitu při inhibici isoformy PDE4D byla popsána nikotinamidová sloučenina [WO 98/45268] . Jako selektivní inhibitor PDE4D je také uváděn naftyridinový derivát [WO 98/18796]. Tyto sloučeniny lze znázornit vzorci 0.0.58 a 0.0.59
(0.0.58)
(0.0.59)
Z dosavadního stavu techniky je známa další nikotinamidová sloučenina, která může být užitečná při léčení chorob CNS, jako roztroušené sklerosy [GB-2327675]; a derivát rolipramu, který byl popsán jako inhibitor PDE4 se stejnou afinitou ke katalytickému místu a místu HARB na lidské PDE4B2B [Tian et al., Duál Inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostate by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyl)4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate, Biochemistry 37(19) 6894 až 6904, 1998. Tento derivát nikotinamidu a derivát rolipramu lze znázornit vzorci 0.0.60 a 0.0.61 « · ·· · ♦·· · · · · « » «·· · · ··· « » · ·
9119 9 9 1 9 9 «·· « · · · » · « ·»·· 9 19 111 91 *
(0.0.60)
Další základní informace o selektivních isozymech PDE4 lze nalézt v odborných publikacích, například Norman, PDE4 inhibitors 1999, Exp. Opin. Ther. Patents 9(8), 1101 až 1118,
1999 (Ashley Publications Ltc.) a Dyke a Montana, The therapeutic potential of PDE4 inhibitors, Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9), 1301 až 1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
3.0 Popis dosavadního stavu techniky
Ve WO 98/45268 (Marfat et al.), zveřejněné 15. října 1998, jsou popsány nikotinamidové deriváty s aktivitou selektivních inhibitorů isozymu PDE4. Tyto selektivní inhibitory lze znázornit obecným vzorcem 0.1.1
V US 4 861 891 (Saccomano et al.), vydaném 29. srpna 1989, jsou popsány nikotinamidové sloučeniny s funkcí inhibitorů c-AMP fosfodiesteras nezávislých na vápníku, které jsou užitečné jako antidepresiva, obecného vzorce 0.1.2 (0.1.2)
• 2
R2 • · • ··« ·· • · » ·· « * · · ··· · · » » · · « · · ♦ · ··· « · « · « ····«· · · · «··*··· • · · · · · · ·*·· · «· *·· «
Nikotinamidové jádro typických sloučenin popsaných v tomto patentu je vázáno přímo ke skupině R1, která je definována jako 1-piperidylskupina, 1-(3-indolyl)ethylskupina, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupina, 1-(1-fenylethyl)skupina nebo benzylskupina popřípadě monosubstituovaná methylskupinou, methoxyskupinou, chlorem nebo fluorem. Substituent R2 představuje bicyklo[2.2.1]hept-2-ylskupinu nebo skupinu vzorce kde Y představuje vodík, fluor nebo chlor; a X představuje vodík, fluor, chlor nebo skupinu OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=0)alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, NH(CH3)C(=0)(methylkarbamoyl) nebo N(CH3)2C(=0)-(dimethylkarbamoyl).
V US 4 692 185 (Michaely et al.) jsou popsány herbicidy, jako sloučeniny vzorce 0.1.3
kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen.
V EP 550 900 (Jeschke et al.) jsou popsány herbicidy a nematocidy k aplikaci na rostliny obecného vzorce 0.1.4
H (0.1.4) «
•·· ···9 ·
»· · • · • · · • 999· kde n představuje číslo 0 až 3; R1 je zvolen z různých skupin, ale obvykle představuje vodík, 6-CH3 nebo 5-Cl; R2 představuje alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, aryl nebo aralkylskupinu; R1 a R2 představuje halogen, CN, N02 alkyl-, halogenalkyl-, halogenalkoxy-, alkylthio-, halogenalkylthio-, alkylsulfonyl-, halogenalkylsulfonyl-, aryl-, aryloxy- nebo arylthioskupinu; a R4 představuje alkylskupinu.
V EP 500 989 (Mollner et al.) jsou popsány inhibitory ACE obecného vzorce 0.1.5
kde n představuje číslo 0 až 3; R představuje skupinu OH, SH, COOH, NH2, halogen, OR4, SR4, COOR4, NHR4 nebo N(R4)2, kde R4 představuje nižší alkylskupinu, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo acylskupinu; Rx představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou aryl-nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu; R2 představuje nižší alkylskupinu nebo amino-nižší alkylskupinu; a Ri a R2 představuje halogen, N02, nižší alkylskupinu, halogen-nižší alkylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu nebo arylskupinu. Jako konkrétní provedení jsou zde popsány sloučeniny, jako je sloučenina vzorce 0.1.6
N O (0.1.6)
9*9
99 • 9 9 9 «99 999
9 »« 9 •99 9 • · 9 9 • 9999*9 • 9 9
9999 9
9 9 9 9 9 9 999 ·· 9 • 9 9
9 9 9 • 9φ·99 •99
Ve FR 2 140 772 (Aries) jsou popsány sloučeniny obecného vzorce 0.1.7
(0.1.7) kde R představuje 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z nižší alkylskupiny, trihalogenmethylskupiny, alkoxyskupiny a halogenu; R1 představuje vodík nebo alkylskupinu; a R11 představuje vodík nebo alkylskupinu, které jsou údajně užitečné jako analgetika, trankvilizéry, antipyretika, protizánětlivá činidla a antirheumatika.
V JP 07 304 775 (Otsuka et al.) jsou popsány naftridinové a pyridopyrazinové deriváty s protizánětlivým, imunomodulačním, analgetickým, antipyretickým, antialergickým a antidepresivním účinkem, a také meziprodukty obecného vzorce 0.1.8
X .COOR (X
N. NH (0.1.8)
R1 kde X může představovat skupinu CH, a R a R1 představuje vždy nižší alkylskupinu.
Pokud jde o výše uvedené patenty a zveřejněné, patentové přihlášky, je zřejmé, že inhibice isozymů PDE4 se týká pouze přihláška WO 98/45268 (Marfat et al.). Stav techniky také obsahuje informace o sloučeninách, které se svou chemickou strukturou naprosto nepodobají sloučeninám obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu, ale na druhé straně vykazují podobnou biologickou aktivitu jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0.
·· · » · · » · · · •·· *··· • to • · · ·· · ·· ·♦·« 9 » to · · · • · · · · ··· • toto·· · · · · • to • · · ·· · to · » · ······ • · · · · • · · to· ·«· k ···· to · · · • to to ·
Reprezentativní příklady patentů a zveřejněných patentových přihlášek, které takové informace obsahují, jsou uvedeny dále.
US patenty 5 552 438, 5 602 157 a 5 614 540 (vše Christensen), které mají stejné datum priority 2. dubna 1992, se týkají terapeutického činidla označovaného jako Ariflo'5’, což je sloučenina vzorce 0.1.9
H,C i
o_//
COOH
NC (0.1.9)
Ariflo cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová kyselina.
Sloučenina vzorce 0.1.9 spadá do rozsahu US patentu č.
552 438, v němž je popsána třída sloučenin obecného vzorce 0.1.10 r/2· x4
X' (0.1.10) kde Rx představuje skupinu -(CR4R5)rR6, kde r představuje číslo 0, R6 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, X představuje skupinu YR2, kde Y představuje kyslík a R2 představuje skupinu -CH3, X2 představuje kyslík, X3 představuje vodík a X4 představuje zbytek parciálního vzorce (0.1.10.1)
(0.1.10.1) ·· 999 · • 9 9
9 999
9 • · 9 • 9 9 9 • ····· • · · ·· 9 • 9 9
9 · • 9999 • 9 • 999 ·
9 • 9 9
9 9 9
999 9«99 9 9 ·
kde X3 představuje vodík, s představuje číslo 0, R-l a R2 představuje kyanoskupinu a Z představuje skupinu C(0)0R14, kde R14 představuje vodík. US patenty 5 602 157 a US 5 614 540 se od US 5 552 438, a také vzájemně, liší definicí skupiny R3, kterou je v případě sloučeniny Ariflo° kyanoskupina. Jako přednostní solná forma sloučeniny Ariflo° se uvádí tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl vzorce 0.1.11
(0.1.11)
Ve WO 99/18793 (Webb et al.) je popsán způsob výroby sloučeniny Ariflo® a příbuzných sloučenin. WO 95/00139 (Barnette et al.) nárokuje sloučeninu s poměrem IC50 asi 0,1 nebo vyšším, pokud jde o poměr hodnoty IC50 katalytické formy PDEIV, která váže rolipram s vysokoku afinitou, k hodnotě IC50 formy, která váže rolipram s nízkou afinitou. Rozsah WO 95/00139 je však v závislém nároku zúžen na sloučeninu, o níž před 21. červnem 1993 nebylo známo, že je inhibitorem PDE4.
Ve WO 99/20625 (Eggleston) jsou popsány krystalické polymorfní formy cipamfylinu pro léčení chorob zprostředkovaných PDE4 a TNF vzorce 0.1.12
(0.1.12)
Cipamfylin
9
9
999
9 9
999 9999
9· 9 •·9 9 ·· #··· * ·
9 99 •9 9
9 9 • · 9 9
9999 • 9 9 9 9999 •999
Ve WO 99/20280 (Griswold et al.) je popsán způsob léčení pruritu, při němž se podává účinné množství inhibitoru PDE4, například sloučeniny vzorce 0.1.13
O
H
N ll //R3
N (0.1.13)
V US 5 922 557 (Pon) je popsána buněčná linie CHO-K1, která stabilně exprimuje vysoké hladiny cAMP specifického PDE4A enzymu o plné délce s nízkou Km, kterého se dále používá při zkoušení účinných inhibitorů enzymu PDE4 a porovnávání řádu síly jejich účinku při zvyšování cAMP v preparátu z celých buněk s jejich schopností inhibovat aktivitu fosfodiesterasy v preparátu z rozbitých buněk. Dále se zde uvádí zjištění, že inhibiční stanovení s rozpustným enzymem popsané v dosavadním stavu techniky, neodráží chování inhibitorů in vivo. V tomto dokumentu je dále popsáno zlepšené stanovení s rozpustným enzymem na celých buňkách, které odráží chování inhibitorů při působení in vivo. Dále se zde uvádí, že existují alespoň čtyři různé isoformy či podtypy PDE4 a že se ukázalo, že každý podtyp dává vznik řadě sestřihových variant, které samy o sobě mohou mít různou lokalizaci v buňce a afinitu pro inhibitory.
Vzhledem k výše uvedeným patentům a zveřejněným patentovým přihláškám je zřejmé, že v nich popsané sloučeniny vykazují stejnou biologickou aktivitu jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0. Odborníkovi však bude současně jasné, že sloučeniny popsané v dosavadním stavu techniky se svou chemickou strukturou liší nejen navzájem, ale že se nepodobají ani novým sloučeninám podle tohoto vynálezu. Dosavadní stav techniky dále obsahuje informace o sloučeninách, které se svou chemickou strukturou nepodobají sloučeninám obecného vzorce 1.0.0, a • tt tttttttt • · tt ··· • tt · • tt · • · · · * tttttttt · tt tttttttt «
• tttt tt tt « • tttt • tttttttt • · • tt · * · · · • tttt · • tttttttt ♦ ♦ • tttt tttttttt ♦ ♦ tttt * tttt tt · · · tttt · tt · · · « tt • tt * nadto nevykazují PDE4 inhibiční aktivitu podobnou aktivitě sloučenin obecného vzorce 1.0.0. Takové sloučeniny podle dosavadního stavu techniky však často vykazují podobnou terapeutickou užitečnost jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, tj. užitečnost při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů. Zejména to platí pro určité inhibitory enzymů a antagonisty receptorů tzv. leukotrienové dráhy, zvláště co se týče leukotrienů LTB4 a LTD4. Reprezentativní patenty a zveřejněné patentové přihlášky, v nichž lze nalézt další informace tohoto typu, jsou uvedeny dále.
Arachidonová kyselina je metabolizována cyklooxygenasou-1 a 5-lipoxygenasou. 5-Lipoxygenasová dráha vede k produkci leukotrienů (LT), které se svým působením na agregaci, degranulaci a chemotaxi neutrofilů, vaskulární permeabilitu, kontraktilitu hladkého svalstva a na lymfocyty podílejí na zánětlivé odpovědi. Cysteinylové leukotrieny se uplatňují zejména při patogenesi asthma. Složky leukotrienové dráhy, které představují cíle pro terapeutickou intervenci jsou znázorněny v následujícím diagramu
Enzym
Enzym
Leukotrien
Receptor
BLTi
Arachidonová kyselina
Aktivační protein
5-lipoxygenasy (FLAP)
5-lipoxygenasa
φφ • φ φφφ ·· · • 9 9
ΦΦΦ • ΦΦΦΦ φ • ·
ΦΦΦΦ Φ
ΦΦ
Φ
Φ «
ΦΦΦΦ • Φ • ΦΦΦ • Φ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦΦ • Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ • · Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ φ • Φ Φ •Φ ·»·· • φ ♦ φφφ
Φ φ
ΦΦΦΦ φ • φ φ φφ φφφ φ φ ΦΦΦΦ
Činidla, která jsou schopna intervenovat v kterémkoliv stupni 5-lipoxygenasové dráhy, tedy představují terapeutickou možnost. Jako příklad takových činidel lze uvést inhibitor 5-lipoxygenasy, zileuton, terapeutické činidlo označované jako Zyflo°, které lze znázornit vzorcem 0.1.14
HO NH2
Zyflo®, zileuton
Dalším takovým činidlem je antagonista receptoru LTD4, zafirlukast, terapeutické činidlo nazvané Accolate41, které lze znázornit vzorcem 0.1.15
Dalším takovým antagonistou receptoru LTD4 je montelukast, terapeutické činidlo nazvané Singulair®, které lze znázornit vzorcem 0.1.16
Singulair, montelukast
4* 4 *4 · • 4 4
4 4 • 444* 4 • 4
4444 4 ·44· • 4 • 44* • *4 • 4 · 4
4 444 4444
4 4
4
Dalším typem výše uvedených terapeutických cílů je receptor LTB4 a jako příklad antagonisty tohoto receptorů je možno uvést BIIL-260, terapeutické činidlo, které lze znázornit vzorcem 0.1.17
BIIL-260
Dalším příkladem terapeutického činidla, které je antagonistou receptorů LTB4, je CGS-25019c, které lze znázornit vzorcem 0.1.18
Ve výše popsaném dosavadním stavu techniky není uvedeno ani naznačeno nic, co by odborníka v tomto oboru mohlo vést k novým sloučeninám podle vynálezu nebo k předpokladu jejich PDE4 inhibiční aktivity, a výslednému zlepšení terapeutické užitečnosti a terapeutického indexu při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů.
• 4 4
4
4 4
444 444 • 4
4444 ·· ··· · • ··» • · 4 • 4 ·♦·
Podstata vynálezu
4.0 Shrnutí
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny, které vykazují biologickou aktivitu inhibitorů isoenzymu fosfodiesterasy tzv. typu 4 (isozymu PDE4). Podle jednoho provedení jsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako neselektivní inhibitory isozymu PDE4. Podle jiného provedení nové sloučeniny podle vynálezu vykazují substrátovou specificitu, zejména vůči podtypu D isozymu PDE4. Nové sloučeniny podle vynálezu, které jsou neselektivními nebo D-selektivními inhibitory PDE4, jsou obvykle užitečné při léčení různých zánětlivých, alergických a respiračních chorob a stavů, a umožňují dosáhnout výrazného zlepšení při léčení obstrukčních respiračních chorob, zejména asthma a chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
Předmětem vynálezu tedy jsou sloučeniny obecného vzorce
1.0.0
kde
-j představuje číslo 0 nebo 1; přičemž když j představuje číslo 0, potom n musí představovat číslo 2;
-k představuje číslo 0 nebo 1;
·· » ««·· 99 9 • ♦ · «·· 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9 • 9999 994 99 999 499 • 9 9 9 9 9 9
9999 « 99 949 99 9
• · · ·· · · · · • · · · · · • · · · ···· • ······ · · • · · · · ···· · ·· ···
-m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
-n představuje číslo 1 nebo 2;
-W1 a W2 představuje skupinu -0-; -S(=0)t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo skupinu -N(R3)-, kde R3 má dále uvedený význam;
-Y představuje skupinu =C(R1a)-, kde R1a má dále uvedený význam; nebo -[N=>(O)k]-, kde k představuje číslo 0 nebo i;
kde
--R1a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CN; -N02; - (Ci-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluorované (Ci-C3) alkylskupiny; fluorované (Ci-C3) alkoxy skupiny; -OR16 a -C (=0) NR22aR22b; kde
---R22a a R22b představuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3;
-CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH(CH3) 2; -C(CH3)3; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu nebo cyklopentylskupinu;
-Ra a Rb představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -CF3; - (Ci-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny a benzylskupiny; přičemž každý z cykloalkylových, fenylových a benzylových zbytků je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R10;
kde • · • · · · • · ·* · •4 ···· ·· » ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·
--R10 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenylskupiny; pyridylskupiny; -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR16; -N02, -CN; -C(=O)OR16; -O-C(=O)R16;
-C (=0) NR16R17; -0-C (=0) NR16R17; -NR16R17; -NR1SC (=0) R17;
-NR16C (=0) OR17; -NR16S(=O)2R17 a -S (=0) 2NR16R17; přičemž fenylskupina nebo pyridylskupina je substituována 0 až 3 zbytky R11;
kde
---R11 představuje -F; -Cl; -CF3; -CN; -N02; -OH; - (Ci-C3) alkoxyskupinu; - (Ci-C3) alkylskupinu; nebo -NR16R17;
----R16 a R17 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; - (Ci-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupiny; -(C3-C6) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; přičemž každá z uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových skupin je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CF3, -CN a - (Ci-C3) alkylskupiny;
nebo
-Ra a Rb jsou brány dohromady, ale jen v případě, že m představuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zbytku vzorce 1.2.0 (1.2.0)
X* kde ·· ···· • · • ··· ·· · • · · • · · · • ··· ···« • · ·· · • · · • · · • ···· • · ···· ·
• « · · • · · ·* ··«
--ras představuje každý nezávisle číslo 0 až 4, součet r+s je alespoň 1, ale nejvýše 5;
přičemž
--XA je zvolen ze souboru sestávajícího z -CH2-, -CH(R1:L)- a C(R11)2-/ kde R11 je při každém svém výskytu volen nezávisle a má výše uvedený význam; -NR15-, kde R15 má dále uvedený význam: -0-; a -S(=0)t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a spirocyklický zbytek parciálního vzorce (1.2.0) je substituován na kterémkoliv jednom či více ze svých atomů uhlíku, které nejsou součástí zbytku XA, 0 až 3 substituenty R14, kde R14 má dále uvedený význam; na svém atomu dusíku 0 nebo 1 substituentem R15, kde R15 má dále uvedený význam, a na svém atomu síry 0 nebo 2 atomy kyslíku;
-Rc a RD mají stejný význam jako RA a RB s tím rozdílem, že jeden z nich musí představovat -H, a jsou voleny nezávisle na sobě i na RA a RB;
-R1 a R2, které se mohou jednotlivě nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kruzích zahrnujících význam zbytku J2, jak je definován dále, přičemž R1 a R2 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CN; -NO2; - (Ci-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluorované (C1-C3) alkylskupiny; -OR16; a
-C (=0) NR22aR22b; kde R16, R22a a R22b mají výše uvedený význam;
• · · · * · ··· · · · '«♦· ί ί ‘”· · ’··· ···· ··· · · ··· · · · · · ······· - ·· ♦ ···· · · · · « · · ···· · · · · · ·· · • · ·· · · · . ..... ..... ·· ··· * ........ 40
-R3 představuje -Η; - (C1-C3) alkylskupinu; fenylskupinu;
benzylskupinu; nebo skupinu -OR16, kde R16 má výše uvedený význam;
-R4, R5 a R6, které se mohou jednotlivě nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kruzích zahrnujících význam zbytku J1, jak je definován dále, přičemž každý z R4, R5 a R6 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
-(a) -H; -F; -Cl; - (C2-C4) alkynyl skupiny; -R16; -OR16; -S(=O)PR16; -C(=O)R16; -C(=O)OR16; -OC(=O)R16; -CN; -NO2;
-C (=O)NR16R17; -OC (=0) NR16R17; -NR22aC (=0) NR16R17; -NR22aC (=NR12) NR16R17 ; -NR22aC (=NCN) NR16R17; -NR22aC (=N-N02) NR16R17 ;
-C (=NR22a) NR16R17; -CH2C (=NR22a)NR16R17; -OC(=NR22a)NR16R17;
-OC (=N-NO2)NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; -NR22aC(=O)R16;
-NR22aC (=0) OR16; =N0R16; -NR22aS (=0) PR17 -S (=0) PNR16R17; a -CH2C(=NR22a)NR16R17;
kde
--p představuje číslo 0, 1 nebo 2; a R22a, R16 a R17 mají výše uvedený význam;
- (b) -(Ci-C4) alkylskupiny a - (C1-C4) alkoxyskupiny v případě, že jeden nebo více z R4, R5 a R6 představuje skupinu -OR16 uvedenou výše v odstavci (a) a R16 představuje -(C1-C4) alkylskupinu; přičemž alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty -F nebo -Cl; nebo 0 nebo 1 substituentem zvoleným z (Ci-C2) alkoxykarbonylskupiny; (Ci-C2) alkylkarbonylskupiny a (Ci -C2) a1ky1karbonyloxyskupiny;
• · • ·« • · · ·
-(c) arylového nebo heterocyklylového zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího z fenyl-; benzyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; oxetanyl-; thienyl-; tetrahydrothienylpyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; isoxazolidinyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; isothiazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl, imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyridinyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-, parathiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; 1H-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; a purinylskupiny; přičemž arylový a heteroarylový zbytek je každý nezávisle substituován 0 až 2 substituenty R14;
kde
--R14 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z
- (Ci-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkyl skupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; přičemž tato alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- a chinolylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 substituenty -F, -Cl, -CH3, -OR16, -NO2, -CN nebo -NR16R17; a R14 dále sestává z -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR16 -NO2; -CN; -C(=O)OR16; -O-C(=O)R16; -C(=O)NR16R17;
-0-C (=0) NR16R17 ; -NR16R17; -NR1SC (=0) R17 ; -NR16C(=O)OR17; -NR16S(=O)2R17; nebo -S (=0) 2NR16R17; kde R16 a R17 mají výše uvedený význam;
a dále kde • · • · · · · · • · · ····· • * · · » * · ·
• · · • · • · « • · · · · « • <
• ·
---R15 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -NR16R17; -C(=O)R16; -OR16; - (C3.-C4) alkyl-OR16; -C(=O)OR16; -(C1-C2) alkyl-C (=0) OR16; -C (=0) NR16R17; - (C1-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupiny; - (CH2)u- (C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; přičemž alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- nebo chinolylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R12; kde R16 a R17 mají výše uvedený význam; a kde
----R12 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R18; -OR16; -CN; -C (=0) NR18R19 ;
-NR18R19; -NR18C (=0) R19; -NR18C (=0) OR19; -NR18S(=O)pR19;
-S (=0)PNR1SR19, kde p představuje číslo 1 nebo 2; - (C1-C4) alkylskupiny a - (C1-C4) alkoxyskupiny v případě, že R12 má význam skupiny -OR16 uvedený výše a R16 představuje - (C1-C4) alkylskupinu; přičemž uvedená alkylová a alkoxylová skupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -F; -Cl;
-(Ci-C2) alkoxykarbonylskupiny; -(Ci-C2) alkylkarbonylskupiny a - (Ci-C2) alkylkarbonyloxyskupiny; kde R16 má výše uvedený význam; a kde
-----R18 a R19 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího :
-H; -(C1-C4) alkylskupiny a fenylskupiny; přičemž alkylskupina a fenylskupina je substituována 0 až 3 substituen ty -F; nebo -Cl;
• φ ···· • φ > φ · φφφ ·<
Φ ·« φ
ΦΦΦΦ ··» ···♦·♦ ··« ··· · φ φ · · · ··· · φφφ· · ··· φ ΦΦΦΦ φφφ ΦΦΦΦ ···· • · ΦΦ Φ 9 · « ··*· · · Φ · Φ Φ φφ · nebo v případě, že J1 představuje fenylskupinu,
-(d) R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku, kterým je člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce (1.3.1) až (1.3.15):
(1.3.14) (1.3.5)
-N.
,23 (O) (1.3.15) kde
--R20 a R21 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; a -OCF3;
--R23 a R24 představuje každý nezávisle -H; -CH3, -OCH3; -CH2CH3, -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3;
-CH (CH3) CH2CH3 ; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; nebo chybí, a v tomto případě přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu;
-J1 představuje zbytek, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický,
999
999· · · • 9 9999 99 • 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 999« • 999 9 99999 99 · • · • 9 · • 9999 přičemž J1 nepředstavuje přerušený nebo omezený biarylový zbytek definovaný dále; přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem;
přičemž zbytek ve významu J1 je substituován na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých kruhů substituenty R4, R5 a R6, které mají výše uvedený význam;
-J2 představuje zbytek zahrnující nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický, s tou výjimkou, že J2 nepředstavuje přerušený nebo omezený biarylový zbytek, přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem;
přičemž zbytek ve významu J2 je substituován na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých kruhů substituenty R1 a R2, které mají výše uvedený význam;
-D představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
-(a) souboru sestávajícího zbytků parciálního až 1.1.9 vzorce 1.1.1 • · · k · · • · · • »··· » * ·· ···· ·· « • · ♦ · · · · « • · ♦ · · · · · · ··· * ···· · * · · · · · ···· • · · · · · · »· · ·· ··· ·· · ·· ·· · · · · · • · · · · · • · · · · · ··· • · «· ······« • · · · ·
O
Aoa7 * o
O O
AV lg
R (1.1.2)
O υ o Av .VN.
L l9 r L r:
(1-1.3)
R16 R17 R16 R17
-R (1.1.4) (1.1.5)
R7
A, X„ .» .A (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.9) kde * označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce (1.1.1) až (1.1.9) ke zbývající části obecného vzorce (1.0.0);
--q představuje číslo 1, 2 nebo 3, přičemž když q představuje číslo 2, potom R9 alespoň v jednom případě představuje -H, a když q představuje číslo 3, potom R9 alespoň ve dvou případech představuje -H;
--v představuje číslo 0 nebo 1;
---W3 představuje zbytek vzorce -O-; -N(R9)-, kde R9 má dále uvedený význam; nebo -OC(=O)-;
-R7 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z
--(1) -H;
• · tt · • tttt • tttttttt ·· * tttt tttttttt tt • tttt tttttt tt • tttt · tttttttt · tt · tttttt · tt · tt·· • · ·· tt··· • tttttt tt tttt tttttt ·· tt
--(2) -(Ci-C6) alkylskupiny; - (C2-C6) alkenylskupiny a - (C2-C6) alkynylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R10, kde R10 má výše uvedený význam;
--(3) - (CH2) u-(C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2; a (C3-C7) cykloalkylová část je substituována 0 až 3 substituenty R10, kde R10 má výše uvedený význam;
a
--(4) fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž tato fenylskupina a benzylskupina je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty R10, kde R10 má výše uvedený význam;
--R8 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
--(1) fenyl-; tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,2,5-thiadiazolyl-; 1,3,4-thiadiazolyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; pyrrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2--pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl- a pyridazinylskupiny;
4* · ·
4
4 4 » 4444
444 4·4· ··« 444444 44 4 • · · 4 4 4 4 4 4 • 44 · 4 4 4 4 · 4 4 4 * 4444 44 4 444 44444
4 44 4444 •«44 4 44 444 44 4
--(2) indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-1-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl, benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl, 1,8-naftyridinyl, chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny;
přičemž kterýkoliv zbytek uvedený výše v odstavci (1) nebo (2) je popřípadě substituován (i) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku popřípadě substituentem R14, kde R14 má výše uvedený význam; (ii) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů dusíku, které nepředstavují místo připojení tohoto zbytku, popřípadě substituentem R15, kde R15 má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem; a (iii) na kterémkoliv svém atomu síry, který nepředstavuje místo připojení tohoto zbytku, 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku;
--R9 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H; - (Ci-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny; -C(=O)OR16; -C(=O)R16; -OR16; - (Ci-C2) alkyl-OR16 a - (Ci-C2) alkyl-C(=O)OR16; kde R16 má výše uvedený význam; a
D je dále zvolen ze souboru sestávajícího ze
- (b) zbytku zahrnujícího člen zvolený ze souboru sestávajícího z -O-P(=0)(OH)2 (zbytku kyseliny fosforečné); -PH(=0)0H (zbytku kyseliny fosfinové); -P(=O)(OH)2 (zbytku kyseliny fosfonové) ; - [P (=0) (OH)-O (C1-C4) alkyl] (alkylfosfonoskupiny); -P(=0)(OH)-0(Cx -C4)alkyl) (alkylfosfinyl99 9 » 9 9 » 9 9 9
999 »99« »9 999·
9
9 9
I 9999
9
9999
9999
9 9 9 99
9 9 9 9 • 9 9 9* skupiny); -Ρ(=0)(0Η)ΝΗ2 (fosforamidoskupiny); -Ρ(=0)(OH) ΝΗ (Ci-C4) alkyl a -P (=0) (OH) NHR25 (substituované fosforamidoskupiny); -O-S(=O)2OH (zbytku kyseliny sírové); -S(=O)2OH (zbytku sulfonové kyseliny); -S(=O)2NHR26 a -NHS(=O)2R26 (sulfonamidoskupiny) , kde R26 představuje -CH3, -CF3 nebo o-toluylskupinu; a acylsulfonamidoskupiny zvolené ze souboru sestávajícího z -C (=0) NHS (=0) 2R25;
-C (=0) NHS (=0) 2NH2; -C (=0) NHS (=0) 2 (0χ-04) alkyl; -C(=O)NHS(=0) 2NH (Cx-CJ alkyl; -C (=0) NHS (=0) 2N[ (0χ-04) alkyl]2;
-S (=0) 2NHC(=0) (Cx-Cj alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) NH2; -S(=O)2NHC(=O)NH(Cx-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) N [ (Cx-C4) alkyl] 2;
-S (=0) 2NHC(=O)R25; -S(=O)2NHCN; -S (=0) 2NHC (=S) NH2 ;
-S (=0) 2NHC(=S)NH(Cx-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=S) N [ (0χ-04) alkyl] 2; a -S (=0) 2NHS (=0) 2R25;
kde
--R25 představuje -H; -(Cx-C4) alkylskupinu; fenylskupinu; nebo
-0R18, kde R18 má výše uvedený význam;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, kde zbytek D jakožto přednostní významy R7 zahrnuje fenylskupinu, benzylskupinu nebo cyklohexylskupinu, které jsou znázorněny dále jako zbytky parciálních vzorců 1.1.45 až 1.1.47; nebo zbytek D zahrnuje R8, a odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.4, kde v představuje číslo 0 nebo 1, zahrnujícímu člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.1.11 až 1.1.44
9
9 9
9 9 • 99·· · ·
9999 · • 9 9
9 9
9 9
9999 9
9
9 9 9 9
9999
9 9
9 9 99
9 9
9 9
9 9 9 9
9
9 9
9 9 9
9 99*99
9 9
9
9999 · 9
9 999
9· 9 · ·
999
9 • 9 9
9 9 9
999 9999 9 *
9
* JV Ύ » N-N r15/ * /N. Ό N-N R1S/ N-N r15/ V5 ‘^Y^N \ ll N-N r“z
tetrazol-5-yl 1,2,4-triazol-3-yl 1,2,4-triazol-3-on-5-yl 1,2,3-triazol-5-yl
(1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) R15 (1.1.14)
Y) r15/ O R15 ^-N XR15 Ά N-N
imidazol-2-yl imidazol-4-yl imidazolidirb2-on-4-yl 1,3,4-oxadiazolyl
(1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.18)
N-N R15 N-0 R15 N-0 Ύ O-N
1,3,4-oxadiazol- 2-on-5-yl 1,2,4-oxadiazol-3-yl 1,2,4-oxadiazol5-on-3-yl 1,2,4-oxadiazol-5-y|
(1.1.19) (1.1.20) (1.1.21) (1.1.22)
O-N R15 f > \=N <v* N-N C°I Ř1S
1,2,4-oxadiazol3-on-5-yl 1,2,5-thiadiazol-2-yl 1,3,4-thiadiazolyl morfolin-3-y1
(1.1.23) (1.1.24) (1.1.25) (1.1.26)
úk Ř15 N=/ X \=N N=/
parathiazin-3-yl oxazolyl isoxazolyl thiazolyl
(1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30)
* R1S t R15 I ?
X \=N Y) °^y°
isothiazolyl pyrrolyl pyrazolyl sukcinimidyl
(1.1.31) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34)
• to to • 9 to ·· · to··· · · to · toto ··toto • · · · • ····· ·· * • to« fl • to
glutarimidyl (1.1.35) pyrrolidonyl (1.1.36)
2-piperidonyl (1.1.37)
2-pyridonyI (1.1.38)
O
4-pyridonyl (1.1.39)
R” ,N.
pyrimidinyl (1.1.42) pyridazin-3-onyl (1.1.40) pyridyl (1.1.41)
f Ί) Λ
N u V
pyrazinyl pyridazinyl fenyl benzy)
(1.1.43) (1.1.44) (1.1.45) (1.1.46)
to, cyklohexyl (1.1.47) kde * označuje místo připojení každého z parciálních vzorců 1.1.11 až 1.1.47 ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0; přičemž každý atom. uhlíku ve zbytcích parciálního vzorce 1.1.11 až 1.1.44 je popřípadě substituován substituentem R14; a R14 a R15 mají výše uvedený význam; včetně všech jejich tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem; a dále přičemž každý atom uhlíku ve zbytcích parciálního vzorce 1.1.45 až 1.1.47 je popřípadě substituován substituentem R10, kde R10 má výše uvedený význam.
• ·
Φ· · φ · φ φ φ φ φ φφφφ • φ φφφφ φ «φ ··»· « φ φ ··· φ φ φ · φ φ φ φφ φφφ • Φ · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ • ···
Předmětem vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 definované výše, kde zbytek D představuje dále uvedený člen zvolený z výše uvedeného souboru zbytků parciálních vzorců 1.1.11 až 1.1.47
•A N-N r15/ * N-N r’!Z
tetrazol-5-yI 1,2,4-triazol-3-yi
(1.1.11) (1.1.12)
Ά N-ů/ R1sZ imidazol-2-yl * /N. VN R15 imidazol-4-yl
(1.1.15) (1.1.16)
R15 v° N-O O-N R15
1,2,4-oxadiazol- 5-on-3-yl 1,2,4-oxadiazol- 3-on-5-yl
(1.1.21) (1.1.23)
R15 I R15
0^° | £f°
N-N r15/ V5 -N-N r,5Z
1,2,4-triazol-3-on-5-yl 1,2,3-triazol-5-yl
(1.1.13) (1.1.14)
R1S I
Ar A° N-N
XR15 R15
imidazolidin-2-on-4-yl 1,3,4-oxadiazol-
(1.1.17) 2-on-5-yl (1.1.19)
R15 I R15 1
A °Ar°
pyrazolyl sukcinimídyl
(1.1.33) (1.1.34)
R15
I R15
I
•Λ
0
glutarimidyl 2-pyridonyl 4-pyridonyl pyridazin-3-onyl (1.1.35) (1.1.38) (1.1.39) (1.1.40)
pyridyi pyrimidinyl (1.1.41) (1.1.42) fenyl cyklohexyl (1.1.45) (1.1.47) • · · · ·· ·· ·
Dále jsou předmětem vynálezu zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, kde zbytek D obsahuje R8 a odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.4, kde v představuje číslo 0 nebo 1, a R8 v parciálním vzorci 1.1.4 představuje Člen zválený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 1.4.1 až 1.4.28
R l
N
R t
N
•O indolyl (1.4.1)
O
benzo[b]furanyl
2,3-dihydrobenzofuranyl indolinyl isoindolinyl (1.4.2) (1.4.3)
1,3-dihydroisobenzo- 2/7-1 -benzopyranyl furanyl; ftalazlnyl (1.4.5) (1.4.7) chromanyl (1.4.8) benzothienyl (1.4.9)
/;
benzisoxazolyl (1.4.13)
(1.4.6)
1/7-indazolyl (1.4.10)
benzothiazolyl (1.4.14)
isochinolyl (1.4.18)
benzimidazolyl
2H-1,2-benzothiazinyl (1.4.15)
1,8-naftyridinyl (1.4.19)
benzoxazolyl (1.4.12)
benzotriazolyl (1.4.16)
ftalazinyl (1.4.20)
chinazolinyl (1.4.21)
imidazo-P ,2-a]pyridinyl (1.4.25)
(1.4.22).
* pyridopyridinyl (1.4.26)
H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl (1.4.23)
(1.4.27)
pyrimido[5,4-dlpyrimidinyl (1.4.24)
(1.4.28) kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0; přičemž každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R14; a R14 a R15 mají výše uvedený význam; včetně všech jejich tautomerních forem a popřípadě Noxidových forem.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde J1 zahrnuje zejména člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; thienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; morfolinyl-; thiazolyl-; indolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3,0]oktylskupiny; monocyklického -(C3-C7)cykloalkylového zbytku; monocyklického - (C5-C7)cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z cyklopentenyl-, cyklohexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického - (C7-Cio) cykloalkylového a - (C7-Ci0) cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]-oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-, bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo-[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl-, cyklodecyl- a adamantanylskupiny.
Dále jsou předmětem vynálezu zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde konkrétně J1 a substituenty R4, R5 a Rs jsou zvoleny tak, že levostranně zakončení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odpovídá parciálním vzorcům 2.0.1 až 2.0.72 ★ * * ,N
F (2.0.1)
F (2.0.2) (2.0.4) o2n γ F Cl (2.0.6) γ Cl F (2.0.3)
* (2.0.8) (2.0.5)
(2.0.13)
CF,
(2.0.11) (2.0.10) \ °
F (2.0.12) ★ ★
(2.0.14) (2.0.15) (2.0 J 6)
»· 9 • · • · · * · · · · · • · · · ·« • ·
9 99 • · · • · ·
9 9
9 99 9 • 9
99 9 •9 9999 99 9 • · · · · • ··· · · 9 • ·· · · · · I
N H (2.0.21)
(2.0.25)
Cl
(2.0.29)
JL·-* tr (2.0.33)
(2.0.37)
(2.0.19)
(2.0.20) (2.0.18)
(2.0.22)
VVCH3 s o (2.0.26)
A w
(2.0.34) H3C^-n^N
-O (2.0.23)
NH, (2.0.24)
•S (2.0.27)
(2.0.28)
NH,
ΝγΝ
CH (2.0.31)
v<CHa
N H (2.0.35) //
N (2.0.39)
CF„
N^N h3c ch3 (2.0.32) y=N (2.0.36)
·· « • » • · · · · · • · · • · · · ·
9 4
9 · ·· ···
* A * Yzi
(2.0.41) (2.0.42)
Ό * u
(2.0.45) (2.0.46)
(2.0.43) (2.0.44)
(2.0.47) (2.0.48)
(2.0.49) ★
(2.0.51)
(2.0.55) (2.0.53) (2.0.54)
(2.0.57)
/CH3 (2.0.61)
OH (2.0.62)
(2.0.63)
(2.0.65) (2.0.66) (2.0.67) (2.0.68) « · • · · · • · ··· ···· • · · ♦ · »
(2.0.69) • · · • · * • · · · · • · • · · · ·
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde J2 zahrnuje zejména člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; thienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; indolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; morfolinyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3,0]oktylskupiny; monocyklického - (C3-C7)cykloalkylového zbytku; monocyklického - (C5-C7)cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z cyklopentenyl-, cyklohexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického - (C7-C10) cykloalkylového a - (C7-C10) cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z norbornanyl-, norborneny1-, bicyklo[2,2,2]-oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-, bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo-[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl-, cyklodecyl- a adamantanylskupiny.
Předmětem vynálezu jsou dále zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde J2 a substituenty R1 a R2 jsou zvoleny tak, že tato část pravostranného zakončení sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 odpovídá parciálním vzorcům 2.5.1 až 2.5.50 toto to • · · • · to • ···· • · • · to · ·
• · • · · · • to to * · to • · · • to to to to · • to «· to··
(2.5.3) (2.5.4) (2.5.1)
(2.5.9)
(2.5.10)
(2.5.11)
★ (2.5.12)
(2.5.13) (2.5.14) (2.5.15) (2.5.16)
★ N=\ * J0X Λ3 JÁ·
(2.5.17) (2.5.18) (2.5.19) (2.5.20)
X* ‘CT Λ M rc
(2.5.21) (2.5.22) I · (2.5.23) (2.5.24)
Tk a. X
(2.5.25) (2.5.26) (2.5.27) (2.5.28)
• · · · • ·
·· • · tttt • tt • · · • · · · tt ·· tttttt· • · · • tttttt • · ···· · ·· · • · · • · · · • tttt tttttt • · ·· ·
a. ch3
(2.5.30) (2.5.31)
CH, I 3
O XjQ
LA *
(2.5.34) (2.5.35)
chf2 o'CFa
a. ó.
(2.5.38) (2.5.39)
(2.5.32)
(2.5.36) h3c^ch3
(2.5.40)
(2.5.41) (2.5.42)
(2.5.45) (2.5.46)
(2.5.48)
(2.5.49) (2.5.50)
44
9
4 49
4
4 4
994 4
4 • · · • · • ·· ·
4«
9949 • 9 •9 4 • 9 4
4 9 • 9449 • 4
9444 4
Dále jsou předmětem vynálezu zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, jejichž pravá strana, když m představuje číslo 1, odpovídá parciálnímu vzorci 1.0.5 ]J2
R2 Rb (1.0.5) kde * označuje místo připojení skupiny parciálního vzorce 1.0.5 ke zbývající části molekuly obecného vzorce 1.0.0, kde každý z Ra a Rb představuje -H, nebo jeden z RA a RB představuje -H a druhý představuje -CH3, nebo každý z RA a RB představuje -CH3, nebo RA a RB jsou brány dohromady za vzniku spirocyklické cyklopropylskupiny nebo spirocyklické cyklobutylskupiny; R1 představuje -H, -OCH3 nebo 2'-F; R2 představuje -H; a zbytky J2 a D jsou zvoleny tak, že skupina parciálního vzorce 1.0.5 je členem zvoleným ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.5.1 až 1.5.54 uvedených dále. V případě, že J2 představuje fenylskupinu, je umístění polohy 2' zřejmé z parciálního vzorce 1.5.1
(1.5.1) d-5-2) (1.5.3) • 9 9 • 9 9 ·* 9 ·
9999 ·· 9 • 9 9 9· • · • 9 • · 9 9 9 • 9999 • · • 9999 • · ···· 9 ·♦ 9999 • * · • · 9 9 9 • · 9 • · 9 ·· 9 9 9 ···9M«
(1.5.4) (1.5.5) (1.5.6)
(1.5.7) (1.5.8) (1.5.9)
(1.5.10) (1.5.11) (1.5.12)
(1.5.13) (1.5.15)
ČH3 (1.5.14) w
, ΌΗ
I čh3
(1.5.19)
(1.5.18)
·· · • · ·· ···· ·· 9 • · · • · · · • ··· ···· • · ·· · ·· ···· • · • · · * ·« · ··· • · · • · « • 1199 · • · ···· 9 • 9 1 • · 191 • · 1 • · 9 ·· ···
(1.5.22)
(1.5.23)
(1.5.34)'
OH /
(1.5.30)
(1.5.33)
4 • · 4 · ·
44·· · ·
44·· φ ···· *
·’ 4··· • · · • · 4 · ·
Σ · · ♦ · ··· ·· ···· · · • 4 · · · ·· 4 • · 4 ·· ·· ·
4· · • 4 4 • 4 4 4 • ·44 ·444
4 ·· ·
(1.5.40) (1.5.41) (1.5.42)
F
(1.5.43) (1.5.44) (1.5.45)
F F F h3c „CH3
(1.5.47)
H,C
CH,
(1.5.48)
(1.5.49)
(1.5.51)
·♦ 4444 • 4
444
4 • 4 • · •••4 4 4 • *444 • 4
4 4 « • 444
4 4 • 44 4 4
444 kde * označuje místo připojení každé z uvedených skupin parciálního vzorce 1.0.5, které odpovídají parciálním vzorcům 1.5.1 až 1.5.54, ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení subjektu, který trpí chorobou nebo stavem zprostředkovaným enzymem PDE4, zejména jeho podtypem D, v rámci jeho úlohy regulovat aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, jehož podstata spočívá v tom, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše. Podobně je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro použití při takovém léčení, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Předmětem vynálezu jsou inhibitory isozymu PDE4, zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, která je užitečná při léčení nebo prevenci jedné nebo více chorob, poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z
- asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či asthma zvoleného ze souboru sestávajícího z atopického asthma; neatopického asthma; alergického asthma; atopického průduškového asthma zprostředkovaného IgE; průduškového asthma; esenciálního asthma; pravého asthma; asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými poruchami; asthma z vnějších příčin; esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou; neatopického asthma; bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného bakteriálními, fungálními, protozoálními a virovými infekcemi; nealergického asthma; počínajícího asthma a syndromu sípavosti u dětí;
φφφ • ΦΦΦΦ φ
φ φ * · · ► φφφ« • φφφ • ··· • Φφφ • φ • φ φ • ΦΦΦΦ • φ φφ · ·* ΦΦΦΦ • φ • φ φ • φφφ φ φ
- chronické nebo akutní bronchokonstrikce; chronické bronchitis; obstrukce malých cest dýchacích; a emfyzému;
- obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest, která je zvolena ze souboru sestávajícího z asthma; pneumokoniosy; chronické eosinofilní pneumonie; chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN); CHOPN, která zahrnuje chronickou bronchitis, plicní emfyzém nebo dušnost, které jsou s ní spojeny; CHOPN, která je charakteristická nevratnou, progresivní obstrukcí dýchacích cest; syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) a exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem;
- pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či pneumokoniosy zvolené ze souboru sestávajícího z aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; anthrakosy či uhlokopské choroby; asbestosy či asthma montérů vytápění; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací částeček železa; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy;
- bronchitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchitis zvolené ze souboru sestávajího z akutní bronchitis; akutní laryngotracheální bronchitis; arašídové bronchitis; katarální bronchitis; kruposní bronchitis; suché bronchitis; infekční asthmatické bronchitis; produktivní bronchitis; stafylokokové nebo streptokokové bronchitis; a vesikulární bronchitis;
- bronchiektasie jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchiektasie, která je zvolena z cylind·· ·
····
• · 9 • · · · ··· • · ·· ♦ rické bronchiektasie; vakovité bronchiektasie; fusiformní bronchiektasie; kapilární bronchiektasie; cystické bronchiektasie; suché bronchiektasie; a folikulární bronchiektasie;
- sezónní alergické rhinitis; a celoroční alergické rhinitis; a sinusitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či sinusitis, která je zvolena ze souboru sestávajícího z hnisavé sinusitis a nehnisavé sinusitis; akutní a chronické sinusitis; ethmoidální sinusitis, frontální sinusitis, maxilární sinusitis a sfenoidní sinusitis;
- rheumatoidní arthritis jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či rheumatoidní arthritis zvolené ze souboru sestávajícího z akutní arthritis; akutní dnavé arthritis; chronické zánětlivé arthritis; degenerativní arthritis; infekční arthritis; Lymeské arthritis; proliferační arthritis; psoriatické arthritis; a vertebrální arthritis;
- dny a horečky a bolesti spojené se zánětem;
- chorob souvisejících s eosinofily jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či chorob souvisejících s eosinofily zvolených ze souboru sestávajícího z eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Lofflerova syndromu; chronické eosinofilní pneumonie; tropické plicní eosinofilie; bronchopneumonické aspergilosy; aspergilomu; granulomů obsahujících eosinofily; alergické granulomatosní angiitis či Churg-Straussova syndromu; nodosní polyarteritis (PAN); a systemické nekrotizující vaskulitis;
- atopické dermatitis; či alergické dermatitis; či alergického nebo atopického ekzému;
- kopřivky jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či kopřivky, která je zvolena ze souboru sestávajícího z kopřivky na imunitním základě; kopřivky zprostředkované komplementem; kopřivky indukované urtikagenními látkami; kopřivky indukované fyzikálními faktory; kopřivky indukované stresem; idiopatické kopřivky; akutní kopřivky; chronické kopřivky; angioedému; cholinergické kopřivky; chladové kopřivky v autosomálně dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivky; Quinckeho edému a papulosní kopřivky;
- konjunktivitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či konjunktivitis zvolené ze souboru sestávajícího z fotochemické konjunktivitis; akutní katarální konjunktivitis; akutní infekční konjunktivitis; alergické konjunktivitis; atopické konkunktivitis; chronické katarální konjunktivitis; hnisavé konjunktivitis; a jarní konjunktivitis;
- uveitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či uveitis zvolené ze souboru sestávajícího ze zánětu celé uvey nebo její části; uveitis anterior; iritis; cyklitis; iridocyklitis; granulomatosní uveitis; negranulomatosní uveitis; fakoantigenní uveitis; uveitis posterior; choroiditis a chorioretinitis;
- psoriasis;
- roztroušené sklerosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či roztroušené sklerosy zvolené ze souboru sestávajícího z primární progresivní roztroušené sklerosy; a relabující remitentní roztroušené sklerosy;
- autoimunitnich/zánětlivých chorob jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či autoimunitních/zánětlivých • · • · · • · · · • toto · • to to to to · to • to to · to to •to···· · ·· ····«·· • · · · · · • ····· ·· · chorob zvolených ze souboru sestávajícího z autoimunitních hematologických poruch; hemolytické anémie; aplastické anémie; prosté anémie z nedostatku erythrocytů; idiopatické trombocytopenické purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermy; Wegnerovy granulomatosy; dermatomyositis; chronické aktivní hepatitis; myasthenie gravis; Stevens-Johnsonova syndromu; idiopatické sprue; autoimunitní zánětlivé choroby střev; ulcerosní kolitis; Crohnovy choroby; endokrinní oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidosy; alveolitis; chronické hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosy; juvenilnrho diabetes či diabetes mellitus typu I; uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemické keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosy nebo intersticiální plicní fibrosy; idiopatické plicní fibrosy; cystické fibrosy; psoriatické arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázené nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritis; idiopatického nefrotického syndromu; nefropatie s minimálními změnami; zánětlivých/hyperproliferač-ních chorob kůže; psoriasis; atopické dermatitis; kontaktní dermatitis; alergické kontaktní dermatitis; benigního familiárního pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
- prevence odmítnutí aloštěpu po transplantaci orgánu;
- zánětlivé choroby střev (IBD) jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či zánětlivé choroby střev zvolené ze souboru sestávajícího z ulcerosní kolitis (UC); kolagenové kolitis; kolitis polyposa; transmurální kolitis a Crohnovy choroby (CD);
- septického šoku jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či septického šoku zvoleného ze souboru sestávajícího ze selhání ledvin; akutního selhání ledvin; kache• · • · · · • · xie; malarické kachexie; hypofyzální kachexie; uremické kachexie; srdeční kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovy choroby; kachexie u nádorových onemocnění; a kachexie následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti;
- poškození jater;
- plicní hypertenze; a plicní hypertenze indukované hypoxiI;
- chorob s úbytkem kostní hmoty; primární osteoporosy a sekundární osteoporosy;
- poruch centrálního nervového systému jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či poruchy centrálního nervového systému zvolené ze souboru sestávajícího z deprese; Parkinsonovy choroby; poruch učení a paměti; tardivních dyskinese; závislosti na drogách; arteriosklerotické demence a demencí doprovázejících Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie thalamu;
- infekcí, zejména infekcí viry, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, nebo viry, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α u svého hostitele, takže se poruší jejich replikace nebo jiná životní aktivita, jako jsou viry zvolené ze souboru sestávajícího z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegaloviru, CMV; chřipkových virů; adenovirů,
Herpes virů, jako Herpes zoster a Herpes simplex;
- kvasinkových a fungálních infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF-α nebo u svého hostitele zvyšují produkci TNF-a, například fungální meningitis; zejména je-li podávána spolu s jinými léčivy pro léčení systemických kvasinkových nebo fungálních • · infekcí, jejichž neomezujícími příklady jsou polymixiny, například Polymycin B; imidazoly, například klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, například flukonazol a itranazol; a afmotericiny, například Amfotericin B a liposomální Amfotericin B;
- ischemického-reperfusního poškození; autoimunitní diabetes; retinální autoimunity; chronické lymfocytové leukémie; infekcí HIV; lupus erythematosus; chorob ledvin a močovodů; poruch urogenitálního a gastrointestinálního traktu; a chorob prostaty.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou zejména užitečné při léčení (1) zánětlivých chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího kloubní zánět, rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, zánětlivou chorobu střev, ulcerosní kolitis, chronickou glomerulonefritis, dermatitis a Crohnovu chorobu; (2) repiračních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího asthma, syndrom akutní respirační tísně; chronickou zánětlivou plicní nemoc; bronchitis; chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest; a silikosu; (3) infekčních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepsi, syndrom toxického šoku, horečku a myalgii vyvolanou bakteriální, virovou nebo fungální infekcí, a chřipku; (4) imunitních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího autoimunitní diabetes; systemický lupus erythematosus; reakci graft-versus-host; odmítnutí aloštěpu; roztroušenou sklerosu; psoriasis a alergickou rhinitis; a (5) jiných chorob a stavů, jako jsou choroby spojené s resorpcí kostí; reperfusní poškození; sekundární kachexie po infekci nebo malignitě; sekundární kachexie při syndromu získané liské imunitní nedostatečnosti (AIDS), infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) • · • · • · • · · · · · <
• · · ···«·· · · · • · · ··· · · * • · · · · · · · · · · <
• ····«· · · · · ····· • · · · ···· • · · · · · · · · · · · · nebo syndromu tvorba jizvové souvisejícímu s AIDS (ARC), tvorba tkáně; diabetes mellitus typu 1 a keloidů; leukémie.
Předmětem vynálezu je dále kombinace sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 s jedním nebo více členy zvolenými ze souboru sestávajícího z (a) inhibitorů biosyntézy leukotrienů: inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP) zvolených ze souboru sestávajícího ze zileutonu; ABT-761; fenleutonu; tepoxalinu; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidů obecného vzorce 5.2.8; 2,6-diterc-butylfenolhydrazonů obecného vzorce 5.2.10; třídy methoxytetrahydropyranů, jako je Zeneca ZD-2138 vzorce 5.2.11; sloučeniny SB-210661 vzorce 5.2.12 a třídy sloučenin, k nimž tato sloučenina náleží; třídy pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin, k nimž náleží L-739 010; třídy 2-kyanochinolinových sloučenin, k nimž náleží L-746 530; tříd indolových a chinolinových sloučenin, k nimž náleží MK-591, MK886 a BAYxl005; (b) antagonistů receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených ze souboru sestávajícího z třídy fenothiazin-3-onových sloučenin, k nimž náleží L-651 392; třídy amidinových sloučenin, k nimž náleží CGS-25019c; třídy benzoxaolaminů, k nimž náleží ontazolast; třídy benzenkarboximidamidů, k nimž náleží BUL 284/260; a tříd sloučenin, k nimž náleží zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195; (c) inhibitorů PDE4, jako inhibitorů isoformy PDE4D; (d) inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO); nebo antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP); (e) duálních inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF); (f) antagonistů leukotrienů (LTRA), jako antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4; (g) antihistaminických antagonistů receptorů Hy, jako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu; (h) gastroprotektivních • · · · ♦ · · · · · · ··· · · · ·*· • · · · · · · · · · · · • ···· · · · · · · · ···· • a · · · ♦ · · antagonistů receptorů H2; (i) vasokonstrikčních sympatomimetických agonistů «]_- a o^-a^renoceptorů podávaných perorálně nebo topicky za účelem snížení překrvení, jako propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolin hydrochloridu, oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a ethylnorepinefrin hydrochloridu; (j) agonistů αχ- a Qf2-adrenoceptorů v kombinaci s inhibitory 5-lipoxygenasy (5-LO); (k) anticholinergických činidel, jako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; perenzepinu; a telenzepinu; (1) agonistů βΐ~ a íU-adrenoceptorů, jako metaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu; (m) methylxanthaninů, jako theofylinu a aminofylinu; (n) kromoglykanu sodného; (o) antagonistů muskarinového receptorů (Ml, M2 a M3); (p) inhibitorů COX-1 (NSAID); selektivních inhibitorů COX-2, jako rofekoxibu; oxid dusnatý NSAID; (q) mimetik inzulin-like růstového faktoru typu I (IGF-1); (r) ciklesonidu; (s) inhalačních glukokortikoidů se sníženými systemickými vedlejšími účinky, jako prednisonu, prednisolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometason furoátu;
(t) inhibitorů tryptasy; (u) antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF); (v) monoklonálních protilátek účinných proti endogenním zánětovým entitám; (w) IPL 576; (x) činidel působících proti faktoru nekrosy nádorů (TNF-α), jako etanerceptu, infliximabu a D2E7; (y) DMARD, jako leflunomidu; (z) TCR peptidů; inhibitorů enzymu konvertuj ičího interleukin (ICE); (bb) inhibitorů IMPDH; (cc) inhibitorů molekul adheze, jako antagonistů VLA-4; (dd) kathepsinu; (ee) inhibitorů MAP kinasy; (ff) inhibitorů glukosa-6-fosfát dehydrogenasy; (gg) antagonistů receptorů kininu-B! a kininu-B2; (hh) zlata ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami;
• ♦ • · • · · (ii) imunosupresivních činidel, například cyklosporinu, azathioprinu a methotrexatu; (jj) antiuratik, například kolchicinu; (kk) inhibitorů xanthin oxidasy, například allopurinolu; (11) urikosurik, například probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu; (mm) antineoplastických činidel, zejména antimitotických léčiv, jako alkaloidů Vinca, jako vinblastinu a vinkristinu; (nn) sekretagogů růstového hormonu; (oo) inhibitorů matričních metaloproteinas (MMP), tj. stromelysinů, kolagenas a želatinas a také agrekanasy; zejména kolagenasy-1 (MMP-1), kolagenasy-2 (MMP-8), kolagenasy-3 (MMP13), stromelysinů-1 (MMP-3), stromelysinu-2 (MMP-10) a stromelysinu-3 (MMP-11); (pp) transformačního růstového faktoru (TGFB); (qq) růstového faktoru pocházejícího z destiček (PDGF); (rr) fibroblastového růstového faktoru, například základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF); (ss) faktoru stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF)i (tt) kapsaicinového krému; (uu) antagonistů receptorů tachykininu NK-1 a NK-3, zvolených z NKP-608C, SB-233412 (talnetant) a D-4418; (vv) inhibitorů elastasy, jako UT-77 a ZD-0892.
Následuje podrobnější popis vynálezu
5.0 Sloučeniny
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci 1.0.0
(1.0.0) • · • · 4 · · 4 444 •4 4 44 4444444
4 4 4 4
444 44 ·
Nej širší rozsah sloučenin podle vynálezu je popsán výše v části 4.0. Další popis těchto sloučenin se týká řady různých typů a skupin jejich provedení, a také konkrétních provedení, které je charakterizuji a slouží jako příklady sloučenin obecného vzorce 1.0.0. V dalším textu jsou také popsána přednostní a výhodnější provedení těchto sloučenin, jejichž uvedení však rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuje.
Pod pojmy -(Ci-C3) alkyl, -(Ci-C4) alkyl a -(Ci-C6) alkyl se rozumějí tyto alifatické skupiny jak s rozvětveným, tak přímým řetězcem. Do rozsahu výše uvedených pojmů tedy kromě konformací s přímým řetězcem, jako je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, spadají také skupiny s rozvětveným řetězcem, jako isopropyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, isopentyl (2-methylbutyl), 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylpropyl a 1-ethylbutyl. Význam výše uvedených pojmů se vztahuje na tyto výrazy bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou substituovány. Do rozsahu pojmu fluorovaný (Cx-C3) alkyl tedy spadají různé fluorované n-propylové a isopropylové alifatické skupiny.
Do rozsahu pojmu nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický spadají nasycené monocyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan a cykloheptan. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají mono-nenasycené monocyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako cyklopenten, cyklohexen a cyklohepten, a také takové aromatické monocyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako je fenylen.
Přívlastky anelovaný nebo přerušený polycyklický a anelovaný polycyklický označují uhlíkaté kruhové systémy se dvěma nebo více kruhy, zejména bicyklické a tricyklické,
9999
9 9 • 9 • 9 • · • · · » 9 9 9· • 9 9 9 »99 9« zejména bicyklické, jejichž kruhy jsou anelované, tzn. že je přítomen alespoň jeden pár koncových atomů můstku. Tyto polycyklické kruhové systémy mohou být nasycené nebo nenasycené.
Za druhé je tato definice formulována tak, aby zahrnovala uhlíkatý kruhový systém se dvěma nebo více kruhy, v němž jsou kruhy přerušené, tj. jsou navzájem spojeny jednoduchou nebo dvojnou kovalentní vazbou a nejsou přítomny žádné koncové atomy můstku. Tyto polycyklické kruhové systémy také mohou být nasycené nebo nenasycené.
Zbytek J1 může být přerušený, zatímco zbytek J2 nemůže být přerušený. J2 nemůže představovat zbytek, který je biarylový nebo přerušený. Pod pojmem biaryl se v tomto textu rozumí anelovaný polycyklický kruhový systém definovaný v předchozím odstavci, v němž (1) jsou koncové uhlíkové atomy můstku spojeny vazbou, tj. že mezi těmito koncovými uhlíkovými atomy můstku nejsou žádné další atomy uhlíku a (2) heteroatomy, pokud jsou přítomny, jsou obsaženy pouze v tricyklickém nebo vyšším polycyklickém anelovaném kruhovém systému.
Jako typy biarylových a přerušených kruhových systémů, které mohou tvořit význam J1, ale nemohou tvořit význam J2, je možno mj. uvést: bifenyl; bifenylen; fluoren; 9H-karbazol; fenanthridin; fenanthren; 2,21-bipyridin; iminodibenzyl;
2,21-bichinolin; naftalen; 2-fenylnaftalen; 1-fenylnaftalen; difenylmethan; 1-fenylpiperadin; 1-fenylpiperazin; bibenzyl; azulen; 4,41-difenyl-2,2'-dipyridyl; 1-(difenylmethyl)azetidin; 4,5-difenyloxazol; 2,5-difenyloxazol; difenyl-2-pyridylmethan a difenyl-4-pyridylmethan; 3,6-difenyl-1,2,4,5-tetrazin; 1-benzylpiperazin; 1-benzylpiperidin; 2-benzylpyridin;
3-benzylpyridin a 4-benzylpyridin; 4,5-difenylimidazol; fenothiazin; fenoxazin; fenazin; l-fenyl-3,4-dihydronaftalen; 2-fenylinden; 2-fenylindol; 4-fenylmorfolin; 2-fenylbenzothiazol; 2-fenylbenzoxazol a 2-fenylbenzimidazol.
• « • · · •······ • · · · • · · • · · • · · ♦ · ·· « • · · • · · • · · · · • · • · · · · • · · · * · · · · · • 49 • · 99 9 9 9
Výše uvedené typy biarylových a přerušených kruhových systémů oproti tomu mohou tvořit význam J1. Například naftylový zbytek, uváděný pro další ilustraci, je biarylovým zbytkem definovaným v tomto textu, jelikož se jedná o anelovaný bicyklický systém s vazbou mezi koncovými uhlíkovými atomy můstku, který neobsahuje žádný heteroatom. Oproti tomu chinolylový zbytek, který, i když je také anelovaným bicyklickým systémem s vazbou mezi koncovými uhlíkovými atomy můstku, není biarylovým zbytkem definovaným výše, jelikož také obsahuje dusíkový heteroatom, a definice biarylu vyžaduje, aby anelovaný systém, který obsahuje heteroatom, byl tricyklický nebo vyšší polycyklický. Bifenylový zbytek tedy představuje příklad přerušeného kruhového systému, který může být ve významu J1, ale nikoliv J2.
Pod pojmem nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je ... 7- až 12členný anelovaný nebo přerušený polycyklický se rozumí takové nasycené anelované bicyklické a tricyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako norbornan, bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklo[3,2,1 Joktyl, bicyklo[3,3,0]oktyl, bicyklo[3,3,1]nonyl, cyklodecyl a adamantanyl. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají mononenasycené bi- a tricyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako norbornenyl, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl a bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl; a také takové aromatické bicyklické a tricyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako naftylen a bifenylen. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají takové aromatické přerušené bicyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako bifenylen.
Uhlíkaté kruhové systémy, které spadají do rozsahu výše uvedeného výrazu, také zahrnují zbytky, v nichž popřípadě jeden uhlíkový může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a v případě, že je zvolen dusík, φφ φφφφ φφ φ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφ φφ φ φφ φφφ φφφφ φφφ φ φ φφφφφ φφ « φφ · φφ ΦΦΦΦ φφ φ ·· * • φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφ ΦΦΦΦ φφφ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φφφ φ ΦΦΦΦ · φφφ φ φ φφ φφφφ ^7*7 * * • •φφ · φφ φφφ φφ φ / / φφφφ φ popřípadě druhý atom uhlíku tohoto systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry. Jako výsledné zbytky je možno uvést pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; thienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; indolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; morfolinyl-; chinuklidinyl- a azabicyklo[3,3,0]oktylskupinu.
V obecném vzorci 1.0.0 a jiných vzorcích a příslušných parciálních vzorcích, v nichž je jedna nebo více složek obsahujících atom dusíku označena jako [N=>(0)], tyto vzorce zahrnují případnou N-oxidovou formu těchto dusíkových atomů. V případě více než jedné N-oxidové formy, jsou tyto formy voleny navzájem nezávisle. Tyto N-oxidové formy také mohou být uvedeny jako [N=>(O)U ], kde u představuje číslo 0 nebo 1.
Ústředním jádrem sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je nikotinamidové jádro parciálního vzorce 1.0.1
odvozené od nikotinové kyseliny. Toto ústřední jádro je dále upřesněno definováním zbytku Y jako =C(R1a)- nebo -[N=>(O)k]-, kde k představuje číslo 0 nebo 1, přičemž symbol =>(O) vyjadřuje, že dusíkový heteroatom je ve formě N-oxidu, když k představuje číslo 1. V případě heterocyklylových zbytků obsahujících dusík uvedených v definici R9, popřípadě jeden nebo více z takových zbytků obsahujících dusíkové heteroatomy může být ve formě N-oxidu. Výše uvedené úvahy, které se týkají N-oxidů, se rovněž vztahují na existenci těchto N-oxidů.
·4
4 4
4444
4·4 4 4 4 4 • 4
4 ·
• 4
4 • · ·
4>4«
V případě, že Y představuje skupinu -[N=>(0)k]~, jsou sloučeniny podle vynálezu pyrimidiny. Pyrimidinová skupina sloučenin podle vynálezu představuje významnou součást rozsahu vynálezu. Nicméně se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1.0.0, kde Y představuje skupinu =C(R1a)-, kde substituent R1^ je nezávisle zvolen z ostatních substituentů, které tvoří sloučeniny obecného vzorce 1.0.0.
Kromě -H je skupina R1a ve zbytku vzorce =C(R1a)- definována jako člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl;
-CN; -N02; - (Ci~C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluorované (Ci-C3) alkylskupiny; fluorované (Ci-C3) alkoxyskupiny; -OR16; a -C (=0)NR12R12b; kde R12a a R12b představuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH (CH3) CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu; nebo cyklopentylskupinu.
V přednostním provedení však substituent R1a ve skupině =C (R1a) - představuje -H; -F; -Cl; -CH3; -OCH3; nebo - (C2-C4) alkynylskupinu; výhodněji -F nebo -H.
Lze si všimnout, že definiční rozsah R1a se v několika případech, zejména v případě -F, překrývá s definičními rozsahy substituentů R1 a R2 na zbytku J2. Ve sloučeninách obecného vzorce 1.0.0, kde Y představuje skupinu =C(R1a)- a jak zbytek J1, tak J2 představuje přednostní fenylskupinu, jsou substituenty v poloze 5 nikotinamidového ústředního jádra a v poloze 2' benzylskupiny připojené k jeho amidové části voleny ze stejného definičního rozsahu, přičemž volba každého z těchto substituentů je nezávislá. Provedení vynálezu, které zahrnuje takové substituenty a kde j představuje číslo 1, k představuje číslo 0, n představuje číslo 1, každý z Rc a RD představuje -H, a Y představuje =C(R1a)-, lze znázornit pomocí generického vzorce 1.0.2a a subgenerického vzorce 1.0.2b
V takových provedeních tohoto vynálezu substituenty v poloze 5 (R1a) a poloze 2' (R1) slouží stejné funkci, modulaci vlastností celé sloučeniny 1.0.0 co se týče farmakologických a farmakokinetických vlastností, jako je účinnost, substrátová specificita (selektivita), a fyzikálně chemických vlastností.
V přednostních provedeních sloučenin tohoto typu substituenty R1 a R1a mají stejný význam, a to -H nebo -F.
5.1.0 Terminální zbytek D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.1 až 1.1.9
D představuje člen zvolený ze souboru zbytků, které jsou definovány parciálními vzorci 1.1.1 až 1.1.9, uvedenými výše. Zbytky parciálních v zorců 1.1.1 až 1.1.5, které definují skupinu D, jsou typicky, ale nikoliv nutně, skupinami kyselin, ·»·· ·» 9 ·· ···· ♦ ··« · * · 9 9 9
9 9 9 9 999 · · · · • «··· β « · · · ··· 9999 OA 9 9 9 9 9 9 9 ···· · ·· ··· 99 9 amidů a heterocyklovými skupinami. Zbytky parciálních vzorců 1.1.6 až 1.1.9, definující skupinu D, jsou typicky, ale nikoliv nutně, terciárními alkoholy a jejich mimetiky, zejména, ale nejen, analogickými acylovými a nitrilovými zbytky. Na pravé straně sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je, jak je uvedeno výše, možno využít jiných zbytků. Tyto zbytky jsou bioisosterické, tj. umožňují za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, které je obsahují, dosáhnout inhibice PDE4, která je v podstatě ekvivalentní inhibici, které se dosahuje za použití sloučenin s jinými zbytky, zejména zbytky kyseliny, amidu a alkoholu.
5.1.1 DZ představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.1, 1.1.2 nebo 1.1.3
Dále jsou popsána provedení vídá parciálnímu vzorci 1.1.1, 1 vynálezu, kde skupina D odpo1.2 nebo 1.1.3
O
(1.1.1) o o
ΛΑα7
Ř9 (1.1.2)
(1.1.3)
Jedním z řady přednostních významů D je zbytek parciálního vzorce 1.1.1, kde R7 představuje -H, což je přednostní význam tohoto substituentu. Když v obecném vzorci 1.0.0 R7 představuje vodík a m představuje číslo 1, 2 nebo 3, vzniká jednoduchá skupina karboxylové kyseliny -COOH, a skupina se stává skupinou nižší alkanové kyseliny. Zbytku benzoové kyseliny ve významu skupiny D se však dává menší přednost.
R10 je případným substituentem zbytků, které definují R7, přičemž přítomny mohou být až tři takové substituenty. Jako význam R10 je možno uvést fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z • · ··· ·· » • · · • · » • ···· • · ···· · «« «e·· i · · • · ··« » · » · · • · · ·· ··· #» « · * * • · « · ··♦* • · « ·· · nichž každá je dále popřípadě substituována až třemi substituenty R11, přičemž R11 představuje -F, -Cl, -CN, -N02, -OH,
- (Ci-C3) alkoxyskupinu, - (C1-C3) alkylskupinu, nebo -NR16R17. V přednostních provedeních, která zahrnují takovou substituci substituentem R11, bude přítomen jeden substituent R11 nebo dva substituenty R11 ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CH3,
-OCH3, -OH, -CN a -N(CH3)2. Přednost se dává absenci nebo přítomnosti jednoho takového substituentu R11, který, je-li přítomen, představuje -F nebo -Cl. Jako význam substituentu R10 je možno dále uvést -F, -Cl, -CF3, oxo (=0) , -OR16, -N02, -CN, -C(=0)0R16, -O-C(=O)R16, -C (=O)NR16R17, -0-C (=0) NR16R17, -NR16R17, -NR16C (=0) R17, -NR1SC(=O)OR17, -NR16S (=O)2R17 a -S (=0) 2NR16R17 .
Jako sub-substituenty R16 a R17 lze uvést -H; - (Ci-C4) alkylskupinu, přednostně -CH3; - (C2-C4) alkenylskupinu; - (C3-C6)cykloalkylskupinu, přednostně cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; nebo pyridylskupinu. Tyto alkylové, alkenylové, cykloalkýlové, fenylové, benzylové nebo pyridylové skupiny jsou dále popřípadě substituovány až 3 substituenty -F, -Cl nebo -CN. Z výše uvedených dalších významů R10 se dává přednost provedení, v němž, když je substituent R10 přítomen, představuje pyridylskupinu, která je popřípadě substituována -F, -Cl, -0CH3, -CN, -N02 nebo -NR16R17, kde každý z R16 a R17 představuje nezávisle -H nebo -CH3; nebo, když je substituent R10 přítomen, představuje -F, -Cl, -CF3, -CN, -N02, -C(=O)OR16 nebo -NR16R17, kde každý R16 a R17 představuje nezávisle -H nebo -CH3.
Jako tato a j iná přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 obsahující zbytky parciálního vzorce 1.1.1 založená na přednostních významech R7 a R9 popsaných výše lze mj. uvést skupiny parciálních vzorců 3.5.1 až 3.5.15 • · · • · · · • · · · · · · • tt··· · · ···* · • * ·· ···
1· ·· ** • « · • · · · • · · ····· • · · · ·· · 82 ·· · • · · · • · · · • ······ : ·.
0 0 0 Λ 0
Ao„ .A0+H3 * 0 Λ Jí *^0 CHg
(3.5.1) (3-5-2) H3C^CH3 (3.5.3) (3.5.4)
0 Ao 0 Ao 0 Ao
A,
OH
Cl
CH, I 3
CH, (3.5.6) (3.5.11)
O
Λα
Ach,
H3C CH3 (3.5.15)
(3.5.7)
O
(3.5.8)
(3.5.9)
.. -..-CH, O N 3 CH3 (3.5.12)
O CF,
(3.5.13) (3.5.14)
Skupina D odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.2, v níž je atom dusíku substituován zbytkem R9, přičemž R9 představuje -H;
- (Ci-C4) alkylskupinu; - (C3-C7) cykloalkylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; -C(=O)OR16; -C(=O)R16; -OR16; - (Cx-C2) alkyl-OR16; nebo -(Ci -C2) alkyl-C (=0) OR16; kde R16 představuje -H nebo
- (C1-C4) alkylskupinu. R16 přednostně představuje -H nebo -CH3.
Provedení vynálezu, kde skupina D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.2 lze znázornit pomocí parciálních vzorců 4.1.1 až 4.1.5 »
• « • · <
»·· «·<
ο »· ·· · • · · > · · · · • » · · · · · « • · · ·
Ι· · ·· ···
Λ.Λ_.. ΑΑ„. ΑΑ. Α„Α- ΑΑ
Α (4.1.3) * 'Ν OH * Ν ΟΗ Η I
CH,
Ν Ό * Ν ΟΗ * Ν .· Ο I I CH, CH, η3Α° ch>
(4.1.2) (4.1.4) (4.1.5)
Provedení vynálezu, kde D představuje amidovou skupinu lze znázornit pomocí parciálního vzorce 1.1.3
Ϊ
R9 (1.1.3)
Jako tato a jiná přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, které obsahují zbytky parciálního vzorce 1.1.3, založená na významech R7 a R9 popsaných výše, je mj. možno uvést skupiny parciálního vzorce 4.5.1 až 4.5.20
NH,
O tf
ΑΧ3 XljIH 'N
H
O anh (4.5.1) (4.5.2) 'CHa (4.5.3) aabP
Η H n F
A.Q
H
(4.5.6) (4.5.7) (4.5.8)
(4.5.16)
AjO AjO
H (4.5.14)
H (4.5.15)
AG. A/O
O * N I H
CH, (4.5.19) (4.5.20) • · • · · • · • · 4 • 9 • · · ······ ·· »·· ♦·· · · 9 • · · · ···· · ··· • 999999 · ··· ····<
• · · · 9 · · ·
I··· · 99 ··♦ ·· · • · · • · · · ··· ·9·· • · • · ·
5.1.2 D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.4
K přednostním provedením vynálezu se také řadí sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde terminální zbytek D spadá do rozsahu parciálního vzorce 1.1.4
O
(1.1.4) kde R8 představuje monocyklický nebo bicyklický heterocyklyl, který je členem zvoleným ze souboru sestávajícího z tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; pyrrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; pyrrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridazin-3-onyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; thiadiazolyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-l-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl-; benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl-; 1,8-naftyridinyl-; chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny.
• · · • · · · · · · • · • · · · ·
Parciální vzorce 1.1.3 a 1.1.4 si jsou podobné, a je třeba je pozorně rozlišovat.
(1.1.3) (1.1.4)
V případě, že v představuje číslo 0, je R8 vázán přímo ke zbývající části sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, takže odlišení od zbytku parciálního vzorce 1.1.3, kde je R7 vázán ke zbytku sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 prostřednictvím amidového můstkového seskupení vzorce -C(=O)NR9-, je snadné. Oproti tomu, když v představuje číslo 1, je zbytek R8 i zbytek R7 vázán ke zbývající části sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 prostřednictvím amidového můstkového seskupení vzorce -C(=O)NR9-. V tomto případě je rozdíl mezi zbytky parciálních vzorců 1.1.3 a 1.1.4 dán rozdílem mezi významy zbytků R8 a the R7. Tento rozdíl již byl podrobně popsán výše.
Z důvodu přehlednosti jsou v následujícím textu popsány nejprve monocyklické heterocyklylové zbytky a bicyklické heterocyklylové zbytky dohromady a poté diskutovány odděleně.
Kterýkoliv nebo kterékoliv z uhlíkových atomů fenylového, benzylového nebo heterocyklylového zbytku jsou substituovány 0 až 3 substituenty R14, kde R14 má význam a přednostní význam popsaný výše v souvislosti s parciálními vzorci 1.1.1, 1.1.2 a 1.1.3. Kterýkoliv nebo kterékoliv z atomů dusíku, které lze předpokládat pouze v případě heterocyklylových zbytků a které nepředstavují místo připojení tohoto heterocyklylového zbytku, jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty R15. Kterýkoliv atom síry, který by se mohl vyskytovat v heterocyklylovém ·· to to to to • ·· • · · ·· • · ·· » · to ·· ··· • to to • · • toto • to · to · • « to to • to · • ·· « · · * • · · · · · i to to · t: · · zbytku a není místem jeho připojeni, je substituován 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku.
Případný substituent na dusíku heterocyklylové skupiny R15 představuje -H; -NR16R17; -C(=O)R16; -0R16, přednostně -OCH3;
- (Ci-C4) alkyl-OR16; -C(=O)OR16; -(Ci-C2)alkyl-C(=O)OR16;
-C (=0) NR16R17; - (Ci-C4) alkyl skupinu, přednostně -CH3; - (C2-C4)alkenylskupinu; - (CH2) u-(C3-C7) cykloalkylskupinu, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2, přednostně cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; pyridylskupinu nebo chinolylskupinu. Uvedené alkylové, alkenylové, alkoxylové, fenylové, benzylové, pyridylové a chinolylové skupiny jsou popřípadě substituovány až 2 substituenty R12.
Sub-substituent R12 představuje -F; -Cl; -CO2R18; -OR16;
-CN; -C (=O)NR18R19; -NR18R19; -NR18C (=0) R19 ; -NR18C(=O)OR19;
-NR18S (=0) PR19; -S (=0) PNR18R19, kde p představuje číslo 1 nebo 2, přednostně 2; - (Cx-C4) alkylskupinu, přednostně -CH3; nebo
- (Ci-C4) alkoxyskupinu, kde R12 má význam -OR16 uvedený výše a R16 představuje - (Ci-C4) alkyl skup inu, a R12 přednostně představuje skupinu -0CH3; přičemž uvedená alkylskupina a alkoxyskupina je dále popřípadě substituována až 3 substituenty -F; -Cl;
- (Ci-C2) alkoxykarbonyl; - (Ci~C2) alkylkarbonyl a - (Ci-C2) alkyl karbonyloxy. Substituenty R18 a R19 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z -H; -(Ci-C2)alkylskupiny, přednostně -CH3; a fenylskupiny; a jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty -F nebo -Cl.
V parciálních vzorcích 1.1.11 až 1.1.34, které jsou uvedeny výše a dále, nejsou znázorněny žádné substituenty R9, jelikož substituent R9 je připojen pouze k dusíkovému atomu, který netvoří integrální součást připojeného heterocyklického zbytku. Substituent R9 je substituentem případným, protože jedním z jeho významů je -H, a v řadě provedení sloučenin • · ·· · · • · obecného vzorce 1.0.0 je tento přednostní význam R9. Jiným přednostním významem R9 je -CH3.
• · · • · • · · ·' · · · · • · # • · · · • · · · · · • · · • · ·
Je třeba také zdůraznit rozdíl mezi substituenty R9 a R15, které jsou oba připojeny pouze k dusíkovým atomům kteréhokoliv ze zbytků představujících význam D. Substituent R15 je připojen pouze k dusíkovému atomu, který je integrální součástí jakéhokoliv heterocyklického zbytku, který lze definovat prostřednictvím substituentu R8 parciálního vzorce 1.1.4 a zejména s odkazem na konkrétnější heterocyklické zbytky parciálních vzorců 1.1.11 až 1.1.34, znázorněných výše a dále. Oproti tomu substituent R9 je připojen pouze k dusíkovému atomu, který je sice připojen ke kterémukoliv z heterocyklických zbytků, které jsou definovány parciálními vzorci 1.1.2, 1.1.3 a 1.1.5, ale netvoří jejich integrální součást. Substituent R15 může být připojen k jednomu nebo více atomům dusíku a tyto atomy dusíku mohou být přítomny ve všech zbytcích, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.4, který lze charakterizovat jako zbytek obsahující či zahrnující heterocyklický zbytek obsahující dusík.
Jako ilustraci přednostních subgenerických provedení tohoto vynálezu, kde skupina D představuje zbytek, který spadá do rozsahu parciálního vzorce 1.1.4, je možno uvést skupiny parciálních vzorců 1,4.11 až 1,4.44
N-N .«/ tetrazol-5-yl (1.1.11)
1,2,4-triazol-3-yl (1.1.12)
N-N rz r
1,2,4-triazol-3-on-5-yl
1,2,3-triazol-5-yl (1.1.14) (1.1.13)
N-N ,15/ ··· ·· · · • · ·· ·
N-N imidazol-2-yl (1.1.15) imidazol-4-yl (1.1.16) imidazolidin-2-on-4-yl
N-N
R15
1,3,4-oxadiazol· 2-on-5-yl
N-0
1,2,4-oxadiazol-3-yl (1.1.17)
R15
N-O
1,2,4-oxadiazol5-on-3-y|
1,3,4-oxadiazoly! (1.1.18)
O-N
1,2,4-oxadiazol-5-yl (1.1.19) (1.1.20) (1.1.21) (1.1.22)
^NyO —T S \ /
O-N \15 íV*
^=N N-N
1,2,4-oxadiazol- 1,2,5-thiadiazol-2-yl 1,3,4-thiadiazolyl
3-on-5-yl
morfolin-3-yl (1.1.23) (1.1.24) (1.1.25) (1.1.26)
parathiazin-3-yl oxazolyl isoxazolyl thíazolyl
(1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30)
* R15 I R1S I
\—N .A .N, Tf °Ar°
isothiazolyl pyrrolyl pyrazolyl sukcinimídyl
(1.1.31) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34)
R15 R15 | f
Ar° -σ° -Cx
glutarimidyl pyrrolidonyl 2-piperidonyl 2-pyridonyl
(1.1.35) (1.1.36) (1.1.37) (1.1.38) • · · · · • · · ·» «
-pyridonyl pyridazin-3-onyl (1.1.39) (1.1.40)
pyridyl pyrimidinyl (1.1.41) (1.1.42)
pyrazinyl (1.1.43)
pyridazinyl (1.1.44)
Přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 z hlediska skupiny D, která odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.4, kde v představuje číslo 0 nebo 1 a R8 představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu, je dále možno znázornit pomocí parciálních vzorců 4.8.1 až 4.8.80, z nichž je v takových přednostních provedení zbytek D zvolen:
X jN
N-N
H (4.8.1)
N-N /
H3C
N-N
H
CF,
N-N
H (4.8.5) h3c /N“H
Vr
N-N
H (4.8.4)
CH,
N-N Η H (4.8.8)
N-N
H (4.8.14) ’Xjl
N-7
H (4.8.15) /NH3C (4.8.16)
(4.8.17) (4.8.18) (4.8.19) (4.8.20)
(4.8.25) (4.8.26) (4.8.27) (4.8.28) x°r°
N-N (4.8.29)
O o4 ,CH k/K (
CH, ‘x°r°
N-N \-CF3
(4.8.30)
Ar
N-0
CH. I /N xr
N-0 (4.8.33) *
(4.8.38) (4.8.31)
O-N
H
(4.8.37)
(4.8.41)
* (4.8.49)
(4.8.47)
Ο-Νχ ch3 (4.8.40)
cf3 (4.8.48)
(4.8.50) (4.8.51) (4.8.52)
94
9
·♦ 4449
4 4
9 4 94 ! 1 · ·· 944 ·· ♦ • · 9 « * · · · * 9449444
Λ 44 9
(4.8.56) (4.8.53) (4.8.54)
(4.8.55)
(4.8.59) ‘γ'ΝΗ
Αχο (4.8.60) (4.8.61)
(4.8.62)
(4.8.68) (4.8.67)
(4.8.73) (4.8.74) (4.8.75) (4.8.76)
* ·ΥΝ'Ν Μ d Ν Aj Ο
(4.8.77) (4.8.78) (4.8.79) (4.8.80)
4·<
• ·· 4 · «
4 4 » • 4 44444 • 4 ·
4 · *
> 4 4 •44 ·«
Jako přednostní provedení tohoto vynálezu, kde D představuje zbytek parciálního vzorce (1.1.4) a v představuje číslo 0 nebo 1, lze také uvést provedení, kde zbytek R8 představuje bicyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo [b] furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-l-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; 1H-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl-; benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl-; 1,8-naftyridinyl-; chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a ΙΗ-purinylskupiny.
Ještě další přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 z hlediska skupiny D, kde tato skupina D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.4, v představuje číslo 0 nebo 1 a R8 představuje bicyklickou heterocyklickou skupinu, demonstrovat jako zbytky parciálních vzorců 5.0.1 až 5.0.28
Z
2,3-dihydrobenzofuranyl (5.0.5)
(5.0.2)
benzo[b]furanyl (5.0.4) *
1,3-dihydroisobenzofuranyl; ftalanyl (5.0.6) isoindolinyl
2H-1-benzopyranyl
chromanyl (5.0.7) (5.0.8) ··· ··»« • * ·· ·
R15 /
* ·»·««· · · » • 9 · « · · · · ··· · ♦ « · · « · ♦ 9 » ·«··*· · · · · · · · · • · « · » · · · ··« · ·»··· · · ·
benzothienyl (5.0.9)
*
benzoxazolyl (5.0.12)
benzisoxazolyl (5.0.13) benzothiazolyl (5.0.14)
2H-1,2-benzothiazinyl
benzotriazolyl (5.0.16)
chinolyl (5.0.17) isochinolyl (5.0.18)
1,8-naftyridinyl (5.0.19) ftalazinyl (5.0.20)
chinazolinyl
pyrimidinyl (5.0.23)
(5.0.21) (5.0.22) pyrimido[5,4-d]pyrimidinyl (5.0.24)
*
jmidazo-[1,2-a]pyridinyl (5.0.25) pyridopyridinyl (5.0.26) pteridinyl (5.0.27)
(5.0.28) ·
·· ♦ ♦ · · •99 9 999
9 · 99999 · ♦ ·
99» ·* ·
9 9 • 999 • 9 9 9 9 »·· 9999 kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0; přičemž každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R14, a R14 a R15 mají výše uvedený význam, včetně všech jejich tautomerů a popřípadě N-oxidových forem.
5.1.3 D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.5
Existují další provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde zbytek D představuje skupinu spadající do rozsahu parciálního vzorce 1.1.5
Wa (1.1.5)
R7 kde q představuje číslo 1, 2 nebo 3, přičemž když q představuje číslo 2, R9 alespoň v jednom případě představuje -H; a když q představuje číslo 3, R9 alespoň ve dvou případech představuje -H; W3 představuje -O-; -N(R9)- nebo -OC(=O)~, kde R9 má výše uvedený význam; a R7 má výše uvedený význam.
V přednostních provedeních sloučenin podle vynálezu, které obsahují zbytek parciálního vzorce 1.1.5, q představuje číslo 1 nebo 2, R9 představuje -H nebo -CH3; W3 představuje -0-, -0(C=0)- nebo -NH-; a R7 představuje jeden z přednostních zbytků, které byly popsány výše.
Jako reprezentativní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde zbytek D spadá do rozsahu parciálního vzorce 1.1.5, lze uvést sloučeniny, které obsahují zbytky parciálních vzorců 6.0.1 až 6.0.6
4»
4 · » 4 4 4 4
4 · 4 4 444
444 4 * » 4
4 4
4 4 4
44444 «44
4«··
444 ·· 4 « 4 • · 4 ··· 4444 • 4 ♦· 4
(6.0.2) (6.0.3)
O
O
(6.0.4)
(6.0.5) (6.0.6)
5.1.4 D se liší od. zbytku karboxylové kyseliny
Jako provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, lze uvést sloučeniny, kde zbytek D je odlišný od zbytku karboxylové kyseliny, a namísto toho představuje zbytek kyseliny obsahující fosfor nebo síru nebo zbytek derivátu takové kyseliny. Z je možno volit z velkého počtu takových derivátů. Jako jejich příklady lze uvést zbytky zvolené ze souboru sestávajícího z -O-P(=O)(OH)2 (zbytku kyseliny fosforečné); -PH(=O)OH (zbytku kyseliny fosfinové); -P(=O)(OH)2 (zbytku kyseliny fosfonové);
- [P (=0) (OH)-0 (Ci-C4) alkyl] (alkylfosfonoskupiny); -P(=0)(OH) -O (C1-C4) alkyl) (alkylfosf inylskupiny) ; -P(=0)(OH)NH2 (f osf oramidoskupiny) ; -P (=0) (OH)-NH (0χ-04) alkylskupiny a -P (=0) (OH) NHR25 (substituované fosforamidoskupiny); -O-S(=O)2OH (zbytku kyseliny sírové); -S(=O)2OH (zbytku sulfonové kyseliny); -S(=0)2 NHR26 a -NHS(=O)2R26 (sulfonamidoskupiny) , kde R26 představuje -CH3, -CF3 nebo o-toluylskupinu; a acylsulfonamidoskupiny zvolené ze souboru sestávajícího z -C (=0) NHS (=0) 2R25;
-C (=0) NHS (=0) 2NH2; -C(=O)NHS(=O)2(Ci-C4)alkyl; -C(=O)NHS(=0)2NH(Ci-C4) alkyl; -C(=O)NHS(=O)2N[(C1-C4)alkyl]2; -S(=O)2NHC(=O) (C1-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) NH2; -S(=O)2NHC(=0) NH (C!-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) N [ (C1-C4) alkyl] 2;
-S (=0) 2NHC (=0) R25; -S(=O)2NHCN; ~S (=0) 2NHC (=S) NH2;
tt · • · · » · tttt · ·· «tttttt ► « · » tttttttt * · tttttt • tttttt« ····:··· •tttt tt tttt** • ···· φ z · ··· ♦ · !
···· · ·· ··· ·· · • · · * * · · · • · ♦·· ···· • · · ·· ·
-S(=0)2NHC(=S)NH(C1-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=S) N [ (Cx-C4) -alkyl]2/ a -S (=0) 2NHS (=0) 2R25; kde R25 představuje -H; - (Cx-C4) alkylskupinu; fenylskupinu; nebo -OR18, kde R18 má výše uvedený význam.
Ze sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde D představuje zbytek kyseliny obsahující fosfor nebo síru nebo derivátu takové kyseliny, se dává přednost sloučeninám, kde D představuje -P (=0) (OH) NHR25 (substituovanou fosforamidoskupinu); -S(=O)2NHR26 nebo -NHS(=O)2R26 (sulfonamidoskupinu) ; nebo -C (=0) NHS (=0) 2R25 (acyl sulf onamidoskupinu) ; kde R26 a R25 má výše uvedený význam. Některá z těchto přednostních provedení lze znázornit pomocí parciálních vzorců 6.5.1 až 6.5.9
O
II
-P-NH,
OH (6.5.1)
O
II
-p—N i H OH (6.5.2)
-CH,
O
II
-S-NH,
O
II *-SII
O
-Nz
H
-CH,
O
II *—C (6.5.4)
O
II
-N—S— H II o
(6.5.7)
-CH, θ\
-S—CH, w 3 o
(6.5.5)
-N'
H
O
II
-N—S—CF3 H II 3
O (6.5.8) ‘
O (6.5.3)
5.1.5 D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.6 až 1.1.9
V jiných provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 terminální skupina D představuje zbytek zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9
999
9
9 9
9999
49· 4 • · 4 • 9 · 4 · • · 4 • 4 4
9· 999
9
9 9
9 9 9
9999·
9 9 ·
·· · • 9 9 • · · · • 4 4 4 · 9 4 • 4 ·· 4
(1.1.6) (1.1.7) . (1.1.8)
(1.1.9) kde R7, R8, R16 a R17 mají výše uvedený význam. Například R16 a R17 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -H;
- (Ci-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupiny; - (C3-C6) cykloalkyl skupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- a pyridylskupina je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CF3, -CN a - (Ci~C3) alkylskupiny .
Ketoskupiny parciálních vzorců 1.1.6 a 1.1.9 jsou z hlediska karbonylové spojovací skupiny stejné, ale liší se v připoj ené skupině R7 a R8:
(1.1.6) (1.1.©)
V parciálním vzorci 1.1.6 má R7 výše uvedený význam, ale přednostně představuje zeuména -H; -(Ci~C6) alkyl, přednostně methyl, ethyl, isopropyl nebo terc-butyl; - (C2-C5) alkenyl, přednostně 2-propenyl; - (C2-C6) alkynyl, přednostně ethynyl. Každý z těchto zbytků ve významu R7 je popřípadě substituován až 3 substituenty R10. R10 má výše uvedený význam, ale přednostně představuje fenyl- nebo pyridylskupinu, která je popřípadě substituována až 3 substituenty R11, přičemž R11
444 * · • 4 4
4444 · ·· 4444 4 «4 4
44· 4 ♦ · ·
4 4 4
444 4 • 4 4 4 4 »4 4· přednostně představuje -F, -CF3, -CN, -CH3 nebo -OCH3. R10 také přednostně představuje -F; -CF3; -OR16, -CN; -C(=O)OR16, -C(=O)NR16R17, -NR16R17 nebo -NR16S (=0) 2R17, kde R16 a R17 představuje přednostně -H, methylskupinu, ethylskupinu, cyklopropylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu nebo pyridylskupinu popřípadě substituovanou až třemi substituenty -F nebo jedním substituentem -CF3, -CN nebo -CH3.
R7 také může představovat - (CH2) u- (C3-C7) cykloalkylskupinu, kde u představuje přednostně číslo 0 nebo 1 a cykloalkylskupinou je přednostně cyklopropyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupina, která je popřípadě substituována až 3 substituenty R10, přičemž R10 má přednostní význam uvedený v bezprostředně předcházejícím odstavci.
R7 dále může představovat fenylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž tato fenylskupina nebo benzylskupina je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty R10, přičemž R10 má přednostní význam uvedený v bezprostředně předcházej ícím odstavci.
V parciálním vzorci 1.1.9 má R8 výše uvedený význam, ale přednostně představuje zejména tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-;, imidazol-4-yl-;
1,3,4-oxadiazolyl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; l,2,4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,5-thiadiazolyl-; 1,3,4-thiadiazolyl-; morfolinyl-;, oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrrolyl-; pyrazolyl-; pyridyl-; indolyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl-; benzotriazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl- nebo chinoxalinylskupinu.
Všechny zbytky uvedené výše v přednostních významech R8 jsou popřípadě substituovány na uhlíku substituentem R14, přičemž R14 má výše uvedený význam; a na dusíku substituentem • φ φφφφ φ
φφ «««♦ • φ • φφ* φφφφ φ φ φφφ φφφφ
R15, přičemž R15 má výše uvedený význam. Do rozsahu vynálezu spadají, zejména v případě takových substituentů na dusíku, všechny tautomerní formy zbytků parciálního vzorce 1.1.9.
Atomy síry takových zbytků jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 atomy kyslíku.
Další významy zbytku D, který spadá do rozsahu parciálních vzorců 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9, lze ilustrovat pomocí parciálních vzorců 3.3.1 až 3.3.15, které představuji různé významy, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.7
R16 R17
OH
YCHs
H3C0H
H3C0H (3.3.2)
CH,
CH
H3C0H (3.3.3) (3.3.1) '3
CH,
HYr H3COH CH (1.1.7) CH, (3.3.5)
(3.3.11) (3.3.12) (3.3.13) (3.3.14) (3.3.15) ·· ···· ·· I • · · · · » 9 999 9 999 1 · ·· ······· » · · » « ·· ··· ·· · ·» ·4«*
• · • · · ♦ ··♦· • · · • · · <* • · ♦ • · · ···
100
Další významy D, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.8, tj . zbytky, které namísto hydroxyskupiny v parciálním vzorci 1.1.8 obsahují nitrilovou skupinu -C^N, která slouží jako bioisosterická náhrada hydroxyskupiny v parciálním vzorci 1.1.7. Dále jsou tedy znázorněny parciální vzorce 3.8.1 až 3.8.10, které představují různé významy, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.8 h3cC (3.8.1)
CH,
CH, (3.8.4) h3c (1.1.8) (3.8.5)
-x.CHF2
CH,
Ή
CF,
N
N
cf3 cf3 cf3
(3.8.6) (3.8.7) (3.8.8) (3.8.9)
N (3.8.10)
Za účelem ilustrace dalších významů zbytku D, který spadá do rozsahu parciálních vzorců 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9, jsou dále znázorněny parciální vzorce 3.9.1 až 3.9.9, které představují různé významy, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.6 a 1.1.9 • ·
Φ Φ Φ ’ · Φ · • Φ Φ Φ • ΦΦΦΦ * « • · · ··*««· ·* · ·· Φ Φ · ΦΦΦ ·Φ· » ΦΦΦ· Φ ΦΦΦ • ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ« ·· φ φ« φ • · φφφφ
ΦΦΦ Φ
ΦΦΦΦ • Φ ΦΦΦ Φ· ·
101 φφφφ · • φ φ φ · , φ φ φφφφ • 4 • Φ « • · Φ Φ ·
ΦΦ Φ • ♦ Φ • ΦΦΦ Φ ΦΦφ «·«
Ví ϋ
Λ· Λ (1.1.9) ϋ
Λ ch3 (3.9.1)
Ο
ΛγΟΗ,
CH3 (3.9.6)
Ο
CF, (3.9.2)
Ο .Μ,, (3.9.3)
λ // Ν-Ν (3.9.10)
Ο
Ν-0
Ο
ΝΗ,
Ο
(3.9.13)
Ν
Ο
// Ο-Ν
λ // Ν-Ν (3.9.14)
Ο
\_ /
(3.9.15) (3.9.16) (3.9.17) (3.9.18)
Ο 0 0 0
Λθ ΗΝ^> 'ΛΜ'Ρ '—Ν Μ Ν^7 \=Ν
(3.9.20) (3.9.21) (3.9.22) (3.9.23)
(3.9.19) 0 Η Ν.
Ν
V (3.9.24) «· 9 • 9
9 9
999 ···· * 9
999
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
102
(3.9.30) ,0
A
Ν
(3.9.31) . (3.9.32)
(3.9.33) (3.9.34)
5.1 Spojovací skupina (W1) a zbytek J1 substituovaný substituenty R4, R5 a R6
Pro nikotinamidové ústřední jádro sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je dále charakteristická spojovací skupina vázaná v poloze C-2 pyridylového nebo pyrimidinylového kruhu, jejímž prostřednictvím je ústřední jádro připojeno ke kruhu zbytku J1 V přednostních provedeních J1 představuje fenylový kruh, který je v poloze para substituován zbytkem R6, v poloze meta substituován zbytkem R5 nebo je ve kterékoliv ze zbývajících • · · ·
9 9
999 9
999 9 zbytku parciálního ·· «·«·
9 9 94 »
• 9 9
9 9 9
9 999
9 9
9
103 poloh substituován zbytkem R4, což vede ke vzorce 1.0.3
kde W1 představuje -O-; -S(=O)t kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo -N(R3)-, kde R3 představuje -H; - (Ci-C3) alkylskupinu; fenylskupinu; benzyl skup inu; nebo -OR16, kde R16 má výše uvedený význam.
V jiných provedeních tohoto vynálezu W1 představuje skupinu -S(=O)t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; přičemž přednost se dává významu -S-, čímž dojde ke vzniku thioetherové spojovací skupiny. V případě, že je atom síry thioetherové spojovací skupiny oxygenovaný, vzniká sulfinylová nebo sulfonylová spojovací skupina. V ještě dalších provedeních, kde W1 představuje skupinu -N(R3)-, vzniká spojovací aminová skupina, přednostně skupina -NH-. Atom dusíku však může být substituován, a v tomto případě se jako substituentu dává přednost skupině -CH3.
Významy substituentů R4, R5 a R6 jsou voleny ze stejných definičních souborů, ale volba je vždy nezávislá. R5 a R6 také mohou představovat -H. Pokud tedy zbytek J1 představuje fenylový kruh, potom tento kruh může být substituován v poloze para substituentem R6, v poloze meta substituentem R5 nebo v poloze ortho substituentem R4, nebo může být substituován ve všech třech polohách nebo v polohách v jakékoliv kombinaci. Větší přednost se však dává slóučenám obecného vzorce 1.0.0 s
9« 9 • 9
9 9 «999
9
999 9 • · • · 9 · •99 »··· výše uvedenými substituenty v poloze para a/nebo meta, a nikoliv v poloze ortho.
9999
9 9 ·99 • 9 9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
104
Když má zbytek J1 přednostní význam fenylového kruhu, R5 a R6 také mohou být brány dohromady za vzniku členu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zbytků dále uvedených parciálních vzorců. Některé z těchto významů R5 a R6 braných dohromady rovněž spoluvytváří přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0.
R5 a R6 mohou představovat -H. Kromě -H mohou R5 a R6 mj . předsta-vovat -F; -Cl; -CN; -NO2; -C(=O)R16; -OR16; -C(=O)OR16 nebo -NR16R17. Přednost se dává provedení, v němž R5 představuje -H a R6 představuje -F. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu R5 a R6 rovněž mohou představovat -OR16, kde R16 představuje vodík; (Ci-C4) alkylskupinu nebo (C3-C6) cykloalkyl skupinu; přičemž tato alkyl- a cykloalkylskupina je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -F a -Cl. V jiných přednostních provedeních R16 představuje methylskupinu; difluormethylskupinu; ethylskupinu nebo cyklopentyl skupinu .
Farmaceutickým chemikům bude zřejmé, že volba substituentů z výše popsaných souborů ovlivní účinek, který takové substituenty mají na fyzikálně-chemické vlastnosti celé výsledné molekuly. Stav techniky umožňuje na základě výše popsané volby substituentů snadno a rychle syntetizovat velký počet velmi podobných sloučenin a následně výsledné molekuly zkoušet na relativní účinnost rychlými in vitro zkouškami. Kombinatorická chemická syntéza a zkušební postupy, které jsou v současné době dostupné, dokonce ještě výrazně zvýšily počet kombinací substituentů, které lze rychle hodnotit. Informace získané za použití těchto metod umožňují učinit úspěšnou prognózu o určitých preferencích ohledně různých provedení • · · · vynálezu. Taková přednostní provedení jsou podrobně popsána dále.
·· · ·
• · · • ··· • · ··· · ·· ···· • · • ··· ·· ·· ··· ·· • · • · · • ···· * ·
105
Jako přednostní lze dále uvést provedení, kde R5 i R6 představuje -F; kde R5 představuje -H a R6 představuje -F; a kde R6 představuje -H a R5 představuje -F; -OR16, například -OCH3, ~OCH2F, -OCHF2í -OCF3; -CN; -COOH; -COOCH3; -CONH2; -OCOCH3; nebo NH2. Největší přednost se dává provedením, kde R5 představuje -H a R6 představuje -F; R5 představuje -CN a R6 představuje -H; a kde R5 představuje -NO2, -NH2, -CN, -OCH3 nebo -C(=O)CH3, a R6 představuje -H.
R5 a R6 také mohou být zvoleny ze souboru sestávajícího ze substituentů zahrnujících - (C1-C4) alkylskupinu a - (Ci~C4) alkoxy skupinu, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupiny je substituována 0 až 3 substituenty -F nebo -Cl; nebo 0 nebo 1 (CxC2)alkoxykarbonylovým substituentem; (Cx-C2)alkylkarbonylovým substituentem nebo (Ci-C2)alkylkarbonyloxylovým substituentem.
5.3.0 J1 představuje fenylskupinu a R5 a R6 jsou brány dohromady
V provedeních, kde zbytek J1 má přednostní význam fenylového kruhu, mohou substituenty R5 a R6 být brány dohromady za vzniku zbytku, kterým je člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.3.1 až 1.3.15
(1-3.9) (1.3.10) • *
• » (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13)
(1.3.14) • · · · • · · · · φ • · • ·
(1.3.15) kde R20 a R21 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; a -OCF3; a R23 a R24 představuje každý nezávisle -H; -CH3; -OCH3; -CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3;
-CH (CH3) CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; nebo chybí, a v tomto případě přerušovaná čára označuje dvojnou vazbu. V parciálním vzorci 1.3.15 jsou kruhové atomy dusíku znázorněny jako ~[N(=>0)]-, a tudíž zahrnují také případné N-oxidové formy těchto dusíkových atomů, které jsou voleny navzájem nezávisle. Tyto N-oxidové formy také mohou být označeny jako -N(=>O)j]-, kde j představuje číslo 0 nebo 1, jako v obecném vzorci 1.0.0.
V případě, že zbytek J1 má přednostní význam fenylového kruhu a Rs a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1, a R20 i R21 představuje vodík, potom tento zbytek spolu s fenylskupinou, k níž je vázán, tvoří 1,3-benzodioxolovou skupinu. Podobně se struktura parciálního vzorce 1.3.2 podílí na 1,4-benzodioxanové skupině.
Když zbytek J1 má přednostní význam fenylového kruhu a R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytků parciálního vzorce
1.3.1 až 1.3.15 a R23 a R24 mají výše uvedený význam, vznikají benzofurazanové, benzothiazanové, triazolové a jiné podobné skupiny a jejich substituované deriváty, jako jsou mj. zbytky parciálních vzorců 2.1.1 až 2.1.20
·· ··· ·· • • 107 ···· · ·« • · · ··· »4 ·
N-0 <V%h3 N-N 3 H ájnh Íj-Á M s 'YS N-S ^VCH3 N-S H
(2.1.1) (2.1.2) (2.1.3) (2.1.4) (2.1.5)
\ Γ N-S H N-N Η H H-C-N—N 3 H <v° N-N H 'ch3 řjA M o
(2.1.6) (2-1.7) (2.1.8) (2.1.9) (2.1.10)
^C^NH H r*X,-ch3 \ N 3 M O ťΧ,-CI-L \ N 3 /H h3c o V/nh /nA HSC O <v° h3c-n-\ ch3
(2.1.11) (2.1.12) (2.1.13) (2.1.14) (2.1.15)
\ ,N 3 N-S H3C ,NH ZN-S h3c · (O) \\ / N-N, (o< CH3 ^cT^N—*-(O) • X » N-NK / O-CH3 (O) 3
(2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20)
přičemž přerušovaná čára v parciálních vzorcích 2.1.18, 2.1.19 a 2.1.20 označuje dvojnou vazbu, pokud k odpovídajícímu dusíkovému atomu není připojen žádný atom kyslíku, a označuje jednoduchou vazbu, pokud k odpovídajícímu dusíkovému atomu je připojen atom kyslíku.
Odborníku v oboru přípravy organických molekul bude zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytků parciálních vzorců 2.1.2, 2.1.3, 2.1.7, 2.1.8, 2.1.10, 2.1.12 a 2.1.14, se vyskytují v tautomerních formách, a každý z těchto zbytků parciálního vzorce 2.1.2, 2.1.3, 2.1.7, 2.1.8, 2.1.10, 2.1.12 a 2.1.14 má svůj tautomerní protějšek. Tyto tautomery souvisejí se změnou polohy vodíku a jedné nebo více π-vazeb. Odborník v tomto oboru bude v případě potřeby vždy schopen snadno rozlišit či * · · · ··· ···<
stanovit, která tautomerní forma je přítomna nebo je nej stabilně j ší.
108
Z provedení, která zahrnují zbytky parciálních vhorců
2.1.1 až 2.1.20, uvedené výše, se větší přednost dává provedením, kde R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku, kterým je člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 2.1.1, 2.1.4 až 2.1.6, 2.1.11 a 2.1.16 až 2.1.20
(2.1.1)
<s N-S N-S H
(2.1.4) (2.1.5)
(2.1.6) (2.1.11) h3c \ / N-S \ / N-S
NH v ^N-»-(O) V, '
H3C (O)
N-N / 'h ^->-(0)
V %-*(O) V, /
CH, (2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (O) ~ ’3 (2.1.19) (O) t o-ch3 (2.1.20) přičemž přerušovaná čára v parciálních vzorcích 2.1.18, 2.1.19 a 2.1.20 označuje dvojnou vazbu, pokud k odpovídajícímu dusíkovému atomu není připojen žádný atom kyslíku, a označuje jednoduchou vazbu, pokud k odpovídajícímu dusíkovému atomu je připojen atom kyslíku.
Přednostní provedení tohoto vynálezu vyplývají přímo z definice R5 a R6 braných dohromady za vzniku zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.3.1, 1.3.11, 1.3.12 a 1.3.15 ··· ···· »·· ·· · • · · ► · · · · · • · · ····· • · · · ’ · · · · • ··*·
109 \ JÍ 21
O—r—R J.20
24/ i *ΚΙ·**Κ \\ f
N-0
R‘ ,24/ ' Am—R \\ ? N-S »(9) ,23 (O) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.15)
Dále tedy vznikají výsledné zbytky 0.15 až 1.0.18 parciálních vzorců
(1.0.15) (1.0.16) (1.0.17)
kde R23 představuje -H nebo -CH3; a W1 představuje -O-;
-S(=O)t-/ kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo -N(R3)-, kde R3 má uvedený význam a přednostně představuje -H nebo -CH3. V přednostních sloučeninách obecného vzorce 1.0.0 W představuje -0-, takže benzoanelovaný bicyklický heterocyklus je k nikotinamidovému ústřednímu jádru připojen prostřednictvím etherové spojovací skupiny.
V přednostních provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 R23 i R24 chybí s výjimkou sloučenin typu odpovídajícího parciálnímu vzorci 1.3.11, kde může chybět pouze jeden z R23 a R24. Je zřejmé, že když R23 i R24 chybí, a přerušované čáry tedy označují dvojné vazby, potom fenylová část výsledných benzoanelovaných bicyklických heterocyklů nemůže obsahovat všechny dvojné vazby, které jsou v těchto parciálních vzorcích ♦ φ ΦΦΦ· φ φ • φφφ φφφ φ φφφφ φ · φφφφ φ
110 φ φ φ φ • φ φφφ φφ · • φ φ • φφφ •ΦΦ φφφφ φ φ zobrazeny, jelikož by to vedlo k nepřípustnému pětivaznému uhlíku ve fenylové části.
V případě, že R23 i R24 chybí, pro výsledné sloučeniny jsou charakteristické struktury odpovídající parciálním vzorcům 1.0.16 a 1.0.17 znázorněným výše.
V jiných provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 substituenty R20 a R21 na benzoanelovaných bicyklických heterocyklech odpovídajících parciálnímu vzorci 1.3.1 představují -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2 nebo -CF3. R20 i R21 přednostně představují -H nebo -F, a v tomto případě je pro výsledné sloučeniny charakteristická struktura odpovídající parciálnímu vzorci 1.0.15 nebo její difluorovaný analog (není znázorněn). Substituenty R23 a R24 na benzoanelovaných bicyklických heterocyklech odpovídající parciálním vzorcům 1.3.9 až 1.3.13 představují každý nezávisle -H; -CH3 nebo -OCH3; nebo chybí, a v tomto případě přerušovaná čára označuje dvojnou vazbu. V případě, že R23 i R24 chybí, ve fenylové části benzoanelovaných bicyklických heterocyklů samozřejmě není přítomen žádný pětivazný atom uhlíku. Výsledné benzoanelované bicyklické heterocyklické struktury odpovídají výše uvedeným parciálním vzorcům 1.0.16 až 1.0.18.
5.3.1 J1 je odlišný od fenylskupiny
Kromě provedení, kde J1 představuje přednostní fenylskupinu, do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde J1 má význam, který je výše definován jako zbytek zahrnující nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný nebo přerušený polycyklický; přičemž popřípadě jeden atom uhlíku tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku,
• · · ♦ 9 ♦ · ♦ ··««»·»
9
9 • · · 9 ·* ···· • » · • ··» • · ♦ »·* ·
111 kyslíku a síry; a v případě, že je zvolen N, popřípadě druhý atom uhlíku tohoto systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde J1 zahrnuje zejména člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; thienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; morfolinyl-; thiazolyl-; indolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3,0]oktylskupiny; monocyklického - (C3-C7) cykloalkylového zbytku; monocyklického - (C5-C7) cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestáv-jícího z cyklopentenyl-, cyklohexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického -(C7-Ci0)cykloalkylového a - (C7-Cio) cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-, bicyklo [3,3,0] oktyl-, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl-, cyklodecyl- a adamantanylskupiny.
Dále jsou předmětem vynálezu zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde konkrétně J1 a substituenty R4, R5 a R5 jsou zvoleny tak, že levostranně zakončení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odpovídá parciálním vzorcům 1.8.1 až 1.8.72 ·· * • ·
9
9
9999 ···· • 9 9
9 9 99
9
9
999
9 9 9 • 9 99999
9 · ·· ·
9 9
9 9
9999 ·
9999 9
112
9999
9 9 · • 9 999 9 9 9 9 • · · · ··· «4·· • · · 9 9 *» ··· ·· «
f3c
O
I
CF,
(1.8.9) (1.8.10) (1.8.11) (1.8.12)
(1.8.13) (1.8.14) (1.8.15) *
(1.8.17) (1.8.18) n-n
H (1.8.19)
(1.3.20) • φφφφ • φ φφφφ φ φφ · φφφ • Φ·Φ· * · ···· · φφ φφφφ • φ φ φφφ ·· φ φ · φφ Φ·· φφφ φ
φ φ
113 *
(1.8.29)
ΟΗ (1.8.33)
(1.8.45) (1.8.34)
(1.8.38) ν0 (1.8.23)
-S (1.8.27)
ΝΗ,
II
ΝγΝ
CH (1.8.31)
V +CHs
Ν Η (1.8.35)
(1.8.42) (1.8.43)
(1.8.46) (1.8.47) νη2 (1.8.24) ό
(1.8.28)
(1.8.36)
(1.8.40) *
(1.8.44)
(1.8.48) • · · ► ···· ·· ···· • · • ··· ·· · « 9 9
9 9 9
99999 • 99 ·
··· · · · · 9 ·
9 9 9 9 9 99 · 9 9 9
9999 9 9 9 9 9 999 99 9 9 • 9 · · · · ·
9· 9 99 99 9 9 9 1
114
(1.8.49)
(1.8.51)
(1.8.52)
(1.8.53)
(1.8.54)
CH, i 3 N, (1.8.55) ,(1.8.56)
CH3 (1.8.57)
(1.8.59) (1.8.60)
(1.8.61)
(1.8.65)
(1.8.62)
(1.8.63) (1.8.64)
(1.8.71) (1.8.72)
Charakter nikotinamidového jádra, které je prostřednictvím etherové, thioetherové nebo sulfonylové spojovací skupiny připojeno k substituované fenylskupině, což tvoří levou stranu sloučenin obecného vzorce 1.0.0, je diskutován výše. Pravá strana sloučenin obecného vzorce 1.0.0 v přednostních provedeních, když J2 představuje přednostní fenylskupinu, zahrnuje benzylskupinu, která je substituována substituenty R1 • · · · · ·
4 • 4 4 • · · • 4444 4 • 4
4··· 4 ·· ···· • 4 • 444 «
« 4 4 • 4 4 4
4 4 4444 • 4 4 «
115 a R2. Přednostně je přítomen pouze jediný substituent R1 nebo R2, přičemž tento jediný substituent je v poloze 2', a benzylskupina je v poloze 4 substituována zbytkem obsahujícím substituenty RA, RB a D. Toto přednostní provedení pravé strany sloučenin obecného vzorce 1.0.0 lze znázornit pomocí vzorce 1.0.4
5.4.0 J2 představuje fenylskupinu substituovanou substituenty R1 a R2
Každý ze substituentů R1 a R2 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; - (Ci-C3) fluorované a/nebo chlorované (Ci~C3) alkylskupiny; fluorované a/nebo chlorované (Ci-C3) alkoxyskupiny; (C2-C4) alkynylskupiny; -CN; -NO2; -OR16; a -C(=O)NH2. Pokud R1 a/nebo R2 představuje H, potom v žádné poloze, zejména v poloze 2 fenylskupiny, která je připojena k levé straně molekuly obecného vzorce
I. 0.0, substituent nebude přítomen. Takovým provedením se však nedává taková přednost jako sloučeninám, které substituent obsahují, zejména v poloze 2 fenylové skupiny. V některých přednostních provedeních sloučenin podle vynálezu je význam R1 a R2 definován jako -H; -Cl; -F; chlorovaná a/nebo fluorovaná (Ci-C3)alkylskupina; chlorovaná a/nebo fluorovaná (Ci-C3)alkoxyskupina; nebo (C2-C4)alkynylskupina.
V případě 6členného uhlíkatého kruhového systému, jako je například cyklohexyl, fenyl nebo pyridyl, je takový zbytek ve významu J2 zvláště přednostně připojen ve své poloze 1 a 4, • · • · • · · · · · · · · • · · · · · · · · ··· • ···· φ · · « · ··· ···· • · · · · · ·
Φ· · · ♦ 19 111 11 ·
Ι16 tzn. že místa připojení takového zbytku jsou navzájem v poloze para. Do rozsahu vynálezu však spadají i jiné konfigurace takového 6členného uhlíkatého kruhového systému ve významu J2, například systémy s místy připojení v polohách 1 a 2, nebo 1 a
3.
V poloze, která je obsazena substituentem R1 nebo R2, se dává přednost skupině halogenu, jelikož její přítomnost obvykle vede ke zlepšení účinnosti. Do rozsahu vynálezu spadají sloučeniny, kde R1 nebo R2 představuje malou lipofilní skupinu, jako -Cl nebo -F; chlorovanou a/nebo fluorovanou (Ci-C3)alkylskupinu; nebo chlorovanou a/nebo fluorovanou (Ci-C3) alkoxyskupinu. Význam substituentu R1 nebo R2, jakož i kteréhokoliv jiného substituentu sloučenin obecného vzorce 1.0.0, do jehož definice spadá -Cl nebo -F; chlorovaná a/nebo fluorovaná (Ci-C3)alkylskupina; nebo chlorovaná a/nebo fluorovaná (Ci~C3)alkoxyskupina, je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků
—F —ch2f —ÓHF2 —cf3 —CH2CHF2
—CH2CHCF2 —CH2CF3 -CHFCHzF -CHFCHFz —CHFCF3
—CF2CF2CF3 —0—ch2f —O—CHF2 —0—cf3 —O—CH2CH2F
.—0—CH2CHF 2 —0—CH2CF3 —0—CHFCHzF —0—CHFCHFz —O—CHFCF3
—0—CF2CH2F —0—CF2CHF2 —O -CF2CF3
Selektivita celé molekuly, které se dosahuje pomocí zbytků typu substituentů R1 a R2, může být dána konformačním sladěním lipofilního zbytku s odpovídající lipofilní oblastí v substrátu enzymu PDE4 nebo PDE4D, nebo dosažením změny lipofilnosti celé molekuly. Do rozsahu vynálezu spadají
φ φφφφ • φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ • · φ φ · φφφφ φ φφφφ
117 všechny taková provedení bez ohledu na skutečný mechanismus, jehož prostřednictvím se takové selektivity dosahuje.
5.4.1 J2 je odlišný od fenylskupiny
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde J2 má význam, který je výše definován jako zbytek zahrnující nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný nebo přerušený polycyklický; přičemž popřípadě jeden atom uhlíku tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry; popřípadě druhý atom uhlíku tohoto systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde J2 zahrnuje zejména člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; thienyl-; pyridyi-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thíazolyl-; indolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; morfolinyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3,0]oktylskupiny; monocyklického - (C3-C7) cykloalkylového zbytku; monocyklického - (C5-C7)cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z cyklopentenyl-, cyklohexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického -(C7-C10)cykloalkylového a -(C7-C10)cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]-oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-, bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo-[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl-, cyklodecyl- a adamantanylskupiny.
Předmětem vynálezu jsou dále také zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde konkrétně J2 a substituenty R1 a R2 jsou zvoleny tak, že tato část pravostranného zakončení • · · ·*···· · · » • · · φ φ φ · · ·
4 · Φ · · · · · · · · • ΦΦΦΦ Φ Φ Φ · '* · ····« • · ·· 9 9 4 4
4444 · ·· ··· ·· · • · 9 994944 44 4
4 9 4 9 9 9 4 9
449 9 9494 9 49
4449 9 9 · « · «ΦΦ ·« • Φ 4 9 · ·
ΦΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ
118 takových sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odpovídá parciálním vzorcům 3.0.1 až 3.0.47
(3.0.4) (3.0.1) (3.0.2) (3.0.3)
(3.0.5)
(3.0.9) (3.0.6)
N°2 w
(3.0.10) (3.0.7) ťr (3.0.11) (3.0.8)
-c?
* (3.0.12)
HN (3.0.13) *
Λ.
(3.0.17)
(3.0.25) (3.0.14) CH,
* fXNH N=\ *
(3.0.18)
(3.0.22)
(3.0.26) (3.0.15) (3.0.19)
(3.0.23) •-Q-I ch3 (3.0.27)
(3.0.24)
N H (3.0.28)
(3.0.30) (3.0.31) (3.0.32) (3.0.29)
OH
(3.0.34)
* (3.0.37) (3.0.38)
(3.0.45) (3.0.46)
(3.0.35) HN^N (3.0.36) CH, V
$ * *
(3.0.39) 1 (3.0.40)
tk
(3.0.43) (3.0.44)
~ťr'
(3.0.47)
• · · · • φ φφφφ * • · ·· e · · φ · φ • 9 9
Φ Φ ·
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
Φ Φ ·
120 • φ · » φφφ
ΦΦΦ φ 9 Φ Φ • Φ
Φ · ·
5.5 Substituenty RA a RB
Skupina parciálního vzorce 1.0.4, uvedeného výše, je v poloze 4 substituována zbytkem, který obsahuje substituenty D, Ra a Rb, a odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.8
(1.1.8) kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3. Ve výhodnějších provedeních sloučenin podle vynálezu m představuje číslo 0 nebo 1. Když m představuje číslo 1, je přítomen zbytek vzorce - [Ra-C-Rb] m-, přičemž každý ze substituentů RA a RB představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H a (Ci-C4) alkylskupiny, výhodněji -H a -CH3.
V j iných přednostních provedeních tohoto vynálezu RA a RB mohou být brány dohromady, avšak pouze v případě, že m představuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zbytku vzorce 1.2.0 * * \Z r(H2C< >CH^ (1.2.0)
V kde ras představuje každý nezávisle číslo 0 až 4, přičemž však součet r+s je alepoň 1, ale nejvýše 5; XA představuje -CH2, -CHR11 nebo -C(R11)2-, kde jsou významy R11 navzájem nezávislé a R12 má význam uvedený v tomto textu; -NR15-, kde R15 má význam uvedený v tomto textu; -O-; nebo -S(=O)tí kde t před stavuje číslo 0, 1 nebo 2; a spirocyklický kruh je substituován: na jednom nebo více ze svých atomů uhlíku 0 až 3 substi• ··· · to · • · · · to • toto to · to • · · to · · <
• toto toto · · to • to to · toto·· to toto to 4 • toto • to • · · • · · to · ·· ···· «· · • · · to · · • to··· · ·· • · · · · · · ·« • · · to • · to to ·
121 tuenty R14, na svém atomu dusíku 0 nebo 1 substituentem R15, a na svém atomu síry 0 nebo 2 atomy kyslíku. Takto jsou tedy tvořeny mj. zbytky parciálních vzorců 1.2.1 až 1.2.12 *<
R,# \_J^R (1.2.1) (1.2.2) (1.2.3) X $-R,< ?ý '15 O—'
>1-
R
R
R15 R (1.2.7) (1.2.8) (1.2.9)
(1.2.6)
»14 • (1.2.12) kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; a R14 a R15 mají význam uvedený v tomto textu.
Jako přednostní významy substituentu R14 lze uvést -F; -Cl; =0; -OH; -CH3; -0CH3; -C(=O)OH; -C(=0)NH2; -NH2; -NHCH(CH3)2; -NHC(=O)CH3; -NHC (=0)-OCH2CH3; -NHS(=0)2CH3; a -S(=O)2NH2, což vede ke zbytkům, jako jsou zbytky parciálních vzorců 3.1.1 až 3.1.34 » · · 4 • · ··· ··· · • · • · · • ······ · • · · · ···· · ·· ··· ·· · • · · · * ·» «· *
122
X F 2' XCH ch3 X h2n
(3.1.1) (3.1.2) (3.1.3) (3.1.4) * *
ý OH <y-ocH3 $ F F
(3.1.6) (3.1.7) (3.1.8) (3.1.9)
OH
H3CO OCHg
'\7 H frVcK
(3.1.12)
H3C (3.1.13)
OH (3.1.14)
(3.1.15)
(3.1.16) (3.1.17) (3.1.18) (3.1.19)
y X* h3c ch3 í” o O=<> S
(3.1.20) (3.1.21) (3.1.22) (3.123)
. * Ά
HO (3.1.25)
(3.1.29) « * (3.1.26)
N H (3.1.27)
CH, (3.1.30)
9
9 9
9» · • * · «V 99·9 ·· · • 9 · 9 9 9
9999 9 999 • 9 999 99999
9 9 9 9 9
99999 99 9 • · « 9 9 9
999 9 999·
9999·· 9 9
9 9 9 9
123
9
5.6 Substituenty Rc a RD
Jak již bylo uvedeno, substituenty Rc a RD mají stejný význam jako RA a RB, s tím rozdílem, že jeden z nich musí představovat -H. Tyto substituenty jsou voleny nezávisle, a to navzájem i vzhledem k RA a RB. Všechna konkrétní a přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, která jsou popsána výše z hlediska substituentů RA a RB, jsou z převážné části také zvláštními a přednostními provedeními sloučenin obecného vzorce 1.0.0 z hlediska substituentů Rc a R°.
5.7 Zbytek - [N(R3) ] jParametr j představuje číslo 0 nebo 1. V případě, že j představuje číslo 1, což je přednostní význam, je zbytek -N(R3)- přítomen, a sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou v podstatě nikotinamidy vzhledem k levé straně ústředního jádra. Substituent dusíkového atomu R3 je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z -H; - (C1-C3) alkyl skupiny a - (Ci-C3) alkoxyskupiny; a výhodněji představuje -H; -CH3 nebo -OCH3. V nejvýhodnějších provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 R3 představuje -H.
Když každý z J1 a J2 představuje přednostní fenylskupinu, a j představuje číslo 0, což je význam, kterému se dává menší ·· tt tt· tttt·· • tttt ♦ · · tttttt · · tt*tt ·*····· · · • · · · · ···· · ·· ···
124 přednost než významu 1; skupina -N(R3)- chybí, a sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 ve své struktuře obsahují nikotinoylové zbytky, tj. jsou vzhledem k levé straně ústředního jádra ketony. Tato ketonová struktura na levé části ústředního jádra spolu s benzylskupinou, což je přednostní význam zbytku J, odpovídá obecnému vzorci 1.0.7
kde všechny substituenty a jejich složky, tj. D; W; Y; k, m a n; R1, R2, R4, R5 a R6; a RA, RB, Rc a RD; mají převážně stejné konkrétní a přednostní významy, jaké jsou podrobně popsány výše v souvislosti s provedením, kdy j představuje číslo 1 a levá strana ústředního jádra je svou strukturou nikotinamidová.
5.8 Přednostní typy a podtypy sloučenin obecného vzorce 1.0.0
V předchozím textu byly popsány různé přednostní aspekty sloučenin obecného vzorce 1.0.0. Rozsah a obsah tohoto vynálezu je dále ilustrován pomocí subgenerických provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0. Jako taková přednostní provedení lze mj. uvést provedení popsaná v odstavcích (i) až (viii):
« · • · • ··· ·· ♦ · · ·· · • · · • · · · •99 99 9 9 9 9 <9 9 ·
125 (i) sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde tn představuje číslo 1 nebo 2, a n představuje číslo 1; ♦ RA a RB představují -H, -CF3 nebo - (Ci-C6) alkylskupinu substituovanou 0 nebo 1 substituentem -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 nebo -C(=O)NH2, nebo brány dohromady tvoří spirocyklickou -(C3-Cs) cycloalkylskupinu substituovanou 0 nebo 1 substituentem -F, -Cl, -CF3 or -CN; ♦ jeden z Rc a R° představuje -H, a druhý představuje -Η, - (0χ-04) alkylskupinu nebo fenylskupinu, z nichž každá je substituována 0 nebo 1 substituentem -F, -Cl nebo -CN; ♦ W představuje -0nebo -S-; ♦ W představuje -0-; ♦ Y představuje =C(R1a)-, kde R^ představuje -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 nebo -OCH3; ♦ R1 a R2 představují -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -0CH3, -OCHF2 nebo -OCF3; ♦ R3 představuje -H nebo -CH3; ♦ R4 představuje -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3 nebo -OCH3; ♦ J1 představuje fenylskupinu;
♦ R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1, kde R20 a R21 představují -H nebo -CH3; nebo zbytku parciálního vzorce 1.3.11, 1.3.12 nebo 1.3.15, kde R23 a R24 chybí nebo představuje -H nebo -CH3; ♦ J2 představuje fenylskupinu, norbornanylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo cyklohexylskupinu; ♦ a D představuje -C(=O)OR7, kde R7 představuje -H nebo -CH3; -C(=O)NH2 nebo tetrazol-5-ylskupinu;
(ii) sloučeniny podle odstavce (i) kde RA a RB oba představují -CH3, nebo jeden představuje -CH3 a druhý představuje -CH(CH3)2 nebo -C(CH3)3, nebo jeden představuje -H a druhý představuje -CH3 nebo -CF3, nebo oba brány dohromady tvoří spirocyklickou cyklopropylskupinu nebo spirocyklickou cyklobutylskupinu; ♦ jeden z Rc a RD představuje -H a druhý představuje -H nebo -CH3; W1 představuje -O-; ♦ Y představuje =C (R1a) -, kde R^a představuje -H, -F nebo -Cl; ♦ R1 a R2 představují -H, -F nebo Cl; ♦ R3 představuje -H; ♦ R4 představuje -H; ♦ R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního •4 4 ► 444 4
4
4 4 4
4 4
4444
4 »·4· ·
4
4 4 4 4 4
444 4 4444
444444 4
4 4 4
4444 · 44 444
4 ► · 4 ► 4 4 4
4 ft·4 a
126 vzorce 1.3.1 nebo 1.3.11, kde R23 a .R24 oba chybí; ♦ J2 představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo cyklohexylskupinu; ♦ a D představuje -C(=O)OR7, kde R7 představuje -H nebo -CH3; -C(=O)NH2 nebo tetrazol-5-ylskupinu;
(iii) sloučeniny podle odstavce (ii), kde RA a RB oba představují -CH3, nebo brány dohromady představují spirocyklickou cyklopropylskupinu; ♦ jeden z Rc a R° představuje -H a druhý představuje -H nebo -CH3; ♦ Y představuje =C(R1a)-, kde R\ představuje -H, -F nebo -Cl; ♦ R1 a R2 představují -H, -F nebo Cl; ♦ R3 představuje -H; ♦ R4 představuje -H; ♦ R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.11, kde R23 a R24 oba chybí; ♦ J2 představuje fenylskupinu;
♦ a D představuje -C(=O)OR7, kde R7 představuje -H nebo -CH3; -C(=O)NH2; nebo tetrazol-5-ylskupinu;
(iv) sloučeniny podle odstavce (iii), kde RA a RB oba představují -CH3; ♦ Rc a RD oba představují -H; ♦ Y představuje =C (R1a) -, kde R1a představuje -H; ♦ a jeden z R1 a R2 představuje -H a druhý představuje -F;
(v) sloučeniny podle odstavce (iii), kde Y představuje =C(R1a)-, kde R1a představuje -F; a R1 a R2 oba představují -H;
(ví) sloučeniny podle odstavce (ii), kde RA a RB oba představují -CH3, nebo brány dohromady tvoří spirocyklickou cyklopropylskupinu; ♦ jeden z Rc a R° představuje -H a druhý představuje -H nebo -CH3; ♦ Y představuje =C(R1a)-, kde R1a představuje -H, -F nebo -Cl; ♦ R1 a R2 představují -H, -F nebo Cl; ♦ R3 představuje -H; ♦ R4 představuje -H; R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1, kde R20 a R21 oba představují -H; ♦ J2 představuje fenylskupinu; ♦ a D představuje -C(=O)OR7, kde R7 představuje -H nebo -CH3;
-C(=O)NH2 nebo tetrazol-5-ylskupinu;
• · ♦ • · · · ··· ····
127 (vii) sloučeniny podle odstavce (vi), kde RA a RB oba představují -CH3; ♦ Rc a RD oba představují -H; ♦ Y představuje =C(R1a)-, kde R1a představuje -Η; ♦ a jeden z R1 a R2 představuje -H a druhý představuje -F;
(viii) sloučeniny podle odstavce (vii), kde Y představuje =C(R1a)-í kde RV * * * * Xa představuje -F; ♦ a R1 a R2 oba představují -H.
V předchozím textu jsou popsány různé přednostní aspekty sloučenin obecného vzorce 1.0.0. Pro další ilustraci rozsahu a obsahu vynálezu jsou dále uvedeny konkrétní sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce 1.0.0. Tyto sloučeniny vzorců 5.5.1 až 5.5.106 jsou však pouze ilustrativními příklady, které rozsah vynálezu neomezují.
·· · • · · · • · ♦ · • ···· · · 9 • · · · ·♦·· · *· • ···· • · ··· · · · · · 9 ··· · ···« · « 9 · • 9999 9 · · 99 999 9999
9 9 9 9 9 9
9999 * 99 999 99 ·
128
0 F
[4-({[2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy)-
pyridin- 3 -karbonyl ] amino} methyl) -3- -fluorfenoxy] octová kyselina vzorce 5.5.1; V Á XXO Ý
OH
o F
(±) -2- [4- ({[2- (benzo[l,3]dioxol-5-yl-
oxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) -3- í X H (1 A)
-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.2; Ογ^ΟΗ3 OH
0 F
(±) -2- [4- ({[2- (benzo[2,l,3]oxadiazol-5- Π H Λ
-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - A N I |
- 3 - fluorfenoxy] propionová kyselina • f
vzorce 5.5.3; l Ά 1 OH
N-o
O F
(±)-2-[3-fluor-4-({[2-(4-fluorfenoxy)- o H ťx
pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - 4
fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.4; A °<Υ^οη3
OH
F
4 • 4 · • 4 4 • 44 4· • ·
4444 4
4« 4444
4 4
4 4 4 4
4 4
4 4
444
4
4 »
4 4 4
4 4 4 4 4 • 44
4 • 44 444 4
44 4
129 (±)-2-[3-fluor-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-kařbonyl] amino} methyl) f enoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.5;
O F
(+)-2-[4-({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-kařbonyl]amino}methyl) -3-fluorfencxy]propionová kyselina vzorce 5.5.6;
(+)-2-[4-({[2-(benzo[2,l,3]thiadiazol-5yloxy) pyridin-3-kařbonyl] amino}methyl) -3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.7;
(R) -2- [4- ({ [2- (benzo[l,3]dioxol-5-yloxy) pyridin-3 -kařbonyl] amino}methyl) -3-fluorf enoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.8;
• •tt tttttt tttttt • tttt · tttttttt · tttttt • tttttttt tttttt tttttttt tttttttt • · ·· tttttttt • tttttt tt tttt tttttt tttt · • tttt tttttt··· tttttt • tttt tttttt tttttt •tttt · ···« · tttttt tt tttt·· tttttt tttt tttttt tttttttt • tttttttt · · • tttt* tt tttt tttttt tttt ·
130 (S) -2- [4- ({[2- (benzoíl, 3]dioxol-5-yloxy) pyridin- 3 -karbonyl ] amino }methyl )-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.9;
(R) -2- [4- ({[2- (benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} methyl)-3-fluorfenoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.10;
(R)-2-[3-fluoro-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.11;
(R) -2- [4- ({[2- (benzo[l,3]dioxol-5-yloxy) -5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl) -3-f luorf enoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.12;
• Φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ ΦΦ ΦI φ φ • * φ • · φ • ···· • · φφφφ φ φ · φφφφ • « • « » ··· φ φ • φ φ • φφφφ
ΦΦ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φ φφφφ φφφφφφφ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφφ
131 (R) -2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) -3-fluor fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.13;
N-S (R)-2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy) -N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamid vzorce 5.5.14;
(R) -2- (benzo[2,l,3]oxadiazol-5-yloxy) -N- [4- (1-karbamoylethoxy) -2-fluorbenzyl] nikotinamid vzorce 5.5.15;
(R) -2- (benzo [2,1,3] thiadiazol-5-yloxy) -N- [4- (1-karbamoylethoxy) -2-fluorbenzyl] nikotinamid vzorce 5.5.16;
• · · · · • ······ * • · ···· · ·♦ ···· • · · c • · ··« · · · · * · · * ··· »··· • * · · ♦ ·· ··· ·· ·>
132 (R) -N- [4- (1-karbamoylethoxy) -2-fluorbenzyl] -2- (3-kyanofenoxy)nikotinamid vzorce 5.5.17;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) -N- [4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]-5-fluomikotinamid vzorce 5.5.18;
o—/
(±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) -N-{2-fluor-4-[1-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.19;
(R) - 2 - (benzo [1,3] dřoxol - 5 -yloxy) -N- {2 -fluor-4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4] triazol -3-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.20;
·· · • · · • · · • ···· · • · ··«· · ·· · • · · • · · · • ··· *·»· • · ·· · • t ···· • · • ··· ·· ···
133
(R) -2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) -5- -fluor-N-{2-fluor-4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}- 0 IA H N 0 I F ťx o |
nikotinamid vzorce 5.5.21; A A^X'ch3 N 1 3 y-NH H3C
0 F
(±)-2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-
-fluor-4-[1-(1H-1etrazol-5-yl)ethoxy] - benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.22; H N 0 Λ O
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2- - f luor- 4 - (2 -hydroxy-1,2- dimethyl - propoxy) benzyl] nikotinamid vzorce 5.5.23; o F (.A H Υλχγπ Y o 0 X H3C CK3 Q o-A°
0 F
(R) -2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy)-5- -fluor-N- [2-fluor-4- (2-hydrcxy-1,2- IA H N O A i
-dimethylpropoxy) benzyl] nikotinamid Λ h3c. JL X 'ch3
vzorce 5.5.24; v / 1 H3C OH
• · ·
134 (S) -3- [4- ({[2- (benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino}methyl) -3-f luorf enoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.25;
2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -5-fluor-N- [2-fluor-4- (pyridin-2-ylmethoxy) benzyl] nikotinamid vzorce 5.5.26;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N- [2-fluor-4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.27;
2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -5-fluor-N- [2-fluor-4- (pyridin-3-ylmethoxy) benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.28;
O~J
• · ·· · φ φ ·
φφφφ φφφ · · · • φ φφφφ · φφφ •· · · φ · · φ φ φ φ φ φ φ ·φ · φ φ φφ φ
135 [4- ({ [2- (3-kyanofenoxy) pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3- enyloxy] octová kyselina vzorce 5.5.29;
[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino} methyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.30;
(±) -2- [4- ({ [2- (benzo[2,l,3] thiadiazol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} methyl) cyklohex-3 - enyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.31;
(+)-2- [4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.32;
Ο
O
O
OH
ch3 • ·
136 ··· · · · · · ♦
9·· · ···· · ··· • ···· · · · · · ······( • · · · · · · ···· · ····· ·· · (±)-2- [4-({[2-(benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino} methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.33;
(+)-2-[4-({[2-(4-fluorfenoxy) pyridin-3 -karbonyl] amino}methyl) cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.34;
(±)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino} methyl) cyklohex-3- enyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.35;
OH (+)-2-[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) cyklohex-3 - enyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.36;
» · · · • · to · · · · • to to to • to to » · · · · ·· * • · · · · to · to « •toto 9Λ ·
137
(R) -2- [4- ({[2- (benzo[2,l,3] thiadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino} - methyl)cyklohex-3-enyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.37; O N 0
H X N-S VI °^jV'CH3 OH
0 .
(R) -2- [4- ({[2- (benzo[2,l,3]oxadiazol-5- iPT XX H í|
yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} - N O I
methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová rí v °V'ch3
kyselina vzorce 5.5.38; 6 V zN N-O 1 OH
0
(R) -2-[4-({[2-(benzo[l,3]dioxol-5- fl i
-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} - N ( H o 11 JL
methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.39; X Y-oh3 OH
o
(R) -2-[4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-
-karbonyl]aminojmethyl)cyklohex-3- N ( H 1! JL
-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.40; Φ °Ύ^οη3 OH
F
·
9« » 9 · · 4
99« ··· «· 9 99 9 9 9 9 • « · 9 9 · * · • · · · 9 9 9» · 9 9 9 • 999999 · 9 9 0 · ··· · • · · · 0 0 9 9 • 99 9 99 «99 99 9
138
(R) -2- [4- (([2- (3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino} methyl) cyklohex-3- -enyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.41; 0
0 N vn
Xo °<Y^'ch3 OH
o
(R)-2-[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol- XX H L H
- 5 -yloxy) pyridin- 3 -karbonyl ] amino} - |l fa N % 1
methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová 0χΧ·0Η3
kyselina vzorce 5.5.42; n-nv ch3 l OH
[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino}methyl)- cyklohexyloxy] octová kyselina vzorce N f 0 H L . A LoA°H 0
5.5.43; l N-s
[4- ({[2- (benzo[2,l,3]oxadiazol-5-yl- Xx 0
oxy) pyridin-3-karbonyl] aminojmethyl) - N H L 'O AaX o
cyklohexyloxy] octová kyselina vzorce lí
5.5.44; 1 yS N-o
139 [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl]amino}methyl) cyklohexyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.45;
[4-({[2-(4-fluorfenoxy) -pyridin-3karbonyl] aminojmethyl) cyklohexyloxy] octová kyselina vzorce 5.5.46;
[4- ({[2- (3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino} methyl) cyklohexyloxy] octová kyselina vzorce 5.5.47;
[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} methyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.48;
OH
OH φ ·· φ φφφ φφ φ φφ φ φφφ • · φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φ «φφφφφ φ φφφ φφφφφ φ φ ·Φ Φ·Φ· φφφφ * φφ φφφ · φ « • ΦΦ φφφ ΦΦ· φφφ φ φφφφ φ φφφ
Φ ΦΦΦΦ 9 · 9 Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦ Φ Φ
ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦΦΦ Φ Φ *
140
(+)-2-[4-({[2-(benzo [2,1,3] thiadiazol-5yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino }methyl) - cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.49; Q N ( O
i N-s
OH ;h3
O
íTV
(±) -2- [4- ({ [2- (benzo[2,l,3]oxadiazol-5- l 1 H
-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - N ‘O 1 ^^O I
cyklohexyloxy] propionová kyselina vzorce X o. <
Ί T CH3
5.5.50; OH
N-0
o
č” ΎΊ
(+)-2-[4-({[2-(4-fluorf enoxy) pyridin-3- Sř
-karbonyl] amino}methyl) cyklohexyloxy] - A - °A 'CH,
propionová kyselina vzorce 5.5.51; T 1 OH
1 F
0
(+)-2-[4-({[2-(3-kyanofencxy)pyridin-3- H
-kartonyl] amino}methyl) cyklohexyloxy] - \^O
1 * 1
propionová kyselina vzorce 5.5.52; O N 1 'ch3
<^N OH
• · · · ·· · »·· · · · · « · • · · · » · · · « ··· * «··· · · » · · · · ···» • · · · · · · · 1111 1 11119 11 *
199199 1 1
19 9 9 ιι ·· e ·ι ni
141
(±)-2-[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino} - methyl) cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.53; O
IA h t N O X n-n ch3 °Y^ch3 OH
0
(R) -2- [4- ({ [2- (benzo[2,l,3] thiadiazol-5-
-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - IQ H N O \Qo
cyklohexyloxy] prcpionová kyselina vzorce 5.5.54; X N-S θ<γ^ΌΗ3 OH
O
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-ylcxy)pyridin-3-karbonyl] aminojmethyl) - ÍÁ H N O XQ-o
cyklohexyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.55; X N-O OH
0
(R) -2- [4- ({ [2- (benzo[l,3]dioxol-5-yl-
oxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - cyklohexyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.56; (X h i N O x/--0 °*Χ·'ΌΗ, OH
» · · · · ·
9
9 99 »
► 9 9« • 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 » 9 9 9 ·
9« 9 «· « « 9 · 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · 9 • 99·· 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 9
9 9 • 9999
142 »9 99 9 (R)-2-[4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.57;
F (R) -2- [4- ({[2- (3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino }methyl) cyklohexyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.58;
O
ch3 (R) -2- [4- ({ [2- (2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl]amino}methyl) cyklohexyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.59;
O
ch3
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy) pyridin- 3 -karbonyl] amino }methyl) cyklohexyloxy] -2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.60;
O
··»·
4· 4 • 4 4
4 4
444
4
4444 «
4 <4 • 4 4 4
4 44444
4«
4« 4
143
2-[4-({[2-(benzo [2,1,3 ]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino}methyl) - cyklohexyloxy] -2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.61; a N 0
ΊΓΤΊ •CH- ch]
'0 V JJ N-O OH
0
2- [4- ({ [2- (benzo[l,3]dioxol-5-yloxy) -
pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - U JL N H L
cyklohexyloxy] -2-methylpropionová A -ch3
kyselina vzorce 5.5.62; ( Ύ OH ch3
O-/
o
2- [4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-
-karbonyl] amino}methyl) cyklohexyloxy] -2- o H L
N O o I
-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.63; í rS -CH, ch3
l Ύ OH
F
2- [4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3- O
-karbonyl] aminojmethyl) cyklohexyloxy] -2- o H L
-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.64; IL N ''o A ''-X'<'O ^ch3 ^ch3
OH
» 4 4 4 4 • 4
4 4 4 • 4 4
4 4
444 • · ·
4 4 4 4 4 4
4 4
4 4 4
4 44444
4 4
144
2-methyl-2-[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol - 5 -yloxy) pyridin- 3 -karbonyl ] - amino} methyl) cyklohexyloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.65; O N O
i OH
N / -N \ ch3
0 II
[5-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5- f V
yloxy) pyridin-3 - N <7^-0
karbonyl] amino} methyl) bicyklo [2,2,2] okt- f A V OH
2-yloxy]octová kyselina vzorce 5.5.66; l N
ll / N^S
0
(+)-2-[5-({[2-(benzo[2,l,3]oxadiazol-5- 0 H L
-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} - N ^^0
methyl) bicyklo [2,2,2] okt-2-yloxy] - A
propionová kyselina vzorce 5.5.67; V N 5 -o OH
0
(R) -2- [5- ({ [2- (benzo[l,3]dioxol-5-yl-
oxy) pyridin-3 -karbonyl] amino}methyl) - bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.68; N ( xo ή H Z 1 OH
\ O 0—/
• 9 9
9 9
9 9 9 9 9 • 9 · ·
999 9
9999 99 9
9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9
9 9 9 · 99999
9 9 9 9 9
99999 99 9
145
9 9
99 9 9
9
9999 9
2- [5- ({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl)bicyklo [2,2,2] - okt-2-yloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.69; 0 H < N O Φ F T CH3 OH
2- [5-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3- 0
H
-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]- cc
okt-2-yloxy]-2-methylpropionová kyselina 0
vzorce 5.5.70; (f v
OH
0
(R) -2- [5- ({ [2- (2-methyl-2H-benzotriazol- ííV iCť
-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo [2,2,2] okt-2-yloxy] - ΊΨ 0 líS °Y^CH3 OH
propionová kyselina vzorce 5.5.71; ^N
1 N / ~N
ch3
[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)- O
pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bi- o H
cyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]octová kyselina Γ4 xo Y
vzorce 5.5.72; rS
OH
γ μ
N-o
• · • · ·
I · · · · · • · • 9 · • * · • · · • »··· • · ···« ♦ » ···· « · • ··· • 99 ·· « • · · • · · · • · ···· • » «
146 • · · · · ·««· • · · · · · • · · · · ··· • ···· · · · · • · · · · • · · · · ♦· ···
2-[8-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} methyl) bicyklo [2,2,2] okt-5-en-2-yloxy] -2-methyl- propionová kyselina vzorce 5.5.73; 0 A Sér 0H N-o
(R) -2- [3- ({[2- (benzo[2,l,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - bicyklo [3,2,1] okt-8-yloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.74; oA© A A· A ” N-0
2- [3- ({ [2- (benzo[l,3]dioxol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - cyklopent - 3 - enyloxy] propionová kysel ina vzorce 5.5.75; 0 (X °h
5-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy) pyridin- 3 -karbonyl] amino}methyl) - bicyklo [2,2,1] hept-2-yloxy] octová kyselina vzorce 5.5.76; o1» N O ^^ 0 v, -)' n-n ch3
φφ φφφφ φφ • Φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ · φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ· φφφ
147 φφ φ • ΦΦ φφφ φφφ • ΦΦ φ φφφφ φ φφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φ φφφφ · φ ···· · φφ φφφ φφ ·
2- [5- ({ [2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) -7- -fluorbicyklo [2,2,1] hept-5-en-2-yloxy] - -2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.77; 0
ÍX H ϊ N 0 Z \ FX °JkCHs T ch3 OH
O
(R) -2-[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) -
furan-2-yloxy] propionová kyselina vzorce N 0 A O=\ OH
5.5.78;
N-O
O
(±) -2- [6- ({[2- (benzo[2,l,3]oxadiazol-5-
-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} - ÍX H
N O v o
methyl) pyridin-3 -yloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.79; °Ϋ^οη3 OH
v p
N-O -
O
[2-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)oxazol-
Λ ΗΟ—ζ
-5-yloxy]octová kyselina vzorce 5.5.80;
ιίη O
xS
N-O
9999 ·
• 999
9 • ·
9 • 9 9
9 9
9999
9
9999 · ·· ·«·· • · • ···
9 9 • · 9 9
9 9 9 99999
9 9 9 9
999
148
2-[2-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) thiazol-5 -yloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.81;
(±)-2-[5-(l-{[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino} ethyl) pyridin-2 -yloxy] propionová kyselina vzorce 5.5.82;
2- [4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino} methyl) fenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.83;
2- [4-({[2-(benzo [2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) -3-fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.84;
• · tttttttt ► · ·
I tttttttt » · tt
I tttttt tttttt · tttt 4 • · tt • tttt· • tt · ·· tttttttt • · · · · · • tttt · · · · · • ····«· · · • tttttttt tttttttt « tttt tttttt • · · • · · tt • · tttttt · • · · tttt «
149
2- [4- ({ [2- (benzo[2,1, 3] thiadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) -3- -fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.85; □ N ( o 'lA i N-s F
o< X ^0
OH ζθΗ3 -ch3
0 II F
2- [4-({[2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy)- Al] γΛ li
pyridin-3-karbonyl]amino}methyl) -3- u N H L k zCH3 -ch3
-f luorf enoxy] -2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.86; 1 λ 0:
X-/° OH
o F
2-[3-fluor-4-({[2-(4-fluorfenoxy)- A Ά
pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) fenoxy] -2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.87; N 1 H O Φ c II OH zch3 —ch3
F
O F
2- [4-({ [2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3- Air γΑ
-karbonyl] amino}methyl) -3-f luorf enoxy] - -2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.88; k J N ( i Oc N ll Ά OH zCH3 -ch3
4444
4 4 4 4 « ··· 4 4444
4444444 4 4
4 4 4 4
4444 · 44 444
4
4 4
4 4 4
4444«
4 4 • 4 4
4 44 4444 4· 4 *44 444 44*
444 4 · ··· 4 44«
4444 4 4 4 4 4 444 4444
150
44*4 4 * 4 4
[4- ({[2- (benzo [2,1,3] thiadiazol-5-yloxy) pyridin-3-kařbonyl] amino}methyl) - cyklohex- 3 - enyloxy] octová kysel ina vzorce 5.5.89; cť N ( ( 3 h (1 1 3
o
(+)-2-(3-kyanofenoxy)-N-{4-[1-(5-methyl- H
N
-4H- [ 1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]cyklo- hexylmethyl}nikotinamid vzorce 5.5.90; ó HN^
• ch3
o
(+) -2- (3-kyanofenoxy) -N-{4- [1- (1H-
u H
-tetrazol-5-yl) ethoxy] cyklohexyl- 1 |
methyl}nikotinamid vzorce 5.5.91; ( ά H’c v z H N
O F
(+) -N-{2-fluor-4- [1- (5-methyl-4H- 'ίμ'
H V-o
-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}-2- N o 1 1
- (3-methoxyfenoxy)nikotinamid vzorce f
5.5.92; ό CH3 CH3
·· · ·♦ ···· ·* · ··· · · * · · · ··· « · ··· · · · · «»····· t ··« 9 9999 • · 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 9
151 ·
· · • * «
A ···· A
9
9999 9
9
9
9 ·· ···· • e • ···
9 9
999
A • · A • 9 9 9 999 9999
9
9
N- [2-fluor~4- (pyridin-2-ylmethoxy) - benzyl] -2- (3-methoxyfenoxy)nikotinamid vzorce 5.5.93; 0 N o CSi' X F A xCH3
(±)-2-[3-fluor-4-({[2-(3-nitrofenoxy)- o F
pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)- ru Vi
fenoxy]propionová kyselina vzorce A. N ?
5.5.94; A °c ch3
*kA 1 N02 OH
o F
(+) -N-{2-fluor-4-[1-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy] benzyl} - 2 - (3-nitrofenoxy) - nikotinamid vzorce 5.5.95; X. N /V jí H ό A
Ci h=c A T /,N íK
0 F t
(+)-N-{2-fluor-4-[1-(5-methyl-4H- AV
-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy] benzyl}-2- v ( H
-(3-nitrofenoxy)nikotinamid vzorce 5.5.96; s ^VlO2 HN^ ch3
• φ φ φ · φ · φ« φ • · φ · · • Φ··· φ · φφφ « •Φ φφφφ φ · • ··· ·· • Φ φ • φ φ φ « φ · • · φ ···· φ φ φ φφ φ ·· ····
152 [4- ({[2- (benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino) methyl) cyklohex- 3 - enyloxy] octová kysel ina vzorce 5.5.97;
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) cyklohex-3-enyloxy] octová kyselina vzorce 5.5.98;
O
[4- ({[2- (4-fluorfenoxy) -pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.99;
O
F (R) -2- [4-({[2-(3-methoxyfenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) fenoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.100;
4 • · · · ·
» U ·
4 4
4444 ·· ···· • · • ··· • · • ♦ · » ··· «
4
4··· 4 · » 4
I
4« ···4441
153
(R) -2- [3-fluor-4- ({ [2- (3-methoxyfenoxy) pyridin-3-karbonyl]amino}-methyl)- fenoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.101; Q N ( 0 H II ‘0 o ch3 F °yXh3 OH
0 F
(R)-2-[3-fluor-4-({[5-fluor-2-(3- ΊίΊ
-methoxyfenoxy)pyridin-3-karbonyl] - amino} methyl) fenoxy] propionová kysel ina vzorce 5.5.102; I ,—H Ό X ux ^CH, OH
CH j
0
(R) -2- [4- ({[2- (3-nitrofenoxy) pyridin-3- ΤΙ'^'ϊί' t_l ll
-karbonyl] amino} methyl) fenoxy] propionová < A N 1* ‘0 '<r'O °Y^ch3 OH
kyselina vzorce 5.5.103; ř i no2
0
(R)-2-[4-({[2-(3-chlor-4-fluorfenoxy)-
pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) - v H Ό
fenoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.104; (L X F °T ch3 OH
• · • · · · · ·
154
(R) -2- [4- ({[2- (3,4-difluorfenoxy) pyridin-3-karbonyl] amino }methyl) - fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.105; c N 1 0
H Ό X F a °X'ch3 OH
(R)-2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5- O
-yloxy) pyridin-3 -karbonyl] amino} - methyl) fenoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.106; 0 N i H % u0 OH
0—/
(R)-2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yloxy) pyridin-3-karbonyl] aminojmethyl) - O o H a
fenoxy] propionová kyselina vzorce 5.5.107; N f. O V °Vch3
ϋ V OH
o F
(S) -2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- {2- ΓΤ H rS
-fluor-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy] - N ‘O 1
benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.108; a h,c'Tn;n
o—y
» · · • · · ··· ·« »·· ······ ·· · • · ··· · · · • · · · ···· · ··· • ···· · · · · · · ···· » · · · · · · · »·· · ····· ·· ·
155
(R) -2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N-{2- fluor-4- [1- (lH-tetrazol-5-yl) ethoxy] benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.109; oX N 0 A F A
Ά, H3C^ H~N
(R) -3- [4- ({[2- (benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl] aminojmethyl) - 0 ll A H F O
-3-fluorfenoxy] -2-methylpropionová ^o I
kyselina vzorce 5.5.110; Λ h3c
A A XOH
(S)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) -N-[4- 0 F
- (2-karbameylprcpoxy) -2-fluorbenzyl] - (LÁ H N O LA ''o
nikotinamid vzorce 5.5.111; A HaC«^ .2 xnh2
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5- 0 F
-fluor-N-{2-fluor-4-[1-(ΙΗ-tetrazol-5- IA H
-yl) ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce N O 0 1
5.5.112; A h3cx \ ,N
Y> N—n H N
• 9 · · « • · • · · I • 9 • 9 • 9«
9 9 » 9 9 ► · 9 9 ·«« 0991
156
(±)-2-(3-methoxyfenoxy)-N-4-[1-(1H- - tetrazol-5-yl) ethoxy] benzyl }nikotinamid vzorce 5.5.113; ( Jl N ! 0
H A 1 CH X, Χ,» N-ν H
XX hA 3 '0 X
0 II
2- [5- ({[2- (benzo[l,3]dioxol-5-yloxy) - R
pyridin-3-karbonyl] amino}methyl) thiofen- V I CH3
-2-yloxy]propionová kyselina vzorce A o—' O“ > -OH
5.5.114; 0
0 F
(+)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) -N-{2- (Π tS
-fluor-4-[l-methyl-2-oxo-2-(4H- ll fa N % XX
-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}- nikotinamid vzorce 5.5.115) 1 ά o3° HN^N \=N *CH3
···· • 9
9 9 »9 9994 ·· · • · · ·
4
4 » 9 9 9
157
Následuje podrobnější popis vynálezu.
6.0 Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.0.0
Způsob, který je vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde W1 a W2 oba představují -0-, J2 představuje fenylskupinu a D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.1 je znázorněn v následujícím schématu 10.0.0.
Schéma syntézy 10.0.0
kde R1 představuje -H nebo -F; RA a RB představují -H nebo (Ci-C4) alkyl; R1a a J1 mají výše uvedený význam; a R16 a R17 musí mít stejný význam.
φ φ ··»· • Φ φ • φφφφ • φ • Φ φφ φ •
• · · · · · « φ · ··· · · φφφ · φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφ φφφφ φφφφ φ φφφφφ φφ φ φ® · ·· φφφφ ·· φ • φ · • · φ φ ···φφφφ * φ φφ ·
158
Způsob, který je vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1.0.0, které jsou triazoly, kde W1 a W2 oba představují -0-, J2 představuje fenylskupinu a D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.4, kde v představuje číslo 0 a R8 představuje triazolylskupinu, je znázorněn v následujícím schématu 10.1.0. První stupeň syntézy podle schématu 10.1.0 znázorňuje přípravu etheramidů obecného vzorce 1.0.0.
Schéma syntézy 10.1.0
«· ···· φ φ · • · ··· • · · · • · φ • Φ ··« ·· · φ · · • · · · ·<····· • · ·· · ·» · • · · • · · • ···· • φ ···· · • · · • · · *· ···· • · ···· φ ·· ···· • · • ··· ·· • * • · • · • · • · ···· ·· φ
159 kde R1 představuje -Η nebo -F; RA a RB představuji -H nebo (Ci-C4) alkyl; R1a a J1 mají výše uvedený význam; a R14 má výše uvedený význam a přednostně představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo isopropylskupinu.
Způsob, který je vhodný pro přípravu racemických aminoether esterových sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde W1 a W2 oba představují -0-, J2 představuje fenylskupinu a D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.1, je znázorněn v následujícím schématu 10.2.0.
Schéma syntézy 10.2.0
kde Ra a RB maj í výše uvedený význam • · ···· · · · • · · · · ·
4··· 4 444 · · 4 4 4 · 4 4
4 · 4 4 ·
160 • 44 4 4 4 4·4 ··· 4 · · · · 4 44· • 4444 · 4 4 44 444 4444 • 4 4 4 4 4 · ···· · ····· 44 ·
Způsob, který je vhodný pro přípravu enantiomerních aminoether esterových sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde W1 a W2 oba představují -0-, J2 představuje fenylskupinu a D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.1, je znázorněn v následujícím schématu 10.3.0.
Schéma syntézy 10.3.0
kde RA a RB mají výše uvedený význam.
Jako jiné vhodné způsoby přípravy fenyl-, pyridyl- a tetrazolyl-etherových sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde W1 a W2 oba představují -0-, J2 představuje fenylskupinu a D představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.4, kde v představuje číslo 0 a R8 představuje pyridylskupinu nebo tetrazolylskupinu, je znázorněn v následujícím schématu 10.4.0.
•· 4 4 4 4 ·· · • 44 · · · • 4 · ··· 4 4 4 4 »4444 4 444 44444
4 4 4 4 4 ·
44444 44 4
161 »·· 4· ·4·· 444
4 4 4 4 · · • 44 · 4444 4 444
4444 444 44 444 444« » 4 4 4 4 4 4 »·· 4 44444 ·· ·
Schéma syntézy 10.4.0
Toluen kde R1 představuje -H nebo -F; RA a RB představují -H nebo (C1-C4) alkyl; Q představuje CH nebo N; X představuje halogen; a R1a a J1 mají výše uvedený význam.
• ·
444 · 494 • · • · · • 9944 ·
• · · ► 44 94
7.0 Farmaceutické
162 soli a jiné formy
Výše popsané sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických tříd sloučenin, k nimž popsané sloučeniny patří. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučenin ve formě farmaceuticky vhodných solí odvozených od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě známých způsobů.
Farmaceuticky vhodné solné formy sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se většinou připravují obvyklými způsoby. V případě, že sloučenina obecného vzorce 1.0.0 obsahuje skupinu kařboxylové kyseliny, lze její vhodnou sůl získat tak, že se sloučenina nechá reagovat s vhodnou bází za vzniku odpovídající adiční soli s bází. Jako příklady takových bází lze uvést hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lithný; hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid barnatý nebo hydroxid vápenatý; alkoxidy alkalických kovů, například ethoxid draselný a propoxid sodný; a různé organické báze, jako piperidin, diethanolamin a N-methylglukamin, a také soli s hliníkem.
Adiční soli některých sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami je možno připravovat tak, že se sloučenina nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například za vzniku hydrohalogenidu, jako hydrochloridu, hydrobromidu nebo hydrojodidu. Jako příklady dalších solí je možno uvést odpovídající soli s jinými minerálními kyselinami, jako sulfáty, nitráty, fosfáty atd., alkyl- a monoarylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty a benzensulfonáty, a dále soli s jinými organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, sukcináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty atd.
• ·
Ι· 9 ·
• 9 · • · · · I
9 I • · I • · · · · ,· ·' ·' » · ·
9 9
163
Jako neomezující příklady adičních solí sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami, tedy lze uvést acetáty, adipáty, algináty, argináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty (besyláty), hydrogensulfáty, bisulfity, bromidy, butyráty, kafráty, kafrsulfonáty, kapryláty, chloridy, chlorbenzoáty, citráty, cyklopentanpropionáty,, diglukonáty, dihydrogenfosfáty, dinitrobenzoáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, galaktaráty (od kyseliny slizové), galakturonáty, glukoheptanoáty, glukonáty, glutamáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, jodidy, isethionáty, isobutyráty, laktáty, laktobionáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, metafosfáty, methansulfonáty, methylbenzoáty, monohydrogenfosfáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, persulfáty, fenylacetáty, 3-fenylpropionáty, fosfáty, fosfonáty a ftaláty.
Jako neomezující příklady solí, které sloučeniny podle vynálezu tvoří s bázemi, je možno uvést soli hlinité, amonné, vápenaté, mědi, železnaté, železité, lithné, hořečnaté, manganaté, manganičité, draselné, sodné a zinečnaté. Z výše uvedených solí se přednost dává solím amonným, solím s alkalickými kovy sodíkem a draslíkem, a solím s kovy alkalických zemin vápníkem a hořčíkem. Jako neomezující příklady solí sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odvozených od farmaceuticky vhodných netoxických bází, lze uvést přirozené substituované aminy, cyklické aminy a bázické ionexy, například soli s argininem, betainem, kofeinem, chlorprokainem, cholinem, N,N'-dibenzylethylendiaminem (benzathinem), dicyklohexylaminem, diethanolaminem, diethylaminem, 2-diethylaminoethanolem, 2-dimethylaminoethanolem, ethanolaminem, ethylendiaminem, N-ethylmorfolinem, N-ethylpiperidinem, glukaminem, glukosaminem, histidinem, hydrabaminem, isopropylaminem, lidokainem, lysinem, meglumi• · ·· ···· • · ·«· ··· • · · · · · · · · · · · • ···· · · · · · ··· ···· • · · · · · ·· « ····· ·· »
164 nem, N-methyl-D-glukaminem, morfolinem, piperazinem, piperidinem, polyaminovými pryskyřicemi, prokainem, puriny, theobrominem, triethanolaminem, triethylaminem, trimethylaminem, tripropylaminem a tris(hydroxymethyl)methylaminem (tromethaminem) .
Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují skupiny s bázickým dusíkem, mohou být kvarternizovány takovými činidly, jako jsou alkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl-, ethyl-, isopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, například dimethyl-, diethyladiamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atomy uhlíku, například decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzylchloridem nebo fenethylbromidem. Takové soli umožňuji přípravu sloučenin podle vynálezu, které jsou rozpustné jak ve vodě, tak v oleji.
Z výše uvedených farmaceuticky vhodných solí, lze jako neomezující příklady přednostních solí uvést acetáty, benzensulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, isothionáty, mandeláty, megluminové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, natriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, thiomalátové, toluensulfonátové a tromethaminové soli .
Adiční soli bázických sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami se připravují tak, že se bázická sloučenina obvyklým způsobem uvede do styku s odpovídající kyselinou v množství dostatečném pro vznik soli. Volnou bázi lze znovu získat tak, že se solná forma uvede do styku s bází a volná báze se obvyklým způsobem izoluje. Volné báze se od svých solných forem poněkud liší některými fyzikálními vlastnostmi, • · · · ··» «··· ale jinak jsou • · · · · · ··· · · · · · • ···*·· · • · · · • φφφ · φφ ···
165 jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, pro účely tohoto vynálezu ekvivalentní.
Jak již bylo naznačeno výše, sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi, jako kovy nebo aminy, jako alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo organickými aminy. Jako přednostní kovy lze uvést sodík, draslík, hořčík a vápník, a jako přednostní aminy N,N'dibenzyl-ethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendi-amin, N-methyl-D-glukamin a prokain.
Adiční soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi se obvykle připravují tak, že se volná kyselina uvede do styku s odpovídající bází v množství, které je dostatečné pro vznik soli. Volnou kyselinu je zpětně možno získat tak, že se sůl uvede do styku s kyselinou a obvyklým způsobem se izoluje solná forma. Volné kyseliny se od svých solných forem poněkud liší některými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polár-ních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu ekvivalentní.
V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu schopnou tvořit farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu také spadají několikanásobné solné formy.
Jako neomezující příklady takových několikanásobných solných forem je možno uvést bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimegluminové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.
Výraz farmaceuticky vhodná sůl lze tedy ve světle výše uvedeného textu chápat jako účinnou přísadu zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti její volné formě nebo jiné dříve použité
I · · » · 4 «· 4 · 4
166 solné formě. Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost aktivní přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti aktivní přísady po stránce její terapeutické aktivity v organismu.
Mezi farmakokinetické vlastnosti aktivní přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, což následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je důležitý způsob podávání farmaceutické kompozice a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost účinné přísady obvykle závisí na povaze konkrétní solné formy. Dále, za použití vodných roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce účinné přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci.
Z hlediska bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nejvýhodnějším způsobem podávání účinné přísady obecného vzorce 1.0.0 podávání perorální. Absorpce takových perorálních dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracením vyvolaným podrážděním gastrointestinální sliznice, rozkladem působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpcí nebo propulzí za přítomnosti potravy nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální flóry nebo jater. Formulace účinné přísady na různé farmaceuticky vhodné solné formy může být účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.
«· · • 4 4 4 4 · * • · · 4 4 4 4 4 · 4
4444 444 «444
4 44 44*4
444 4 · 4 4 4 4 44 · «· 4 444444 444 ··· 4·4 4 · 4
444 · 444· 4 ··· • 4444·· · 44 44444·· < 4 4 4 ·· • 444 · 44444 44 ·
167
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 připravené způsoby popsanými v tomto textu, je z reakční směsi, v níž jsou jako konečné produkty obsaženy, izolovat za použití všech způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Po izolaci je sloučeninu možno purifikovat za použití známých způsobů. Jako různé způsoby a postupy, kterých lze použít pro izolaci a purifikaci sloučenin podle vynálezu, lze uvést například destilaci, překrystalování, sloupcovou chromatografii, ionexovou chromatografii, gelovou chromatografii, afinitní chromatografii, preparativní chromatografii na tenké vrstvě a extrakci rozpouštědlem.
7.1 Stereoisomery
Sloučenina spadající do rozsahu obecného vzorce 1.0.0 může mít takový charakter, že atomy, které ji tvoří, mohou být v prostoru uspořádány dvěma či více různými způsoby, ačkoliv jejich konektivita zůstává stejná. Tyto sloučeniny se tedy vyskytují ve formě stereoisomerů. Cis-trans isomerie je však pouze jedním typem stereoisomerie. Pokud stereoisomery představují zrcadlové obrazy, které nelze uvést do zákrytu, jedná se o enantiomery, které vykazují chiralitu, mají se k sobě jako pravá a levá ruka, jelikož ve své struktuře obsahují jeden či více asymetrických atomů uhlíku. Enantiomery jsou opticky aktivní, a tedy rozlišitelné, jelikož otáčejí rovinu polarizovaného světla ve stejné míře, ale v obráceném směru.
Pokud sloučenina obecného vzorce 1.0.0 obsahuje dva či více asymetrických atomů uhlíku, každý z nich může být ve dvou možných konfiguracích: například v případě dvou přítomných asymetrických uhlíků existují čtyři možné stereoisomery. Dále
...je tyto čtyři možné stereoisomery možno uspořádat do šesti možných párů stereoisomerů, které se budou vzájemné lišit. Aby molekuly v páru, které obsahují více než jeden asymetrický • 9 · ·
9 ► 9 ♦ » 9 9
999 94
9 ··''·.* 99 9 9. --99 9 ' • 9 9 999 999
999 9 9*99 9 999 • 999··· · 999 9999*
9 99 9999
9999 9 *9 999 99 *
9*9 99 · **' 9
999 9 999·
9999999 9 9 • 9 9 9 9
9999 9 ·· ···
168 uhlík, byly enantiomery, musí mít rozdílnou konfiguraci na každém asymetrickém uhlíku. V párech, které nejsou enantiomerní, existuje jiný stereochemický vztah, označovaný jako diastereomerní. Stereoisomery, které nejsou enantiomery, se označují jako diastereoisomery, či obvykleji jako diastereomery.
Všechny tyto dobře známé aspekty stereochemie sloučenin obecného vzorce 1.0.0 tvoří součást tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu tedy spadají sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, které jsou stereoisomery, a v případě enantiomerů, jednotlivé enantiomery, racemické směsi enantiomerů a umělé, tj. vyrobené směsi, které obsahují enantiomery v poměru, který se liší od poměru enantiomerů v racemické směsi. V případě, že sloučenina obecného vzorce 1.0.0 tvoří stereoisomery, které jsou diastereomery, do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé diastereomery této sloučeniny i směsi dvou či více takových diastereomerů v jakémkoliv poměru.
Například v případě, že ve sloučenině obecného vzorce 1.0.0 je jediný asymetrický atom uhlíku, což vede k (-)(R) a ( + ) (S) enantiomerům, do rozsahu této sloučeniny spadají všechny farmaceuticky vhodné solné formy, proléčiva a metabolity těchto entit, které jsou terapeuticky účinné a užitečné při léčení nebo prevenci uvedených chorob a stavů. Pokud se sloučenina obecného vzorce 1.0.0 vyskytuje ve formě (-)(R) a (+)(S) enantiomerů, do jejího rozsahu také spadá samotný (+)(S) enantiomer nebo samotný (-)(R) enantiomer, v případě že celá nebo v podstatě celá terapeutická aktivita nebo její převážná část přísluší pouze jednomu z těchto enantiomerů a/nebo nežádoucí vedlejší účinky přísluší pouze jednomu z těchto enantiomerů. Pokud mezi biologickými aktivitami obou enantiomerů není v podstatě žádný rozdíl, do rozsahu sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 spadá (+)(S) enantiomer a (-)(R)
4 · f 4 4 4 4 4 4 4 4 4
44
4 4 ··,···· 4 4 4 • · 4 4 44 4 4 4 • 44 4 4444 4 444
4444 444 44 444 4444
4 4 4 · 4 4 • 444 4 44 444 44 4
169 enantiomer dohromady jako racemická směs nebo jako neracemická směs, která je obsahuje v jakémkoliv poměru.
Například konkrétní biologické aktivita a/nebo fyzikální a chemické vlastnosti páru nebo množiny enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, pokud existuje, může naznačit, jakých určitých poměrů použít při vytváření konečného terapeutického produktu. Například v případě páru enantiomerů je možno jich použít v poměrech, jako 90 % (R) - 10 % (S) , 80 % (R) - 20 % (S), 70 % (R) - 30 % (S), 60 % (R) - 40 % (S), 50 % (R) - 50 % (S) , 40 % (R) - 60 % (S), 30 % (R) - 70 % (S) , 20 % (R) - 80 % (S) a 10 % (R) - 90 % (S). Po vyhodnocení vlastností různých enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, pokud existují, je možno přímo stanovit poměrná množství jednoho nebo více takových enantiomerů s požadovanými vlastnostmi, které bude tvořit konečný terapeutický produkt.
7.2 Isotopy
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem nebo atomy s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které jsou dostupné na trhu a lze je za použití zavedených postupů začlenit do sloučenin obecného vzorce 1.0.0, je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a jejich proléčiv, které obsahují jeden nebo více z výše uvedených isotopů a/nebo jiných isotopů jiných atomů.
φφφφ
Φ· φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ • φφφφ φφφ φφφφ φφφφ • φ φφ φφφφ φφφφ φ φφφφφ φφ φ φφφ φφφφ
170
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značené isotopy jsou užitečné v řadě ohledů. Například sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značené isotopy, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. 3H isotopům, nebo 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Zavedením těžších isotopů, jako deuteria, tj. 2H, do sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability. Vyšší metabolická stabilita se přímo odrazí v prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značené isotopy lze obvykle připravovat způsoby znázorněnými ve schématech nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reagenty neznačené isotopy nahradí snadno dostupnými reagenty značenými isotopy.
Do sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je také za účelem ovlivnění oxidačního metabolismu této sloučeniny primárním kinetickým isotopovým efektem možno zavádět deuterium, 2H. Primární kinetický isotopový efekt je změna rychlosti chemické reakce vyvolaná substitucí isotopového jádra, která je je dále vyvolána změnou energií základního stavu potřebných pro tvorbu kovalentní vazby po isotopové substituci. Nahrazení těžším isotopem obvykle vede ke snížení energie základního stavu pro chemickou vazbu, čímž dojde ke snížení rychlosti stupně, v němž dochází ke štěpení vazby, který limituje rychlost. Pokud ke štěpení vazby dochází v oblasti sedlového bodu podél osy multiproduktové reakce nebo blízko ní, distribuční poměry produktu mohou být významně změněny. Například když se deuterium naváže k atomu uhlíku na neměnitelném místě, je rychlostní poměr km/k£) typicky 2 až 7. Tento rychlostní poměr, úspěšně ·· · • ·
• · · ··· ···· • · tt · ·
.... ;φ. φ· - .
• · · · • · · · ···· ·· ··
171 aplikovaný na oxidačně nestálé sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, může dramaticky ovlivnit profil takové sloučeniny in
..vivo a může vést ke zlepšeným farmakokinetickým vlastnostem.
Při vývoji terapeutických činidel se odborník snaží optimalizovat farmakokinetické parametry a současně zachovat žádoucí vlastnosti in vitro. Existuje důvodné podezření, že řada sloučenin se špatným farmakokinetickým profilem trpí ' nestabilitou vůči oxidačnímu metabolismu. Nyní dostupné in vitro stanovení s jaterními mikrosomy poskytuje cenné informace o průběhu tohoto oxidačního metabolismu, což dále umožňuje racionální tvorbu deuteriovaných sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se stabilitou zlepšenou díky odolnosti vůči takovému oxidačnímu metabolismu. Bylo tedy dosaženo významného zlepšení farmakokinetického profilu sloučenin obecného vzorce 1.0.0, což lze kvantitativně vyjádřit pomocí zvýšení poločasu in vivo (t/2), koncentrace při maximálním terapeutickém účinku (Cmax, plochy pod křivkou závislosti odpovědi na dávce (AUC) a F; a pomocí snížení clearance, dávky a nákladů na zboží.
Například sloučenina obecného vzorce 1.0.0, která má několik potenciálních míst pro oxidační metabolismus, například benzylové atomy vodíku a atomy vodíku v poloze a vzhledem dusíkovém atomu, se připraví jako řada analogů, v nichž jsou různé kombinace vodíkových atomů nahrazených atomy deuteria tak, že atomy deuteria nahrazují některé, většinu nebo všechny z těchto atomů vodíku. Stanovení poločasu představuje účelné a přesné stanovení míry zlepšení odolnosti vůči oxidačnímu metabolismu. Tímto způsobem se zjistí, že poločas rodičovské sloučeniny se díky takovému nahrazení vodíku deuteriem může prodloužit až o 100 %.
Nahrazení vodíku deuteriem ve sloučeninách obecného vzorce 1.0.0 se také může použít pro dosažení příznivé změny profilu
4 ·
444 4··· • · 44 4 4 4 4 4 ;4· é · ' 4 · · · · ·· · · 4 4 444
444 44444
4 4 4 4 4
44444 ·· ·
172 metabolitů rodičovské sloučeniny, jako způsobu snižování nebo eliminace nežádoucích toxických metabolitů. Například v přípa.dě toxického metabolitů, který vzniká oxidačním štěpením vazby uhlík-vodík, C-H, se důvodně předpokládá, že deuteriovaný analog bude výrazně snižovat nebo eliminovat tvorbu nežádoucího metabolitů, dokonce i když tato konkrétní oxidace není stupněm určujícím rychlost.
Další informace o stavu techniky, pokud jde o nahrazování vodíku deuteriem lze nalézt například v publikacích Hanzlík et al., J. Org. Chem. 55, 3992 až 3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326 až 3334, 1987; Foster, Adv. Drug. Res. 14, 1 až 40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927 až 2937, 1994 a Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683 až 688, 1993.
8.0 Terapeutické aplikace a klinické výsledky
Další popis se týká terapeutických aplikací, které přicházejí v úvahu pro sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 a případných klinických výsledků, které s nimi souvisejí. Také je zde uveden popis různých in vitro stanovení a zkoušek na zvířecích modelech, které mohou poskytnout dostatečné údaje pro definici a doložení terapeutické užitečnosti sloučenin obecného vzorce 1.0.0.
Terapeutická užitečnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se vztahuje k pacientům nebo subjektům postiženým výše uvedenými chorobami nebo stavy, kteří tedy takové léčení potřebují.
Kladné výsledky jsou terapeutické bez ohledu na to, zda se sloučeniny podávají zvířatům nebo lidem. Pojmů zvíře a zvířata se používá čistě pro zdůraznění člověka oproti jiným příslušníkům živočišné říše. Sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno používat při léčení savců, a zejména lidí. Do rozsahu ·» φ φφ φφφφ φφ φ φφ φ . ·· φφφφ φφ φ φ · φ φ · φ · - φ φ · · · φ · - φ φ' · · · φφ' φ φ® φ φ φ • φ φ φφφφφ φφφφ ·Φ· φφφφφ φφφφ
ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ φ φφφφ · φφφφ · Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ ·ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ · · · · φ φφ
ΦΦ·· · ·· ΦΦΦ ΦΦ · ΦΦΦΦ Φ Φ· ·ΦΦ ΦΦ ·
173 tohoto vynálezu spadají všechny další dělení třídy savců (Mammalia) vzhledem k tomu, že jsou recipienty zde popsaného „terapeutického léčení. Savci mají pro člověka hodnotu jako domácí mazlíčci, a jsou tedy pravděpodobnými léčenými subjekty. To se vztahuje zejména na psy a kočky. Jiní savci jsou hodnotní jako domestikovaná zvířata, a jejich léčení podle vynálezu je pravděpodobné vzhledem k negativnímu ekonomickému dopadu neléčených chorob a stavů. To se týká zejména koní, 'hovězího dobytka, vepřů a ovcí.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují isozym PDE4.
Jejich terapeutické aplikační rozmezí je tedy široké, jak je uvedeno dále, vzhledem k základní roli, kterou rodina isozymů PDE4 hraje ve fyziologii všech savců. Enzymatickou rolí isozymů PDE4 je intracelulární hydrolýza adenosin 3',5'-monofosfátu (cAMP) v prozánětových leukocytech. cAMP je dále v organismu zodpovědný za zprostředkování účinků řady hormonů, a inhibice PDE4 následkem toho hraje významnou úlohu při různých fyziologických procesech. Účinky inhibitorů PDE na různé odpovědi zánětových buněk, mezi něž kromě zvýšení cAMP patří inhibice produkce hyperoxidu, degranulace, chemotaxe a uvolňování faktoru nekrosy nádorů alfa (TNFa) u eosinofilů, neutrofilů a monocytů.
PDE4 byla poprvé identifikována v roce 1985 (Nemoz et al.
Biochem. Pharmacol. 34, 2997 až 3000, 1985) a brzy byly klinickým zkouškám na CNS indikace, jako deprese, podrobeny inhibitory PDE4 rolipram a denbufylin. Následně se zjistilo, že PDE4 je hlavní fosfodiesterasou v zánětových leukocytech. V lidských tkáních jsou široce distribuovány čtyřy podtypy PDE4, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D, na základě stanovení přítomnosti jejich mRNA. PDE4D je exprimována ve tkáni ledvin, brzlíku, tenkého střeva a leukocytech v periferní krvi (PBL). Pouze slabě je exprimována v tkáni srdce, placenty, jater, .44 « * 4 ·
4444
444 444 444 • 44 4 4444 4 444
4444 444 4444 4444
4 44 4444
4444 4 44 444 44 4
4 4 4 4 444 4 4 4 4
4444 « 4 4 44 444 444» • 4 4 4 4 4 4
4444 4 44 444 44 4
174 slinivky, sleziny, varlat a vaječníků. PDE4A a PDE4B jsou také silně exprimovány v tkáni mozku a kosterního svalstva a pouze slabě v tkáni placenty, jater a vaječníků. PDE4C je rovněž silně exprimována v tkáni kosterního.svalstva a slabě v tkáni vaječníků.· PDE4C ve většině uvedených tkání obvykle není detekovatelná.
Rodina isozymů PDE4 je převládající formou fosfodiesterasy, která se nachází v typech buněk podílejících se na chronických zánětlivých chorobách, a ze všech typů buněk pocházejících z kostní dřeně fosfodiesterasu neexprimuj£ jedině destičky. PDE4 je hlavním enzymem metabolizujícím cAMP v imunitních a zánětových buňkách a je jedním ze dvou hlavních enzymů metabolizujících cAMP v hladkém svalstvu dýchacích cest. PDE4 je výlučně přítomna v neutrofilech, eosinofilech, basofilech a monocytech, zatímco u makrofágů lze prokázat aktivitu PDE3 a PDE1 a u T lymfocytů aktivitu PDE7. Pozitivní protizánětlivé účinky inhibitorů PDE byly dříve prokázány za použití in vitro zkoušek, při nichž se zjistilo, že takové sloučeniny inhibuji tvorbu hyperoxidu v lidských monocytech, eosinofilech a neutrofilech, uvolňování mediátoru v basofilech, makrofázích a neutrofilech a uvolňování TNFa v monocytech a makrofázích. Inhibitory PDE také inhibuji uvolňování mediátoru zánětových buněk typu monocytů a makrofágů pocházejících z monocytů, plicních žirných buněk, T lymfocytů, B lymfocytů, alveolárnich makrofágů a eosinofilů.
Dříve byly také pozorovány kladné protizánětlivé účinky in vivo, jako je inhibice mikrovaskulárního prosakováni do plic senzitizovaných morčat a sníženi bronchiálni hyperreaktivity a eosinofilie u makaků jávských po opakované provokaci antigenem. Také se ukázalo, že inhibitory PDE4 účinně potlačují uvolňování TNFoí z mononukleárnich fagocytů.
... ...49 ....·<···.
4 4
4 4 • 4444
4
4444 4
l.. . 4 4 4·
4
4 44
4 44 4444 ►- --4-4- - 4 4 · • 4 4 4 4 444 • 4444 4*4 4 <444 »444 4 44 444
4 4 4 4
4 44«
4 • 44
4 4 4
444 ·*·« ·
*
175
8.1 Asthma
Jednou z nejvýznamnějších chorob, kterou lze léčit inhibitory PDE4, zejména PDE4D, obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu, je asthma - chronická, stále častější choroba, s níž se lze setkat na celém světě, pro niž je charakteristická intermitentní reversibilní obstrukce dýchacích cest, hyperreaktivita dýchacích cest a zánět. Příčina vyvolávající asthma ještě nebyla zjištěna, ale nejobvyklejším patologickým vyjádřením astmatu je zánět dýchacích cest, který může být značný dokonce i v dýchacích cestách pacientů s mírnou formou astmatu. Zkouškami s biopsií a laváží průdušek se jasně ukázalo, že astma zahrnuje infiltraci žírných buněk, eosifofilů a T-lymfocytů do dýchacích cest pacienta. Bronchoalveolární laváž (BAL) u atopických astmatiků vykazuje aktivaci interleukinu (IL)-3, IL-4, IL-5 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů/makrofágů (GM-CSF), což ukazuje na přítomnost populace T-buněk typu T pomocných buněk 2 (Th-2).
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibuji PDE4 v lidských eosinofilech, a jsou tedy užitečné při léčení atopického nebo neatopického asthma. Pod pojmem atopie se rozumí predispozice k rozvoji hypersensitivních reakcí typu I (okamžitých) na obvyklé vnější antigeny. Nejčastější klinickou manifestací je alergická rhinitis, zatímco průduškové astma, atopická dermatitida a potravinová alergie se vyskytují méně často. Pojem atopické astma je tedy považován za synonymum pojmu alergické astma, tj. asthma bronchiale, které je projevem alergie u sensitizované osoby. Pod pojmem neatopické astma se rozumí všechny ostatní druhy astmatu, zejména esenciální či pravé astma, které je vyprovokováno řadou různých faktorů, jako jsou intenzivní námaha, dráždivě částice, psychologické stresy atd.
• ·φφ ···.' ♦ · φ « • · · ·
.-...····· « · · • · Φ ·· φ Φ Φ
ΦΦ... ·..
ΦΦΦ Φ Φ .· ΦΦ... ·.., φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
176
Použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 pro léčení atopického astmatu a neatopického astmatu lze prokázat a demonstro„vat zkouškami inhibice PDE, inhibice aktivace eosinofilů a modelovými zkouškami buněčné infiltrace popsanými dále.
Zánět plic u alergických makaků jávských
Tímto způsobem se hodnotí schopnost kombinace terapeutických činidel podle vynálezu inhibovat vzestup obsahu záněto' vých buněk v tekutině z bronchoalveolární laváže u makaků jávských indukovaný antigenem Ascaris, Při křížové zkoušce se 8 až 10 makakům jávským, kteří jsou citliví na Ascaris, podá vehikulum nebo léčivo. Ve vhodný okamžik před ošetřením se opice anestetizují (ketamin, 10 mg/kg + xylazin, 1 mg/kg, i.m.) a intubují endotracheální kanylou s manžetou. Bronchoalveolární laváž (BAL) se provádí 15 ml fosfátem pufrovaného solného roztoku (PBS) (jedno propláchnutí), který je dodáván za použití pediatrického bronchoskopu z optických vláken, který se zavede endotracheální kanylou do 3. až 5. generace bronchů. Tekutina se opatrně odsaje a shromáždí v injekční stříkačce. Po dokončení BAL se zvíře na 2 minuty vystaví koncentraci aerosolu Ascaris suum, který zdvojnásobuje odpor respiračního systému stanovený při předchozích zkouškách.
Opice se vrátí do svých klecí a po 24 hodinách se provede druhá laváž (15 ml PBS, na druhé straně plic). Týden po první zkoušce se zamění kontrolní a ošetřované opice a zkouška se zopakuje. Procentní zastoupení každého typu leukocytů se stanoví následujícím postupem. Připraví se dva preparáty ze vzorku BAL od každé opice na podložních sklíčcích centrifugací 2 x 150 μΐ laváže po dobu 2 minut při 500 min'1 v centrifuze Cytospin. Diferenciál se stanoví tak, že se preparáty se obarví pomocí Diff-Quick a buňky se identifikují na základě standardních morfologických kritérií. Celkový počet leukocytů v mililitru BAL se stanoví tak, že se 20 μΐ zředí 20 ml Isotonu a ke zředěnému vzorku se přidají 3 kapky Zapoglobihu,
9· 9 9 9·
9 ·
* ·
9 · 9» 9 99 9 99 9 ' '»· ' 9 9 1 9 9 9 • 99 9 9999 9 999 » 999» · 9 9 9 9 · 9 99·« • 9 9 9 9999
9999 9 99 999 9« 9
177 kterým se lyžují erythrocyty a vzorek se spočítá za použití zařízení Coulter Counter. Porovnání se provádí na základě „relativního zvýšení hladiny eosinofilů, cytokinů nebo mediátorů v bronchoalveolární laváži před provokací a 24 hodin po provokaci antigenem, při aplikaci léčiva a bez aplikace léčiva.
Při výše popsané modelové zkoušce kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vykazovaly protizánětlivou aktivitu v dávkách v rozmezí od 0,001 do 0,1 mg/kg i.v. nebo od 0,01 do 10,0 mg/kg p.o. nebo od 0,001 do 0,1 mg/kg i.t.
Jiné užitečné zkoušky na primátech jsou popsány v publikaci Turner et al., Characterization of a primáte model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents, Inflammation Research 45 239-245, 1996.
Protizánětlivá účinnost
Protizánětlivou účinnost kombinací terapeutických činidel podle tohto vynálezu je možno doložit pomocí inhibice aktivace eosinofilů měřené jako produkce LTE4 stimulovaná perlami Sephadex v plné lidské krvi.
Stanovení LTE4 v plné lidské krvi za použití perel Sephadex jako stimulantu
Den před zkouškou se skleněné zkumavky silikonizují za použiti Sigmacote (Sigma, kat.č. SL-2). Před odběrem krve se sloučeniny lOOOx zředí dimethylsulfoxidem. Do každé zkumavky se přidá 1 μΐ dimethylsulf oxidu nebo sloučeniny. Zkumavky ve stojánku se umístí do vodní lázně o teplotě 37°C. Krev se odebere do heparinizovaných zkumavek Vacutainer č. 6480 (143 USP jednotek sodné soli heparinu, 10 ml). 10 zkumavek = 100 ml krve. Obsah zkumavek se shromáždí ve dvou 50ml kónických zkumavkách. Do každé silikonizované zkumavky obsahující dimethylsulfoxid nebo sloučeninu se přidá 1 ml plné krve.
···· » · · ·· · · • · • · ·
4 ··· ·’ • · · · · 9 ·· · ' ·· ·· 9
4 · · · · · · · • 44 4 · ··· · · · ·
4444 4 4 · · · · · ···· • · 4 4 4 4 4 4 .4444 4 ·· «·· ·· 9
178
Obsah zkumavek se promíchá vířivým pohybem a inkubuje 15 minut při 37°C. Suspenze perel Sephadex G-15 (Pharmacia, kat. č.
...17-0020-01) se připraví tak, že se ve lOOml kádince smísí 3,3 g perel Sephadex G-15 s 20 ml PBS. Suspenze se míchá za použití magnetické míchací tyčinky. Po 15 minutách se 100 μΐ suspenze perel Sephadex G-15 přidá do každé zkumavky s výjimkou zkumavek Sephadex, které budou představovat základní linii pro uvolňování LTE4. Obsah zkumavek se míchá vířivým pohybem a ' inkubuje 90 minut při 37°C. Na konci 90minutové inkubace se přidá 20 μΐ 15% EDTA. Obsah zkumavek se promíchá vířivým pohybem a centrifuguje 5 minut pri 1000 min1. Odeberou se vzorky plasmy, které se uchovají za účelem další analýzy. Za použití kitu Cayman Cysteinyl-LT ELISA (kat. č. 520501) se stanoví hladiny LTE4. Relativní inhibice (%) se vypočítá podle vzorce 100 X 1 - (koncentrace LTE4 ve vzorku ošetřeném léčivem/koncentrace LTE v kontrolních vzorcích neošetřených léčivem).
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 byly při výše popsané zkoušky účinné v koncentracích od 0,0001μΜ do 20,0μΜ, přičemž přednostní provedení byly účinné při koncentracích od 0,5nM do lOOOnM.
Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení zánětlivé nebo obstrukční choroby dýchacích cest nebo jiných stavů zahrnujících obstrukci dýchacích cest. Zejména jsou užitečné při léčení asthma bronchiale.
Vzhledem ke své protizánětlivé účinnosti, účinku na hyperreaktivitu dýchacích cest a profilu ve vztahu k inhibici isoenzymů PDE, zejména jako selektivní inhibitory PDE4, jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné při léčení, zejména profylaktickém léčení, obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest. Při trvalém a pravidelném podávání po prodlou• · · · · · to· *· · · • -··· toto*· • to toto·· • to ··· ···· • · • · ·
179 ženou dobu jejich užitečnost spočívá v tom, že poskytují předběžnou ochranu proti recidivě bronchokonstrikce nebo jiného symptomatického ataku souvisejícího s obstrukčními nebo zánětlivými chorobami dýchacích cest. Sloučenina obecného vzorce 1.0.0 je také užitečná při potlačování, zmírňování nebo revertování základního stavu takové choroby.
S ohledem na bronchodilatační účinnost jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné jako bronchodilatancia, například při léčení chronické nebo akutní bronchokonstrikce a při symptomatickém léčení obstrukčních a zánětlivých chorob dýchacích cest.
Do rozsahu pojmu léčení, jak se ho používá v tomto popisu a patentových nárocích v souvislosti s obstrukčními a zánětlivými chorobami dýchacích cest, tedy také spadá jak profylaktické, tak symptomatické léčení.
Ve světle tohoto popisu je zjevné, že předmětem vynálezu je také způsob léčení hyperreaktivity dýchacích cest u savců, způsob ovlivňování bronchodilatace u savců, a zejména způsob léčení obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest, zejména asthma, u savčího subjektu, který takové léčení potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0.
Jako obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest lze pro účely tohoto vynálezu uvést zejména asthma; pneumokoniosu; chronickou eosinofilní pneumonii; chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest nebo plic (COAD nebo CHOPN); syndrom dechové tísně u dospělých (ARDS); jakož i exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem, například aspirinem nebo /3-agonistou.
9 • · · ·
999 9999
9999 9 9
180 • · 9
9 9 • · 9 9 ·
9999 ·
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; jako asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými příčinami; asthma vyvolaného vnějšími faktory; a esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení alergického (atopického, bronchiálního, zprostředkovaného IgE) asthma, jakož i neatopického asthma; jako bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma;
, námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného mikrobiálními, zejména bakteriálními, fungálními, protozoálními nebo virovými infekcemi; a jiného nealergického asthma, jako incipientního asthma (syndromu sípavosti u dětí).
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; například aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; antrakosy či uhlokopského asthma; asbestosy či asthma montérů izolací; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací železného prachu; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy.
8.2 Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení CHOPN nebo COAD, jako je chronická bronchitis, plicní emfyzém nebo s nimi spojená dyspnoe. Pro CHOPN je charakteristická nevratná progresivní obstrukce dýchacích cest. Chronická bronchitis je spojena s hyperplasií a hypertrofií žláz vylučujících hlen v submukose velkých chrupavčitých dýchacích cest.
V terminálních a respiračních průdušinkách dochází k hyperplasii pohárkových buněk, infiltraci mukosy a submukosy zánětovými buňkami, otoku, fibrose, tvorbě hlenových zátek a
• · • · · · · • · • · ·
181 růstu hladkého svalstva. Je známo, že malé cesty dýchací jsou hlavním místem obstrukce dýchacích cest. Emfyzém je charakteristický destrukcí alveolární stěny a ztrátou elasticity plic. Byla identifikována řada faktorů souvisejících s incidencí CHOPN. Dobře známá je souvislost mezi kouřením tabáku a CHOPN. Jako jiné rizikové faktory lze uvést expozici uhelnému prachu a různé genetické faktory. Viz Sandford et al., Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease, Eur.
•Respir. J. 10, 1380 až 1391, 1997. Incidence CHOPN roste a představuje významnou ekonomickou zátěž pro celé populace industrializovaných států. CHOPN samotná má různorodé klinické projevy od prosté chronické bronchitidy až po invaliditu pacientů těžce postižených chronickým respiračním selháním.
Pro CHOPN je stejně jako v případě asthma charakteristický zánět, ale zánětové buňky, které se nacházejí v kapalině bronchoalveolární laváže a sputu pacientů, jsou neutrofily, a nikoliv eosinofily. U pacientů s CHOPN jsou také zjišťovány zvýšené hladiny zánětových mediátorů, jako IL-8, LTB4 a TNF-α a infiltrace T-lymfocytů a makrofágů do bronchiálního epithelu a subepithelu. Symptomatické úlevy u pacientů s CHOPN lze dosáhnout za použití /3-agonistů a anticholinergických bronchodilatancií, ale progrese choroby zůstává nezměněna. CHOPN byla léčena teofylinem, ale bez valného úspěchu, přestože došlo ke snížení počtu neutrofilů ve sputu pacientů s CHOPN. Steroidy příslib stát se úspěšnými činidly při léčení CHOPN také nenaplnily.
Použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 při léčení CHOPN a s ní spojené obstrukční choroby dýchacích cest tedy představuje v tomto oboru významný pokrok. Tento vynález se neváže na žádný konkrétní způsob působení nebo hypotézu o způsobu, jakým se za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosahuje požadovaných terapeutických cílů. Bylo však zjištěno, že PDE4 je • · • · • · • tt • · · · · · · • · tttttt · tttttt • · tttttttt ···« • · · · · · ·· ··· tttt ·
182 • · · tt tttttttt • · · · • · * tttt tttttt převládající fosfodiesterasou v neutrofilech a makrofázích; Cheng et al., Synthesis and in vitro profile of a novel series of katechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 5> 1969 až 1972, 1995; Wright et al., Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase, Biochem. Pharmacol. 40, 699 až 707, 1990; Schudt et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344, 682 až 690, 1991; a Tenor et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages, Clin. Exp. Allergy 25, 625 až 633, 1995.
Pro lepší porozumění tomuto vynálezu lze uvést hypotézu, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují PDE4 v neutrofilech, což vede ke snížené chemotaxi, aktivaci, adherenci a degranulací; Schudt et al., tamtéž; Nelson et al., Effect on selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin.
Immunol. 86, 801 až 808, 1990) a Bloeman et al., Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells, Am. J. Physiol. 272, L580 až 587, 1997.
Lze také vyslovit hypotézu, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 v neutrofilech periferní krve snižují produkci hyperoxidového aniontu zprostředkovanou PDE4 a regulují syntézu leukotrienů zprostředkovanou PDE4; Wright et al., tamtéž; Schudt et al., tamtéž; Bloeman et al., tamtéž; Al Essa et al., Heterogenity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating respose to cyclic AMP and • · · · ·
183 cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism, Biochem. Pharmacol. 49, 315 až 322, 1995; Ottonello et al., Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by. granulocytemacrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils, Clin. Exp. Immunol. 101, 502 až 506, 1995; a Ottonello et al., Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effect of cyclic AMPelevating agents, Br. J. Heamatol. 91, 566 až 570, 1995.
Dále lze usoudit, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují expresi CDllb/CD18; Berends et al., Inhibition of PAF-induced expression of CD11B and shedding of L-selectin on human neutrophils and oesinophils by the type IV selective PDE inhibitor, rolipram, Eur. Respir. J. 10, 1000 až 1007, 1997 a Derian et al., Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators, J. Immunol. 154, 308 až 317, 1995.
Také lze usoudit, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují alveolární makrofágové PDE4, čímž snižují uvolňování chemotaktických faktorů a TNF-α, a že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 zvyšují syntézu a usnadňují uvolňování protizánětlivého cytokinu IL-10 z monocytů, kterým lze dále snížit produkci TNF-α, IL-10 a GM-CSF mononukleárními buňkami synoviální kapaliny, čímž se posílí celkový protizánětlivý profil inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0; Schudt et al., PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs, Eur.
Respir. J. 8, 1179 až 1183, 1995 a Kambayashi et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages, J. Immunol. 155, 4909 až 4916, 1995.
•· 4444 • 4 • 4
4 4 »44 4444
• 4 4 · • 4 44444
4 ·
184
Použití inhibitorů PDE4 při léčení CHOPN u humánních pacientů bylo demonstrováno při klinických zkouškách. Ukázalo se, že léčení za použití SB-207 499 vzorce 0.1.9 uvedeného výše a dále, v dávkách 15 mg podávaných dvakrát denně po dobu šesti týdnů vede ke zvýšení FEVi a forsírované vitální kapacity (FVC); Brown, W. M., SB-207499, Anti-inf lamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1, 39 až 47, 1999. Klinická účinnost činidla SB-207 499 byla rovněž doložena při čtyřtýdenní zkoušce, , která poskytla důkaz o zlepšení FEVx a při šestitýdenní zkoušce u pacientů s CHOPN (15 mg dvakrát denně), která také poskytla důkaz o zlepšení FEVi ; Brown, tamtéž. Sloučeninu SB-207 499, která již byla popsána výše, lze znázornit vzorcem 0.1.9
SB-207,499
8.3 Bronchitis a bronchiektasie
Vzhledem ke svým rozmanitým inhibičním aktivitám popsaným výše jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné při léčení bronchitidy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogenese, jako je například akutní bronchitis, která má krátkodobý, ale těžký průběh a je vyvolána expozicí chladu, dýcháním dráždivých látek nebo akutní infekcí; akutní laryngotracheální bronchitis, která je formou nedifterického křupu; arašídová bronchitis, která je vyvolána přítomností jádra podzemnice v bronchu; katarální bronchitis, která je formou akutní bronchitis s hojnou exkrecí hlenohnisu; chronická bronchitis, která je dlouhodobou formou bronchitis s více nebo méně
» · · · ··· ···· • · • · » · « · ·· · • · · • · · · • · *·· *· · · ·
185 znatelnou tendencí k rekurenci po klidovém stádiu, což je způsobeno opakovanými ataky akutní bronchitis nebo chronickou celkovou chorobou, jejímiž příznaky jsou záchvaty kašle, slabá nebo hojná expektorace a sekundární změny v plicní tkáni; kruposní bronchitis, jejímiž příznaky jsou prudký kašel a záchvatovítá dyspnoe; suchá bronchitis, pro niž je charakteristická slabá sekrece hustého sputa; infekční asthmatická bronchitis, což je syndrom, pro který je u osob trpících astmatem typický rozvoj symptomů bronchospasmu po infekci dýchacího traktu; produktivní bronchitis, což je bronchitis spojená s produktivním kašlem; stafylokoková nebo streptokoková bronchitis, která je vyvolaná stafylokoky nebo streptokoky; a sklípková bronchitis, při níž se zánět rozšíří do alveol, což lze někdy vidět pod pleurou jako bělavě žluté granulace podobné zrnkům prosa.
Bronchiektasie je chronická dilatace průdušek, pro kterou je příznačný páchnoucí dech a záchvatovítý kašel s expektorací hlenohnisu. Může postihovat celou trubici, a pak je označována jako cylindrická, nebo tvoří nepravidelné vaky, a pak je označována jako vakovitá. Pokud dilatovaná průdušková trubice má terminální bulbózní rozšíření, používá se pojmu fusiformní bronchiektasie. Pokud dilatace zasahuje i průdušinky, jedná se o kapilární bronchiektasii. V případě, že dilatace bronchu má kulovitý tvar, hovoří se o cystické bronchiektasii. O suchou bronchiektasii se jedná v případě, že infekce je epizodická a může být doprovázena hemoptysou, expektorací krve nebo krví zbarveného sputa. V průběhu klidového období bronchiektasie je kašel neproduktivní. Folikulární bronchiektasie je typem bronchiektasie, při níž se výrazně zvětšuje lymfoidní tkáň v postižené oblasti a vybíháním do bronchiálního lumen může způsobit závažnou deformaci a obstrukci bronchu. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení
11·1 • ·
···
···· • 0 9 • · ···
1 • · ·· ·
000 ·»·«· • · · 0
186 různých typů bronchiektasie popsaných výše, což je přímým následkem inhíbice isozymů PDE4 jejich prostřednictvím.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 jako bronchodilatancií nebo bronchospasmolytických činidel při léčení průduškového astmatu, chronické bronchitidy a uvedených příbuzných chorob a poruch, lze prokázat známými zkouškami in vivo na řadě různých zvířecích modelů, jako jsou zkoušky , uvedené v následujících odstavcích.
Bronchospasmolytická účinnost in vitro
Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 vyvolat relaxaci hladkého svalstva trachey morčete lze prokázat za použití následujícího zkušebního postupu. Morčata (350 až 500 g) se usmrtí pentothalem sodným (100 mg/kg i.p.). Trachea se oddělí a 2 až 3cm úsek se odřízne. Trachea se přetne u každé druhé chrupavky, takže se získají kroužky o tloušůce 3 až 5 mm. Proximální a distální kroužek se odloží stranou. Jednotlivé kroužky se vertikálně nasadí na nerezové držáky, z nichž jeden je upevněn ke dnu lázně pro orgány a druhý je připojen k isometrickému snímači. Kroužky se ponoří do Krebsova roztoku (25μΜ hydrogenuhličitan sodný, 113μΜ chlorid sodný, 4,7μΜ chlorid draselný, 1,2μΜ síran hořečnatý hydratovaný 7 molekulami vody; 1,2μΜ dihydrogenfosforečnan draselný, 2,5μΜ chlorid vápenatý a 11,7μΜ glukosa) při 37°C a aerují směsí kyslíku a oxidu uhličitého (95 : 5, objemově). Takto připravené kroužky se předtíží 1 g, generují spontánní tonus a po ekvilibraci (45 až 60 min) relaxují ve shodě s přídavkem spasmolytických léčiv. Za účelem stanovení spasmolytické účinnost se zkoušená sloučenina obecného vzorce 1.0.0 rozpustí ve fyziologickém solném roztoku a ve zvyšujících se množstvích v Sminutovém intervalu přidává do lázně pro orgány. Tak lze získat křivku závislosti účinku na kumulativní koncentraci.
4 4 «44 444« • 4 *4 4
4 4 • 4 4 4 • ·4444 • · · »
187 ·« · 44 4444 • 4 4 4 4 4 • 4 4 44 ·4· φ 4444 444 · · • « 4 4 4
Při výše popsané modelové zkoušce se za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosahovalo relaxace kroužků z trachey morčete v závislosti na koncentraci v rozmezí od 0,001 do Ι,ΟμΜ,
Protizánětlivou účinnost terapeutických činidel podle vynálezu je možno demonstrovat jako inhibici produkce TNFctí v plné lidské krvi stimulované lipopolysacharidem (LPS). Sloučeniny se analyzují za přítomnosti /3-agonisty (1 ng/ml) a indomethacinu (ΙμΜ). Připraví se 250 ml zkouškového pufru (200mM HEPES v RPMI 1640, přefiltrovaný). Následující operace se provádějí při teplotě místnosti na laboratorním stole. Přidáním 0,4 ml indomethacinu (4mM zásobního roztoku) a 0,4 ml /3-agonisty (zásobní roztok 0,04 mg/ml) a zkouškového pufru (do konečného objemu 40 ml) do 50ml polypropylenové zkumavky se připraví IP koktejl. Ze zásobního prášku se připraví zásobní roztoky sloučenin v DMSO o 200 nebo 60mM koncentraci. Veskleněných lahvičkách nebo mikrozkumavkách se provede série osmi ředění (vždy na poloviční koncentraci). Do 5ml polypropylenových zkumavek obsahujících se přidá 0,01 ml roztoku sloučeniny o každé koncentraci a 0,490 ml zkouškového pufru a 0,50 ml IP koktejlu (konečný objem 1,0 ml; konečná koncentrace sloučenin 100 až 0,1 μΜ) . Roztok LPS se připraví tak, že se 0,08 ml LPS (zásobní roztok o koncentraci 1 mg/ml) přidá do 40 ml zkouškového pufru (konečná koncentrace 2 μ9/ω1).
Připraví se 2% roztok DMSO tak, že se 200 μΐ DMSO přidá k 9,8 ml zkouškového pufru. Do 2% roztoku DMSO se přidá 10 ml IP koktejlu. Tohoto koktejlu se použije v kontrolních jamkách tak, že konečná koncentrace indomethacinu je ΙμΜ a konečná koncentrace /3-agonisty je 10 ng/ml. Následující operace se provádějí komoře pro tkáňové kultury. Na sterilní plotny s 96 jamkami s kulatým dnem Costar č. 3790 se navzorkuje 0,0125 ml zředěného roztoku sloučeniny. Do všech jamek (kromě jamek, které slouží jako negativní kontrola) se přidá 0,0125 ml LPS.
• ·
9 9 » 9 9 9 9
9* 9
9999
188
Odeberou se vzorky čerstvé lidské krve (přibližně 22 ml na 96jamkovou plotnu; obvykle čtyři zkumavky se zeleným víčkem na dárce) do sterilních heparinizovaných zkumavek a uchovávají se při 37°C. Na plotny se navzorkuje 0,225 ml celé krve. Komora se uzavře a zkumavky ve stojánku se inkubují 4 hodiny při 37°C. Plotny se poté centrifugují 10 minut při 2000 min'1. Připraví se standardy pro ELISA. Na plotnu s plochým dnem se navzorkuje 100 μΐ séra. Poté se provede ředění 1 : 2 0 tak, že se odebere 15 μΐ a zředí se 285 μΐ ředidla RD6. Preparáty se zmrazí při -20°C, před analýzou nechají roztát a 200 μΐ se použije při R&D TNFa ELISA. Plotny se ošetří podle protokolu R&D Systems a poté spočítají při 450 nM za použití SoftMax Pro. Provede se analýza a interpretace za použití software Java Fitter a stanoví se hodnoty IC50. Pro každou sloučeninu se generuje minimálně šest trojic bodů. Hodnoty XC50 se vypočtou za použití programu pro prokládání křivek Java Fitter pod parametrem IC50 fix both.
Při výše popsané modelové zkoušce kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vyvolávaly inhibici produkce TNFa v závislosti na dávce při koncentracích od 0,001 do Ι,ΟμΜ.
8.4 Alergická rhinitis a jiné typy rhinitis; sinusitis
Alergická rhinitis se projevuje jako nosní obstrukce, svědění, vodnatý výtok z nosu, kýchání a občasná anosmie. Alergická rhinitis se dělí do dvou kategorií, na sezónní a trvalou, přičemž první se přičítá pylu nebo okolním sporám plísní, zatímco druhá se přičítá obvyklým alergenům, jako jsou roztoči v domácím prachu, zvířecí chlupy a spory plísní. Alergická rhinitis obvyklé vykazuje časnou a pozdní fázi reakce. Časná fáze je spojena s degranulací žírných buněk, zatímco pozdní fáze je charakterizována infiltrací eosinofilů, basofilů, monocytů a T-lymfocytů. Tyto buňky také uvolňují tt tttt ··*· • 9 « · · ·· · · · ·
4494 444 · · ··· 4444
4 4 4 4 4
94 444 44 ·
189 různé zánětové mediátory, které se všechny mohou podílet na zánětu v pozdní fázi.
Zvláště prevalentní formou sezónní rhinitis je senná rýma, která se projevuje akutní konjunktivitidou se slzením a svěděním, zbytněním nosní sliznice, nosním katarem, náhlými záchvaty kýchání a často také astmatickými symptomy. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou zvláště užitečné při prospěšném léčení senné rýmy.
Jako jiné typy rhinitis, při nichž lze jako terapeutických činidel použít sloučenin obecného vzorce 1.0.0, lze uvést akutní katarální rhinitis, nachlazení hlavy, při němž dochází k akutní neprůchodnosti membrány nosní sliznice, pro niž je charakteristická suchost a následná zvýšená sekrece hlenu z membrány, ztížené dýchání nosem a určitá bolest; atrofickou rhinitis, což je chronická rhinitis, při níž dochází k úbytku slizniční membrány a žláz; hnisavou rhinitis, což je chronická rhinitis doprovázená tvorbou hnisu; a vasomotorickou rhinitis, což je nealergická rhinitis, při níž dochází k přechodným změnám vaskulárního tonu a permeability se stejnými symptomy jako u alergické rhinitis, které jsou však vyvolány takovými stimuly, jako je mírné ochlazení, únava, hněv a úzkost.
Mezi alergickou rhinitis a astmatem existuje uznávaná souvislost. Alergická rhinitis astma často doprovází, a je prokázáno, že léčení alergické rhinitis zlepší asthma. Jako důkaz pro souvislost mezi těžkou rhinitis a méně závažným asthma slouží také epidemiologické údaje. Například o sloučenině D-22888, která je ve stádiu předklininického výzkumu na léčení alergické rhinitis, se zjistilo, že u vepřů provokovaných antigenem vykazuje silnou antialergickou účinnost a inhibuje rinoragii; viz Marx et al., D-22888 a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other • · φφ φφφφ φφφ » φφφφ
ΦΦΦ4
Φ • · · φφφ φ φφφ φ φφφφ φ φφφ φ φφφφφφ φ φφφ φφφφφ φ φ φφ ΦΦΦ· φφφφ φ φφφφφ φφ ·
Φ· φ φ φ φφφφ
190 allergic disorders, J. Allergy Clin. Immunol. 99, S444, 1997. Další.experimentální sloučenina, AWD-12 281, se ukázala jako účinná při modelové zkoušce alergické rhinitis na potkanech; viz Poppe et al., Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats,
Am. J. Respir. Crit. Care Med., A95, 1999. Sloučeniny D-22888 a AWD-12 281 již byly popsány výše a lze je znázornit vzorci
0.0.28 a 0.0.34
D-22888 (0.0.28) (0.0.34)
Sinusitis je s rhinitis spřízněna po stránce anatomické blízkosti a v některých případech také sdílenou etiologií a patogenezou. Sinusitis je zánětem dutin, přičemž tento stav může být hnisavý nebo nehnisavý, akutní nebo chronický. Podle dutiny, která je zánětem postižena, se tento stav označuje jako zánět čichové dutiny, čelní dutiny, čelistní dutiny nebo klínové dutiny. Čichová dutina je typ paranasální dutiny, umístěné v čichové kosti. Čelní dutina je jednou z párových paranasálních dutin v čelní kosti. Čelistní dutina je jednou z párových paranasálních dutin v čelistní kosti. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tudíž užitečné při prospěšném • ······ · 9 9 9 ····· • · ·· 9 · · 9 ···· 9 99999 99 9
191 ·· 9 ·· 9···
9 9 9 · ·
999 Φ 9999 • 9999 9 Φ · · ·
9 9 9 9
9999 · ·Φ ···
9 9 9 • ΦΦ ···« • · • · · léčení akutní nebo chronické sinusitis, ale zejména chronické sinusitis.
8.5 Rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, bolest, horečka a dna
Arthritis je definována jako zánět kloubů, a rheumatoidní arthritis je chronickou systemickou chorobou postihující primárně klouby, která je obvykle polyartikulární a projevuje se zánětlivými změnami v synoviálních membránách a struktuře kloubů, svalovou atrofií a prořídnutím kostí. V pozdních stádiích rheumatoidní artritidy dochází k ankylose a deformitám. Rheumatoidní arthritis je invalidizující autoimunitní chorobou neznámé etiologie, která postihuje přes 1 % populace.
Pod pojmem rheumatoidní arthritis se v tomto textu rozumí všechny formy artritidy, které jsou s ní sdružené a které s ní souvisí, jelikož je lze také léčit sloučeninami obecného vzorce 1.0.0. Do rozsahu pojmu rheumatoidní arthritis tedy spadá akutní arthritis, což je arthritis doprovázená bolestí, horečkou, rudnutím a zbytněním, vyvolaná zánětem, infekcí nebo traumatem; akutní dnavá arthritis, což je akutní arthritis související s dnou; chronická zánětlivá arthritis, což je zánět kloubu při chronických poruchách, jako rheumatoidní arthritis; degenerativní arthritis, což je osteoarthritis; infekční arthritis, což je arthritis vyvolaná bakteriemi, rickettsiemi, mykoplasmaty, viry, houbami nebo parazity; Lymeská arthritis, což je arthritis velkých kloubů spojená s Lymeskou nemocí; proliferační arthritis, což je zánět kloubů s proliferaci synovia, který lze nalézt u rheumatoidní arthritis; psoriatická arthritis, což je syndrom, jímž se projevuje psoriasis ve spojení se zánětlivou arthritis; a vertebrální arathritis, což je zánět postihující meziobratlové ploténky.
• toto to to to to to to toto to • · · ··· to · to • to · to toto·· to ··· • ···· · · · · · # · ···· • · ·· ·· · · ···· · ····· ·· · ·· · ♦ · ···· ** · • •to · · to ««to • to · ·· ··· · · · « • ···· · to to ·· ··· ·>♦· • · · · · ·· •••to · ·· ··« «· ·
192
Za destrukci kloubu jsou zodpovědné tři hlavní patologické příznaky rheumatoidní arthritis, a to zánět, abnormální buněčné a humorální reakce a hyperplasie synovie. Zvláštní buněčná patologie rheumatoidní arthritis zahrnuje přítomnost T-buněk a monocytů. T-buňky, které jsou převážně paměťovými T-buňkami, tvoří až 50% buněk izolovaných ze synoviální tkáně pacientů trpících rheumatoidní arthritis; a z monocytů, které se nacházejí ve stejné tkáni, je 30 až 50 % buněk prezentujících antigen, což svědčí o autoimunitním charakteru této choroby. Prozánětové cytokiny, například IL-1, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-9, IL-13 a TNF-α, jsou hlavními látkami, které se podílejí na poškození kloubní tkáně, zánětu, hyperplasii, tvorbě panu a resorpci kosti; viz Firestein, G. S. a Zvaifier, W. J., How important are T-cells in chronic rheumaotid synovitis?, Arth. Rheum. 33, 768 až 773, 1990. To se prokázalo, například na základě skutečnosti, že monoklonální protilátky (Mabs) proti TNF-α se při klinických zkouškách ukázaly jako slibná činidla pro léčení RA; Maini et al., Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α blockade in rheumatoid arthritis (RA), Clin. Exp. Immunol. 101, 207 až 212, 1995.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení rheumatoidní arthritis, díky své schopnosti potlačovat aktivitu různých zánětových buněk, jako basofilů, eosinofilů a žírných buněk. Tyto inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce 1.0.0 již byly popsány výše, v souvislosti s širokým rozmezím jejich protizánětlivého účinku in vitro prostřednictvím uvolňování reaktivních kyslíkatých sloučenin, prostaglandinů a zánětových cytokinů, například IL-5, IFN-gamma a TNF-alfa. Dále viz Cohan et al., In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633, J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1356 až 1361, 1996 a Barnette et al., • · 4 «
4 • 4 4
4 4
4 444
4 4
444
4 • 4 • 444
193
4444
4444 4 4
4 «
444
SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions, J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420 až 426, 1998. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou účinné při léčení rheumatoidní arthritis také díky své prokázané účinnosti při inhibování proliferace T-buněk zprostředkované řadou různých činitelů, jako jsou antigeny, jako roztoči domácího prachu; viz Barnette et al., tamtéž. Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 usnadňovat uvolňování cytokinu IL-10 z monocytů, umožňující dále snížení tvorby TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 a GM-CSF mononukleárními buňkami synoviální tekutiny, dále obohacuje celkový protizánětlivý profil inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0; Kambayashi et al., tamtéž. Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 inhibovat uvolňování TNF-α ze stimulovaných monocytů může být srovnána s výsledky zkoušení na zvířecích modelech zánětu, jimiž lze prokázat, že protizánětlivé účinky odpovídají potlačení akumulace TNF-α. Jeden z takových zvířecích modelů zahrnuje inhibici uvolňování TNF-α indukovaného LPS u myší perorálním podáváním inhibitoru PDE4; Cheng et al., The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80 633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice: effect of adrenalectomy, J. Pharm. Exp. Ther. 280, 621 až 226, 1997. Další takový model zahrnuje inhibici otoku tlapky potkana indukovaného karagenanem perorálním podáváním rolipramu; Singh et al., Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulátion by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases, Inflamm. Res. 46 (supi. 2), S153 až S154, 1997.
Jako dna se označují poruchy metabolismu purinů, přičemž plně rozvinutá dna se manifestuje různými kombinacemi hyperurikémie, rekurentnosti, charakteristickou akutní zánětlivou artritidou, kterou vyvolávají krystaly monohydrátu monosodné soli kyseliny močové, tofy., ložiskovými usazeninami těchto • * · 9 · · • · • ··· • · · ·
9 9 9
9999 9 9
9 9 9
9999 9 99 999
194 krystalů v okolí kloubů končetin, které mohou vést k destrukci kloubů a závažnému postižení, a urolithiasou kyseliny močové. Rheumatická dna je jiné označení pro rheumatoidní arthritis. Tofosní dna, je porucha, při níž dochází ke tvorbě tofů či křídovitých usazenin sodné soli kyseliny močové. Některá terapeutická činidla jsou užitečná při léčení jak dny, tak i přidruženého zánětu, jako například fenylbutazon a kolchicin, zatímco jiná vykazují pouze urikosurické vlastnosti, například sulfinpyrazon a benzbromaron.
Horečka či pyrexie může být vyvolána celou řadou různých faktorů, ale v souvislosti s tímto vynálezem se pod tímto pojmem rozumí horečka, která se manifestuje u faryngokonjunktiviální horečky nebo rheumatické horečky a horečka manifestující během zánětu. Zánět je doprovázen bolestí, zejména v kloubech a pojivové tkáni u osob trpících rheumatoidní arthritis a dnou.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou· tedy užitečné při léčení dny a horečky a bolesti spojené se zánětem.
Za účelem prokázání korelace mezi in vivo modulací TNF-α inhibitory PDE4 a jejich užitečností při léčení rheumatoidní arthritis také bylo použito zvířecích modelů rheumatoidní arthritis. Také byla prokázána účinnost rolipramu na zvířecích modelech akutního zánětu, jako modelu adjuvantní arthritis u myší; Sekut et al. , Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation, Olin. Exp. Immunol. 100(1), 126 až 132, 1995. Prokázala se schopnost rolipramu snižovat závažnost choroby při modelové zkoušce arthritis indukované kolagenem II (CIA) po subkutánním nebo injekčním podání; Nyman et al., Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram, Olin. Exp. Immunol.
4 • 44 444 444
444 4 4444 4 444
4444 44 4 444 4 4444
4 44 444·
4444 4 44 444 44 4
195
4444 44 · • 4 4 4 4 ·
4444 4 444
4 44 4444444
4 4 4 4
44444 44 4
108, 415 až 419, 1997. Při této zkoušce se za použití rolipramu v dávkovacím režimu 2 mg/kg dvakrát za den po dobu pěti dní před nástupem arthritis dosáhlo výrazného opoždění projevu arthritických symptomů. Po ukončení léčení se u zkušebních zvířat vyvinula arthritis, která dosáhla stejného maximálního bodového ohodnocení arthritis jako u kontrolní skupiny. Při stejné zkoušce byl rolipram také podáván v dávce 3 mg/kg dvakrát za den v době, kdy již arthritis byla zjevná. Toto léčení drasticky změnilo vývoj onemocnění, progrese závažnosti choroby se zastavila, a po ukončení léčení bodové ohodnocení arthritis dokonce nedosáhlo úrovně pozorované u neléčených . zvířat. Výzkumníkům se také podařilo prokázat silnou negativní regulaci exprese mRNA TNF-α a IFN7 v regionálních lymfatických uzlinách, což svědčí o tom, že hlavní účinek rolipramu se uplatňuje v efektorové fázi zánětlivého procesu; Nyman et al., tamtéž.
Inhibice produkce TNF-qí lidskými monocyty in vitro
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce 1.0.0 na produkci TNF-o! lidskými monocyty lze stanovit za použití protokolu popsaného v EP 411 754 (Badger et al.) a WO 90/15534 (Hanna). V těchto dokumentech jsou také popsány dva modely endotoxického šoku, které lze použít při stanovení inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce 1.0.0 in vivo. Protokoly, kterých se používá při těchto modelových zkouškách jsou podrobné, a zkoušené sloučeniny vykazují pozitivní výsledek spočívající ve snížení sérových hladin TNF-α indukovaných injekcí endotoxinu.
Ukázalo se, že selektivní inhibitory PDE4, jako RP73401, jsou schopny výrazně zmírnit chorobu, zejména destrukci kloubu, synovitidu a fibrosu při modelových zkouškách na zvířatech, jako jsou zkoušky s arthritis indukovanou buněčnými • · · » · · ί
444 444 • 1 · «
444444 ·« · 444444 ·· · • •4 4 · 4 444
44« 4 4444 4 444
4444 4 4 4 4444 4444
4 ·4 444·
4444 4 44 444 44 4 ··
196 stěnami streptokoků (SCW); Souness et al., Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis, Drugs 1, 541 až 553, 1998.
Z hlediska léčení rheumatoidní arthritis je zvláště zajímavé zjištění, že inhibitory PDE4 pozitivně účinkují v místě působení této choroby. Například se ukázalo, že látka RP73401 snižuje expresi mRNA TNF-α na rozhraní panus/chrupavka v kloubech tlapky myší, kterým byl aplikován kolagen II. V publikaci Souness et al., viz výše, je také popsána klinická studie rheumatoidní arthritis (dvojitě slepá, kontrolovaná placebem, fáze II) na 35 pacientech s rheumatoidní arthritis, kterým bylo podáváno 400 pg sloučeniny třikrát za den. Sloučeniny byly schopny indukovat pozitivní trend směřující ke klinickému zlepšení spojenému se snížením hladin C-reaktivního proteinu a IL-6; Chikanza et al., The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis, Br. J. Rheumatol. 36, abstr. supi. I, 186, 1997.
Stanovení zvýšené akumulace cAMP v intaktních tkáních za použití buněk U-937
Další zkouškou, která je vhodná pro demonstraci PDE4 inhibiční aktivity sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, je zkouška využívající buněk U-937 z buněčné linie lidských monocytů, o níž se ukázalo, že obsahuje velké množství PDE4.
Za účelem stanovení PDE4 inhibiční aktivity v intaktních buňkách se nediferencované buňky U-937 v hustotě asi 105 buněk na reakční zkumavku 1 minutu inkubují s různými koncentracemi zkoušené sloučeniny v rozmezí od 0,01 do ΙΟΌΟρΜ, a dalších 4 minuty s ΙμΜ prostaglandinem E2. Pět minut po zahájení reakce se buňky lyžují přídavkem 17,5% kyseliny chloristé. Vzniklá směs se poté zneutralizuje přídavkem 1M uhličitanu draselného.
• 4 • 4 4
4 4
4 4
4444
4
4444 44
4 4 4
444 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 4 • 4
4444
4444 4
4444 4 4
4 44 4 4
197
Obsah cAMP v reakční zkumavce se měří za použití radioimunostanovení. Podrobný popis této zkoušky je uveden v publikaci Brooker et al., Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1 až 33, 1979.
8.6 Poruchy související s eosinofily
Schopnost inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0 inhibovat aktivaci eosinofilů byla popsána výše jako součást jejich celkové protizánětlivé účinnosti. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při terapeutickém léčení poruch souvisejících s eosinofily. Jako příklady takových poruch lze uvést eosinofilii, což je tvorba a akumulace abnormálně vysokého počtu eosinofilů v krvi. Název této poruchy je odvozen od eosinu, červeného barvicího činidla obsahujícího bromový derivát fluoresceinu, které snadno barví eosinofilní leukocyty v krvi pacientů, které tak lze snadno identifikovat.
Jako konkrétní příklad eosinofilní poruchy, kterou lze léčit podle tohoto vynálezu, je možno uvést pulmonární infiltrační eosinofilii, pro niž je charakteristická infiltrace plicního parenchymu eosinofily. Touto poruchou je zejména Lofflerův syndrom, stav, při němž dochází k přechodným infiltracím plic doprovázeným kašlem, horečkou, dyspnoí a eosinofilii.
Jako jiné eosinofilní poruchy lze uvést chronickou eosinofilní pneumonii, což je chronická intersticiální choroba plic projevující se kašlem, dyspnoí, malátností, horečkou, nočním pocením, úbytkem hmotnosti a nesegmentovanými nemigrujícími infiltráty na periferii plic patrnými na snímku hrudi; tropickou plicní eosinofilii, což je subakutní nebo chronická forma okultní filariázy, na níž se obvykle podílí Brugia malayi, Wuchereria bankrofti nebo filarie infikující zvířata, která se vyskytuje v tropech a projevuje se epizodickým nočním sípotem a kašlem, nárazově zvýšená eosinofilie a difusní rétiΦΦ ΦΦΦ4 » Φ Φ
I Φ Φ φφφφ·
I Φ Φ φ φ φφφ φφ φφφφ φφ φ • φ φ φφφ · · φ φφφ φ φφφφ · φφφ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφφφ φφφφ φ φφφφφ φφ φ
198 kulonodulární infiltrace plic; bronchopneumonická aspergilosa, což je průdušková a plicní infekce houbou Aspergillus, která vede k chorobnému stavu vyznačujícímu se zánětlivými granulomatosními lézemi v nosních dutinách a plicích, ale také na kůži, v uších, orbitě a někdy i kostech a mozkomíšních plenách, vyúsťující v aspergilom, nejobvyklejší typ kulovitého útvaru vytvořeného kolonizací bronchu nebo plicní dutiny houbou Aspergillus.
Pod pojmem granulomatosní se rozumí obsahující granulomy, přičemž pod pojmem granulom se rozumí jakákoliv malá ňodulární ohraničená agregace mononukleárních zánětových buněk nebo takové nahromadění modifikovaných makrofágů podobající se epitheliálním buňkám, obvykle obklopené lemem lymfocytů, s fibrosou okolo leze. Některé granulomy obsahují eosinofily. Tvorba granulomů představuje chronickou zánětlivou odpověď iniciovanou různými infekčními a neinfekčními agens. Řadu takových granulomatosních stavů lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce (1.0.0), například alergickou granulomatosní angiitis, také označovanou jako Churg-Straussův syndrom, která je formou systemické nekrotizující vaskulitidy s prominujícím poškozením plic, obvykle se manifestující eosinofilií, granulomatosními reakcemi a často závažným asthma. Podobnou poruchou je polyarteritis nodosa (PAN), při níž dochází ke tvorbě mnohačetných zánětlivých a destruktivních arteriálních lézí, která je formou systemické nekrotizující vaskulitidy postihující malé a střední tepny, s příznaky a symptomy způsobenými infarktem a zjizvením postiženého orgánového systému, zejména plic. Jinými poruchami souvisejícími s eosinofily, které lze léčit podle vynálezu, jsou poruchy postihující dýchací cesty vyvolané či způsobené reakcí na terapeutické činidlo, které nesouvisí s žádnou sloučeninou obecného vzorce 1.0.0.
• tttt ······ ·· tt • · · tttttt tttttt • tttt tttt tttttt · tttttt • ···· tttttt tttttttt tttttttt • · tttt tttttttt • tttttt · ····· tttt · • tttttttt · · • tttt »··· · »· tttttttt tttt · • · tttttt • tttttt · tttttt • tttt ······<
• · tttt ► tt tttttt tttt ·
199
8.7 Atopická dermatitis, kopřivka, konjunktivitis a uveitis
Atopická dermatitis je chronickou zánětlivou poruchou kůže u jedinců, u nichž je na základě dědičné predispozice snížen, práh pro pruritus, která je často doprovázena alergickou rhinitis, sennou rýmou a astmatem, a většinou doprovázena extrémním svěděním. Atopická dermatitis je také označována jako alergická dermatitis nebo jako alergický nebo atopický , ekzém.
Atopická dermatitis (AD) je nej častější chronickou zánětlivou chorobou kůže u malých dětí, která během dětství postihuje 10 až 15 % populace. Atopická dermatitis je často spojena s astmatem a alergiemi, a stala se tak známou jako složka tzv. atopické triády, jelikož se často vyskytuje u jedinců s astmatem a/nebo alergickou rinitidou. Viz Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R. G.
Landes Co., Austin, Texas, 1 až 226, 1996. Imunitní dysfunkci související s atopickou dermatitis tedy lze léčit za použití terapeutických činidel, které jsou inhibitory PDE4. Například, se uvádí, že rolipram, Ro-201724, a denbufilin v závislosti na koncentraci dosahují inhibice proliferace mononukleárních buněk lidské periferní krve (HPBM) od normálních pacientů i od subjektů s atopickou dermatitis. Viz Trophy et al., Drugs and the Lungs, Ed. Page a Metzger, Raven Press, New York, 1994 a O'Brien, Mol. Medicíně Today, 369, 1997. V rámci těchto studií se také zjistilo, že proliferační odpověď HPBM pacientů s atopickou dermatitis je citlivější na inhibici PDE4 než proliferace pozorovaná u HPBM normálních subjektů.
T-Buňky vylučující cytokin typu Th2 exprimující antigen spřažený s kutánními lymfocyty hrají při této chorobě ústřední úlohu při indukci místních IgE odpovědí a vcestování eosinofilů. Chronický zánět je u atopické dermatitis považován za • · · · · · • · • · · • · · 1 · · · ·· 9 10 0900 01 9
111 111 9 9 9 • 11 11 199 1 111 • ···· · · * · · · · ··»· • 9 9 9 9 9 9 9
11 1 11191 19 1 následek působení několika vzájemně závislých faktorů, jako je opakovaná nebo trvalá expozice alergenu, která může vést k přírůstku buněk Th2. V krvi pacientů s atopickou dermatitis byla prokázána zvýšená četnost alergenově specifických T-buněk produkujících zvýšené hladiny IL-4, IL-5 a IL-3; viz Leung Dym et al., Allergic and immunological skin disorder, JAMA 278 (22), 1914 až 1923, 1997. To je významné, jelikož IL-4 a IL-3 indukují expresi molekuly-1 vaskulární adheze (VCAM-1), adhesní molekuly podílející se na migraci mononukleárních buněk a eosinofilů do míst zánětu tkáně. IL-5 je klíčovým mediátorem aktivace eosinofilů, což je obvyklý znak atopické choroby.
Zvýšená koncentrace cAMP v lymfocytech a basofilech byla dlouhou dobu dávána do souvislosti se sníženým uvolňováním mediátoru z těchto buněk. Později se zjistilo, že působení histaminu na receptorech H2 zvyšuje hladiny cAMP a inhibuje produkci IL-4 u myších buněk Th2. Lze se tedy domnívat, že u atopických chorob, jako je atopická dermatitis, jsou porušeny β-adrenergické odpovědi nebo je zvýšena aktivita PDE4 při zánětové odpovědi leukocytů. Oslabená cAMP odpověď může být následkem zvýšené aktivity PDE4, která může mít genetický základ nebo může být získaná.
Při zkouškách, při nichž byly porovnávány různé typy buněk od atopických pacientů s buňkami zdravých dobrovolníků, se zjistilo, že zvýšená aktivita cAMP-PDE u atopických buněk koreluje s abnormálním fungováním zánětových a imunitních buněk u atopické dermatitis, a dále, že enzym PDE4 z atopických leukocytů je citlivější na inhibitory PDE4 než PDE4 z normálních leukocytů, a to až čtrnáctinásobně; viz Chán a Hanifin, Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normál leukocytes, J. Lab. Clin. Med., 121(1), 44 až 51, 1993. Zvýšenou citlivost na léčení inhibito» φφφφ φ Φ φφφφ φφφφ φ Φ • φφ φφφφ φφφ φφφφφ* φφφ • φ * » » φ φφφ • · · φ · φφφ · · · · « φφφφ ♦ » φ φ · · ··♦· • φ · · φφφφ φφφφ φ ·♦ φφφ ·· ♦
201 ry PDE4 lze také pozorovat při inhibici proliferace mononukleárních buněk z periferní krve atopických dárců. Například se zjistilo, že rolipram je účinnější při inhibici proliferace PBMC stimulované PHA při atopické dermatitis než při inhibici normální proliferace PBMC stimulované PHA (IC5Q = 280nM oproti IC50 = 2600nM).
Dále se zjistilo, že při snižování eosinofilie kůže morčat zprostředkované různými činidly, jako PAF, arachidonovou kyselinou, plasmou aktivovanou zymosanem a proteinem kutánní anafylaxe, je účinná strukturně různorodá řada selektivních inhibitorů PDE4; viz Beasley et al., Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2629 až 2634, 1998. Takové údaje svědčí o užitečnosti inhibitorů PDE4 při léčení chorob kůže vyvolaných eosinofily. Toto léčení se provádí topickým podáváním. Například se zjistilo, že atizoram, podávaný topicky oboustranně po dobu 8 dnů 20 pacientům při klinické zkoušce, efektivně inhiboval všechny sledované parametry zánětu, přičemž došlo ke kvalitativnímu i kvantitativnímu zlepšení bez nežádoucích účinků; viz Kanifin et al., Type 4 phosphodiesterase inhibitors háve clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis, J.
Invest. Dermatol. 107, 51 až 56, 1996.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení atopické dermatitis, jak je uvedeno výše. Související oblastí terapeutické aplikace, kde se také dosahuje dobrých výsledků za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, je léčení kopřivky. Kopřivka je vaskulární reakcí, obvykle přechodnou, ve svrchní dermis, představující místní otok vyvolaný dilatací a zvýšením permeability kapilár, která se projevuje tvorbou pupínků či vyrážkou. Tuto reakci může indukovat řada stimulů, a lze ji klasifikovat na základě • · · ·
• · ··· 4444 • · · ·· · • · 4 • · · ·
202 vyvolávajících faktorů jako: zprostředkovanou imunitně, zprostředkovanou komplementem, na které se mohou podílet imunologické nebo neimunologické mechanismy, indukovanou urtikariogenními látkami, indukovanou fyzikálními činidly, indukovanou stresem nebo idiopatickou. Tento stav lze také v závislosti na době trvání ataku označit za akutní nebo chronický. Angioedém je stejnou reakcí, k níž však dochází v hluboké dermis nebo subkutánní nebo submukosální tkáni.
Nej obvyklejšími typy urtikárie, které lze léčit sloučeninami obecného vzorce 1.0.0, je cholinergická urtikárie, pro niž jsou charakteristické příznačné tečkovité pupínky lemované oblastmi erythému, která je přisuzována neimunitní hypersenzitivní reakci, při níž acetylcholin uvolněný ze zakončení parasympatických nebo motorických nervů indukuje uvolňování mediátorů z žírných buněk, a je vyvolaná stavy námahy, stresu nebo zvýšenou okolní teplotou; chladová urtikárie je kopřivka vyvolaná chladným vzduchem, vodou nebo chladnými předměty, vyskytující se ve dvou formách, jako autosomálně dominantní forma spojená s horečkami athralgiemi a leukocytosou, erythematosními pálícími papulami a makulami; a jako obvyklejší získaná forma, která je většinou idiopatická a autolimitovaná; kontaktní urtikárie, což je lokalizovaná nebo generalizovaná přechodná reakce projevující se urtikou a ruborem, vyvolaná expozicí rychle vstřebatelným urtikariogenním činidlům; angioedém; a papulosní urtikárie, což je persistující kožní vyrážka, která je projevem hypersenzitivní reakce na štípnutí hmyzem.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů urtikárie popsaných výše. Podobnou oblastí, v níž lze za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosáhnout pozitivních výsledků, jsou různé oftalmické aplikace, zejména léčení konjuktivitis a uveitis'.
Φ
Φ ·
Φ φ • · * • Φ Φ > ΦΦΦΦ • Φ ···* φ ·· 9999 • 9 • 999
ΦΦ • ΦΦ
ΦΦ ·
9 • · Φ ··· ΦΦΦΦ • Φ ·· 9
203
Spojivka je jemnou membránou, která lemuje oční víčka a pokrývá exponovaný povrch skléry. Konjunktivitis je zánětem spojivky, který se obvykle projevuje překrvením a výtokem.
Nej obvyklejšími typy konjunktivitis, které lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, jsou aktinická konjunktivitis vyvolaná ultrafialovým světlem; akutní katarální konjunktivitis, což je akutní infekční konjunktivitis související s nachlazením nebo katarem, projevující se výraznou hyperemií., otokem, ztrátou průhlednosti a mukosní nebo mukopurulentní sekrecí; akutní infekční konjunktivitis, což je mukopurulentní epidemická konjunktivitis vyvolaná Haemophilus aegyptius, která má stejné symptomy jako akutní katarální konjunktivitis a je také označována jako růžové oko; alergická konjunktivitis, která je součástí senné rýmy; atopická konjunktivitis, což je alergická konjunktivitis bezprostředního typu vyvolaná alergeny ze vzduchu, například pyly, prachem, sporami a zvířecími chlupy; chronická katarální konjunktivitis, což je mírná chronická konjunktivitis se slabou hyperemií a mukosní sekrecí; hnisavá konjunktivitis, což je akutní konjunktivitis vyvolaná bakteriemi nebo viry, zejména gonokoky, meningokoky, pneumokoky a streptokoky, projevující se závažným zánětem spojivky a hojnou sekrecí hnisu; jarní konjuntivitis, což je oboustranná konjunktivitis se sezónním výskytem, s neznámou příčinou, postihující dšti, zejména chlapce, charakteristická zploštělými papulami a hustým gelovitým exsudátem. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů konjunktivitis popsaných výše. Podobnou oblastí terapeutické aplikace, kde lze za použití sloučnenin obecného vzorce 1.0.0 také dosáhnou pozitivních výsledků, je léčení uveitis.
Uvea, živnatka, je cévnatý střední obal oka zahrnující iris' (duhovku), řasnaté těleso a choroideu (cévnatku). Uveitis
204 je zánětem všech částí živnatky a obvykle postihuje i ostatní obaly oka, tj. bělimu, sítnici i rohovku. Nej obvyklejšími typy uveitis, které lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, jsou přední uveitis, která postihuje struktury duhovky a řasnatého tělesa, jako je iritis, cyklitis a iridocyklitis; granulomatosní uveitis postihující kteroukoliv část uveálního traktu, ale zejména část zadní, charakterizovaná nodulárními ložisky epithelioidních buněk a obrovských buněk obklopenými lymfocyty; negranulomatosní uveitis, což je zánět přední části uveálního traktu, tj. duhovky a řasnatého tělesa; fakoantigenní uveitis, což je jedna z uveitid indukovaných čočkou, přední uveitis podobná sympatické oftalmii, pozorované týdny nebo dokonce měsíce po extrakapsulární operaci čoček nebo jiném traumatu obalu; a zadní uveitis, což je uveitis postihující zadní část oka, zahrnující choroiditis a chorioretinitis. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů uveitis popsaných výše.
8.8. Psoriasis
Psoriasis je obvykou chronickou skvamosní dermatosou s polygenní dědičností a fluktuujícím průběhem, pro kterou jsou charakteristické mikroabscesy a spongiformní pustuly a erythematosní, suché a olupující se skvrny různé velikosti. Psoriasis je častou chorobou kůže, která postihuje přibližně 2 % populace a v USA ročně 1,5 milionu pacientů žádá praktické lékaře o radu jak ji léčit. Psoriasis je obvykle rekurentní a v některých případech silně invalidizující. Etiologie psoriasis není známá, ale zdá se, že se jedná o autoimunitní chorobu s genetickou predispozicí.
Psoriasis zahrnuje hojnou infiltraci T-buněk do postižených oblastí kůže, CD4+ lymfocytů do dermis a CD8+ lymfocytů do epidermis. Tyto lymfocyty vylučují IL-2, IFN-gamma a TNF• · · · • ·
• ·
205
-alfa, které mění proliferaci a diferenciaci keratinocytů, U 5 až 10 % psoriatických pacientů se vyvine psoriatická arthritis, jejíž symptomy jsou velmi podobné symptomům rheumatoidní arthritis, Široké spektrum protizánětlivé účinnosti, . kterou vykazují inhibitory PDE4, tyto inhibitory kvalifikuje pro použití při léčení psoriasis.
Ošetření epidermálních bazálních buněk v primární kultuře , inhibitorem PDE4, Ro 20-1724, vedlo ke trojnásobnému zvýšení koncentrací cAMP. Také se ukázalo, že ošetření řezů zrohovatělé psoriátické epidermis látkou Ro 20-1724 vede k velkému zvýšení koncentrací cAMP oproti kontrole. Konkrétně bylo pozorováno 1395% zvýšení koncentrace cAMP ve zrohovatělé psoriátické epidermis. Rovněž se ukázalo, že inhibitory PDE4 inhibují zánětlivou odpověď řady mediátorů při topickém nebo systemickém podávání. Například rolipram u myší inhiboval zánět ucha indukovaný krotonovým olejem při tak nízkých topických dávkách, jako 0,03 mg/ucho.
Selektivní inhibitor PDE4, Ro 20-1724, byl rovněž zkoumán při dvojitě slepé zkoušce porovnávající jeho účinnost s vehikulem, při níž zlepšoval psoriátické léze bez nežádoucích systemických nebo kutanních účinků.
8.9 Roztroušená sklerosa a jiné zánětlivé autoimunitní choroby
Sklerosa znamená induraci či ztvrdnutí, zejména induraci zánětlivého původu, induraci vyvolanou zvýšenou tvorbu pojivové tkáně a induraci při chorobách intersticiální materie.
Pojmu sklerosa se používá především pro ztvrdnutí nervového systému vlivem ukládání pojivové tkáně nebo jako označení pro kornatění cév. Roztroušená sklerosa (MS) je chorobou, při níž se v bílé tkáni centrálního nervového systému tvoří demyelinizovaná ložiska různých velikostí, které se někdy rozšiřují do • · · ······ ··· • · * · » * · • · • · · · « » ·· · · » · <
> · <
• · · · · ··· · · · · · · ··· • ···· · · · · · · · ··· • · · · ···· • · · · · ····· · · ·
206 šedé hmoty, vedoucí ke slabosti, snížené koordinaci, parestéziím, poruchám řeči a poruchám vidění. Roztroušená sklerosa je chorobou o neznámé etiologii s prolongovaným průběhem zahrnujícím řadu remisí a relapsů.
Roztroušená sklerosa je autoimunitní chorobou, při níž kromě chronického zánětu a demyelinizace dochází také ke gliose, ložiskovému zmnožení gliové tkáně. Jako závažné podtypy této choroby lze uvést primární progresivní roztroušenou sklerosu a relabující remitující roztroušenou sklerosu. Tyto subtypy je možno navzájem odlišit na základě jejich průběhu, typu zánětu a magnetického resonančního zobrazování (MRI). Základní mechanismus choroby se také v průběhu choroby může změnit tak, že proces založený na zánětu později přejde v proces zahrnující demyelinizaci a poškození axonů; Viz Weilbach a Gold, Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?, CNS Drugs 11, 133 až 157, 1999.
Zánětlivé léze jsou při roztroušené sklerose lokalizovány na bílou tkáň, převážně na celou bílou tkáň centrálního nervového systému, ačkoliv charakteristickým znakem této choroby jsou sklerotické demyelinizační plaky. Rozvoj demyelinizace je vyvolán nekrosou oligodendrocytů a demyelinizace je spojena s infiltrátem složeným převážně z T-buněk a makrofágů, které spolu s lokálními buňkami, jako astrocyty, mikrogliemi a buňkami endothelu mozkové mikrovaskulatury, exprimují hlavní histokompatibilní komplex (MHC) třídy II. Tyto buňky se tedy podílejí na prezentaci antigenu a zánětlivé odpovědi; v mozkové tkáni pacientů s roztroušenou sklerosou byla identifikována řada prozánětových cytokinů, jako TNF-α, TNF-β, IL-6 a IFN-gamma, jejichž přítomnost je obvykle spojena s aktivními lézemi. V centru pozornosti se ocitl zejména TNF-α, jelikož in vitro vyvolává poškození myelinu a oligodendrocytů, u astro4 4 4 444444 4 4 4 ··· · · · 4 · ·
4 4 4 4 4 4 4 · · · · • 444· · · · 4 · 4 4 ···· • 4 44 4444
4444 4 44444 44 ·
207 cytů indukuje expresi molekul povrchové adhese a je a dáván do souvislosti s porušením hematoencefalické bariéry.
Role TNF-α! při roztroušené sklerose byla demonstrována na zvířecích modelech: například při experimentální alergické encefalomyelitis (EAE) se ukázalo, že podávání anti-TNF protilátek nebo receptoru rozpustného TNF poskytuje ochranný účinek; viz Selmaj et al., Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor, J. Neuroimmunol. 56, 135 až 141, 1995. Také byla zaznamenána přímá korelace mezi hladinou mRNA TNF-α a progresí EAE; viz Reeno et al., TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the centrál nervous systém of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Thl cytokines, J. Immunol. 154, 944 až 953, 1995. Dalším důkazem svědčícím o tom, že TNF-α; je mediátorem roztroušené sklerosy, je zvýšená koncentrace TNF-o; v cerebrospinálním likvoru pacientů s roztroušenou sklerosou v průběhu choroby. Dále, centrální nervový systém transgenních myší nadexprimujících TNF-α; rovněž vykazuje znaky spontánní demyelinizace, zatímco vyřazení TNF-o; u transgenních myší poskytuje ochranný účinek; viz Probert et al., Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing centrál nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha, Proč. Nati. Sci. USA 92, 11294 až 11298, 1995; a Liu et al., TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination, Nátuře Med. 4, 78 až 83, 1998.
Jelikož inhibitory PDE4 také snižují TNF-α, jsou užitečné při léčení roztroušené sklerosy vzhledem ke klíčové roli, kterou TNF-o; hraje při jejím zprostředkování. Například při modelové zkoušce experimentální alergické encefalomyelitis na kosmanech se ukázalo, že rolipram potlačuje klinické příznaky • · · • · • · · · · ·
208 a odstraňuje abormality v MRI obrazu. Při jiné zkoušce účinnosti rolipramu na chronickou relabující experimentální alergickou encefalomyelitidu u SJL myší se ukázalo, že rolipram zmírňuje klinické příznaky a patologické změny. Viz Genain et al., Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by cAMP-specific phosphodiesterase, Proč. Natr. Acad. Sci. USA, 92, 3602 až 3605, 1995; a Sommer et al., Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease, J. Neuroimmunol. 79, 54 až 61, 1997.
Kromě toho, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují aktivitu PDE4 a produkci TNF-α, působí také jako imunosupresivní činidla, a jsou tedy zvláště užitečné při léčení autoimunitních chorob, u nichž zánět tvoří součást choroby, podílí se na její etiologii nebo se autoimunitní choroby účastní jinak. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou také protizánětlivými činidly, která jsou užitečná při léčení zánětlivých chorob, u nichž autoimunitní reakce tvoří součást choroby, podílí na na její etiologii nebo se zánětlivé choroby účastní jinak. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení roztroušené sklerosy podrobně diskutované výše.
Jako neomezující příklady autoimunitních/zánětlivých chorob, které lze léčit za použití terapeutických činidel zahrnujících sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, lze uvést autoimunitní hematologické poruchy, jako hemolytickou anémii, aplastickou anémii, prostou anémii z nedostatku erythrocytů a idiopatickou trombocytopenickou purpuru; systemický lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermu; Wegnerovu granulomatosu; dermatomyositis; chronickou aktivní hepatitis; myasthenii gravis; Stevens-Johnsonovův syndrom; idiopatickou sprue; autoimunitní zánětlivou chorobu střev, jako ulcerosní
4 • 4 · 4 · 4 ·
444 4 4444 4 444
444444 4 444 44444
4 4 4 4444 • 44 4 44444 44 4
444 444444 444 • 44 .4. · · 4 44.
444 4 4444 4 444
4444 444 4 4 444 4444
4 4 4 4 4 4
4444 4 44444 44 4
209 kolitis a Crohnovu chorobu; endokrinní oftalmopatii; Graveho chorobu; sarkoidosu; alveolitis; chronickou hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosu; juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I); uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca a epidemickou keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosu či intersticiální plicní fibrosu; idiopatickou plicní fibrosu; cystickou fibrosu; psoriatickou arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázenou nefrotickým syndromem, jako akutní glomerulonefritis, idiopatický nefrotický syndrom a nefropatii s minimálními změnami; zánětlivé/hyperproliferační choroby kůže, jako psoriasis a atopickou dermatitis, které jsou podrobněji diskutovány výše, kontaktní dermatitis, alergickou kontaktní dermatitis, benigní familiární pemfigus; pemfigus erythematosus; pemfigus foliaceus a pemfigus vulgaris.
Dále je sloučenin obecného vzorce 1.0.0 možno použít jako imunosupresivních činidel při prevenci odmítnutí alloštěpu po transplantaci orgánů, přičemž takovým orgánem je typicky tkáň kostní dřeně, střeva, srdce, ledvin, jater, plic, slinivky, kůže a rohovky.
8.10 Zánětlivá choroba střev
Ulcerosní kolitis (UC) je chronickou rekurentní ulcerací tlustého střeva, převážně mukosy a submukosy, o neznámé etiologii, která se klinicky manifestuje svíravou abdominální bolestí, krvácením z konečníku, ztrátou krve a exkresí hnisu a hlenu s malými částečkami stolice. Příbuznou střevní chorobou je kolagenosní kolitis, což je typ kolitis o neznámé etiologii, při níž dochází k ukládání kolagenní hmoty pod střevní výstelkou, projevující se svíravými bolestmi břicha a výrazným snížením absorpce kapalin a elektrolytů, které vede k vodnatým
4444 4 4
4 · ·
4 4 4 · ·
4 4 ··
·
4444
210 průjmům; polyposní kolitis, což je ulcerosní kolitis spojená s tvorbou pseudopolypů, tj. edematosních zanícených ostrůvků mukosy mezi plochami ulcerace; a transmurální kolitis, při níž zánět postihuje střevní stěnu v plné tloušťce, a nikoliv jen mukosu a submukosu, a dochází ke tvorbě nekaseifikujících granulomů, která se klinicky podobá ulcerosní kolitis, avšak vředy jsou často podélné nebo hluboké, přičemž choroba je segmentární a její častou komplikací je tvorba striktur a píštělů, zejména v perineu.
Crohnova choroba je chronická gralumatosní zánětlivá choroba o neznámé etiologii, která postihuje kteroukoliv část gastrointestinálního traktu, ale obvykle je lokalizována na terminálním ileu, na jehož stěně se tvoří jizvy a ztluštěniny, často vedoucí k obstrukci, a pištěle a abscesy. Rekurence této choroby po vyléčení je vysoká. Ulcerosní kolitis, Crohnova choroba a příbuzné choroby diskutované výše se souhrnně označují jako zánětlivé choroby střev (IBD). Tyto choroby jsou chronické, spontánně relabující, neznámé etiologie, které jsou zprostředkovány imunologicky a jejich patogeneza byla stanovena za použití modelových zkoušek na zvířatech a moderních imunologických postupů. Viz Bickston a Caminelli, Recent developments in the medical therapy of IBD, Curr. Opin. Gastroenterol. 14, 6 až 10, 1998 a Murthy et al. , Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy, Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 875 až 818. Zatímco incidence ulcerosní kolitis je relativně stabilní, incidence Crohnovy choroby výrazně roste.
Zánětlivá choroba střev se v současné době léčí podáváním 5-aminosalicylové kyseliny, kortikosteroidů a imunomodulačních činidel, jako azathioprinu, 6-merkaptopurinu a metotrexatu. Tato činidla mají nej různější nežádoucí účinky a samotnou chorobu nemodifikují. Stále tedy existuje potřeba vyvinout • · · to · · · · · • · to · ···· · ··· • ···· to· · · · · · ···· • · ·· ···· ···· ♦ ·· ··· ·· * ·*« *····· ··· ··· ·♦· ··· ♦ · · · ···· · ·· · • ······ · ·· ······· • · · · · ·· • to·· · ····· ·· ·
211 účinnější terapeutická činidla. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou schopny léčit zánětlivou chorobu střev díky své schopnosti inhibovat produkci TNF-α, jelikož TNF-a vyvolává aktivaci a proliferaci imunitních buněk a uvolňování mediátorů při zánětlivé chorobě střev. Viz Radford-Smith a Jewell, Cytokine and inflammatory bowel disease, Baillieres Clin. Gastroenterol. 10, 151 až 164, 1996. TNF-α byl také detekován ve stolici a intestinální mukose pacientů trpících zánětlivou chorobou střev. Úvodní klinické zkoušky s TNF monoklonální protilátkou při Crohnově chorobě jsou velmi slibné.
Jak již bylo uvedeno výše, selektivní inhibitory PDE4 výrazně ovlivňují uvolňování TNF-α z mononukleárních buněk periferní krve po jejich stimulaci nej různějšími mediátory jak in vitro, tak in vivo. Ukázalo se, že selektivní inhibitor PDE4, arofylin, vykazuje pozitivní účinky při modelové studii kolitis na potkanech. Jiný selektivní inhibitor PDE4,
LAS31025, při zkouškách na potkanech s kolitis indukovanou dextransulfátem, vykázal pozitivní účinky srovnatelné s prednisolonem. Obě sloučeniny zmírňovaly krvácení a příznaky zánětu. Viz Puig et al., Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfáte sodium induced colitis in the rat, Gastroenterology 114(4), A1064, 1998.
Jiní pracovníci pro doložení schopnosti selektivních inhibitorů PDE4 poskytovat gastrointestinální ochranu použili jiných modelů. Například se ukázalo, že extravasaci erythrocytů indukovanou lipopolysacharidy u potkanů a intestinální hypoperfusi u psů lze zmírnit za použití selektivních inhibitorů PDE4, rolipramu a denbufylinu. Viz Cardelus et al., Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors, Eur. J. Pharmacol. 299, 153 až 159, 1996, a Cardelus et al., Protective effects of denbufylline against
4444
4 • 4 4
4 4 4
4 4444
4 4
4
4444 44 4 • · · · · • ··· · · · 4
4 4 444 4444
212
4444
444 endotoxin induced bowel hyperplasia, Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (supi. A) 142, 1995.
8.11 Septický šok, selhání ledvin, kachexie a infekce
Septický šok je šok související s převládající infekcí, nej častěji infekcí gram-negativními bakteriemi, i když může být vyvolán i jinými bakteriemi, viry, houbami a prvoky. Je považován za následek působení endotoxinů nebo jiných produktů infekčního agens na vaskulární systém, vyvolávající sekvestraci velkých objemů krve v kapilárách a žilách. Na šoku se také podílí aktivace komplementu a kininového systému a uvolňování histaminu, cytokinů, prostaglandinů a jiných mediátorů.
Při modelové zkoušce renálního selhání u potkanů indukovaného endotoxinem se ukázalo, že selektivní inhibitor PDE4, Ro-201 724, podávaný následně v dávce 10 /zg/kg/min, výrazně snižuje vylučování cAMP v moči, nárůst renální vaskulární resitence indukovaný endotoxinem, renální prokrvení a rychlost glomerulární filtrace. Také bylo zjištěno, že Ro-201 724 zvyšuje podíl přeživších u potkanů, kterým byl podán endotoxin. Viz Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1197, 1996. U pacientů trpících septickým šokem také bylo studováno působení pentoxifylinu. V rámci této zkoušky bylo vybráno 24 jednotlivců splňujících kritéria septického šoku, z nichž 12 byl po dobu 24 hodin podáván pentoxifylin (1 mg/kg/h) a zbývajících 12 tvořilo kontrolní skupinu. Po 24 hodinách bylo zjištěno, že u skupiny ošetřené léčivem došlo ke značnému snížení hladiny TNF-α a zvýšení hladiny IL-6.
Při jiné zkoušce se zjistilo, že předběžné podání pentoxifylinu v dávkách 5 až 50 mg/kg i.p. 3x, nebo selektivních inhibitorů PDE4, rolipramu, v dávkách 10 až 30 mg/kg i.p. 3x, • · tt • tttt tttttttt tt • · • tttttt • tt’” tt’w · • tttttt tt tt • tttttttt ····· tttt tt • « tt tttttt tttttt tttt tttttt • tttttttt. · .· tt • tttttttt • tttttt · tttt tttttt
213 a debufylinu, v dávkách 0,1 až 3 mg/kg i.p. 3x, u potkanů snižuje extravasasi střevních erythrocytů indukovanou lipopolysacharidem, a že denbufylin je stokrát účinnější než pentoxifylin při inhibici poklesu prokrvení mesenteria indukovaného lipopolysacharidem, aniž by ovlivňoval renální prokrvení nebo srdeční index. Viz Cardelus et al., tamtéž, Eur. J. Pharmacol.
Selhání ledvin je neschopnost ledvin vylučovat metabolity při normálních plasmatických hladinách za podmínek normální zátěže, nebo neschopnost zadržet elektrolyty při jejich normálním příjmu. V akutní formě je projevuje urémií a obvykle oligourií nebo anurií spojenou s hyperkalémií a plicním edémem. Na základě výše popsaných aktivit selektivních inhibitorů PDE4 se prokázalo, že selektivní inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení selhání ledvin, zejména akutního. Viz Begany et al., Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure, J. Pharmacol. Exp. Thera. 278, 37 až 41, 1996 a také WO 98/00135 (majitel Universita Pittsburgh). Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení selhání ledvin, zejména akutního.
Kachexie je hlubokým a markantním stavem poruchy tělesného stavu. Projevuje se špatným zdravotním stavem a malnutricí.
Může být konečným následkem řady kauzativních faktorů, například infekce vyvolanou kteréhokoliv z řady různých jednobuněčných organismů nebo mikroorganismů, jako jsou bakterie, viry, plísně a prvoci. Jako reprezentativní příklad lze uvést malarickou kachexii, která má řadu příznaků chronické povahy a je vyvolána předchozími ataky těžně malárie. Jejími hlavními příznaky jsou anémie, sinalá pokožka, žlutá bělima, splenomegalie a hepatomegalie. Jinou příčinou kachexie je ztráta nebo porucha humorálních nebo jiných organických funkcí;
9
9 9
999 9999
9
9 • 99 · · 9 999 • 99 · 9 999 9 · 9 ·
9999 9 « 9 9 9 9 9 9999
9 99 9999
9999 9 99 999 99 9
9 9 9 9 9 • 99 · 9·»9
9999 999 9 • 9 9 9 *
9999 9 99 999
214 například hypofyzální kachexie má řadu symptomů vyvolaných úplným výpadkem funkce podvěsku mozkového, jako je atrofie, ztráta sexuální funkce, atrofie cílových žláz podvězku mozkového, bradykardie, hypotermie, apatie a koma. Uremická kachexie je spojena s jinými systemickými symptomy pokročilého selhání ledvin. Kardiální kachexie je chřadnuti vyvolané srdeční chorobou. Nadledvinková kachexie, či Addisonova choroba, je poruchou projevující se hypotenzí, ztrátou hmotnosti, anorexií a slabostí, která je vyvolána deficitem adrenokortikálních hormonů. Dochází k ní při destrukci kůry nadledvinek, která je indukována tuberkulosou nebo na autoimunitním základě, a vede k nedostatku aldosteronu a kortisolu.
Ke kachexii také mohou vést chorobné stavy různých typů. Kachexie při rakovině je stavem slabosti a chřadnutí, k němuž dochází v případě zhoubných nádorů. Kachexie také může být následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), a projevuje se symptomy, které se obvykle označují jako syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení různých kachektických stavů popsaných výše na základě své schopnosti negativné regulovat nebo inhibovat uvolňování TNF-α. Selektivní inhibitory PDE4 podle vynálezu vykazují zvláště silný inhibiční účinek na uvolňování TNF-α z mononukleárních buněk periferní krve po jejich stimulaci nej různějšími mediátory. Uvolňování TNF-α; se účastní, či hraje zprostředkující úlohu u chorob nebo stavů, na jejichž etiologii se podílí morbidní, tj . nezdravé, nadměrné nebo neregulované uvolňování TNF-o;.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení infekcí, zejména virových infekcí, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-o; nebo jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-o; u svého hostitele takovým způsobem, φ φ
φ φ
φφ φ • φ φ • · · · φφφ *ΦΦ·· φφφφ φφ ·
215 • φ φ φφφφ φ φ že dochází k porušení jejich replikace nebo jiných vitálních funkcí. Jako příklady takových virů lze uvést HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovirus, CMV; chřipkové viry; adenoviry; a herpes viry, zejména Herpes zoster a Herpes simplex.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení fungálních infekcí vyvolaných kvasinkami nebo plísněmi, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α nebo vyvolávají produkci TNF-α u svého hostitele. Jednou z chorob, kterou lze léčit tímto způsobem, je fungální meningitis. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou také užitečné při kombinovaném léčení, tj. jsou-li podávány spolu s jinými léčivy zvolenými za účelem léčení systemických kvasinkových nebo fungálních infekcí. Jako neomezující příklady takových léčiv je možno uvést polymixiny, například Polymycin B; imidazoly, například klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, například flukonazol a itranazol; a afmotericiny, jako Amfotericin B a liposomální Amfotericin B.
Za společné podávání se v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 a zvolenými léčivy pro léčení systemických kvasinkových a fungálních infekcí považuje (a) současné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou společně v jedné dávkovači formě; (b) v podstatě současné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou v oddělených dávkovačích formách a (c) následné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou formulovány nezávisle a jsou podávány posloupně, přičemž mezi podáním jedné a další složky kombinace je určitý významný časový interval.
8.12 Poškození jater
Kromě výše popsaných škodlivých účinků TNF-α také vyvolává selhání jater u lidí, fenomén, který byl prokázán u řady zvířecích modelů. Například při akutním modelu selhání jater • ·
216 zprostředkovaném T-buňkami rolipram, podaný v dávkách 0,1 až 10 mg/kg i.p. 30 minut před provokací konkavalinem A nebo stafylokokovým enterotoxinem B, výrazně snižuje hladinu TNF-a a INF-gamma v plasmě a současně značně zvyšuje hladiny IL-10. viz Ganther et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997.
Při stejné zkoušce rolipram potlačuje uvolňování IL-4 indukované konkavalinem A. Při této zkoušce také byla sledována plasmatická aktivita jaterních specifických enzymů, ALT, AST a SDH, jelikož jakékoliv zvýšení jejich hladiny svědčí o masivní destrukci jaterních buněk. Zjistilo se, že u naivních myší provokovaných konkavalinem A nebo senzitizovaných galaktosaminem, kterým byl podán galaktosamin/stafylokokový enterotoxin B, po předběžném ošetření rolipramem v dávkách 0,1 až 10 mg/kg i.p. dochází k inhibici aktivity výše uvedených enzymů v závislosti na dávce. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení T-buněčných poruch, jako je selhání jater.
8.13 Plicní hypertenze
Je známo, že aktivita fosfodiesteras, jejímž prostřednictvím dochází k hydrolýze vasodilatačních druhých poslů cAMP a cGMP, je možno zvýšit plicní hypertenzi indukovanou hypoxií (HPH). Hypoxie je snížení dodávky kyslíku do tkání pod fyziologickou hladinu přes odpovídající prokrvení tkání. Výsledná plicní hypertenze je charakterizována zvýšeným tlakem, tj . systolickým tlakem nad 4000 Pa a diastolickým tlakem nad 1600 Pa, v plicnici. Při modelové zkoušce za použití izolovaných kroužků plicnice normálních potkanů a potkanů s plicní hypertenzí indukovanou hypoxií se zjistilo, že selektivní inhibitor PDE4, rolipram, potencuje relaxační účinky isoproterenolu a forskolinu. Stejný účinek byl pozorován u milrinonu, což je selektivní inhibitor PDE3. V tomto případě došlo k inhibici jak PDE3, tak i PDE4, a tím významnému zlepšení relaxace • · φ • φ φ φφφ • · · · · φ »· φ φ · ► φ φ 1 · · ΜΙ • •φφ ·· φ • · · • φ φ · • · φ φ φ «
217 plícnice u plicní hypertenze indukované hypoxií. Viz Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1650, 1997. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení plicní hypertenze, zejména plicní hypertenze indukované hypoxií.
8.14 Choroby spojené se ztrátou kostní hmoty
Choroba spojená se ztrátou kostní hmoty je nej častěji , uváděna jako osteoporosa, což je stav projevující se nízkou kostní hmotou a poruchou mikroarchitektury kosti, který při minimálním traumatu vede ke zlomeninám. Sekundární osteoporosa je vyvolaná systemickým onemocněním nebo léčivy, jako glukokortikoidy. Uvádí se, že na primární osteoporosu je třeba pohlížet jako na soubor dvou stavů: osteoporosa typu I je úbytek trabekulární kosti vyvolaný nedostatkem estrogenů v menopauze a osteoporosa typu II je úbytek kortikální a trabekulární kosti vyvolaný dlouhodobou nevýkonnou přestavbou, nevhodnou stravou a aktivací parathyroidní osy související s věkem. Jako primární regulátory kostní hmoty u dospělých lze uvést fyzickou aktivitu, reprodukční endokrinní stav a přívod vápníku, přičemž pro optimální stabilitu kosti je třeba dostatečné úrovně ve všech těchto oblastech.
Prokázalo se, že selektivní inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení chorob spojených se ztrátou kostní hmoty, zejména osteoporosy. Účinek denbufylinu na ztrátu kostní hmoty u potkanů s karcinosarkomem Walker 256/S a na tvorbu mineralizovaných nodulů a tvorbu buněk typu osteoklastů v kultivačních systémech kostní dřeně. Zjistilo se, že sériové podávání denbufylinu inhibuje pokles minerální hustoty femorálních kostí potkanů nesoucích Walker 256/S a obnovuje kostní hmotu a počet osteoklastů vztažený na povrch trabekulární kosti v metafýze femuru. Také se zjistilo, že podávání denbufylinu vede ke zvýšení počtu mineralizovaných nodulů a snížení počtu • · ·
218 buněk typu osteoklastů in vitro v kultivačním systému kostní dřeně. Tyto pozitivní výsledky jsou specifické pro inhibici PDE4 a jsou napodobovány dibutyryl cAMP, což ukazuje, že isozym PDE4 prostřednictvím cAMP hraje důležitou roli v obratu kosti. Viz Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54, 613, 1997, Waki et al., Effect of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models, Jpn. J. ' Pharmacol. 79, 477 až 483, 199; a JP 9169665 (Miyamoto, 1997). Selektivní inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení chorob zahrnujících ztrátu kosti, zejména osteoporosy.
8.15 Poruchy CNS
Selektivní inhibitor PDE4 rolipram byl původně vyvíjen jako antidepresivum, a klinické zkoušky pro tuto indikaci stále probíhají. Dále se zjistilo, že selektivní inhibitory PDE4 mají pozitivní účinky na jiné poruchy centrálního nervového systému, jako je Parkinsonova choroba (Hulley et al., Inhibitors of Type IV phosphodiesterase reduce the toxicity MPTP in substantia nigra neurons in vivo, Eur. J. Neurosci.
7, 2431 až 2440, 1995), na poruchy učení a paměti (Egawa et al., Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats, Jpn. J. Pharmacol. 75, 275 až 281, 1997, Imanishi et al., Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents, Eur. J. Pharmacol. 321, 273 až 278, 1997 a Barad et al., Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 15020 až 15025, 1998) .
• 4 ·4 ···♦ • · • · 4 ►·· 4 · · ·
219
Uvádí se také použití inhibitorů PDE4 pro léčení tardivní ďyskinese a závislosti na drogách, viz WO 95/28177 a JP 92221423, 1997 (v obou případech Meiji Seika Kaisha Ltd.). Zjistilo se, že isozym PDE4 hraje hlavní úlohu při řízení syntézy dopaminu v neuronech středního mozku, a že inhibitory PDE4 jsou tedy užitečné při léčení poruch a chorob, které souvisejí s dopaminem nebo jsou dopaminem zprostředkovány v neuronech středního mozku nebo jejich okolí; Yamashita et al., Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine' biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons, Jpn. J. Pharmacol. 75, 91 až 95, 1997.
Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení arteriosklerotické demence a subkortikální demence. Arteriosklerotická demence, také označovaná jako vaskulární demence a multiinfarktová demence, je demencí, jejíž průběh se postupně zhoršuje řadou malých infarktů, s nepravidelným rozložením neurologických deficitů vyvolaných cerebrovaskulární chorobou. Subkortikální demence je vyvolána lézemi postihujícími podkoří mozku a projevuje se ztrátou paměti, zpomalením zpracování informací nebo duševních reakcí. Do tohoto výčtu také spadají demence doprovázející Huntingtonovu choreu, Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie thalamu.
8.16 Jiné terapeutické aplikace
Ukázalo se, že inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení ischemického reperfusního poškození (Block et al., Delayed treatment with rolipram protécts against neuronal damage following globál ischemia in rats, NeuroReport 8, 3829 až 3832, 1997 a Belayev et al., Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study, • · · · • · · > · · · · · • ·· · ·
220
Brain Res. 878, 277 až 285, 1998); při léčení autoimunitní diabetes (Liang et al., The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice, Diabetes 47, 570 až .575, 1998; retinální autoimunity (Xu et al., Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity, Invest. Ophthalmol. Visual Sic. 40, 942 až 950, 199), chronické lymfocytové leukémie (Kim a Lerner, Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia, Blood 92, 2484 až 2494, 1998), infekcí HIV (Angel et al., Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication, AIDS 9, 1137 až 1144, 1995 a Navarro et al., Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT, J. Virol. 72, 4712 až 4720, 1998), lupus erythematosus (JP 10067682, 1998, Fijisawa Pharm. Co. Ltd.), chorob ledvin a močovodů (DE 4 230 755, 1994, Schering AG), urogenitálních a gastrointestinálních poruch (WO 94/06423, Schering AG) a chorob prostaty (WO 99/02161, Porssmann, a WO 99/02161, Stief).
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčeni kteréhokoliv jednoho nebo většího počtu chorob, poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z
- asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či asthma zvoleného ze souboru sestávajícího z atopického asthma; neatopického asthma; alergického asthma; atopického průduškového asthma zprostředkovaného IgE; průduškového asthma; esenciálního asthma; pravého asthma; asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými poruchami; asthma z vnějších příčin; esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou;
• · · 1 · · · ·
221 neatopického asthma; bronchitického asthma; emfyzemoidniho asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného bakteriální, fungální, protozoální nebo virovou infekcí; nealergického asthma; počínajícího asthma a syndromu sípavosti u dětí;
- chronické nebo akutní bronchokonstrikce; chronické bronchitis; obstrukce malých cest dýchacích; a emfyzému;
- obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest, která je zvolena ze souboru sestávajícího z asthma; pneumokoniosy; chronické eosinofilní pneumonie; chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN); CHOPN, která zahrnuje chronickou bronchitis, plicní emfyzém nebo dusnost, které jsou s ní spojeny; CHOPN, která je charakteristická nevratnou, progresivní obstrukci dýchacích cest; syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) a exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem;
- pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či pneumokoniosy zvolené ze souboru sestávajícího z aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; anthrakosy či uhlokopské choroby; asbestosy či asthma montérů vytápění; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací částeček železa; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy;
- bronchitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze či bronchitis zvolené ze souboru sestávajího z akutní bronchitis; akutní laryngotracheální bronchitis; arašídové bronchitis; katarální bronchitis; kruposní bronchitis; suché
4444 • ·
4 » · · » · · · • 4 ···· » • 4 ·' • · · ·· • 4444 ·
···
222 bronchitis; infekční asthmatické bronchitis; produktivní bronchitis; stafylokokové nebo streptokokové bronchitis; a vesikulární bronchitis;
- bronchiektasie jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchiektasie, která je zvolena z cylindrické bronchiektasie; vakovité bronchiektasie; fusiformní bronchiektasie; kapilární bronchiektasie; cystické bronchi, ektasie; suché bronchiektasie; a folikulární bronchiektasie;
- sezónní alergické rhinitis; a celoroční alergické rhinitis; a sinusitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či sinusitis, která je zvolena ze souboru sestávajícího z hnisavé sinusitis a nehnisavé sinusitis; akutní a chronické sinusitis; ethmoidální sinusitis, frontální sinusitis, maxilární sinusitis a sfenoidni sinusitis;
- rheumatoidní arthritis jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či rheumatoidní arthritis zvolené ze souboru sestávajícího z akutní arthritis; akutní dnavé arthritis; chronické zánětlivé arthritis; degenerativní arthritis; infekční arthritis; Lymeské arthritis; proliferační arthritis; psoriatické arthritis; a vertebrální arthritis;
- dny a horečky a bolesti spojené se zánětem;
- chorob souvisejících s eosinofily jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či chorob souvisejících s eosinofily zvolených ze souboru sestávajícího z eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Lofflerova syndromu; chronické eosinofilní pneumonie; tropické plicní eosinofilie; bronchopneumonické aspergilosy; aspergilomu; granulomů obsahujících eosinofily; alergické granulomatosní angiitis či • · · • · ·
·· · • · ·
223
Churg-Straussova syndromu; nodosní polyarteritis (PAN),· a systemické nekrotizující vaskulitis;
- atopické dermatitis; či alergické dermatitis; či alergického nebo atopického ekzému;
- kopřivky jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či kopřivky, která je zvolena ze souboru sestávajícího z kopřivky na imunitním základě; kopřivky zprostředkované komplementem; kopřivky indukované urtikagenními látkami; kopřivky indukované fyzikálními faktory; kopřivky indukované stresem; idiopatické kopřivky; akutní kopřivky; chronické kopřivky; angioedému; cholinergické kopřivky; chladové kopřivky v autosomálně dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivky; Quinckeho edému a papulosní kopřivky;
- konjunktivitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či konjunktivitis zvolené ze souboru sestávajícího z fotochemické konjunktivitis; akutní katarální konjunktivitis; akutní infekční konjunktivitis; alergické konjunktivitis; atopické konkunktivitis; chronické katarální konjunktivitis; hnisavé konjunktivitis; a jarní konjunktivitis ;
- uveitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či uveitis zvolené ze souboru sestávajícího ze zánětu celé uvey nebo její části; uveitis anterior; iritis; cyklitis; iridocyklitis,- granulomatosní uveitis; negranulomatosní uveitis; fakoantigenní uveitis; uveitis posterior; choroiditis a chorioretinitis;
- psoriasis;
·· · ··· ♦ » * · » · · ··· ··
224
- roztroušené sklerosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či roztroušené sklerosy zvolené ze souboru sestávajícího z primární progresivní roztroušené sklerosy; a relabující remitentní roztroušené sklerosy;
- autoimunitních/zánětlivých chorob jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či autoimunitních/zánětlivých chorob zvolených ze souboru sestávajícího z autoimunitních hematologických poruch; hemolytícké anémie; aplastické anémie; prosté anémie z nedostatku erythrocytů; idiopatické trombocytopenické purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermy; Wegnerovy granulomatosy; dermatomyositis; chronické aktivní hepatitis; myasthenie gravis; Stevens-Johnsonova syndromu; idiopatické sprue; autoimunitní zánětlivé choroby střev; ulcerosní kolitis; Crohnovy choroby; endokrinní oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidosy; alveolitis; chronické hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosy; juvenilního diabetes či diabetes mellitus typu I; uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemické keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosy nebo intersticiální plicní fibrosy; idiopatické plicní fibrosy; cystické fibrosy; psoriatické arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázené nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritis; idiopatického nefrotického syndromu; nefropatie s minimálními změnami; zánětlivých/hyperproliferačních chorob kůže; psoriasis; atopické dermatitis; kontaktní dermatitis; alergické kontaktní dermatitis; benigního familiárního pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
- prevence odmítnutí aloštěpu po transplantaci orgánu;
*· ···· ·* · • · · • · · · • · · · • ·*·· · ·
·· • · • · · • ·· · · • · • 4 ·· ·
225
- zánětlivé choroby střev (IBD) jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či zánětlivé choroby střev zvolené ze souboru sestávajícího z ulcerosní kolitis (UC); kolagenové kolitis; kolitis polyposa; transmurální kolitis a Crohnovy choroby (CD) ;
- septického šoku jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či septického šoku zvoleného ze souboru sestávajícího ze selhání ledvin; akutního selhání ledvin; kachexie; malarické kachexie; hypofyzální kachexie; uremické kachexie; srdeční kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovy choroby; kachexie u nádorových onemocnění; a kachexie následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti;
- poškození jater;
- plicní hypertenze; a plicní hypertenze indukované hypoxií;
- chorob s úbytkem kostní hmoty; primární osteoporosy a sekundární osteoporosy;
- poruch centrálního nervového systému jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či poruchy centrálního nervového systému zvolené ze souboru sestávajícího z deprese; Parkinsonovy choroby; poruch učení a paměti; tardivní dyskinese; závislosti na drogách; arteriosklerotické demence a demencí doprovázejících Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofií thalamu;
- infekcí, zejména infekcí viry, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, nebo viry, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-o; u svého hostitele, takže se poruší jejich replikace nebo jiná životní aktivita, jako • ·
···· ·
226 jsou viry zvolené ze souboru sestávajícího z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegaloviru, CMV; chřipkových virů; adenovirů,
Herpes virů, jako Herpes zoster a Herpes simplex;
- kvasinkových a fungálních infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF-α nebo u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, je-li podávána spolu s jinými léčivy pro léčení systemických , kvasinkových nebo fungálních infekcí, jejichž neomezujícími příklady jsou polymixiny, například Polymycin B; imidazoly, klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, flukonazol a itranazol; a afmotericiny, Amfotericin B a liposomální Amfotericin B;
- ischemického-reperfusního poškození; autoimunitní diabetes; retinální autoimunity; chronické lymfocytové leukémie; infekcí HIV; lupus erythematosus; chorob ledvin a močovodů; poruch urogenitálního a gastrointestinálního traktu; a chorob prostaty.
9.0 Kombinace s jinými léčivy a terapiemi
Tento vynález předpokládá provedení, podle nichž je sloučenina obecného vzorce 1.0.0 jediným terapeutickým činidlem, kterého se používá při způsobech léčení popsaných v tomto textu, a to činidlem samotným nebo obvykleji činidlem podávaným spolu s farmaceuticky vhodným nosičem za účelem získání dávkovači formy vhodné pro podávání pacientovi. Do rozsahu vynálezu však také spadají provedení, podle nichž se sloučenina obecného vzorce 1.0.0 podává spolu s alespoň jedním přídavným terapeutickým činidlem, přičemž důvodem pro toto společné podávání je dosažení nějakého zvláště žádoucího terapeutického konečného výsledku. Takovým druhým a dalším terapeutickým činidlem také může být jedna nebo více sloučenin • · • ··· ··· v
• · • · · • ·· · · • ·
227 obecného vzorce 1.0.0 nebo jeden nebo více inhibitorů PDE4 známých z dosavadního stavu techniky a podrobně popsaných v tomto textu. Obvykle je však druhé a další terapeutické činidlo zvoleno z jiné třídy terapeutických činidel. Tyto výběry jsou podrobněji popsány dále.
Pod pojmem společné podávání či spolupodávání či v kombinaci s se v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 a jedním nebo více jinými terapeutickými činidly rozumí (a) současné podávání takové kombinace sloučeniny nebo sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou zpracovány do jedné dávkovači formy, která tyto složky pacientovi uvolňuje v podstatě ve stejnou dobu; (b) v podstatě současné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou nezávisle zpracovány v oddělených dávkovačích formách, které se pacientovi podají v podstatě ve stejnou dobu a po podání dojde k uvolnění těchto složek v podstatě ve stejnou dobu; (c) postupné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou nezávisle zpracovány v oddělených dávkovačích formách, které se pacientovi podají postupně jedna po druhé či další tak, že mezi podáním jedné formy a druhé či další formy uplyne významný časový interval a po takovém podání dojde k uvolnění těchto složek v podstatě v různou dobu; a (d) postupné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou zpracovány do jedné dávkovači formy, která po podání pacientovi tyto složky řízeně uvolňuje tak, že dochází k jejich současnému uvolnění nebo se • · • · · · • · ···· • · • ··· • <* ·
228 nejprve uvolní složka první a poté další, nebo se uvolňování jednotlivých složek překrývá.
9.1 Kombinace s inhibitory biosyntézy leukotrienů: inhibitory 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonisty proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu
Použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 v kombinaci s inhibitory biosyntézy leukotrienů, tj. inhibitory 5-lipoxygenasy a/nebo antagonisty proteinu aktivujícího 5-1ipoxygenasu, představuje další provedení tohoto vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, 5-lipoxygenasa tvoří jednu ze dvou skupin enzymů, které metabolizují arachidonovou kyselinu. Druhou skupinou jsou cyklooxygenasy, COX-1 a COX-2. Protein aktivující 5-lipoxygenasu je 18kDa protein vázaný k membráně, vázající arachidonát, který stimuluje konverzi celulární arachidonové kyseliny 5-lipoxygenasou. Arachidonová kyselina je převáděna na 5-hydroxyperoxyeikosatetraenovou kyselinu (5-HPETE), a tato dráha nakonec vede k produkci zánětových leukotrienů. Blokování proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu nebo samotného enzymu, 5-lipoxygenasy, tedy představuje žádoucí cíl pro interferenci s touto drahou. Jedním takovým inhibitorem 5-lipoxygenasy je zileuton vzorce 0.1.14, uvedeného výše a dále. Z tříd inhibitorů syntézy leukotrienů, které jsou užitečné při tvorbě terapeutických kombinací se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0, lze uvést (a) redox-aktivní činidla, jako jsou N-hydroxymočoviny; N-alkylhydroxamové kyseliny; selenit; hydroxybenzofurany; hydroxylaminy; a katecholy; viz Ford-Hutchinson et al., 5-Lipoxygenase, Ann. Rev. Biochem. 63, 383 až 417, 1994, Weitzel a Wendel, Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone, J. Biol.
Chem. 268, 6288 až 6292, 1993, Bjórnstedt et al., Selenite • · · · ·· ··· • ·.
···· · ·
229 incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yield selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron, Biochemistry 35, 8511 až 8516, 1996 a Steward et al., Structure-activity relationship of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors, J. Med. Chem. 40, 1955 až 1968, 1997;
(b) alkylačni činidla a sloučeniny, které reagují se skupinou SH, o nichž se zjistilo, že inhibují syntézu leukotrinů in vitro; viz Larsson et al., Effects of l-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis, Biochem. Pharmacol. 55, 863 až 871, 1998 a (c) kompetitivní inhibitory 5-lipoxygenasy, založené na struktuře thiopyranoindolu a methoxyalkylthiazolu, které mohou působit jako neredox inhibitory 5-lipoxygenasy; viz Ford-Hutchinson et al., tamtéž a Hamel et al., Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739 010, J. Med. Chem. 40, 2866 až 2875, 1997.
Zjištění, že arachidonoylhydroxyamát inhibuje 5-lipoxygenasu, vedlo k vývoji klinicky užitečných inhibitorů 5-lipoxygenasy, jako jsou deriváty N-hydroxymočoviny, zileuton vzorce 0.1.14 a ABT-761 vzorce 5.2.1 • Φ φ
φφφφ * »φ • « • · · • φφ φ ( • φ
230
Zileuton ΑΒΤ-761 (0.1.14) (5.2.1)
Další N-hydroxymočovinovou sloučeninou je fenleuton (Abbott-76745) vzorce 5.2.2
(5.2.2)
Zileuton je kryt US patentem 4 873 259 (Summers et al.) majitele Abbott Laboratories, v němž jsou popsány inhibitory lipoxygenasy obsahující indol, benzofuran a benzothiofen, které lze znázornit obecným vzorcem 5.2.3
Z f Λ
OM (5.2.3) kde
Rl představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR2R3, kde R2 a R3 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu; nebo skupinu NR4, kde R4_představuje • · · · • · ·<* a • * · • · · • »··· « • · ···· * ·· *··· • · • ··· ··· «·· » • · · • · » · • ; · ···« ·· ♦
231 vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aroylskupinu nebo alkylsulfonylskupinu;
A představuje alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo alkenylen se 2 až 6 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1 až 5;
Y představuje vodík; halogen; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkylskupinu substituovanou halogenem; alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; thioalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; arylskupinu; aryloxyskupinu; aroylskupinu; arylalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; arylalkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku; arylalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; arylthioalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; nebo substituovaný derivát arylskupiny; aryloxyskupiny; aroylskupiny; arylalkylskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; arylalkenylskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku; arylalkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; arylthioalkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; kde substituentem je halogen; N02; CN; nebo alkylskupina, alkoxyskupina nebo alkylskupina substituovaná halogenem vždy s 1 až 12 atomy uhlíku;
Z představuje kyslík nebo síru; a
M představuje vodík; farmaceuticky vhodný kation; aroylskupinu nebo alkanoylskupinu.
Podobné sloučeniny jsou popsány v US 4 769 387 (Summers et al.) ; US 4 822 811 (Summers); US 4 822 809 (Summers a Steward); US 4 897 422 (Summers); US 4 992 464 (Summers et • · · 4 .4 ·
• · · 4 4 4 •44 4 4444 * 444444 4 • 4 4 4 •··· 4 44 444
232 al.) a US 5 250 565 (Brooks and Summers), které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Kombinace zileutonu nebo kteréhokoliv z výše popsaných derivátů se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představuje další provedení tohoto vynálezu.
Fenleuton je popsán v US 5 432 194, US 5 446 062, _ US 5 484 786, US 5 559 144, US -5 616 596, US 5 668 146,
US 5 668 150, US 5 843 968, US 5 407 959, US 5 426 111,
US 446 055, US 5 475 009, US 5 512 581, US 5 516 795,
US 5 476 873, US 5 714 488, US 5 783 586, US 5 399 699,
US 5 420 282, US 5 459 150 a US 5 506 261, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu. Další popis takových N-hydroxymočovin a příbuzných inhibitorů 5-lipoxygenasy a syntézy zánětových leukotrienů lze nalézt ve WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 a WO 98/14429.
Tepoxalin je duálním inhibitorem COX/5-LO s krátkobou aktivitou in vivo, která vedla k vývoji dvou řad hybridních sloučenin, H-hydroxymočovin obecného vzorce 5.2.4 a hydroxamových kyselin obecného vzorce 5.2.5 kde
• · • · · • · · · · · ♦
R1 až R4 představuje vždy vodík; chlor; ethylskupinu; isopropylskupinu; nebo n-propylskupinu; nebo
- R3 a R4 dohromady představují skupinu (CH2)5.nebo (CH2)2O(CH2)2; a
R5 představuje methylskupinu; ethylskupinu; isopropylskupinu; methoxyskupinu; trifluormethylskupinu; chlormethylskupinu; ethylpropionátovou skupinu; fenylskupinu; 2-furylskupinu; 3-pyridylskupinu nebo 4-pyridylskupinu.
Viz Connoly et al., N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cykloocygenase and 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979 až 984, 1999.
Další N-hydroxymočovinovou sloučeninou je sloučenina Abbott-79175 vzorce 5.2.6
Abbott-79175 má delší dobu účinku než zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1995.
Další N-hydroxymočovinovou sloučeninou je Abbott-85761 vzorce 5.2.7 (5.2.7) • · • · · • ·· · · ·· · · · 4 ► · · » · · · ·
234
Abbott-85761
Abbott-85761 je do plic dodáván ve formě aerosolu homogenní, fyzikálně stabilní a téměř monodispergované formulace; Gupta et al., Pulmonary delivery of 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs, International Journal of Pharmaceutics 147, 207 až 218, 1997.
Kombinace fenleutonu, sloučeniny Abbott-79175, Abbott85761 nebo kteréhokoliv z jejich derivátů popsaných výše nebo tepoxalinu se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují další provedení vynálezu.
Od té doby, kdy byla objasněna biosyntetická dráha 5-LO, probíhá diskuse, zda je výhodnější inhibovat enzym 5-lipoxygenasu nebo antagonizovat receptory leukotrienů, které obsahují nebo neobsahují peptidovou složku. Inhibitory 5-lipoxygenasy jsou považovány za lepší než antagonisty receptorů leukotrienů, jelikož blokují aktivitu celého spektra produktů 5-LO, zatímco působení LT-antagonistů je užší. Nicméně do provedení tohoto vynálezu spadají kombinace sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s LT-antagonisty i inhibitory 5-LO. V kombinacích se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 lze použít také inhibitorů 5-lipoxygenasy, jejichž chemická struktura je odlišná od chemické struktury derivátů N-hydroxymočoviny a hydroxamových kyselin tvořících dvě výše popsané třídy. Tyto kombinace tvoří další provedení tohoto vynálezu. Jako příklad takové odlišné
235 třídy lze uvést N-(5-substituovaný) thiofen-2-alkylsulfonamidy obecného vzorce 5.2.8
(5.2.8) kde
X představuje kyslík nebo síru;
R' představuje methyl-, isopropyl-, η-butyl-, n-oktylnebo fenylskupinu; a
R představuje η-pentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tetrahydro-1-naftyl-, 1- nebo 2-naftylnebo fenylskupinu mono- nebo disubstituovanou chlorem, fluorem, bromem, skupinou CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 nebo isopropylskupinou. Ze sloučenin obecného vzorce 5.2.8 se dává přednost sloučenině vzorce 5.2.9
(5.2.9)
Další popis těchto sloučenin lze nalézt v publikaci Beers et al. , N- (5-substituted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitor of 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779 až 786, 1997.
Další zvláštní třídu inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoři 2,6diterc-butylfenolhydrazony popsané v publikaci Cuadro et al., Synthesis and biological evaluation of 2,6-ditert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors, Bioorganic & Medici• ·
4444 • · · ·
4 4 4 4
4444
236 nal Chemistry 6, 173 až 180, 1998. Sloučeniny tohoto typu lze znázornit obecným vzorcem 5.2.10
kdé Het představuje benzoxazol-2-yl-, benzothiazol-2-yl-, pyridin-2-yl-, pyrazin-2-yl-, pyrimidin-2-yl, 4-fenylpyrimidin-2-yl, 4,6-difenylpyrimidin-2-yl-, 4-methylpyrimidin-2-yl-, 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-, 4-butylpyrimidin-2-yl- nebo 4-methyl-6 -fenylpyrimidin-2-ylskupinu.
Kombinace N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidů obecného vzorce 5.2.8 nebo 2,6-diterc-butylfenolhydrazonů obecného vzorce 5.2.10 nebo kteréhokoliv z jejich derivátů popsaných výše se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tvoří provedení tohoto vynálezu.
Další zvláštní třídou inhibitorů 5-lipoxygenasy jsou methoxytetrahydropyrany, jako je sloučenina Zeneca ZD-2138. ZD-2138 odpovídá vzorci 5.2.11
ZD-2138 je vysoce selektivní a při perorálním podávání velmi účinný u řady druhů. Jeho vlastnosti při perorálním podávání byly hodnoceny při léčení asthma a rheumatoidní arthritis.
• 9 9
• 9 9 9 9 9 9
9999 « .· « · 9 9
9 · 9 9 9 9 ·
9999·· 9 • 9 9 9 ••99 9 99 «99
237
Další podrobnosti o ZD-2138 a jeho derivátech jsou uvedeny v publikacích Crawley et al., J. Med. Chem. 35, 2600, 1993 a Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993.
Další zvláštní třídu inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoří sloučeniny, k nimž náleží sloučenina SmithKline Beecham SB210661. SB-210661 odpovídá vzorci 5.2.12
(5.2.12)
Další dvě zvláštní a příbuzné třídy inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoří řady pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin a řady 2-kyanochinolinových sloučenin vyvinutých firmou Merck Frosst. Jako příklady těchto dvou tříd inhibitorů 5-lipoxygenasy lze uvést sloučeninu L-739 010 vzorce 5.2.13 a L-746 530 vzorce 5.2.14
F
L-739,010 L-746,530
Podrobnosti týkající se sloučenin L-739 010 a L-746 530 jsou uvedeny v publikaci Dubě et al., Quinolines as potent 5lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of • 4 4
4
♦ 4
4 4· 9 ·· ·· · 4 ·· ··«· • 4
4 4
238
L-746,530, Biootranic & Medicinal Chemistry 8, 1255 až 1260, 1998 a WO 95/0330'9 (Friesen et al.) .
Třída methoxytetrahydropyranů, jako je Zeneca ZD-2138 vzorce 5.2.11; nebo vedoucí sloučenina SB-2100661 vzorce .
5.2.12 a třída k níž tato sloučenina náleží; nebo řad pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin, k nimž náleží L-739 010, nebo řad 2-kyanochinolinových sloučenin, k nimž náleží L-746 530; nebo kteréhokoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují provedení tohoto vynálezu.
Kromě enzymu 5-lipoxygenasy významnou úlohu při biosyntéze leukotrienů hraje další endogenní činidlo, protein aktivující 5-lipoxygenasu (FLAP). Jeho role je v porovnání s přímou úlohou enzymu 5-lipoxygenasy nepřímá. Antagonistu aktivačního proteinu 5-lipoxygenasy se nicméně používá za účelem inhibice buněčné syntézy leukotrienů. Jejich kombinace se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tedy také tvoří provedení tohoto vynálezu.
Sloučeniny, které se vážou k proteinu aktivujícímu 5-lipoxygenasu, a tím blokují utilizaci endogenní pohotovosti arachidonové kyseliny, byly odvozeny od struktur indolu a chinolinu; viz Ford-Hutchinson et al., tamtéž; Rouzer et al., MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes, J. Biol. Chem. 265, 1426 až 1442, 1990 a Gorenne et al., {(R)-2-quinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY xl005), a potent leukotrienne synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868 až 872, 1994.
• A · ·· ··»»
239
Sloučenina MK-591, nazvaná chiflipon sodný, odpovídá vzorci 5.2.15
Výše uvedené indolové a chinolinové třídy sloučenin a konkrétní sloučeniny MK-591, MK-886 a BAY x 1005, které k nim náleží, nebo kterýkoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tvoří provedení tohoto vynálezu.
9.2 Kombinace s antagonisty receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4
Jedné nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno použít v kombinaci s antagonisty receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4. Z hlediska zprostředkování zánětlivé odpovědi, mají z těchto leukotrienů největší význam LTB4 a LTD4. V následujících odstavcích jsou popsány antagonisty receptorů těchto leukotrienů.
4-Brom-2,7-diemethoxy-3H-fenothiazin-3-ony, jako L651 392, jsou silnými antagonisty receptorů LTB4. Jsou popsány v US patentu 4 939 145 (Guindon et al.) a US 4 845 083 (Lau et al.). Sloučeninu L-651 392 lze znázornit vzorcem 5.2.16' • ♦
240
(5.2.16) φ φφ·· • · φφ ΦΦ·· φ φ φ φ φ ·♦· φ φ φ • · φ φφ φφφ
Třída amidinových sloučenin, jako je CGS-25019C, je popsána v US patentech 5 451 700 (Morrisey a Suh), 5 488 160 (Morrissey) a 5 639 768 (Morrisey a Suh). Typickým představitelem těchto antagonistů receptoru LTB4 je sloučenina CGS-25019C vzorce 5.2.17
Ontazolast, sloučenina, která patří do třídy benzoxaolaminů, které jsou antagonisty receptoru LTB4, je popsána v EP 535 521 (Anderskewitz et al.) odpovídá vzorci 5.2.18
Stejná skupina pracovníků také vyvinula třídu benzenkarboximidamidů, které jsou antagonisty receptoru LTB4, popsaných ve WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) a WO 98/11119 tttttt tttttttt tt · • tt · (Anderskewitz et al.), jejímž typickým představitelem je sloučenina BUL 284/260 vzorce 5.2.19 •tt tttttttt • · · • · · • ···· tt · • tttt· · • tttt * · · • · · tt tttttttt · • · tttt tttttt· tt tttt • · · ♦ · • tt · • · · tttt · ·tt
241
Zafirlukast je antagonistou receptorů LTC4, LTD4 a LTE4, který je na trhu pod názvem Accolate(R). Patří do třídy heterocyklických amidových derivátů popsaných v US 4 859 692 (Bernstein et al.), US 5 319 097 (Holohan a Edwards), US 5 294 636 (Edwards a Sherwood), US 5 482 963, US 5 583 152 (Bernstein et al.) a US 5 612 367 (Timko et al.). Zafirlukast odpovídá vzorci 5.2.20
O (5.2.20)
Ablukast je antagonista receptoru LTD4, jinak označovaný jako Ro 23-3544/001, vzorce 5.2.21
Ablukast
ΦΦΦ· ·· · • · • φ · φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φφφφ • · · • · · • ······ ♦ · · • ΦΦΦ · «« ΦΦ·· • · φφφφ • ·· • · • · · • φφφφ • · φ φ φ • φ φφφ • · φ φ • · φ φφ φφφ
242
Montelukast je angatonista receptoru LTD4, na trhu pod názvem Singulair®, který je popsán v US 5 565 473. Montelukast odpovídá vzorci 5.2.22
Jako
jiné antagonisty receptoru LTD4 lze uvést pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAY x 7195.
Výše uvedená třída fenothiazin-3-onových sloučenin, k nimž se řadí L-651 392; třída amidinových sloučenin, k nimž se řadí CGS-25019C; třída benzoxaolaminů, do níž náleží Ontazolast; třída benzenkarboximidamidů, jejímž typickým představitelem je BUL 284/260; heterocyklické amidové deriváty, jako je Zafirlukast, Ablukast a Montelukast a třídy, do nichž tyto sloučeniny náleží; nebo kterýkoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují provedení tohoto vynálezu.
9.3 Kombinace s jinými terapeutickými činidly
Jednu nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 lze použít spolu s jinými terapeutickými i neterapeutickými činidly za vzniku kombinací, které tvoří další provedení tohoto vynálezu a jsou užitečné pži léčení řady různých chorob, poruch a stavů popsaných v tomto textu. Tato provedení zahrnují jednu nebo
• ···· · ·«
« • · ·· ···
243 více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 spolu s jedním nebo více činidly zvolenými ze souboru sestávajícího z
a) inhibitorů PDE4, jako inhibitorů isoformy PDE4D; . .
b) inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP);
c) duálních inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);
d) antagonistů leukotrienů (LTRA), jako antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
e) antihistaminových antagonistů receptoru H]_, jako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu;
f) gastroprotektivních antagonistů receptoru H2;
g) vasokonstrikčních sympatomimetických agonistů αχ a c^adrenoceptorů podávaných perorálně nebo topicky za účelem snížení překrvení, jako propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolin hydrochloridu, oxametazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a ethylnorepinefrin hydrochloridu;
h) agonistů a]_a «2-adrenoceptorů v kombinaci s inhibitory 5lipoxygenasy (5-LO);
i) anticholinergických činidel, jako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; pirenzepinu a telenzepinu;
φφ ·
Β Φ Φ • Φ Φ • »··♦ ·
ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ· • · · • Φ ·φ· • Φ ·
Φ · Φ • Φ ΦΦΦ
244
j) agonistu jS^a ^-adrenoceptorů, jako isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu;
k) teofylinu a aminofylinu;
l) kromoglykanu sodného;
m) antagonistů muskarinového receptoru (Ml, M2 a M3) ;
n) inhibitorů COX-1 (NSAID); selektivních inhibitorů COX-2, jako rofecoxibu; a NSAID působících na oxid dusnatý;
o) mimetik inzulin-like růstového faktoru typu I (IGF-1);
p) ciklesonidu;
q) inhalačních glukokortikoidů se sníženými systemickými vedlejšími účinky, jako flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometason furoátu;
r) inhibitorů tryptasy;
s) antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);
t) monoklonálních protilátek účinných proti endogenním zánětlivým entitám;
U) IPL 576;
v) činidel účinkujících proti faktoru nekrosy nádorů (TNF-α) jako etanerceptu, infliximabu a D2E7;
♦ · 99 9 9
9 9 • 4 4 ► 4444 interleukin (ICE);
antagonistů VLA-4;
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 . 9 9 ,9 9.9 9 9 9 9
9999 9 9 9 4 · · · 4' · · · ·’ • · 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 9
245
w) DMARD, jako leflunomidu;
x) TCR peptidů;
y) inhibitorů enzymu konvertujicího
z) inhibitorů IMPDH;
aa) inhibitorů molekul adheze, jako bb) kathepsinů;
cc) inhibitorů MAP kinasy;
dd) inhibitorů glukosa-6-fosfát dehydrogenasy;
ee) antagonistů receptorů kininu-Bi a kininu-B2;
ff) zlata ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami;
gg) imunosupresivních činidel, například cyklosporinu, azathioprinu a methotrexatu;
hh) antiuratik, například kolchicinu;
ii) inhibitorů xanthin oxidasy, například allopurinolu;
j j ) urikosurik, například probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu,kk) antineoplastických činidel, zejména antimitotických léčiv, jako alkaloidů Vinca, .jako vinblastinu a vinkristinu;
9· 9·
9 ·· «999 9« 9 • · « 9 9 9 • 9 « 9 9 9 999 • 9 99 999 9999 · 9 9 9
9· 999 99 9
246
11) sekretagogů růstového hormonu;
mm) inhibitorů matričních metaloproteinas (MMP) , .-tj . stromelysinů, kolagenas a želatinas a také agrekanasy; zejména kolagenasy-1 (MMP-1), kolagenasy-2 (MMP-8), kolagenasy-3 (MMP13), stromelysinu-1 (MMP-3), stromelysinu-2 (MMP-10) a stromelysinu-3 (MMP-11);
nn) transformačního růstového faktoru (TGF/3) ;
oo) růstového faktoru pocházejícího destiček (PDGF);
pp) fibroblastového růstového faktoru, například základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF);
qq) faktoru stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF);
rr) kapsaicinového krému;
ss) antiemetik, jako antagonistů receptoru tachykininu NK-1 a D-4418 a tt) antidepresiv.
10.0 Farmaceutické kompozice a formulace
V následujícím textu jsou popsány způsoby, jimiž se sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 popřípadě spolu s j inými terapeutickými nebo neterapeutickými činidly, kombinují s převážně obvyklými farmaceuticky vhodnými nosiči za vzniku dávkovačích forem, které se hodí pro různé způsoby podávání jakémukoliv danému pacientu a které jsou vhodné z hlediska
9 • · ·
9 9
9999
9
9999 9
9
9 9
9 9 »
999 99«
9
9
9999
9 9 · ·««
9 9 9
9 * • 9 «·9
247 choroby, poruchy nebo stavu, kvůli níž je jakýkoliv daný pacient léčen.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 se přednostně podávají jako perorální nebo aerosolové formulace, které se připravují a dodávají obvyklými způsoby. Příprava takových formulací a způsoby jejich podávání pacientům, kteří takové léčení potřebují, jsou diskutovány dále.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo větší počet z výše popsaných inhibičních sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou rovněž popsány výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem v souladu s vlastnostmi a předpokládanou funkčností takových nosičů, které jsou v tomto oboru dobře známy.
Množství účinné přísady, které lze smísit s nosičovou látkou za vzniku jediné dávkovači formy bude kolísat v závislosti na léčeném hostiteli a zvoleném způsobu podávání. V případě konkrétního pacienta však specifická dávka a léčebný režim budou záviset na různých faktorech, jako je účinnost dané použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a strava pacienta, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv, úvaha ošetřujícího lékaře a závažnost léčené choroby. Množství účinné přísady může také popřípadě záviset na terapeutickém nebo profylaktickém činidlu, které se s touto účinnou přísadou spolupodává.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických derivátů. Do rozsahu vynálezu také spadá používání těchto sloučenin ve formě farmaceuticky vhodných solí, které jsou odvozeny od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě známých způsobů. Účinná přísada zahrnující sloučeninu obecného ·* ··»· * · • ··· ·
• · ♦ • · · · • ··· ··♦<
• · ·· · • · · • · · • · · · · · • · • « · · ·
248 vzorce 1.0.0 se také často používá ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené , farmakokinetické vlastnosti oproti volné formě této aktivní přísady nebo jiné dříve používané solné formě této účinné přísady. Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost účinné přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti účinné přísady po stránce její terapeutické aktivity v organismu.
Mezi farmakokinetické vlastnosti účinné přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, který následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je způsob podávání farmaceutické kompozice důletitý a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost účinné přísady obvykle závisí na povaze konkrétní použité solné formy. Dále, za použití vodných roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce účinné přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci. Z důvodů bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nejvýhodnějším způsobem perorální podávání. Absorpce takových perorálních dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, dále zvracením vyvolaným podrážděním gastrointestinální sliznice, rozkladem působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpcí nebo propulzí za přítomnosti potravy nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální flóry nebo jater. Formulace aktivní přísady na různé farmaceuticky vhodné solné formy může být účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.
AA • ·
Α· AA • ···
249
A A A A • A • ··· • A A • · • A «··
AA A • A A • · · · ······· • A AA A
Z výše uvedených farmaceuticky vhodných solí, lze jako neomezující příklady přednostních soli uvést acetáty, benzen“sulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, isothionáty, mandeláty, megluminové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, natriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, thoimalátové, toluensulfonátové a tromethaminové soli.
V případě,· že sloučenina podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu schopnou tvořit farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu také spadají několikanásobné solné formy.
Jako neomezující příklady takových několikanásobných solných forem je možno uvést bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimegluminové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo větší počet z výše popsaných inhibičních sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou rovněž popsány výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem v souladu s vlastnostmi a předpokládanou funkčností takových nosičů, které jsou v tomto oboru dobře známy.
Pod pojmem nosič, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí přijatelná ředidla, excipienty, adjuvanty vehikula, solubilizační činidla, modifikátory viskozity a konzervační a jiná činidla známá odborníkům v tomto oboru, která výsledné farmaceutické kompozici poskytují žádoucí vlastnosti. Dále je uveden stručný přehled farmaceuticky vhodných nosičů, kterých lze používat ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, po němž následuje podrobnější popis různých typů přísad. Jako neomezující příklady nosičů, jichž lze používat ve farmaceu• · ' · · ·· » · · · «
250 tických kompozicích podle tohoto vynálezu, je možno uvést iontoměničové kompozice; aluminu; stearan hlinitý; lecithin; sérové proteiny, například lidský sérový albumin; fosfáty; glycin; kyselinu sorbovou; sorban draselný; směsi parciálních glyceridů nasycených kyselin rostlinných tuků; hydrogenované palmové oleje; vodu; soli nebo elektrolyty, například prolaminsulfát, hydrogenfosforečnan dvoj sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku; koloidní oxid křemičitý; křemičitan draselný; polyvinylpyrrolidon; látky na bázi celulosy, například sodnou sůl karboxymethylcelulosy; polyethylenglykol; polyakryláty; vosky; blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu; a vinní tuk.
Nosiče, kterých se používá ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, zahrnují různé třídy a druhy přídavných látek, které jsou zvoleny ze souboru v podstatě sestávajícího z látek uvedených v následujících odstavcích.
Za účelem dosažení požadovaného nebo předem stanoveného pH se přidávají okyselovací nebo alkalizační činidla. Jako příklady okyselovacích činidel lze uvést kyselinu octovou, ledovou kyselinu octovou, kyselinu jablečnou a kyselinu propionovou. Lze také použít silnějších kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné a kyseliny sírové, ale dává se jim menší přednost. Jako příklady alkalizačních činidel lze uvést edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, boritan sodný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Také lze použít alkalizačních činidel, která obsahují aktivní aminoskupiny, jako diethanolaminu a trolaminu.
Aerosolových hnacích plynů je třeba použít v případě, že se farmaceutická kompozice má podávat ve formě aerosolu pod značným tlakem. Jako příklady takových hnacích plynů lze uvést vhodné fluorchlorované uhlovodíky, jako dichlordifluormethan, ·
·♦ 9
9 9999 99 9 • 99 9 99 9 .·· ··· 9 9999 9 999 • 99·· · 9 9 999 9*999 • · 99 9 999 ···· · ·· ··» ·· 9
9··
251 dichlortetrafluorethan a trichlormonofluormethan; dusík nebo těkavé uhlovodíky, jako butan, propan, isobutan a jejich směsi.
Jako antimikrobiální činidla lze uvést antibakteriální, antifungální a antiprotozoální činidla, která se přidávají do farmaceutických kompozic pro podávání na oblasti kůže, u nichž je pravděpodobné, že budou trpět škodlivými podmínkami nebo trvalou abrazí nebo poškrabáním, které kůži exponují bakteriálním, fungálním nebo protozoálním infekcím. Antimikrobiálními činidly jsou například benzylalkohol, chlorbutanol, fenylethylalkohol, octan fenylrtuúnatý, sorban draselný a kyselina sorbová, a antifungálními činidly jsou například kyselina benzoová, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben a benzoan sodný.
Antimikrobiální konzervační činidla se do farmaceutických kompozic přidávají za účelem jejich ochrany před potenciálně škodlivými mikroorganismy, které obvykle napadají vodnou fázi, ale v některých případech se mohou množit i v olejové fázi kompozice. Je tedy žádoucí, aby konzervační činidla byla rozpustná jak ve vodě, tak i v tucích. Jako vhodná antimikrobiální konzervační činidla lze například uvést alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, propionátové soli, fenoxyethanol, sodnou sůl methylparabenu, sodnou sůl propylparabenu, dehydroacetát sodný, benzalkoniumchlorid, benzethioniumchlorid, benzylalkohol, deriváty hydantoinu, kvarterní amoniové sloučeniny a kationtové polymery, imidazolidinylmočovinu, diazolidinylmočovinu a ethylendiamintetraacetát troj sodný (EDTA) . Konzervační činidla se přednostně používají v množstvích od asi 0,1 do asi 2,0 %, vztaženo na hmotnost celé kompozice.
Antioxidanty se přidávají za účelem ochrany všech složek farmaceutické kompozice před poškozením nebo degradací oxidač• · · · · φ • · ··· · · · · • · · · · ····· • · 4 4 4 4 ····· ·· ·
252 nimi činidly, která jsou přítomna v kompozici samotné, nebo v aplikačním prostředí, přičemž takovými antioxidanty jsou například anoxomer, askorbylpalmitát, butylováný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina fosforná, disiřičitan draselný, propyloktyl a dodecylgallát, disiřičitan sodný, oxid siřičitý a tokoferoly.
Pufrovacích činidel se používá pro udržení nastaveného požadovaného pH kompozice, proti působení vnějších činidel a posunutí rovnováhy složek kompozice. Pufrovací činidla lze volit z činidel, která jsou odborníkům v tomto oboru dobře známa. Jako jejich příklady lze uvést octan vápenatý, metafosforečnan draselný, monobázický fosforečnan draselný a kyselinu vinnou.
Chelatačních činidel se používá pro udržení iontové síly farmaceutické kompozice, vazbu k destruktivním sloučeninám a kovům a jejich účinné odstraňování. Jako jejich příklady lze uvést edetát dvojdraselný, edetát dvoj sodný a kyselinu edetovou.
K farmaceutickým kompozicím podle vynálezu, které se mají podávat topicky, se přidávají dermatologicky aktivní činidla, například činidla s hojivým účinkem na rány, jako jsou deriváty peptidů, kvasinky, panthenol, hexylresorcinol, fenol, tetracyklin hydrochlorid, lamin a kinetin, retinoidy pro léčení rakoviny kůže, například retinol, tretinoin, isotretinoin, etretinát, acitretin a arotinoid, mírná antibakteriální činidla pro léčení infekcí kůže, například resorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erythromycin-benzoylperoxid, erythromycin a klindamycin, antifungální činidla pro léčení tinea corporis, tinea pedis, kandidosy a tinea versicolor, například griseofulvin, azoly, jako mikonazol, ekonazol, itrakonazol, flukonazol a ketokonazol a allylaminy, jako • toto · • · ·· · >· · toto toto·· ·· · '· ' to to ······ · ··· · • toto · toto·· to · · · to ···· ·· to · · · t ···· • · ·· ···· ···· · ····· ·· ·
253 naftifin a terfinafin, antivirová činidla pro léčení kutánních projevů herpes simplex a herpes zoster a planných neštovic, například acyklovir, famciklovir a valacyklovir, antihistaminika pro léčení pruritu a atopické a kontaktní dermatitis, například difenhydramin, terfenadin, astemizol, loratadin, cetirizin, akrivastin a temelastin, topická anestetika pro zmírnění bolesti, podráždění a svědění, například benzokain, lidokain, dibukain a pramoxin hydrochlorid, topická analgetika pro zmírnění bolesti a zánětu, například methylsalycilát, kafr, mentol a resorcinol; topická antiseptika pro zabránění infekcím, například benzalkoniumchlorid a povidon-jod; a vitaminy a jejich deriváty, jako je tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retinová a retinol.
Je možno použít dispergačních a suspenzních činidel, která usnadňují přípravu stabilních formulací. Jako jejich příklady lze uvést poligenan, povidon a oxid křemičitý.
Změkčovadla jsou činidla, přednostně neolejová a vodorozpustná, která změkčují a uklidňují kůži, zejména vysušenou následkem nadměrné ztráty vody. Taková činidla lze použít ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, které jsou určeny pro topickou aplikaci. Jako jejich příklady je možno uvést uhlovodíkové oleje a vosky, triglyceridy, acetylované monoglyceridy, methyla jiné alkylestery mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, mastné kyseliny s 10 až 20 atomy uhlíku, alifatické alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku, lanolin a jeho deriváty, estery polyfunkčních alkoholů jako je polyethylenglykol (o relativní molekulové hmotnosti 200 až 600), polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, voskovité estery, fosfolipidy a steroly. Kompozice podle vynálezu dále mohou obsahovat emulgátory, kterých se používá pro přípravu emulzí typu olej ve vodě; excipienty, například laurokapram a monomethylether polyethylenglykolu; zvlhčovadla, například
4 »· * w W « * w w 4 4 4 · 4 4 · 4 4
444 4 4444 4 444 ••-4' ···*··· ·: ·-··.··· 4 4-4444
4 44 4444
4444 4 44 444 44 4
254 sorbitol, glycerol a kyselinu hyaluronovou; masúové základy, například vaselinu, polyethylenglykol, lanolin a poloxamer; látky usnadňující penetraci, například dimethylisosorbid, diethylglykol monoethylether, l-dodecylazacykloheptan-2-on a dimethylsulfoxid (DMSO); konzervační činidla, například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyrinidiumchlorid, propylparaben, kvarterní amoniové sloučeniny, jako je benzoát draselný a thimerosal; sekvestrační činidla zahrnující cyklodextriny; rozpouštědla, například aceton, alkohol, amylen hydrát, butanol, kukuřičný olej, bavlníkový olej, ethylacetát, glycerol, hexylenglykol, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methanol, methylenchlorid, minerální olej, arašídový olej, kyseliny fosforečnou, polyethylenglykol, polyoxypropylen-15-stearylether, propylenglykol, propylenglykol diacetát, sesamový olej a purifikovanou vodu; stabilizátory, například sacharát vápenatý a thymol; povrchově aktivní činidla, například lapyrium chlorid; laureth 4, tj. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) nebo polyethylenglykol monododecylether.
Emulgačních činidel, jako jsou emulgační a zahušúovací činidla, se používá pro přípravu emulzí typu olej ve vodě, které mohou tvořit základ farmaceutických kompozic podle vynálezu. Jako příklady takových emulgačních činidel lze uvést neiontové emulgátory, jako alifatické alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku a tyto alkoholy kondenzované s 2 až 20 mol ethylenoxidu nebo propylenoxidu, alkylfenoly se 6 až 12 atomy uhlíku v alkylové části kondenzované se 2 až 20 mol ethylenoxidu, mono- a diestery ethylenglykolu a mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, monoglyceridy mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, diethylenglykol, polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 6000, propylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 3000, a zejména sorbitol, sorbitan, polyoxyethylensor···· • 4 · ·# 4444 44 4
4 4 · · · 4 4 4
4 4 4 4 4 44 4 4·· • 4444 4 · · 4 4 4 4 4«·Ι
4 44 4444
6··· 4 44 ·44 44 4
255 bitol, polyoxyethylensorbitan, hydrofilní voskové estery, cetostearylalkohol, oleylalkohol, alkoholy lanolinu, cholesterol, monoa diglyceridy, glycerylmonostearát, polyethylenglykolmonostearát, směsné mono- a diestery kyseliny stearové ; ethylenglykolu a polyoxyethylenglykolu, propylenglykolmonostearát a hydroxypropylcelnlosu. Lze také použít emulgačních činidel, která obsahují aktivní aminoskupiny, jako jsou aniontová emulgační činidla, jako mýdla mastných kyselin, , například sodná, draselná nebo triethanolaminová mýdla mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku; amonium- nebo substituované amoniumalkylsulfáty s 10 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonáty s 10 až 30 atomy uhlíku a alkylethoxyethersulfonáty. Jako jiná vhodná emulgační činidla je možno uvést ricinový olej, hydrogenovaný ricinový olej, lecithin, a polymery 2-propenové kyseliny spolu s polymery akrylové kyseliny, v obou případech zesítované allylethery sacharosy a/nebo penterythritolem, s různou viskozitou, které tvoří produkty označované jako karbomer 910, 934, 934P, 940, 941 a 1342. Použít lze také kationtových emulgátorů obsahujících aktivní aminoskupiny, jako emulgátorů na bázi kvarterních amoniových sloučenin, morfoliniových sloučenin a pyridiniových sloučenin, a podobně také amfoterních emulgátorů s aktivními aminoskupinami, jako kokobetainů, lauryldimethylaminoxidu a kokoylimidazolinu. Jako užitečné emulgátory a zahušúovací činidla lze také uvést cetylalkohol a stearan sodný, a přídavné látky, jako kyselinu olejovou, kyselinu stearovou a stearylalkohol.
Jako excipienty lze například uvést laurokapram a polyethylenglykol monomethylether.
Pokud farmaceutická kompozice podle vynálezu má být aplikována topicky, je možno použít látek usnadňujících penet raci, například dimethýlisosorbidu, diethylglykol monoethyl• · • · · > ····
256 etheru, l-dodecylazacykloheptan-2-onu a dimethylsulfoxidu (DMSO). Takové kompozice budou obvykle obsahovat masťové základy, jako je například vaselina, polyethylénglykol, lanolin a poloxamer, což je blokový kopolymer polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, které mohou sloužit také jako povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla.
Konzervačních činidel se používá pro ochranu farmaceutických kompozic podle vynálezu před degradačním působením mikroorganismů. Jako příklady takových látek lze uvést benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyrinidiumchlorid, monothioglycerol, fenol, fenoxyethanol, methylparaben, imidazolidinylmočovinu, dehydroacetát sodný, propylparaben, kvarterní amoniové sloučeniny, zejména polymerní, jako polixetoniumchlorid; benzoan draselný, formaldehydsulfoxylát sodný a thimerosal.
Sekvestračních činidel se používá pro zlepšení stability farmaceutických kompozic podle vynálezu. Jako jejich příklady lze uvést cyklodextriny, což jsou látky z rodiny přírodních cyklických oligosacharidů, které jsou s různými látkami schopny tvořit inkluzní komplexy a mají různé velké kruhy. Cyklodextriny se 6, 7 nebo 8 glukosovými zbytky v kruhu se obvykle označují jako alfa-cyklodextriny, beta-cyklodextriny a gamma-cyklodextriny. Jako vhodné cyklodextriny lze uvést alfacyklodextrin, beta-cyklodextrin, gamma-cyklodextrin, delta-cyklodextrin a kationizované cyklodextriny.
Jako rozpouštědla, kterých se může použít při výrobě farmaceutických kompozice podle vynálezu, lze například uvést aceton, alkohol, amylen hydrát, butanol, kukuřičný olej, bavlníkový olej, ethylacetát, glycerol, hexylenglykol, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methanol, methylenchlorid, • · ·. ··· -···· • · · · · ♦ ····· · · ·
257 minerální olej, arašídový olej, kyselinu fosforečnou, polyethylenglykol, polyoxypropylen-15-stearylether, propylenglykol, propyíengiykoí diacetát, sesamový olej a purifikovanou -.vodu.
Jako vhodné stabilizátory, lze uvést například sacharát vápenatý a thymol.
Zahušřovacích činidel se obvykle používá ve formulacích určených pro topické podávání, u nichž je třeba dosáhnout požadované viskosity a zpracovatelských vlastností. Jako jejich příklady lze uvést cetylesterový vosk, myristylalkohol, parafin, syntetický parafin, emulgační vosk, mikrokrystalický vosk, bílý vosk a žlutý vosk.
Farmaceutickým kompozicím podle vynálezu lze často dodat požadované vlastnosti za použití cukrů, které také mohou zlepšit dosažené výsledky. Jako příklady cukrů lze uvést monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, jako glukosu, xylosu, fruktosu, reosu, ribosu, pentosu, arabinosu, allosu, tallosu, altrosu, mannosu, galaktosu, laktosu, sacharosu, erythrosu, glyceraldehyd a jakékoliv jejich směsi.
Pro zlepšení stability vícesložkových farmaceutických kompozic podle vynálezu, pro posílení jejich stávajících nebo získaní nových vlastností se používá povrchově aktivních látek. Povrchově aktivních látek se používá jako smáčedel, odpěňovadel, pro snížení povrchového napětí vody, nebo jako emulgátorů, dispersních činidel a penetračních činidel. Jako jejich příklady je možno uvést lapyriumchlorid; laureth 4, tj. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) nebo polyethylenglykol monododecylether; laureth 9, tj. směs polyethylenglykol monododecyletherů obsahujících v průměru 9 ethylenoxidových skupin na molekulu; monoethanolamin; nonoxynol 4, 9 • 44 444 ··· • 44 4 ···· 4 ··· • ······ · 4 4 4 ····· • - ' 4 - 4 4 '4 ' ·4 · f ' ···· 4 44··· 4 4 4 • · 4 • 4 444 • · 4 • · 4 ·· ··· • · 4 • 44 44 44 • 4 ·· 4
258 a 10, tj. polyethylenglykol mono(p-nonylfenyl)ether; nonoxynol 15, tj. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxypentadeka(oxyethylen); nonoxynol 30, tj. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxytriakonta(oxyethylen); poloxalen, tj. neiontový polymer typu polyethylenpolypropylenglykolu o molekulové hmotnosti asi 3000; poloxamer, uvedený výše v souvislosti s rnasťovými základy; polyoxyl 8, 40 a 50 stearát, t j . póly(oxy-1,2-ethandiyl), alfa hydro-omega-hydroxy-; oktadekanoát; polyoxyl 10 oleyl ether, tj. póly(oxy-1,2-ethandiyl), alfa-[(7)-9-oktadecenyl-omega-hydroxy-; polysorbate 40, tj. sorbitan, monohexadekanoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 60, tj. sorbitan, monooktadekanoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 65, tj. sorbitan, trioktadekanoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl) ; polysorbate 80, tj. sorbitan, mono-9-monodecenoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 85, tj. sorbitan, tri-9-oktadecenoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); laurylsulfát sodný; sorbitanmonolaurát; sorbitan monooleát; sorbitan monopalmitát; sorbitan monostearát; sorbitan seskvioleát; sorbitan trioleát a sorbitan tristearát.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu lze připravovat za použití velmi přímých způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Pokud tyto kompozice jsou ve formě prostých vodných roztoků a/nebo roztoků v jiných rozpouštědlech, různé složky celkové kompozice se vzájemně uvádějí do styku v jakémkoliv praktickém pořadí, což je do značné míry dáno účelností. Složky se sníženou rozpustností ve vodě, které se však dostatečně rozpouštějí v jednom korozpouštědle mísitelném s vodou, je možno všechny rozpustit v tomto korozpouštědle a výsledný korozpouštědlový roztok poté přidat k vodné části nosiče, čímž se dosáhne jejich rozpuštění ve vodě. Pro usnadnění tohoto dispergačního/rozpouštěcího postupu je možno použít povrchově aktivních látek.
·· ·»·· * . ♦ · • » 4 4 • ··· »444 • 4 ·· 4 • 444444 · 4 4 4 ♦ 4 4 4 4 4
4444 4 44 444 • b 4 • · 4 · · • ···· 4 • 4 • 4»4 4 • · 4 • · ·44 • ♦ 4 • · · ·· ···
259
Pokud tyto kompozice mají mít formu emulze, její složky se uvádějí do styku za použití následujících postupů. Spojitá vodná fáze se nejprve zahřeje na teplotu od asi 60 do asi 95°C, přednostně od asi 70 do asi 85°C, zvolenou v závislosti na fyzikálních a chemických vlastnostech složek, které dotvářejí emulzi typu olej ve vodě. Poté, co spojitá vodná fáze dosáhne zvolené teploty, se složky, které se mají v této fázi přidat, smísí s vodou a dispergují za velmi rychlého míchání. Poté se teplota vody upraví přibližně na výchozí úroveň, a za mírného míchání se přidají složky kompozice (druhá fáze). V míchání se pokračuje po dobu asi 5 až asi 60 minut, přednostně asi 10 až asi 30 minut, v závislosti na složkách přidaných v prvních dvou fázích. Poté se kompozice pasivně nebo aktivně ochladí na asi 20 až asi 55°C a přidají se všechny složky ve zbývajících fázích. Poté se přidá voda v množství, které je dostatečné pro dosažení její předem stanovené koncentrace v celé kompozici.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou mít formu sterilních injekčních přípravků, například sterilních vodných nebo olejových injekčních suspenzí. Tyto suspenze je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčedel a suspenzních činidel. Sterilním injekčním přípravkem také může být sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém ředidle nebo rozpouštědle vhodném pro parenterální podávání, například ve formě roztoku v 1,3-butandiolu. Mezi vhodná vehikula a rozpouštědla, kterých lze použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědel nebo suspenzních médií používá sterilních stálých olejů. K tomuto účelu se používá jakýchkoliv stabilizovaných olejů, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při výrobě injekčních přípravků jsou užitečné mastné kyseliny, jako kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako
9
I · 9 ft · ·
999 ·<
.· • · ···· · ·
260 přírodní farmaceuticky vhodné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v polyoxyethylovanýeh verzích. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkoholická ředidla- nebo dispergační činidla s dlouhým řetězcem, jako je Rh, HCIX nebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možno podávat perorálně v jakékoliv dávkovači formě, která je vhodná pro perorální podávání. Jako neomezující příklady takových forem je možno uvést tobolky, tablety, vodné suspenze nebo roztoky.
V případě perorálních tablet lze jako příklady obvyklých ředidel uvést laktosu a kukuřičný škrob. Obvykle se také přidávají lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý. Jako · vhodná ředidla pro použití v tobolkách je možno uvést laktosu a sušený kukuřičný škrob. Pokud jsou pro perorální použití potřebné vodné suspenze, účinná přísada se smísí s emulgačními a suspenzními činidly. V případě potřeby lze také přidat určitá sladidla, aromatizační nebo barvicí činidla. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je rovněž možno podávat ve formě rektálních čípků. Čípky je možno připravit tak, že se činidlo smísí s vhodným nedráždivým excipientem, který je při teplotě místnosti tuhý, ale při teplotě v rektu kapalný, takže v něm taje, přičemž se uvolňuje léčivo. Jako příklady takových excipientů lze uvést kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je také možno podávat topicky, zejména pokud cíl léčení zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou snadno dostupné pro topickou aplikací, jako je tomu v případě chorob očí, kůže nebo dolního intestinálního traktu. Topické přípravky pro všechny tyto oblasti nebo orgány se připravuj í snadno.
·· · «4 · .44···· ,·· • · · · · · ' ' · ··· · ···· · • ······ · ··· • · · · · · · ···· · ·· · · · ·· • · · ··· ···· • ·
261
Topické podávání do dolní části intestinálního traktu se může provádět za použití rektálních čípků, jak je to uvedeno výše nebo vhodných střevních nálevů. Lze rovněž použít topicky účinných transdermálních náplastí.
Farmaceutické kompozice pro topické podávání mohou být zpracovány do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo větším počtu nosičů. Jako neomezující příklady nosičů pro topické podávání sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést minerální oleje, tekutou vaselinu, bílou vaselinu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Farmaceutické kompozice také mohou být zpracovány do formy vhodných lotionů nebo krémů, které obsahují účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo větším počtu nosičů. Jako neomezující příklady vhodných nosičů je možno uvést minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát, cetylesterový vosk, cetearylalkohol,
2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Do rozsahu farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu spadají kompozice obsahující terapeutické účinné množství účinné přísady zahrnující sloučeninu podle vynálezu potřebné pro léčení nebo prevenci chorob, poruch a stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací aktivity PDE4, zejména PDE4D, popsanou výše v dávkovači formě vhodné pro systemické podávání. Tyto farmaceutické kompozice obsahují účinnou přísadu v kapalné formě vhodné pro podávání prostřednictvím (1) injekcí nebo infusí, a to intraarteriálních, intra- nebo transdermálních, subkutánních, intramuskulárních, intraspinálních, intracékálních nebo intravenosních, přičemž účinná přísada je (a) obsaženo v roztoku jako solut; (b) obsažena v nespojité fázi emulze nebo v nespojité fázi inversní emulze, která se po injekci nebo infusi invertuje, přičemž takové » .· · · · • '· • · · ·
262 emulze obsahuji vhodné emulgátory; nebo (c) obsažena v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo mikročásticové formě, přičemž taková emulze obsahuje vhodná suspenzní činidla; (2) injekcí nebo infusí do vhodných tělesných tkání nebo dutin ve formě depotu, přičemž tato kompozice poskytuje zásobu účinné složky a umožňuje její následné odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování pro systemickou distribuci; a dále pro (3) podávání farmaceutické kompozice ve vhodné pevné formě instilací, inhalací nebo insuflací do vhodných tělesných tkání nebo dutin, přičemž účinná přísada je (a) obsažena v pevné implantační kompozici, která umožňuje její odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování; (b) obsažena v částicové kompozici určené pro inhalaci do plic; nebo (c) obsažena v částicové kompozici, která je určena pro vehnání do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny, přičemž tato kompozice umožňuje odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování účinné přísady; (4) pozření takové farmaceutické kompozice v pevné nebo kapalné formě vhodné pro perorální dodávku účinné přísady, přičemž tato účinná přísada je obsažena v pevné dávkovači formě nebo (b) v kapalné dávkovači formě.
Jako zvláštní dávkovači formy výše uvedených farmaceutických kompozic lze uvést (1) čípky, jako speciální typ implantátu, které obsahují základy, které jsou při teplotě místnosti tuhé, ale při tělesné teplotě tají a pomalu uvolňují účinnou přísadu, kterou jsou napuštěny, do okolní tkáně, jíž je absorbována a transportována k účinnému systemickému využití; (2) pevné perorální dávkovači formy zvolené ze souboru sestávajícího ze (a) perorálních tablet, tobolek, oválných potahovaných tablet, pastilek a multičástic s odloženým uvolňováním; (b) tablet a tobolek potahovaných enterickými povlaky, které zabraňují uvolňování a absorpci v žaludku, a usnadňují dodávku léčiva do vzdálenějších míst; (c) • · · • · · • ···· · 4 · • · · · 4 • · · · · · • · · · · · · · • ····«· · ♦ · • · · · · ···· · · · · · ·
263 perorální tablety, tobolky a mikročástice s prodlouženým uvolňováním, které umožňují systemickou dodávku účinné přísady řízeným způsobem až 24 hodin; (d) tablety s rychlým rozpouštěním; (e) zapouzdřené roztoky; (f) ústní pasty; (g) granulární formy, které jsou popřípadě začleněny do potravy léčeného pacienta; a (h) kapalné perorální dávkovači formy zvolené ze souboru sestávajícího z roztoků, suspenzí, emulzí, inversních emulzí, elixírů, extraktů, tinktur a koncentrátů.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají farmaceutické kompozice., kde terapeuticky účinné množství účinné přísady zahrnující sloučeninu podle vynálezu potřebné pro léčení nebo prevenci chorob, poruch a stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací aktivity PDE4, zejména PDE4D, popsanou výše, je ve formě vhodné pro místní podávání léčenému pacientu, přičemž farmaceutická kompozice obsahuje tuto účinnou přísadu ve vhodné kapalné formě pro místní dodávku prostřednictvím (1) injekcí nebo infusí na místo, a to intraarteriálních, intraartikulárních, intrachondriálních, intrakostálních, intracystických, intra- nebo transdermálních, intrafasikulárních, intraligamentosních, intramedulárních, intramuskulárních, intranasálních, intraneurálních, intraokulárních (tzn. oftalmická podávání), intraosteálních, intrapelvických, intraperikardiálních, intraspinálních, intrasternálních, intrasynoviálních, intratarsálních nebo intracékálních; přičemž tato kompozice obsahuje složky, které umožňují odložené uvolňování, řízené uvolňování a/nebo prodloužené uvolňování účinné přísady na takové místo, a přičemž účinná přísada je (a) obsažena v roztoku jako solut; (b) obsažena v nespojité fázi emulze nebo v nespojité fázi inversní emulze, která se po injekci nebo infusi invertuje, přičemž takové emulze obsahují vhodné emulgátory; nebo (c) obsažena v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo mikročásticové formě, přičemž taková emulze obsahuje vhodná suspenzní
9
9
999 9999
999
99 9
264 činidla; (2) injekcí nebo infusí ve formě depotů dodávajících účinnou přísadu na místo, přičemž tato kompozice poskytuje zásobu účinné složky a umožňuje její následné odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování na dané místo a obsahuje složky, které zajišťují převážně místní účinnost účinné přísady a nízkou systemickou účinnost; nebo ve vhodné pevné formě pro podávání tohoto inhibitoru prostřednictvím (3) instilací, inhalací nebo insuflací do místa, přičemž účinná přísada je (a) obsažena v pevné implantační kompozici, která se umístí na dané místo a popřípadě umožňuje odložené, dlouhodobé a/nebo řízené uvolňování účinné přísady v místě;
(b) v částicové kompozici určené pro inhalaci do místa zahrnujícího plíce; nebo (c) obsažena v částicové kompozici, která je určena pro vehnání do vhodného místa, přičemž tato kompozice obsahuje složky, které zajišťují převážně místní působení účinné přísady a malé systemické působení a popřípadě umožňují odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování účinné přísady na dané místo. Farmaceutické kompozice pro oční podávání mohou být připravovány ve formě mikronizované suspenze v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, nebo přednostně, ve formě roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, popřípadě za přítomnosti konzervačního činidla, jako je benzylalkoniumchlorid. Farmaceutické kompozice pro oční podávání mohou být také zpracovány do podoby mastí, jako je například vaselinová mast.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je rovněž možno podávat ve formě nosního spreje nebo inhalací za použití rozprašovače, inhalátoru pro suché prášky nebo dávkovacího inhalátoru. Takové kompozice se připravují postupy dobře známými v oboru farmacie a mohou mít podobu roztoků v solném roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních činidel, posilovačů absorpce zvyšujících biolo-
♦ ·· ·
265 gickou dostupnost, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných obvyklých solubilizačních nebo disperzních činidel.
Jak již bylo uvedeno výše, účinné přísady obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu je možno podávat léčenému pacientu systemicky jako farmaceutické kompozice v kapalné formě vhodné pro injekční nebo infusní podávání. V těle pacienta existuje řada míst a orgánových systémů, které umožňují formulovat farmaceutické kompozice, které po injekčním nebo infusním podání proniknou do celého těla a celého orgánového systému léčeného pacienta. Injekce je jednorázová dávka farmaceutické kompozice se vpravuje, obvykle za použití injekční stříkačky, do dané tkáně. Většina obvyklých typů injekcí je intramuskulárních, intravenosních a subkutánních. Oproti tomu infuze je postupné uvádění farmaceutické kompozice do dané tkáně. Infuse jsou většinou intravenosní. Jako jiné typy injekcí lze uvést injekce intraarteriální, intra- nebo transdermální (včetně subkutánních) nebo intraspinální, zejména intracékální. V těchto kapalných farmaceutických kompozicích může být účinná přísada obsažena v roztoku jako solut. To je nej obvyklejší a vysoce přednostní typ kompozice, ale vyžaduje, aby účinná přísada byla ve formě soli, která je přiměřeně dobře rozpustná ve vodě. Zdaleka nejvýhodnějším rozpouštědlem pro takové kompozice je voda (nebo solný roztok). Příležitostně je možno použít také přesycených roztoků, ale problémy s jejich stabilitou je činí nepraktické pro každodenní použití.
Pokud není možné získat formu některé sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, která by byla v dostatečné míře rozpustná ve vodě, jak se to občas stává, přicházejí v úvahu emulze. Odborník v tomto oboru bude schopen takovou emulzi připravit v rámci odborné rutiny. Emulze jsou disperze malých globulí, nespojité či vnitřní fáze, ve druhé kapalině, spojité či vnější fázi, s níž jsou nemísitelné. Tyto dvě kapaliny se ve • ··· • 9
9··
266 stavu emulze udržují za použití farmaceuticky vhodných emulgátorů. Pokud je tedy účinnou přísadou olej nerozpustný ve vodě, podává se ve formě emulze, v níž tvoří nespojitou fázi. Emulze lze také použít v případě, že je účinná přísada neroz-rozpustná ve vodě, ale je možno ji rozpustit v rozpouštědle, které je nemísitelné s vodou. Ačkoliv je účinnou přísadu nej častěji možno použít jako nespojité či vnitřní fáze emulzí, které jsou označovány jako emulze typu olej ve vodě, lze ji také použít jako nespojité či vnitřní fáze inversní emulze, která je označována jako emulze typu voda v oleji. V tomto případě je účinná přísada rozpustná ve vodě, a lze ji tedy podávat ve formě prostého vodného roztoku. Inverzní emulze však po injekčním nebo infusním podání do vodného prostředí, jako je krev, invertují a oproti vodným roztokům poskytují výhodu rychlého a efektivního dispergování účinné přísady v tomto vodném prostředí. Inverzní emulze se připravují za použití odpovídajících farmaceuticky vhodných emulgačních činidel, která jsou odborníkům v tomto oboru dobře známa.
Pokud je účinná přísada omezené rozpustná ve vodě, lze ji podávat ve formě suspenze pevné látky v koloidní nebo mikročásticové formě. Tyto suspenze se připravují za použití odpovídajících vhodných suspenzních činidel. Suspendované látky obsahující účinnou přísadu lze také formulovat na kompozice s odloženým, prodlouženým a/nebo řízeným uvolňováním .
Ačkoliv se systémické podávání nej častěji provádí prostřednictvím injekcí nebo infusí kapaliny, existuje řada situací, kdy bude výhodné nebo dokonce nezbytné dodat účinnou přísadu ve formě pevné látky. Pevné látky se systemicky podávají instilací, inhalací nebo insuflací farmaceutické kompozice ve vhodné pevné formě obsahující účinnou přísadu. Instilace účinné přísady může vyžadovat zavedení pevné implantační kompozice do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny. Implantát • 9 ···· • 999
9
9
9 » 9
»···
9 ·· ·
9
9 9·
267 může obsahovat matrici z biokompatibilních a bioerodovatelných látek, v níž jsou dispergovány částice pevné účinné přísady, „nebo v níž jsou zachyceny globule nebo cely kapalné účinné přísady. Je žádoucí, aby matrice byla v těle odbourána a zcela absorbována. Matricové kompozice se také přednostně volí z důvodu řízeného, prodlouženého a/nebo odloženého uvolňování účinné přísady po prodlouženou dobu, dokonce po dobu několika měsíců.
Pojmem implantát se často označuje pevná farmaceutická kompozice obsahující účinnou přísadu, zatímco pod pojmem depot se obvykle rozumí kapalná farmaceutická kompozice obsahující účinnou přísadu, která je uložena ve vhodné tělesné tkáni nebo dutině za vzniku rezervoáru či poolu, který pomalu migruje do okolních tkání a orgánů a nakonec dosáhne systemické distribuce. Tyto rozdíly však často nejsou respektovány, a tak se předpokládá, že do rozsahu vynálezu spadají i kapalné implantáty a pevné depotní formy a dokonce směsné formy takových pevných a kapalných forem. Čípky je možno považovat za typ implantátu, jelikož obsahují základy, které jsou při teplotě místnosti tuhé, ale při tělesné teplotě tají a pomalu uvolňují účinnou přísadu, kterou jsou napuštěny, do okolní tkáně, jíž je absorbována a transportována k účinnému systemickému využití.
Systemické podávání lze také provádět inhalací nebo insuflací prášku, tj. částicové kompozice obsahující účinnou přísadu. Například účinnou přísadu ve formě prášku je možno inhalovat do plic za použití obvyklých zařízení vytvářejících aerosoly částicových formulací. Účinná přísada ve formě částicové formulace se také může podávat insuflací, tj. vehnáním nebo jiným dispergováním do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny, a to jednoduchým rozprášením nebo za použití obvyklých zařízení vytvářejících aerosoly částicových formulací. Tyto • · ·9·9 • · • ···
9
9 9 • 9 ·· 9
9 9 ·
999 9·9
268 částicové kompozice také mohou být formulovány tak, aby umožňovaly odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování „účinné přísady v souladu s dobře známými principy a materiály.
Jako jiné prostředky pro systemické podávání účinných přísad podle vynálezu v kapalné nebo pevné formě je možno uvést transdermální, intranasální a oftalmické způsoby.
Zejména je možno připravovat transdermální náplasti, které se ' aplikují na kůži léčeného pacienta a poté účinná přísada v důsledku své formulované rozpustnosti migruje přes epidermis do dermálních vrstev pacientovy kůže, kde se stává částí jeho celkového oběhu, čímž se nakonec dosáhne její systemické distribuce po požadovanou prodlouženou dobu. Do rozsahu vynálezu také spadají implantáty, které se umisťují pod epidermální vrstvu kůže, tj. mezi epidermis a dermis kůže léčeného pacienta. Takové implantáty se formulují v souladu s dobře známými principy a materiály, kterých se v tomto oboru ubvykle používá, a lze je připravovat tak, aby umožňovaly řízené, prodloužené a/nebo odložené uvolňování účinné přísady do systemického oběhu pacienta. Tyto subepidermální (subkutikulární) implantáty lze aplikovat stejně snadno jako transdermální náplasti, a dosáhne se i stejné efektivnosti dodávky léčiva, avšak bez omezení daných možností degradace, poškození nebo nechtěného odstranění v důsledku expozice na horní vrstvě pacientovy kůže.
Pod pojmem podávání se rozumí poskytování farmaceutické kompozice pacientovi, který takové léčení potřebuje, jakýmkoliv z výše popsaných způsobů, přičemž účinná přísada je sloučeninou obecného vzorce 1.0.0 nebo jejím proléčivem, derivátem nebo metabolitem, užitečným při léčení choroby, poruchy nebo stavu zprostředkovaného nebo souvisejícího s modulací aktivity PDE4, zejména PDE4D, u takového pacienta. Do rozsahu vynálezu tedy spadají všechny sloučeniny, které jsou ·· ····
9 9
9·· 999· ·· ·
·.'·· ··♦ • · · • · ·· · • · ·· 99 ·
9999
9..9..
9»··
9 · · • · ·
9
9.99 ”· 9 9 9
99999
269 po podání pacientovi schopny přímo nebo nepřímo poskytnout sloučeninu obecného vzorce 1.0.0. Takové sloučeniny jsou „označovány jako proléčiva. Pro přípravu takových proléčivových forem sloučenin obecného vzorce 1.0.0 existuje řada dobře zavedených způsobů.
Dávkování a četnost dávek sloučenin obecného vzorce 1.0.0 podle tohoto vynálezu, které jsou účinné při léčení choroby, poruchy nebo stavu zprostředkovaného nebo souvisejícího s modulací PDE4, zejména PDE4D, bude záviset na řadě faktorů, jako je povaha ligandu atd., velikost pacienta, léčebný cíl, povaha léčené choroby, konkrétně použitá farmaceutická kompozice a pozorování a závěry ošetřujícího lékaře.
Například v případě perorálních dávkovačích forem, jako tablet nebo tobolek, bude vhodná úroveň dávky sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu ležet v rozmezí od asi 1,0 Mg do asi 50,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 5,0 /xg do asi 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 10,0 pg do asi 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodněji od asi 20,0 pg do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
Pokud se dávkovači forma podává topicky do průdušek a plic, například pomocí inhalátoru pro prášky nebo pomocí rozmlžovače, bude vhodná úroveň dávky sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu ležet v rozmezí od asi 0,001 pg do asi 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 0,5 Mg do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 1,0 M9 do asi 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodněji od asi 2,0 pg do asi 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro účinnou přísadu.
4
4444 4 4
• · • 44 • 44 4 4
270
Vhodná úroveň dávkování sloučenin obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu za použití reprezentativní tělesné hmotnosti 10 kg a 100 kg, která slouží pro ilustraci rozmezí denního dávkování při topickém podávání popsaného výše, bude ležet v rozmezí asi 1,0 až 10,0 /zg a 500,0 až 5000,0 mg za den, přednostně asi 5,0 až 50,0 /zg a 5,0 až 50,0 mg za den, výhodněji asi 100,0 až 1000,0 /zg a 10,0 až 100,0 mg za den, a nejvýhodněji asi 200,0 až 2000,0 /zg a asi 5,0 až 50,0 mg za den aktivní složky zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0. Tato množstevní rozmezí dávek představují celkové množství účinné složky podané pacientu za den. Počet dávek podaných během dne závisí na farmakologických a farmakokinetiekých faktorech, jako je poločas aktivní přísady, který odráží rychlost jejího katabolismu a clearance, jakož i minimální a optimální hladinu aktivní přísady v plasmě nebo jiných tělesných tekutinách pacienta, která je potřebná pro účinnou terapii.
Při rozhodování o počtu dávek a množství účinné přísady podávaných za den je třeba brát v úvahu řadu dalších faktorů. Takovým faktorem jev neposlední řadě individuální odpověd léčeného pacienta. Pokud se například aktivní složky používá pro topické léčení nebo prevenci asthma inhalací aerosolu do plic, budou se denně podávat jedna až čtyři dávky, které vznikají činností odměrného zařízení, tedy obláčků inhalátoru, přičemž každá dávka bude obsahovat od asi 50,0 /zg do asi 10,0 mg účinné přísady.
Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 je také možno podávat ve formulacích s řízeným uvolňováním, jako pomalým uvolňováním nebo rychlým (okamžitým) uvolňováním. Takové formulace s řízeným uvolňováním obsahující sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 je možno připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Například lze připravit formulaci terapeutického produktu, který obsahuje až tři nebo dokonce
• 9 ····
9 9 999
9 9 9 9
9 9
9·99 9 9
271
čtyři dávkovači formy s různými profily uvolňování. Například složka s okamžitým uvolňováním v jednom provedení okamžitě uvolňuje asi 20 až asi 50 % celkové dávky terapeutického činidla, které má být dodáno produktem. V případě složky s odloženým uvolňováním lze dobu uvolňování regulovat prostřednictvím koncentrace terapeutického činidla v povlaku a/nebo tloušťkou povlaku. Zbývající dávkovači formy dodávají zbytek terapeutického činidla. Pokud se použije více než jedné dávkovači formy s odloženým uvolňováním, každá z nich může uvolňovat stejná množství terapeutického činidla, ale lze je formulovat také tak, aby poskytovaly množství různá. Takové dávkovači formy mohou obsahovat stejné terapeutické činidlo nebo mohou obsahovat různá terapeutická činidla.
Část formulace s řízeným uvolňováním, která zajišťuje okamžité uvolňování může být směsí složek, které po podání rychle degradují a současně uvolňují terapeutické činidlo.
Může mít formu nespojité pelety nebo granule, která je smísena nebo slisována s ostatnímimi složkami formulace. Jako látky vhodné pro složku s okamžitým uvolňováním je například možno uvést mikokrystalickou celulosu, kukuřičný škrob, bramborový škrob, rýžový škrob, sodnou sůl karboxymethylškrobu, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, ethylcelulosu, chitosan, hydroxychitosan, hydroxymethylovaný chitosan, zesíťovaný chirosan, zesíťovaný hydroxymethylchitosan, maltodextrin, mannitol, sorbitol, dextrosu, maltosu, fruktosu, glukosu, levulosu, sacharosu, polyvinylpyrrolidon (PVP), deriváty kyseliny akrylové, například Carbopol a Eudragit, polyethylenglykoly, například polyethylenglykoly s nízkou molekulární hmotností, PEG 2000-10000, a polyethylen-glykoly s vysokou molekulární hmotností, například Polyox, s molekulární hmotností nad 20 000. Tyto látky jsou obvykle přítomny v rozmezí 1,0 až 60 % hmotn.
999 9999 » » ’ • · · ·
9999 9 9 · * ·9 9
9 9 9 • 99999
9 9
272
Ve formulaci s řízeným uvolňováním může být žádoucí přítomnost jiných složek, které mohou usnadňovat rozpouštění terapeutického činidla nebo degradaci některých jiných složek po pozření nebo podání formulace. Takovými přísadami jsou například povrchově aktivní látky, například laurylsulfát sodný, monoglycerát sodný, sorbitan monooleát, polyoxyethylensorbitan monooleát, glyceryl monostearát, glyceryl monooleát, glyceryl monobutyrát a neiontová povrchově aktivní činidla, jako činidla Pluronic, nebo jiné povrchově aktivní látky. Tyto přísady je možno kombinovat, a obvykle jsou přítomny v množství 0,05 až 15 % hmotn.
Ve formulacích s řízením uvolňováním podle tohoto vynálezu složka s odloženým uvolňováním, která není citlivá vůči pH, může obsahovat přísady, které jsou uvedeny bezprostředně výše, ale do kompozice mohou být začleněny další polymery, nebo mohou být na povrch vzniklé pelety nebo granule naneseny jako povlaky. Jako látky, kterých se používá pro dosažení odloženého uvolnění, vhodné pro tuto složku, je například možno uvést polyethylenglykol (PEG) s molekulární hmotností více než 4000, například Carbowax a Polyox, vosky, například bílý vosk nebo včelí vosk, parafin, deriváty kyseliny akrylové, například Eudragit, propylenglykol a ethylcelulosu. Typicky jsou tyto látky přítomny v množství 0,5 až 25 % hmotn., vztaženo na tuto složku.
Ve formulacích s řízeným uvolňováním může složka citlivá na pH, tj. s enterickým uvolňováním, obsahovat výše uvedené přísady, ale v kompozici mohou kromě toho být přítomny další polymery, které jsou do kompozice začleněny, nebo tvoří povlaky vzniklé pelety nebo granule. Jako typ látek, které jsou vhodné pro tento účel, lze uvést acetát ftalát celulosy, Eudragit L, a jiné ftalátové soli derivátů celulosy, které mohou být přítomny v koncentraci 4 až 20 % hmotn.
··· ·♦·« • ··· 4 4 4 · • ··· 4 4 · 4 · • · 4 4 · ·*· ·· <
273
Ve formulacích s řízeným uvolňováním složka s dlouhodobým uvolňováním může obsahovat stejné přísady, jaké jsou uvedeny výše, ale v kompozici mohou kromě toho být přítomny další polymery, které jsou do kompozice začleněny, nebo tvoří povlaky vzniklé pelety nebo granule. Jako typ látek, které jsou vhodné pro tento účel, lze uvést ethylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, methylcelulosu, nitrocelulosu, Eudragit R, Eudragit RL, Carbopol a polyethylenglykoly s molekulární hmotností vyšší než 8 000, které mohou být přítomny v koncentraci 4 až 20 % hmotn.
Částicové jednotky, které tvoří základ formulací s řízeným uvolňováním, kterých se používá podle tohoto vynálezu, mohou mít formu pelet nebo částic, které jsou obsaženy v tobolce nebo jsou ve formě částic zapouzdřených v tabletě nebo suspendovaných v kapalné suspenzi. Formulace s řízeným uvolňováním lze podávat například sublinguálně, transmukosálně, transdermálně, parenterálně a perorálně, což je přednostní způsob.
Ve zvláštním provedení formulace s řízeným uvolňováním, které se používá podle tohoto vynálezu, je formulace sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 přednostně založena na aktivních peletách, které obsahují inertní složku tvořící jádro, která může obsahovat sacharosové non-pareil perly (kuličky sacharosy, USP XXII) s průměrnou velikostí 500 až 1400 /zrn (14 až 35 mesh). Inertní složka tvořící jádro je potažena formulací, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 a hydroxypropylmethylcelulosu. Povlaku se používá v množství, které je dostatečné pro dosažení požadované dávky sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, tj. přednostně asi 5,0 Mg/kg až asi 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
V případě přípravy pelety označené jako peleta A, se aktivní peleta potahuje izolačním povlakem, který může obsa··· ··· · · · • · · · ···· · · · · • «··· ♦ · · · · · · ♦··· • · 4 9 4 9 4 9
4444 ♦ ·· ··· ·· ·
Z · · ’······· • · · Z «·· ·· *
274 hovat směs hydroxypropylmethylcelulosy a polyethylenglykolu. Polyethylenglykol může mít početně průměrnou molekulární hmotnost 200 až 2000. Obvykle je možno použít hydroxypropylmethylcelulosy a polyethylenglykolu v poměru 2:1 až 6:1 ve formě 3 až 7% (hmotn.) roztoku v rozpouštědle, jako ethanolu, isopropylalkoholu, vodě nebo jejich směsi. Izolační povlak se poté potahuje povlakem modifikujícím uvolňování, který obsahuje směs akrylové pryskyřice, která je rozpustná v kyselém prostředí, a polymer nerozpustný ve vodě, například celulosový polymer, jako ethylcelulosu nebo acetát celulosy, v hmotnostním poměru asi 1:4. Povlak modifikující uvolňování se aplikuje ve formě 3 až 7% (hmotn.) roztoku v isopropylalkoholu, ethanolu, acetonu nebo jejich směsi. Užitečnou akrylátovou pryskyřicí, která je rozpustná v kyselém prostředí, je Eudragit E, což je kationtový kopolymer dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů methakrylové kyseliny, s hmotnostně průměrnou molekulární hmotnostní asi 150 000.
Při přípravě pelety označené jako peleta B se nejprve nanáší hydroxypropylmethycelulosový povlak a poté enterický povlak, přičemž polymerem v enterickém povlaku jsou šelak, kopolymery methakrylové kyseliny (Eudragit S nebo L), acetát ftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát trimelitát celulosy, ftalát polyvinylacetátu nebo jejich směsi, přednostně acetát ftalát celulosy. Tloušťka povlaku se volí tak, aby se dosáhlo požadované rychlosti uvolňování, což závisí na tloušťce a složkách povlaku.
Je možno použít pomocných látek, například v množství 1 až 5 % hmotn., vztaženo na aktivní jádrovou složku a celkovou hmotnost finálního povlaku, jako jsou změkčovadla, jako acetyltributylcitrát, triacetin, acetylovaný monoglycerid, řepkový olej, olivový olej, sezamový olej, acetyltriethylcitrát, glycerin sorbitol, diethyloxalát, diethylmalát, di-
··· 9444
4 ·
275 ethylfumarát, dibutylsukcinát, diethylmalonát, dioktylftalát, dibutylsebakát, triethylcitrát, tributylcitrát, glyceroltributyrát, polyethylenglykol (s molekulární hmotností 380 až 420), propyíengiykoí a jejich směsi, v kombinaci s jedním nebo více činidly proti spékání, jako jsou například stearáty kovů alkalických zemin, jako je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo mastek.
Jádra se vytvářejí tak, že se na non-pareil perly rozprašováním nanáší vodná nebo nevodná suspenze, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 a hydroxypropylmethylcelulosu. Médium suspenze může zahrnovat jakékoliv rozpouštědlo s nízkou viskozitou, například isopropylalkohol, ethanol, vodu nebo jejich směs. V přednostním provedení se každý povlak-před nanesením druhého povlaku vysuší. Pelety A a pelety B se spolu smísí, čímž se získá konečný produkt, jehož profil uvolňování (liberace) in vitro lze popsat takto: po 2 hodinách v SGF (pH 1,5) liberace 50 až 80 % hmotn.; po 4 hodinách v SGF (pH 1,5) liberace 70 až 95 % hmotn.; a po 6 hodinách v SGF liberace alespoň 80 % hmotn.; stanoveno v přístroji USPXXII typu 2 při 37°C a 50 min'1.
Peletami lze plnit želatinové tobolky, nebo je možno je zpracovávat na formu tablet tak, že se nejprve přidá 25 až 40 % hmotn. tuhého farmaceuticky vhodného tabletového excipientů, jako je například laktosa, dextrosa, mannitol, fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, kaolin, prášková sacharosa nebo jejich směs, čímž vznikne lisovatelná směs obsahující pelety A a B, přednostně bez rozdrobňování pelet A nebo B, a popřípadě efektivní množství rozvolňovacího činidla, například krospovidonu, sodné soli kroskarmelosy, suchého škrobu nebo sodné soli škrobového glykolátu, a lubrikantu.
Další provedení formulace s řízeným uvolňováním, které se používá pro účely tohoto vynálezu, představují mikrokuličky • 9 ♦
• 999
9·9>
9999
9 9 999
9
9 9
9 9 9
9 9 9 9999 *999 99 9
276 zesilovaného polyvinylalkoholu obsahující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, které se připravují z vodného roztoku PVA, který obsahuje různé koncentrace glutaraldehydu dispergovaného ve formě kapének v kapalném parafinu za použití vhodného apretačního činidla. Zesítování PVA kapének s glutaraldehydem se indukuje za použití kyselého katalyzátoru, HCl, který se vytvoří tak, že se do disperzního média přidají malá množství benzoylchloridu. Mikrokuličky obsahující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 se připraví tak, že se provede polymerační reakce za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce 1.0.0. Podle jiného provedení se postupem s odpařením rozpouštědla připraví polykarbonátové kuličky naplněné sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, což je postup, který vede k vysoké náplni léčiva, vyšší než 50 %.
Další provedení formulací s řízeným uvolňováním pro použití podle tohoto vynálezu představují tablety s řízeným uvolňováním, které obsahují vnitřní fázi obsahující léčivo a vnější fázi obsahující polyethylenglykolový (PEG) polymer s hmotnostně průměrnou molekulární hmotností 3000 až 10 000. Sloučenina obecného vzorce 1.0.0 v krystalické formě se umístí do potahovacího bubnu a rozprašováním při 54 až 60 °C se na ni nanáší suspenze obsahující Eudragit L30D, acetyltriethylcitrát, mastek a vodu, dokud se nezískají potažené krystaly sloučeniny obecného vzorce 1.0.0. Potažené krystaly se při 50°C smísí se stejnou hmotností PEG (průměrná molekulární hmotnost 3350), čímž se získá tekutá směs, ze které lze formovat tablety.
Dalším provedením perorální tuhé dávkovači formy s dlouhodobým uvolňováním, které lze použít pro účely tohoto vynálezu, je forma, která obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 s rozpustností méně než asi 10 g/1; a excipient pro dlouhodobé uvolňování, který obsahuje gelotvorné činidlo, inertní farmaceutické ředidlo a efektivní množství tttttt tt··· • ·
·· * • · · ·· ···· • · · • tttttt • · • ••tt · tttttt · · • · · • tt tttttt tttt *· • · · • tttttt • · · · tttttttt • · · · ·· ·
277 farmaceuticky vhodného kationtového polymeračního činidla. Poměr sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 ke gelotvornému činidlu je přednostně od asi 1 : 3 do asi 1:8a výsledná tableta umožňuje dosáhnout terapeuticky účinné koncentrace sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 v krvi po dobu alespoň 12 hodin, přednostně asi 24 hodin. Gelotvorným činidlem je přednostně heteropolysacharidová pryskyřice a homopolysacharidová pryskyřice, která je schopna zesíúovat heteropolysacharidovou pryskyřici při expozici okolní kapalině, a inertní farmaceutické ředidlo je granulované za použití roztoku nebo disperze hydrofobní látky v množství, které je účinné pro zpomalení hydratace gelotvorného činidla, aniž by došlo k protržení hydrofilní matrice. Gelotvorným činidlem je přednostně xanthanová pryskyřice a pryskyřice z lusků rohovníku.
Kationtovými polymeračními činidly mohou být jednomocné nebo vícemocné kationty kovů. Přednost se dává použití anorganických solí, jako síranů různých alkalických kovů a/nebo kovů alkalických zemin, chloridů, boritanů, bromidů, citranů, octanů, mléčnanů atd. Jako přednostní soli lze uvést síran vápenatý a chlorid sodný. Kationtové polymerační činidlo se přidává v množství, které je účinné pro dosažení požadovaného zvýšení pevnosti gelu, přednostně v množství asi 1 až asi 20 % hmotn., vztaženo na excipient pro dlouhodobé uvolňování.
Hydrofobní polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylcelulosu, jako ethylcelulosu, jiné hydrofobní celulosové látky, polymery a kopolymery odvozené od esterů akrylové a methakrylové kyseliny, kopolymery esterů akrylové a methakrylové kyseliny, zein, vosky, šelak a hydrogenované rostlinné oleje. Jako alkylcelulosy dostupné na trhu lze uvést Aquacoat, vodnou disperzi ethylcelulosy od firmy FMC, a Surelease, vodnou disperzi ethylcelulosy od firmy Colorcon; a jako akrylové polymery lze uvést Eudragit® RS a RL, což jsou • · · · • 9 ··· ·· · ·· ···· ’ ··· ··· ··· • · · 9 ···· · ··· • ······ · · · · ····<
• * · · · · · · «««· A ·· ··· ·· ·
278 « ···· · • ·
99·· · kopolymery esterů akrylové a methakrylové kyseliny s nízkým obsahem, například 1 : 20 nebo 1 : 40, kvarterních amoniových sloučenin.
Z hlediska zvýšení biologické dostupnosti sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se špatnou rozpustností je ve výše popsané formulaci s řízeným uvolňováním je důležitá přítomnost efektivního množství smáčedla. Smáčedlo je například možno přidat rozprašováním při míchání granulátu. Jako vhodná smáčedla lze uvést polyethylenglykoly, jako estery nebo ethery, například polyethoxylovaný ricinový olej, polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej, polyethoxylovanou mastnou kyselinu z ricinového oleje nebo polyethoxylovanou mastnou kyselinu z hydrogenovaného ricinového oleje. Jako smáčedla, která jsou dostupná na trhu, lze uvést Cremophor, Myr j , Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2975, Lípal 395 a PEG 3350.
Poté je při formulaci je třeba pouze smísit požadovanou sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 a případný lubrikant s excipientem a vzniklou směs lze lisovat na tablety s pomalým uvolňováním. Excipient může obsahovat fyzikální směs pryskyřic spolu s rozpustným excipientem, jako je lisovatelná sacharosa, laktosa, dextrosa, ale při přípravě excipientů se přednost dává granulaci nebo aglomeraci pryskyřic s prostou, tj. krystalickou, sacharosou, laktosou, dextrosou atd. Forma granulátu má určité výhody, jako je fakt, že ji lze optimalizovat z hlediska tokových vlastností a lisovatelnosti; lze ji tabletovat, formulovat v tobolkách, extrudovat a sferonizovat s účinnou přísadou za vzniku pelet atd.
Farmaceutické excipienty připravené podle tohoto vynálezu je možno připravovat jakýmkoliv aglomeračním postupem. Při vlhké granulaci se smísí požadovaná množství heteropolysacharidové pryskyřice, homopolysacharidové pryskyřice a inertního ředidla a poté se přidá zvlhčovadlo, jako voda, propylen• · ·
4
279 > 4 4 4 4
4 4444444 ·· 4 · 4 · 44444
4 4 4 4 4
44444 4« 4 glykol, glycerol, alkohol apod., čímž se získá zvlhčená hmota, která se následně vysuší. Vysušená hmota se za použití obvyklého zařízení rozdrobňuje na granule.
V ještě dalších provedeních formulací s řízeným uvolňováním, kterých se používá podle tohoto vynálezu, sloučenina obecného vzorce 1.0.0 se špatnou rozpustností tvoří tuhou disperzi v hydrofilním poloxamerovém polymeru, tato tuhá disperze se smísí s hydroxypropylmethylcelulosou botnatelnou ve vodě, jejíž 2% roztok má viskozitu v rozmezí 0,1 až 100 N.s.m'2, za vzniku hydrogelové matrice, a jedna nebo více tabletovacich přísad za vzniku jádra tablety, přičemž toto jádro tablety je samo o sobě, nebo po po potažení polymerním povlakem, umožňuje dosáhnout terapeutické hladiny sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 po prodlouženou dobu po perorálním podání.
Může být přítomna porchově aktivní přísada, kterou je aniontová, kationtová nebo neiontová povrchově aktivní látka zvolená ze souboru zahrnujícího laurylsulfát sodný, karboxylát sodný, alkylsulfát, polyethylenglykolester, polyethylenether, sorbitanový ester a ethoxylovaný sorbitanový ester, trimethylamoniumhalogenid a jejich směsi. Tuhá disperze také může obsahovat kyselou přísadu, která ze zvolena z kyseliny adipové, kyseliny askorbové, kyseliny citrónové, kyseliny fumarové, kyseliny jablečné, kyseliny jantarové a kyseliny vinné. Dále tato disperze může obsahovat bázickou přísadu zvolenou z uhličitanu vápenatého, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, citránu sodného a hydroxidu sodného.
Poloxamerové polyoly představují řadu blízce příbuzných blokových kopolymeru ethylenoxidu a propylenoxidu. Jako konkrétnější poloxamerové polyoly lze uvést a-hydro-co-hydroxypoly(oxyethylen)póly(oxypropylen)póly(oxyethylen)ové blokové »· φφφφ • · • φφφ φφφφ φ ·· φφφφ Φ· · • · φ φ φ · • φφφφ · φφφ • φ ♦ · φ φφφφφ • · Φ · · * φφφφφ φ · · φ φ φφφ
280 kopolymery, které jsou známy pod obvyklejším označením kopolymer polyethylenu a propylenglykolu nebo kopolymer polyoxyethylenu a polyoxyethylenu. Přednost se dává poloxamerům, které obsahují 60 % až 90 % hmotn., zejména 70 % až 80 % hmotn., polyoxyethylenové složky. Polyoxyethylenový segment je hydrofilní, zatímco polyoxypropylenový segment je hydrofobní. Poloxamery se liší pouze relativním množstvím propylenoxidu a ethylenoxidu přidaného při výrobě. Poloxamerové polyoly (poloxamery) jsou známy pod svými obchodními názvy Lutrol, Monolan a Pluronic. Špatně rozpustné sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou snadno dispergovatelné v kapalné formě poloxamerů a když se směs obsahující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, případné pomocné činidlo (nebo činidla) a poloxamerové formy ochladí, vznikne suchá, tvrdá pevná látka, kterou lze snadno rozdrobňovat.
Pevná dávkovači formě podle výše popsaného provedení může mít podobu tobolky nebo tablety. Tabletu tvoří jádro tablety definované tuhou disperzí, která byla popsána výše, dispergovanou v hydrogelové matrici. Tuhá disperze se lisuje na dávkovači formy obsahující polymer nebo směs polymerů, které botnají za vzniku hydrogelu. Rychlost uvolňování sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 z této dávkovači formy je regulována jak difúzí z nabotnalé tabletové hmoty, tak erozí povrchu tablety v čase. Rychlost uvolňováni sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 lze řídit jak množstvím polymeru v jedné tabletě, tak vlastní viskozitou použitých polymerů. Přednostním polymerem botnatelným ve vodě je hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC).
Tuhá disperze je ve formě tabletového jádra s okamžitým uvolňováním, které je přizpůsobeno pro přímé lisování a později opatřeno povlakem s membránou, která reguluje rychlost uvolňování. Primárním rozhodnutím v souvislosti s takovou formulací je zvolení vhodných složek tablety z hlediska dosažení požadovaného účinku a snadné lisovatelnosti. Tuhá > · ·
I · · • · · · «
281 disperze se tedy s výhodou smísí se standardními tabletovými excipienty, jako standardním lisovacím základem, lisovatelným cukrem, solubilizačním činidlem a lubrikačním činidlem. V případě tohoto typu dávkovači formy je uvolňování sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 řízeno difusním mechanismem.
Za účelem dosažení požadovaného profilu uvolňování, který by byl vhodný pro podávání jednou za den, membrána, která řídí rychlost uvolňování bude s výhodou obsahovat v převážný podíl farmaceuticky vhodného filmotvorného polymeru, který je nerozpustný ve vodě a menší podíl farmaceuticky vhodného filmotvorného polymeru, který je rozpustný ve vodě. Jako vodorozpustné polymery lze uvést polymery, které jsou pro vodu volně permeabilní, a jako polymery nerozpustné ve vodě, polymery, které jsou pro vodu málo permeabilní. Vodorozpustný polymer v membráně, je-li přítomen, je zvolen z polyvinylalkoholu, polyvinylpyrrolidonu, methylcelulosy, hydroxypropylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy, agaru, karagenanu, xanthanu, polyethylenglykolu a jejich směsí. Do polymerního povlaku lze také začlenit různá hydrofilní činidla, takže v něm vzniknou kanálky, což vede k lineárnější rychlosti uvolňování. Jako hydrofilní činidla lze v této souvislosti uvést kyselinu fumarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, citran sodný, hydrogenuhličitan sodný, fumarát sodný, uhličitan sodný, monosacharidy a disacharidy. Zvláště vhodným monosacharidem je glukosa. Alternativně lze vodorozpustný polymer v membráně nahradit polymerní látkou, která je volné permeabilní pro účinnou látku a vodu a obsahuje kopolymer esterů akrylové a methakrylové kyseliny. Vhodným polymerem, který je volně prostupný pro různé špatně rozpustné sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 a vodu je Eudragit RL.
Jako jiné farmaceuticky vhodné filmotvorné vodorozpustné polymery, kterých je možno použít, lze uvést acylát celulosy, diacylát celulosy, triacylát celulosy, acetát celulosy,
444 4 4444 4 444 • 4444 444 44 444 4444 • 4 4 4 4 4 4
4444 « 44 444 44 4
4« ··««
4 4
4 4
4 4
4444 4
4
4 4 4 4
4
282 diacetát celulosy, triacetát celulosy, acetát beta-glykanu, dimethylacetát acetaldehydu, ethylkarbamát acetát celulosy, polyamid, polyurethan, sulfonovaný polystyren, acetát ftalát celulosy, acetát methylkarbamát celulosy, acetát sukcinát celulosy, acetát dimethylaminoacetát celulosy, acetát chloracetát celulosy, dipalmitát celulosy, dioktanoát celulosy, dikaprylát celulosy, dipentanlát celulosy, acetát valerát celulosy, acetát p-toluensulfonát celulosy, acetát butyrát celulosy a jiné semipermeabilní polymery, jako polymery popsané v US patentu č. 4 285 987 a selektivně permeabilní polymery vzniklé koprecipitací polykationtu a polyaniontu, jako polymery popsané v US patentech č. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 a 3 546 142.
Polymer nerozpustný ve vodě je přednostně zvolen z ethylcelulosy, acetátu celulosy, propionátu celulosy (o nižší, střední nebo vyšší molekulární hmotnosti), acetát propionát celulosy, acetát butyrát celulosy, acetát ftalát celulosy, triacetát celulosy, póly(methylmethykrylát), póly(ethylmethakrylát), póly(butylmethakrylát), póly(isobutylmethakrylát), póly(hexylmethakrylát), póly(isodecylmethakrylát), poly(laurylmethakrylát), póly(fenylmethakrylát), póly(methylakrylát), póly(isopropylakrylát), póly(isobutylakrylát), póly(oktadecylakrylát), póly(ethylen), póly(ethylen) s nízkou hustotou, póly(ethylen) s vysokou hustotou, póly(propylen), póly(ethylenoxid), póly(ethylentereftalát), póly(vinylisobutylether), póly(vinylacetát), póly(vinylchlorid), polyurethan a jejich směsi. Polymer v membráně, který je nerozpustný ve vodě, může také zahrnovat přirozené polymery nebo pryskyřice, například šelak, chitosan, jalovcovou pryskyřici, vosk nebo voskovitou látku, zein, hydrogenovaný rostlinný olej nebo jejich směs.
Polymer v membráně, který je nerozpustný ve vodě, také lze nahradit polymerní látkou, která je slabě permeabilní pro
9
9
4 9 4 4
449 9 9499
9 9
9999
9 99 9
283 účinnou látlu a vodu a zahrnuje kopolymer esterů akrylové a methakrylové kyseliny, například polymer, který je na trhu jako Eudragit RS, nebo polymer s permeabilitou závisou na pH, který je na trhu dostupný jako Eudragit L, Eudratit S nebo Eudragit E. Přednost se dává Eudragitu S. Eudragitové polymery jsou polymerními laky na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů. Eudragit RL a Eudragit RS je akrylovou pryskyřicí, která obsahuje kopolymery esterů akrylové a methakrylové kyseliny s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin, které jsou přítomny ve formě solí a zvyšují permeabilitu lakových filmů. Eudragit je volně permeabilní a Eudragit je slabě permeabilni, přičemž permeabilita je v obou případech závislá na pH. Eudragit S je aniontovým polymerem syntetizovaným z methakrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny, který je nerozpustný v kyseliných a čisté vodě, ale stává se rozpustným v neutrálním až mírně alkalickém prostředí tím, že tvoří soli s alkáliemi. Permeabilita Eudragitu S je závislá na pH, jelikož od pH 6,0 se polymer stává postupně permeabilním.
Potahovací roztoky/suspenze polymerní látky obsahují jeden nebo více polymerů, které jsou rozpuštěny/suspendovány ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Koncentrace polymerní látky v potahovacím roztoku/suspenzi je dána viskozitou konečného roztoku/suspenze. Za účelem zlepšení elasticity a stability polymerního filmu a za účelem zabránění změnám permeability polymeru během prodlouženého skladování může být žádoucí k roztoku/suspenzi polymeru přidat změkčovadlo. Takové změny mohou ovlivnit rychlost uvolňování sloučeniny obecného vzorce 1.0.0. Jako vhodná změkčovadla je možno uvést polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol, triacetin, dimethylftalát, diethylftalát, dibutylftalát, dibutylsebakát, triethylcitrát, tributylcitrát, triethylacetylcitrát, ricinový olej a různé podíly acetylovaných monoglyceridů.
• · · ···· « A • · · ··· · · « • · · « ···· · · · · • »·«»·» · «·· ····· • · · · · · v · • · · · · · · * · ·· · ♦* ··· ·
284
Jelikož ethylcelulosa, přednostní hydrofobní látka, má relativně vysokou teplotu sklovitého přechodu a za normálních potahovacích podmínek netvoří pružné filmy, je ethylcelulosu před jejím použitím jako potahovací látky, změkčit. Toho lze dosáhnout za použití tzv. vnitřních změkčovadel a vnějších změkčovadel. Vhodnost změkčovadla závisí na jeho afinitě nebo solvatační síle pro polymer a jeho efektivnosti při interferenci s vazbami polymer-polymer. Taková působnost ovlivňuje požadovanou flexibilitu tím, že zmírňuje molekulární rigiditu. Obvykle je množství změkčovadla v potahovacím roztoku vztaženo ke koncentraci filmotvorného činidla, například nej častěji činí od asi 1 % do asi 50 % hmotnosti filmotvorného činidla. Koncentraci změkčovadla lze však správně stanovit pouze po pečlivém zkoušení s konkrétním potahovacím roztokem při konkrétním způsobu nanášení. Ve vodné disperzi akrylového polymeru je nejvýhodněji obsaženo asi 20 % změkčovadla.
Důležitý parametr při výběru vhodného změkčovadla pro polymer souvisí s teplotou sklovitého přechodu (Tg) polymeru. Teplota sklovitého přechodu souvisí s teplotou či teplotním rozmezím, v němž dochází k základní změmě fyzikálních vlastností polymeru. Tato změna neodráží změnu stavu, ale změnu makromolekulární mobility polymeru. Při teplotě nižší než Tg je mobilita polymemího řetězce významně omezena. Pokud Tg daného polymeru vyšší než teplota místnosti, polymer se chová jako sklo, je tvrdý, nepružný a křehký, což jsou vlastnosti, které omezují jeho použití ve filmovém povlaku, jelikož potažená dávkovači formy může být vystavena určité míře vnějšího stresu. Začleněním vhodných změkčovadel do polymerní matrice se efektivně sníži Tg, takže filmy jsou za podmínek okolí měkčí, pružnější a často odolnější, a jsou tedy schopny odolávat mechanickému stresu.
Jako jiné aspekty vhodných změkčovadel lze uvést jejich schopnost působit jako dobré botnavé činidlo pro ethylcelu285 losu, a profil rozpustnosti polymerního filmu ve vodě. Jako příklady vhodných změkčovadel pro ethylcelulosu lze uvést dibutylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát a dibutylcitrát, ačkoliv lze použít i jiných změkčovadel, například acetylovaných monoglyceridů, ftalátových esterů a ricinového oleje.
Jako příklady vhodných změkčovadel pro výše popsané karylové polymery je možno uvést estery kyseliny citrónové, jako triethylcitrát NF XVI, tributylcitrát, dibutylftalát a 1,2-propylenglykol. Dalšími změkčovadly, o kterých se ukázalo, že jsou vhodné pro zvyšování elasticity filmů vytvořených k akrylových polymerů, jako jsou roztoky laků Eudragit RL a RS, jsou polyethylenglykoly, propylenglykol, diethylftalát, ricinový olej a triacetin.
Vhodnou vodnou disperzí ethylcelulosy je Aquacoat, který je na trhu dostupný od firmy FMC Corp., který se připravuje tak, že se ethylcelulosa rozpustí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou a z tohoto roztoku se za přítomnosti povrchově aktivního činidla a stabilizátoru připraví emulze ve vodě. Po homogenizaci za vzniku submikronových kapének se organické rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se pseudolatex. Během výrobní fáze se změkčovadlo do pseudolatexu nezačleňuje. Před jeho použitím jako povlaku je tedy nutné vytvořit homogenní směs disperze Aquacoat s vhodným změkčovadlem. Další vhodnou vodnou disperzí ethylcelulosy je Surelease, která je dostupná na trhu od firmy Colorcon, lne., která již obsahuje změkčovadlo, které se do ní začleňuje během výroby. Připraví se horká tavenina polymeru, změkčovadla (dibutylsebakátu) a stabilizátoru (olejové kyseliny) jako homogenní směs, která se poté zředí alkalickým roztokem, čímž se získá vodná disperze, která je možno aplikovat přímo na substráty.
Dále se zjistilo, že přídavek malého množství mastku snižuje sklon vodných disperzí k ulpívání během zpracování a působí jako leštící činidlo.
4 • · 4 4 • · · 4*4444 4*4 • 44 4 4 4 4 4 4
4 4 · 4 4 4 4 · 4 4 9 • ···· 4 · · 4 4 4 4 4444 • · 44 4 · 4 4 • ••4 4 44 444 «4 4
286
Potahování aktivního tabletového jádra různě permeabilními membránami umožňuje rozpouštění a difusi z mikroprostředí aktivního jádra. Pro tento účel jsou zvláště vhodnými polymery celulosa a polymery na bázi póly(methakrylátu). Potahování se s výhodou provádí v granulátoru C.F. 360. Jako přednostní rozpouštědla, kterých se používá při aplikaci polymeru/potahování, je možno uvést aceton, isopropylalkohol a denaturovaný líh. Vodné disperze hydrofobního polymeru se změkčovadlem je možno nanáše na tabletové jádro rozprašováním za použití zařízení, která jsou v tomto oboru známa. Při přednostním způsobu se používá systému s fluidizovaným ložem Wurster, v němž proud vzduchu přiváděný zdola fluidizuje materiál jádra a zároveň materiál suší při nanášení povlaku. Přednostně se použije množství vodné disperze hydrofobního polymeru, které je dostatečné pro dosažení předem stanoveného uvolňování sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, když je potažený substrát vystaven vodným roztokům, například žaludeční kapalině, přičemž se berou v potaz fyzikální vlastnosti sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, způsob začlenění změkčovadla atd. Po potažení hydrofobním polymerem se na tablety popřípadě nanese vrchní vrstva filmotvorné látky, například hydroxypropylmethylcelulosy, například Opadry. Tato vrchní vrstva, pokud se vůbec nanáší, podstatně snižuje aglomeraci tablet.
Problém se stabilitou farmaceutických formulací s řízeným uvolňováním připravených za použití vodných disperzí hydrofobních polymerů, tj. změny disolučního profilu uvolňování při stárnutí, lze překonat tak, že se potahovaná tableta vytvrdí při teplotě vyšší než teplota sklovitého přechodu vodné disperze změkčeného hydrofobního polymeru a při nezbytné relativní vlhkosti, dokud se nedosáhne konečného bodu, v němž si substrát zachovává disoluční profil, který expozice zrychleným podmínkám skladování, například asi 37 až 40°C a asi 75 až 80% relativní vlhkost po dobu tří měsíců nebo déle, v podstatě neovlivňuje.
• ♦
9 9 • 9 9
9 9
9 99 9 ·
···· · • · ··· · « · • · · · • · · · · • · «· · • · · • 9 9 9
9 9 9 999
9 f
9 ” - w · 9 9
999 9 9 9 99
999999 · * · · · • · ·· · ·· ·· ·
287
Povlaky pro řízené uvolňování sloučenin obecného vzorce 1.0.0 také mohou obsahovat činidla modifikující uvolňování, jako je acetát ftalát celulosy popsaný v US 2 196 768, šelak, zein, acetát ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, sandarak, modifikovaný šelak atd. Vhodná činidla modifikující uvolňování mohou také zahrnovat činidla podporující erozi, jako je škrob, jako kukuřičný škrob, rýžový škrob, karboxymethylškrob, bramborový škrob a jiné rostlinné škroby, modifikovaný škrob a deriváty škrobu. Do této kategorie také spadají jiná činidla podporující erozi, jako pryskyřice, napříklas xanthanová pryskyřice, kyselina alginová, jiné algináty, bentonit,
Veegum, agar, guar, rohovníkovou pryskyřici, arabskou gumu, látky z kdoulí, psylia, semen lnu, okry, arabinoglaktin, pektin, tragant, skleroglukan, dextran, amylosu, amylopektin, dextrin atd., zesíúovaný polyvinylpyrrolidon, ionexy, jako polymethakrylát sodný, karagenan, kappa-karagenan, lambdakaragenan, pryskyřici karaya, biosyntetické pryskyřice atd.
Povlaky pro řízené uvolňování sloučenin obecného vzorce 1.0.0 mohou také obsahovat látky užitečné při vytváření mikroporézních vrstviček v aplikačním prostředí. Jako látky užitečné při vytváření mikroporézních vrstviček je možno uvést polykarbonáty z lineárních polyesterů karbonových kyselin, v jejichž polymerním řetězci se opakovaně vyskytuje karbonátová skupina, mikroporézní látky připravované fosgenací dihydroxylových aromatických sloučenin, jako je bisfenol, mikroporézní póly(vinylchlorid), mikroporézní polyamidy, jako polyhexamethylen adipamid, mikroporézní modakrylové kopolymery, jako kopolymery vznikající z póly(vinylchloridu) a akrylonitrilu, mikroporézní styrenakryláty a jejich kopolymery, porézní polysulfony, pro které je charakteristický difenylensulfon v lineárním řetězci, halogenovaný póly(vinyliden), polychlorethery, acetalové polymery, polyestery připravované esterifikací dikarboxylové kyseliny nebo anhydridu alkylenovým polyolem, póly(alkylensulfidy), fenolika, polyestery, mikroporézní
9 • 9 9
9 9
9 9 · ·
9
99 9 • 9 9
9 9 9
999 99999
9 9 9 9 *99 99 9
288
9 9« 9999 9* * • 9 9 9*9 * * *
999 9 *9*9 « 99 9 • 9999 9 9 * 9· 999 **** • 9··9 99
9··· 9 99*9« 9* « polysacharidy se substituovanými anhydriglukosovými jednotkami vykazující sníženou permeabilitu pro prostup vody a biologických kapalin, asymetrické porézní polymery, zesítované olefinové polymery, hydrofobní nebo hydrofilní mikroporézní homopolymery, kopolymery nebo směsní polymery se sníženou sypnou hmotností a látky popsané v US patentech č. 3 595 752,
643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601,
852 224, 3 852 388 a 3 853 601, v britském patentu č.
126 849 a Chem. Abst. SV. 71, 427F, 22573F, 1969.
Jako další mikroporézní látky pro vytvážení mikroporézních vrstviček je možno uvést póly(urethan), zesítovaný poly(urethan) s prodlouženým řetězcem, poly(imidy), póly(benzimidazol), kolodium, regenerované proteiny, polotuhý zesítovaný póly(vinylpyrrolidon), mikroporézní látky připravované difusí vícemocných kationtů do polyelektrolytových solů, mikroporézní deriváty póly(styrenu), jako póly(natrium-styrensulfonát), póly(vinylbenzyltrimethylamoniumchlorid), mikroporézní celulosové akryláty a podobné mikroporézní polymery, jako polymery popsané v US patentech č. 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3, 615 024, 3 646 178 a 3 852 224. Jako porotvorná činidla, která jsou užitečná při vytváření mikroporézních vrstviček v aplikačním prostředí, je možno uvést pevné látky a porotvorné kapaliny.
Do rozsahu pojmu porotvorné činidlo také spadají činidla vytvářející mikrokanálky, a odstranění póru a/nebo porotvorného činidla vede k oběma provedením. Do rozsahu pojmu porotvorné kapaliny genericky spadají polotuhé látky a viskosní kapaliny. Porotvorná činidla mohou být organická nebo anorganická. Jako pevná a kapalná porotvorná činidla je možno uvést látky, které je možno rozpuštěním, extrakcí či vyluhováním odstranit z prekursorové mikroporézní stěny působením kapaliny přítomné v aplikačním prostředí za vzniku mikroporézní vrstvičky s otevřenými póry. Porotvorné pevné látky mají ·
• » *4 4 • 4
4 4 4· • 4
4«« 4 ·« ···4 · · 4 • 4 4 4 · 4
4444 4 444 · 4 4 4 · ···»
4 4 4 4 4 • 4 4·4 4 4 4
289 například velikost od asi 0,1 do 200 μπι a jako jejich příklady lze uvést soli alkalických kovů, jako uhličitan lithný, chlorid sodný, bromid sodný, chlorid draselný, síran draselný, fosforečnan draselný, octan sodný, citran sodný, vhodné vápenaté soli apod. Jako příklady organických sloučenin je možno jmenovat polysacharidy, jako sacharosu, glukosu, fruktosu, mannitol, mannosu, galaktosu, sorbitol apod. Porotvornými pevnými látkami také mohou být polymery, které jsou rozpustné v aplikačním prostředí, jako Carbowax, Carbopol apod. Jako porotvorná činidla je možno uvést dioly, polyoxy, vicesytné alkoholy, polyalkylenglykoly, polyglykoly, póly(aw)alkylendioly apod. Porotvorná činidla jsou netoxické a po jejich odstranění se vytvoří kanálky a póry, které procházejí vrstvou, která je naplní kapalinou přítomnou v aplikačním prostředí.
Povlaky s řízeným uvolňováním, kterých se používá při aplikaci sloučenin obecného vzorce 1.0.0 také mohou zahrnovat výstupní prostředky, jako je propouštěcí kanálek, otvor apod. Propouštěcí kanálek je možno vytvořit způsoby, které jsou například popsány v US patentech č. 3 845 770, 3 916 889,
063 064 a 4 088 864. Kanálek může mít jakýkoliv tvar, jako kulatý, trojúhelníkovitý, čtvercový, eliptický, nepravidelný apod.
Při aplikací sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno použít i jiných typů systémů pro dodávku léčiva s řízeným uvolňováním. Při kontrolané dodávce terapeutických činidel do aplikačního prostředí po prodlouženou dobu se například prokázala užitečnost osmotických zařízení. Jako známá zařízení tohoto typu je možno uvést tablety, pilule a tobolky. Byla vyvinuta snaha vyvinout nové membrány, které účinnou látku dodávají prostřednictvím difusní a/nebo osmotické pumpy. Například v US patentu č. 4 235 236 je popsáno osmotické zařízení, které terapeutické činidlo dodává kombinovaným • · • 444 • 4
4 4
4444 * · • 4 ·4
4« 4
4 4
4444
4 4
4
4 4
4444
290 mechanismem difuse a osmotické pumpy. Toto zařízení obsahuje mikroporézní stěnu, která obklopuje komůrku obsahující účinnou látku a expandovatelný člen. Expandovatelný člen je tvořen semipermeabilním, pružným nebo expandovatelným filmem, který obklopuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z osmoticky účinného solutu, článku generujícího plyn a botnavého polymeru. Vnější stěna zařízení je vytvořena z mikroporézního materiálu, přes který je účinná látka dodávána, který umožňuje, aby uvolňování účinné látky probíhalo stálou rychlostí, tj. uvolňování tzv. nulového řádu. Pro dodávku sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno použít vhodných zařízení tohoto typu a zařízení podobných.
V US patentu č. 4 327 725 je popsáno osmotické zařízení, které obsahuje semipermeabilní stěnu, která obklopuje dvě vrstvy: jedna vrstva obsahuje účinnou látku a druhá vrstva obsahuje expandovatelný hydrogel. Kanálek ve stěně propojuje vrstvu obsahující s účinnou látkou s aplikačním prostředím. Semipermeabilní membrána se připravuje z acylátu celulosy. V US patentech č. 5 612 059 a 5 698 220 je popsáno použití asymetrických membrán v zařízení pro dodávku. Tyto membrány mohou být permeabilní, semipermeabilní, perforované nebo neperforované a mohou účinnou látku dodávat kombinovanými mechanismy difuse a osmotické pumpy. Asymetrické membrány mohou být vyrobeny z acetátu celulosy 398-10 od firmy Eastman. V E 636 366 a EP 533 392 jsou popsány kompozice účinné látky, které jsou potaženy vodnou disperzí změkčeného akrylového polymeru, který se podrobí zvláštnímu vytvrzovacímu procesu. Výsledné formulace s řízeným uvolňováním mají stabilní disoluční profil i v případě, že jsou vystaveny různým podmínkám skladování. V US patentu 5 543 155 jsou popsány farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním obsahující jádro obklopené stěnou, která obsahuje amoniummethakrylátový kopolymer, který je propustný pro molekuly s nízkou molekulární hmotností. Tato farmaceutická kompozice s řízenou · φφ φφφφ φφ φ • φ φ φφφ φφφ φφφ · · φφφ · φφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφφ • φφφφ φ φ • ΦΦΦ φ φφ φφφ φφ · φφ Φ 94 ΦΦΦΦ ·· Φ
Φ · Φ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ · ΦΦ· · ΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ·Φ · ΦΦ··
Φ · · ΦΦΦΦ φφφφ Φ ΦΦΦΦΦ ΦΦ ·
291 dodávkou obsahuje účinnou farmaceutickou sloučeninu a hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC) jako hydrofilní polymer. Tablety s dvouvrstvým jádrem se připravují za použití hydrofilní polymerní vrstvy, která obsxahuje HPMC s vysokou molekulární hmotností s viskozitou 2% roztoku vyšší než 1 N.s.m'2. Vhodná zařízení tohoto typu a podobná zařízení je možno použít pro dodávku sloučenin obecného vzorce 1.0.0.
Osmotická zařízení tohoto typu mají dvouvrstvé jádro: jedna vrstva obsahuje účinnou látku a druhá vrstva obsahuje botnatelnou placebo vrstvu, přičemž jádro je obklopeno semipermeabilní membránou. Placebo vrstva sestává převážně z botnavého polymeru a/nebo hydrogelu, který při absorpci kapaliny z aplikačního prostředí expanduje a vyvíjí tlak na vrstvu, která obsahuje účinnou látku, a tak dochází k uvolňování účinné látky prostřednictvím kanálku ve stěně. Uvádí se, že perforace semipermeabilní membrány by se měla provádět selektivně na straně membrány, která přiléhá k vrstvě obsahující účinnou látku. Ve skutečnosti, pokud je membrána perforována na straně přiléhající k placebo vrstvě k uvolňování účinné látky nedochází. Pokud se provedou dvě perforace, jedna na straně přiléhající k vrstvě obsahující účinnou látku, a druhá na straně přiléhající k vrstvě obsahující botnavý polymer, označované jako vypuzovací vrstva, dochází k uvolňování účinné látky i botnavého polymeru, a tak ke ztrátě vypuzovacího účinku. V US patentu č. 5 543 155 jsou také popsány perforace membrány přiléhající k oběma vrstvám jádra. Zabránit ztrátě vypuzovací vrstvy však lze jen za použití specifických polymerů s vysokou molekulární hmotností. Tento požadavek řadu dostupných hydrofilních polymerů činí nepoužitelnými v těchto zařízeních. V US patentu 5 516 527 je popsáno zařízení, které obsahuje předem vytvořený kanálek a větší počet pórů. Tato zařízení vyžaduje vytvoření fázově odděleného povlaku, který převážně tvoří porézní membránu.
·· · • tttt • · • · * • tttt tttt· · • tt tt • tttt · • tttt · tt tttttttt tt · • tttt tttttttt · • tt · « tttt • tt·· tt tttttt «tttttttt • · · · · • tttt tttt tt • tt tttttttt • · • tttttt • tt tttttttt • tttt · • tttttttt · tttt· • tt
292
Jiné zařízeni, které může být vhodné pro řízené uvolňování sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 obsahuje a) jádro umístěné přibližně ve středu zařízení obsahující expandovatelný hydrofilní polymer a popřípadě osmagent, přičemž jádro je schopno absorbovat či pohlcovat kapaliny z aplikačního prostředí; b) kompozici bezprostředně obklopující jádro, která sestává ze sloučeniy obecného vzorce 1.0.0 a popřípadě osmagentu a/nebo osmopolymeru; c) membránu, která bezprostředně obklopuje kompozici tvořenou směsí acylátu (esteru) celulosy, methakrylátovým kopolymerem a změkčovadlem, přičemž membrána umožňuje dodávat sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 kombinovaným mechanismem difuse a osmotické pumpy a d) alespoň jeden předem vytvořený kanálek a větší počet pórů v membráně, které propojují kompozici s vnějším okolím zařízení. Mikropóry ve stěně jsou vytvářeny během přípravy stěny nebo vznikají při expozici kapalinám v uvažovaném aplikačním prostředí. Způsoby přípravy stěn, v nichž mikropóry vznikají v aplikačním prostředí, j sou dobře známé a mj. j sou popsány v US patentech
č. 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064, 4 088 864, 4 816 263, 4 200 098, 4 285 987 a 5 912 268.
Osmagenty či osmoticky účinné sloučeniny jsou obvykle rozpustné v kapalině, která vstupuje do zařízení typu popsaného výše přes jeho stěnu, a tak se vytváří osmotický tlakový gradient. Kapalina a složky vrstvy zařízení budou obvykle ve formě roztoku nebo suspenze obsahující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, která se má dodávat. Jako příklady osmagentů lze uvést sloučeniny s vysokou nebo nízkou molekulární hmotností, organické a anorganické sloučeniny, jako soli, kyseliny, báze, chelatační činidla, chlorid sodný, chlorid lithný, chlorid hořečnatý, síran hořečnatý, síran síthný, chlorid draselný, siřičitan sodný, hydrogenuhličitan vápenatý, síran sodný, síran vápenatý, mléčnan vápenatý, d-mannitol, močovinu, kyselinu vinnou, rafinosu, sacharosu, monohydrát alfa-d-laktosy, glukosu, jejich kombinace a podobné či ekvivalentní • 9 9 1 •99 994
9999
9« 9 9· MM
9 9 9 9 9
999 9 9999 • 9999 9 9 9 99 «999
9999 9 99 999
293 látky, které jsou v tomto oboru známy. Jako přednostní osmagenty lze jmenovat chlorid draselný, vinan sodný, glukosu, mannitol, octan sodný, chlorid sodný, síran sodný, citran sodný, vinan draselný, sorbitol, sacharosu a jejich kombinace. Vrstva zařízení, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 může také obsahovat osmopolymer, jako je osmopolymer použitý v jádře, přednostně póly(alkylenoxid), výhodněji póly(ethylenoxid) s průměrnou molekulární hmotností od asi 100 000 do 8 000 000.
V tomto oboru je známo, že je žádoucí mít způsob, kterým by umožňoval eliminovat nebo snížit závažnost jednoho nebo více vedlejších účinků terapeutických činidel, která inhibuji PDE4. Jedním z těchto způsobů je podávání terapeutického činidla ve formulaci s řízeným uvolňováním, která umožňuje oddálit objevení detekovatelných množství terapeutického činidla v plasmě a snížit rychlost vzestupu koncentrace tohoto činidla v plasmě o alespoň 10 % ve srovnání s formulací s okamžitým uvolňováním, která obsahuje stejné množství terapeutického činidla a podává se stejným způsobem. Přednost se dává alespoň lOminutovému odkladu při zahájení vzestupu koncentrace v plasmě, ale v některých případech může být také užitečný a dosažitelný odklad o 10 až 45 minut, například 30 minut, nebo delší (1 hodina nebo déle). Stanovení času odkladu je možno měřit jako nástup absorpce ve srovnání s tabletou s okamžitým uvolňováním, ačkoliv formulace s okamžitým uvolňováním představuje pouze jeden možný standard.
10% snížení v rychlosti vzestupu koncentrace terapeutického činidla v plasmě je práh pro eliminaci nebo snížení výskytu nebo závažnosti vedlejších účinků při dané dávce terapeutického činidla nebo pro zvýšení množství terapeutického činidla, které se podává jednorázově nebo za použití titračních nebo infusních postupů. Takové snížení se stanoví porovnáním s přípravkem s okamžitým uvolňováním, který se
4
4
• 4 ···· • 4 • 4 44
294 podává stejným způsobem. Například v případě perorálního podávání je standardem pro měření 10% snížení rychlosti vzestupu tableta nebo tobolka s okamžitým uvolňováním.
Přednostním způsobem snižování rychlosti vzestupu a/nebo odkladu začátku absorpce jsou postupy s řízeným uvolňováním. Jako příklady je možno uvést formulaci terapeutického činidla za použití excipientů, které modulují a prodlužují období, po které je účinná přísada uvolňována z nosiče. Tento typ formulace je někdy uváděn jako formulace s dlouhodobým uvolňováním. Pojem řízené uvolňování je konstruován tak, aby zahrnoval všechny formulace, které je možno charakterizovat jako formulace s takovým profilem uvolňování, při němž je část obsaženého léčiva uvolňována v čase, epizodicky nebo průběžně. Do jeho rozsahu také spadají přípravky s odloženým nástupem uvolňování terapeutického činidla, přičemž k odkladu dochází díky vnější bariéře nebo povlaku, které jsou selektivně rozpustné v prostředí, v němž se formulace nachází, nebo přípravky, jejichž povlaky v prostředí, v němž se formulace nejprve nachází, nedegradují, ale po přemístění do jiného prostředí jsou rozpustné nebo degradují, a poté je léčivo uvolňováno v čase. Tyto systémy pro dodávku je možno ilustrativně charakterizovat jako i) systémy s odloženým uvolňováním, ii) s řízeným nebo prodlouženým uvolňováním, iii) s místně specifickým uvolňováním nebo iv) receptorovým uvolňováním.
Podobnější objasnění těchto různých systémů lze nalézt v publikacích jako Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania, USA, 18042 nebo pozdějších doplňcích Drugs and Pharmaceutical Sciences, sv. 29: Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications, 2. vydání ed. Josef R. Robinson and Vincent H. Lee, Marcel Dekker lne. Tyto systémy mohou být závislé na disoluci, jako jsou zapouzdřené disoluční produkty nebo matricové disoluční produkty. Také mohou být formulovány za φ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ ·· »··φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φφφφφ • φ · φφ φ • φ φ φ • φ φ φφ φφφ
295 použiti osmotických systémů nebo ionexových pryskyřic.
Nejvýhodnějším přístupem je vytvoření perorálního produktu s řízeným uvolňováním, který je založen na matricové disoluční technice.
Odložení začátku absorpce a snížení rychlosti absorpce může korelovat se snížením vedlejších účinků v případě, že se známý inhibitor PDE4 podává pacientům ve formě perorálního přípravku s řízeným uvolňováním, který obsahuje trojnásobné množství terapeutického činidla ve srovnání s tabletou s okamžitým uvolňováním, která není dobře snášena. Také bude možno pozorovat, že použití tablety s řizeným uvolňováním, které vede ke snížení rychlosti absorpce, což se odráží v pomalejším vzestupu koncentrace v plastmě, přičemž však Cmax dosažená o několik hodin později převyšuje Cmax spojenou s nežádoucími vedlejšími účinky v případě tablety s okamžitým uvolňováním. V případě, že se tableta s okamžitým uvolňováním podá pacientovi, Cmax a vedlejší účinky silně korelují. Tato souvislost však není pozorována v případě formulací s řízeným uvolňováním, ačkoliv vedou k vyšší Cmax. Není zcela jasné, zda tyto výsledky pozorované u přípravku s řízeným uvolňováním jsou závislé nebo jinak souvisí s oběma zjištěními nebo jiným faktorem nebo kombinací faktorů, jako je Tmax, ka, Tlag (časový odklad absorpce) nebo nějakým jiným faktorem nebo jevem. Bez ohledu na charakter základního mechanismu zůstává faktem, že nyní je možno podávat výrazně vyšší množství inhibitoru PDE4 v konkrétním okamžiku a lze se vyhnout problémům se snášenlivostí, které určitý segment populace má s inhibitory PDE4.
Přípravky s řízeným uvolňováním lze připravovat tak, že se excipienty volí ze všech souborů nebo typů materiálů, které umožňují dosáhnout požadovaného profilu řízeného uvolňování, který je potřebný z hlediska eliminace vedlejších účinků, přičemž lze významně zvýšit množství terapeutického činidla φφφ φ φφφφφ
φφ φφφφ • φ φ φ φφφφ φ φ · φ φφφ φ φφφφφ φφφ
296 obsažené ve formulaci oproti přípravku s okamžitým uvolňováním. Přednostně se používá systému s degradovatelnými matricemi, které jsou založeny na polymerech akrylové kyseliny. Generickým označením těchto látek je karbomer. Jedná se o polymery s vysokou molekulární hmotností připravené zesilováním akrylových kyselin s látkami jako jsou allylsacharosa a allylethery pentaerythritolu. Takové polymery jsou také uváděny pod názvem akritamer nebo karbopol. Chemický název a registrační číslo CAS této třídy je karboxypolymethylen [54182-57-91] . Jako příklady karbomerů je možno uvést karbomer 910 [91315-32-1], karbomer 934 [9007-16-3], karbomoer 934P [9003-01-4] a karkbomer 940 [76050-42-5] . Tyto polymery obsahují 56 až 68 % skupin karboxylové kyseliny, vztaženo na sušinu. Za účelem modifikace a ovlivnění rychlosti uvolňování je možno použít směsi dvou nebo více karbomerů s různou molekulární hmotností.
Jako excipientům ovlivňujícím rychlost uvolňování se přednost dává karbomerům, zejména směsi dvou nebo více různých karbomerů. Zvláštní přednost se dává karbomerům, které jsou vyráběny firmou BF Goodrich pod názvem Carbopoí. Přednostními karbomery jsou karbomer 934P (Carbopoí 974P) a karbomer 94 1 P (Carbopoí 97 1 P).
Přednostní formulace obsahuje asi 1 až 25 % hmotnostních terapeutického činidla, s výhodou množství 3 až 20 % a popřípadě množství asi 5 až asi 15 %.
Příklady provedení vynálezu
11.0 Preparativní postupy a pracovní příklady
Vynález je blíže objasněn v následujících preparátivních postupech a příkladech provedení. Tyto postupy a příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj i.
·»·* • 99 9 • 9 9 • 9 9 9 • 9 · 9 9 999
9 9 9 • 9 9
•99 9999 • 9
297
Preparativní postup la
Ethylester 2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotinové kyseliny vzorce 5.0.1
O
Směs 5,5 g (29,4 mmol) ethylesteru 2-chlornikotinové kyseliny, 4,0 g (29,4 mmol) 5-hydroxybenzofurazanu a 20,1 g (61,7 mmol) uhličitanu česného ve 125 ml suchého dimethylformamidu se 5 dní zahřívá na 90°C a poté nalije do vody.
Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí postupně roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi diethyletheru a pentanu.
Získá se 2,2 g (26 %) pevné látky.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,3 (m, 2H) , 7,8 (d, 1H, J=10 Hz), 7,2 (m,
3H), 4,4 (q, 2H, J=7 Hz), 1,4 (t, 3H, J=7 Hz).
GC-MS (m/z) : 285 (M+, 20) , 122 (100) .
Preparativní postup lb
2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotinová kyselina vzorce 5.0.2 • r ···· • · · · ···
····
298
N ·· · • · ·
9999 ·« 9 • 9 9 • · 9 ·
9 ··· 9999
9 9
9 (5.0.2)
Směs 2,2 g (7,7 mmol) ethylesteru 2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotinové kyseliny a 23,1 ml (23,1 mmol) 1M hydroxidu lithného v 75 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku. Vodná směs se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,9 g (96 %) pevné látky.
1H-NMR (CH3OD): δ 8,4 (d, 1H, J=8 Hz), 8,3 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8,0 (d, 1H, J=9 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J=9 Hz), 7,2 (dd, 1H, 5,8 Hz).
MS (m/z) : 257 (M+, 20) , 256 (100) .
Preparativní postup 2
Benzo-[2,1,3]-thiadiazol-5-ol vzorce 5.0.3
OH
(5.0.3)
5-Methoxybenzo-2,1,3-thiadiazol (4,09 g, 24,6 mmol) se míchá 5 dní při 80°C míchá s kyselinou bromovodíkovou (60 ml, 165 mmol, 30% v kyselině octové). Výsledná směs se ochladí na 10°C a přefiltruje. Pevná látka se chromatografuje na krátkém sloupci za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního
299 • · · · · · činidla. Rozpouštědlo se odežene za
1,0 g žluté pevné látky (výtěžek 27 ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 7,81 (d, 1H, J=2
7,30 (s, 1H).
• · · · · · · • ····· ·· ·
sníženého tlaku. %) .
Hz), 7,79 (d, 1H,
Získá se
J=2 Hz),
Preparativní postup 3
Ethylester 2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)nikotinové kyseliny vzorce 5.0.4
Směs ethylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (0,516 g, 3 mmol), benzo-[2,1,3]-thiadiazol-5-olu (0,46 g, 3 mmol) a uhličitanu česného (2,07 g, 6,3 mmol) ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 48 hodin míchá při 80°C. Tmavě oranžová směs se ochladí a nalije do vody (600 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získáse 0,74 g žluté pevné látky (výtěžek 82 %) .
MS (m/z): 302 (M+, 20), 227 (100).
Preparativní postup 4
2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)nikotinová kyselina vzorce
5.0.5 • ·
300
Roztok ethylesteru 2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)nikotinové kyseliny (0,74 g, 2,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2,78 ml) a 1M hydroxidu lithném se přes noc míchá. Výsledná směs se zředí vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1. Získá se světle žlutá pevná látka (160 mg).
ΧΗ NMR (CD3OD): δ 8,37 (d, 1H, J=6 Hz), 8,26 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 8,00 (d, 1H, J=9 Hz), 7,60 (t, 1H, J=2 Hz), 7,50 (t, 1H, J=2 Hz), 7,26 (d, 1H, J=8 Hz).
Preparativní postup 5
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)nikotinová kyselina vzorce 5.0.6
Ethylester 2-chlornikotinové kyseliny (10 g), benzo[l,3] dioxol-5-ol (sesamol, 8,2 g) a uhličitan česný (21 g) se míchají v bezvodém dioxanu (40 ml). Výsledná suspenze se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. V oddělené nádobě se hydroxid lithný (12,9 g) za zahřívání rozpustí ve vodě (80 ml) a vzniklý roztok se přidá k refluxující směsi. Reakční směs se další 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na • · · ·
301 teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil dioxan. Ke zbytku se přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (do pH 3). Okyselený roztok se extrahuje ethylacetátem (7 x 100 ml). Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se přečištěná titulní sloučenina (10,8 g) XH NMR (CD3OD) : δ 8,28 (dd, J =8 and 2 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H) , 6,79 (d, J =8 Hz, 1H), 6,62 (s, J =2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J =8 and 2 HZ, 1H), 5,95 (s, 2H).
Preparativni postup 6
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluornikotinová kyselina vzorce
2-Chlor-5-fluornikotinová kyseliny (připravená způsobem popsaným v EP 0634413 Al) se za použití bezvodého ethanolu a nadbytku thionylchloridu převede na odpovídající ethylester a podrobí obvyklému zpracování. K ethylesteru 2-chlor-5-fluornikotinové kyseliny (5,0 g) ve 250ml nádobě vysušené v sušárně se přidá uhličitan česný (9,60 g), sesamol (4,07 g) a 50 ml bezvodého dioxanu. Reakční směs se míchá přes noc při 100°C, načež se z ní pod proudem dusíku odpaří dioxan. Zbytek se vyjme do 50 ml vody a vodný roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Vysušený zbytek se promyje ethylacetátem (20 ml) a vysuší za • ·
302 vysokého vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,96 9) · XH NMR (CD3OD) δ 8,09-8,04 (m, 2H) , 6,76 (d, J =9 Hz, 1H) , 6,61 (s, 1H), 6,51 (d, J =7, 1H), 5,93 (s, 2H).
MS m/z 278 (M+H)+.
Preparativní postup 7
2-(4-Fluorfenoxy)nikotinová kyselina vzorce 5.0.8
Ethylester 2-chlornikotinové kyseliny, 4-fluorfenol a uhličitan česný se smísí s bezvodém dioxanu. Výsledná suspenze se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. V oddělené nádobě se hydroxid lithný za zahřívání rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se přidá k refluxující směsi. Reakční směs se další 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil dioxan. Ke zbytku se přikape koncentrovaná kyseliny chlorovodíková (do pH 3). Okyselený roztok se extrahuje ethylacetátem. Získá se surový produkt, který se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se přečištěná titulní sloučenina (10,8 g) .
MS m/z 232 (M-H)+
Preparativní postup 8
2-(3-Kyanofenoxy)nikotinová kyselina vzorce 5.0.9 • 9
303
•99 9 «999 • 999999 9 • 9 9 9 «··· 9 99 999 (5.0.9)
Sloučenina vzorce 5.0.9 se připraví podobným jaký je popsán v preparátivním postupu 7, přičemž 4-fluorfenolu použije 3-kyanofenol.
způsobem, se namísto
Preparativní postup 9 terc-Butylester (+)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny vzorce 5.0.10
2-Fluor-4-hydroxybenzonitril (1 g, 7,29 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Vzniklý roztok se 2 hodiny při teplotě místnosti míchá s uhličitanem draselným (1,1 g,
8,0 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá terc-butylester 2-brompropionové kyseliny (1,67 g, 8,0 mmol). Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti, rozloží ve zředěné vodné kyselině chlorovodíkové a extrahuje ethylaceteátem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a naadsorbují na silikagel. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 1,8 g bezbarvého oleje (výtěžek 93 %).
4 4 4 · 4 4
4
4 4 • * · 444444 ··· • 4 · · 4 4 4 4 4
444 4 4444 4 444 • 444444 4 444 4444« • 4 4 4 4444
4444 4 4 4 444 44 4
4
4 4 4 4
4444 4
4444
4 4 4 4 4
304 1H NMR (CDC13) : δ 7.48 (t, 1Η, J=7.5 Hz) , 6.68 (d, 1H, J=9 Hz) ,
6.64 (d, 1H, J=ll Hz), 4.55 (q, 1H, J=7 Hz), 1.58 (d, 3H, J=7 Hz), 1.41 (s, 9H).
Preparativní postup 10 terc-Butylester (+)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny vzorce 5.0.11
terc-Butylester (+)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny (1,77 g, 6,7 mmol) se 30 minut třepe v Parrově nádobě za tlaku vodíku 274,8 kPa za přítomnosti hydroxidu palladnatého na uhlíku (1 g, 30% hmotn. Pd) ve 200 ml bezvodého methanolu. Reakční směs se přefiltruje přes fritu a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Získá se 1,71 g bezbarvého oleje (výtěžek 95 %) .
MS (m/z): 269 (M+, 45), 168 (100).
Preparativní postup 11
Methylester (R)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové vzorce 5.0.12 kyseliny
(5.0.12) • « • · · · · · ·
305
K míchanému roztoku 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu (0,2 g, 1,5 mmol), methyl-(S)-(-)-laktátu (0,14 ml, 1,5 mmol) a trifenylfosfinu (1,15 g, 4,4 mmol) se při teplotě místnosti přikape diethylazodikarboxylát (0,67 ml, 4,4 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté zředí ethylacetátem a postupně promyje zředěným vodným hydroxidem sodným, zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědla. Olej ovitý zbytek se promyje diethyletherem a vyloučená sraženina se odfiltruje. Matečný louh se naadsorbuje na silikagel. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití 20% dichlormethanu v hexanu se získá 0,12 g růžového oleje (výtěžek 36 %).
H NMR (CDC13) : δ 7,51 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J=9 Hz), 6,67 (d, 1H, J=10 Hz), 4,78 (q, 1H, J=7 Hz), 3,77 (s, 3H),
1,64 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparativní postup 12
Methylester (R)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny vzorce 5.0.13
Sloučenina vzorce 5.0.13 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 10, za použití methylesteru (R)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídajícího terc-butylesteru.
·· ···· • »
• ·9·
306
Υ NMR (CDC13) : δ 7,41 (t, 1Η, J=8 Hz), 6,90 (br, 2H), 6,58 (m, 2H), 4,69 (q, 1H, J=7 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,56 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparativní postup 13
Methylester (S)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny vzorce 5.0.14
(5.0.14) ch3
Sloučenina vzorce 5.0.14 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 11, za použití methyl-(R)-(+)-laktátu namísto methyl-(S)-(-)-laktátu.
1H NMR (CDC13) : δ 7,51 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J=9 Hz), 6,67 (d, 1H, J=10 Hz), 4,78 (q, 1H, J=7 Hz), 3,77 (s, 3H),
1,64 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparativní postup 14
Methylester (S)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny vzorce 5.0.15
(5.0.15)
CH3
9 9
999 99 9 9
9
9
9 » 9 9 9
9 9 · • 9999 9 9 ·· ····
99
9
9 9
99 9
9999
307
Sloučenina vzorce 5.0.15 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 12, založeném na preparativním postupu 10, za použití methylesterů (-)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto podpovídající (+) sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ 7,41 (t, 1H, J=8 Hz), 6,90 (br, 2H), 6,58 (m, 2H), 4,69 (q, 1H, J=7 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,56 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparativní postup 15 (R)-2-(4-Kyano-3-fluorfenoxy)propionová kyselina vzorce 5.0.16
K míchanému roztoku methylesterů (R)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy) propionové kyseliny (0,40 g, 1,8 mmol) v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1:1 se při teplotě místnosti přidá hydroxid lithný (5,5 ml 1M vodného roztoku, 5,5 mmol). Výsledný roztok se míchá přes noc. Reakční směs se rozloží ve zředěné vodné kyselině chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se bezbarvý olej (0,37 g, 98 %).
XHNMR (CDCI3) : δ 7,50 (t, 1H, J=7 Hz), 6,69 (m, 2H), 4,81 (q, 1H, J=7 Hz), 1,68 (d, 3H, J=7 Hz).
• * φ • · · • φφφφ • φφ · φ φ φφφ φφφφ φ φφφ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ • φφ Φφφφφφ φφφ • · φ φφφ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφ • φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ · • ΦΦΦ φ φφφφφ φφ «
Ρ r e ρ a terc-Butylester
308 rativní postup 16 (R)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny vzorce 5.0.17
Roztok (R)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny (55 mg, 026 mmol) v suchém toluenu (30 ml)a diterc-butylacetalu N,N-dimethylformamidu (0,25 ml, 1,05 mmol) se 1 hodinu míchá při 90 °C. Reakční směs se naadsorbuje na silikagel. Po přečištění mžikovou chromatografii na sloupci za použití 30%
ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 51 mg
bílé pevné látky (výtěžek XH NMR (CDC13) : δ 7,48 (t, 1H, J=7 Hz), 1,58 (d, 3H, 74 %) .
1H, J=7 J=7 Hz), 6,65 (m, 2H), 4, 9H) . 61 (q,
Hz) , 1,41 (s,
Preparát i V n í post u p 17
Methylester (4-kyano-3-fluorfenoxy)octové kyseliny vzorce
(5.0.18
Sloučenina vzorce 5.0.18 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 9, za použití methyl• ·
9 9
9 9 9
999 9999
99 9 ·· ·»·· • · · • tttt
9 9 9 * 9 99999
9 9
309 esteru bromoctové kyseliny namísto terc-butylesteru brompropionové kyseliny.
MS (m/z) : 209 (M+, 100) .
Preparativní postup 18
Methylester (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny vzorce 5.0.19
(5.0.19)
Sloučenina vzorce 5.0.19 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 10, za použití methylesteru (4-kyano-3-fluorfenoxy)octové kyseliny namísto odpovídajícího terc-butylesteru 2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny.
MS (m/z) : 212 (M+, 100) .
Preparativní postup 19 terc-Butylester (R)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny vzorce 5.0.20
(5.0.20) • 9 9 99 9999 99 9 •99 999 999 • 9 9 9 9 999 9 9 9 9
9999 99 9 9 9 9 9 9999
9 99 9999
9999 9 99 999 »9 · ·· * 99 999· 99 9 •99 999 999
999 9 999· 9 9 9 « * 9999 999 99 999 9999
9 9 9 9 9 9 ·*·· · 99 999 99 «
310
Sloučenina vzorce 5.0.20 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 10, za použití terc-butylesteru (R)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionová kyseliny namísto odpovídajícího terc-butylesteru (±)-2-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propionová kyseliny.
XH NMR (CDC13) : δ 7,17 (t, 1H, J=9 Hz), 6,55 (t, 2H, J=8 Hz), 4,53 (q, 1H, J=7 Hz), 3,78 (s, 2H), 2,57 (br, 2H), 1,52 (d, 3H, J=7 Hz), 1,39 (s, 9H).
Preparativní postup 20
Methylester [4-({[2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny vzorce 5.0.21
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)nikotinová kyselina (0,31 g, 1,1 mmol), methylester (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny (0,46 g, 2,15 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,16 g, 1,2 mmol) a hydrochloridu 1-[3 -(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,2 mmol) se rozpustí ve směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a dichlormethanu v poměru 1 : 1 (40 ml). Vzniklý roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje postupně zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným vodným hydroxidem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným. Produkt se přečistí
-- - ···· ·« · 99· 999 · 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9999 999 9999 9999
9 99 9999 ···· · 9999« 9* 9
9 9« 999« 9« 9 ··· ··· 999 • · · 9 9 999 9 9 9 9 • 9999 9 9 · «9 999 «999
9 9 9 9 9 · •••9 9 99 999 99 ·
311 mžikovou chromatografii na sloupci za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se žlutý olej (0,19 g,
%) .
MS (m/z) : 455 (M++l, 100) .
Preparativní postup 21 terc-Butylester (+)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.22
Sloučenina vzorce 5.0.22 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití terc-butylesteru (±)-2-(4-aminomethy1-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny.
XH NMR (CDC13) : δ 8,58 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,19 (dd, 2H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J=8 Hz), 6,63 (d, 1H, J=2 Hz), 6,55 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,62 (d, 2H, J=5 Hz), 4,51 (q, 1H, J=7 Hz), 1,53 (d, 3H, J=7 Hz), 1,40 (S, 9H).
Preparativní postup 22 • · ♦ ····«· « · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9999 99 9 999 9 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9999 999 99 999 9999
9 9 9 9 9
9 99 999 99 9
312 terc-Butylester (±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyseliny vzorce 5.0.23
Sloučenina vzorce 5.0.23 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 20, za použití 2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a terc-butylesteru (±)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesterů (4-aminomethyl-3-fluor fenoxy)octové kyseliny.
XH NMR (CDC13) : δ 8,62 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,88 (t, 1H, J=5 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,55 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J=6 Hz), 4,52 (q, 1H, J=7 Hz), 1,53 (d, 3H, J=7 Hz), 1,39 (s,
9H) ,
Preparativní postup 23 terc-Butylester (±)-2-[3-fluor-4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin -3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionové kyseliny vzorce
5.0.24
4
4 4 ► 4444 4 r * e » 4 4·
44 44 4 4
444
4 4
4
4 4
I 4444 ·· 4444
4 4 4 4 4
4 44444
313
444
(5.0.24)
Sloučenina vzorce 5.0.24 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití 2-(4-fluorfenoxy)nikotinové kyseliny a terc-butylesteru (±)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny.
MS (m/z) : 484 (M+, 100) .
Preparativní postup 24 terc-Butylester (±)-2-[3-fluor-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionové kyseliny vzorce
5.0.25
(5.0.25)
Sloučenina vzorce 5.0.25 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití 2-(3kyanofenoxy)nikotinové kyseliny a terc-butylesteru (±)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto • A AAA • · ··· · · · « * A AAA A A A A • · A A A A •A AAAA A A A
A A A A A
314 odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny. MS (m/z) : 491 (M+, 100) .
Preparativní postup 25 terc-Butylester (±)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.26
Sloučenina vzorce 5.0.26 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 20, za použití 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluornikotinové kyseliny a terc-butylesteru (±)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy) octové kyseliny.
MS (m/z) : 529 (M+, 100) .
Preparativní postup 26 terc-Butylester (+)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3 -fluorf enoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.27 · 9 • 99 9
4 4 4
4444 44 «
4 4 4
4444 4 «4 444
4444 • 4 • 444
4
4 4 • 4 4 4
4 4444 • 4 4
4
315
9 9 4 9
4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 4
4 4 4
4444 4 44
4444 44 4 • 4 4 4
444 4 444
4 4444494 • 4 4
444 44 4
Sloučenina vzorce 5.0.27 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití 2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a terc-butylesteru (+)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy) octové kyseliny.
MS (m/z): 524 (M+, 100).
Preparativní postup 27 Methylester (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy)pyridin-3
-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.28
Sloučenina vzorce 5.0.28 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití methylesteru (R)-2- (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny
4 • 4 4
4 4
4444 4 «4 4 • 4 4
4 4 4 ··· 4« · 4
4 • 4 4 • 4 w W · • 4 4
4 4
4444 ·
4444 4 ·· »444 • · • 444 ·
• 44
4» ·
4 4
4 4 4
4 «444
4 4 ·
316 «44 namísto odpovídajícího methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny.
MS (m/z): 469 (M++l,20), 455 (M+-14, 100).
Preparativni postup 28
Methylester (S)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.29
Sloučenina vzorce 5.0.29 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivnim postupu 20, za použiti methylesteru (S)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídajícího methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny.
NMR (CDC13) : 8,55 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 8,26 (t, 1H, J=5 Hz),
8,19 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,27 (t, 1H, J=9 Hz), 7,10 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J=8 Hz), 6,55 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 4,68 (q, 1H, J=6 Hz), 4,61 (d, 2H, J=6 Hz), 3,71 (s, 3H), 1,57 (d, 3H, J=7 Hz) .
Preparativni postup 29 terc-Butylester (R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3] oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.30 tt • · • tttttt
• · · ····
317 • · · « · · • tttttttt • · tt·»· · • · · • tt tttttt tt tt · • tttttt • tttt ···· • · • tt ·
Sloučenina vzorce 5.0.30 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití 2-(benzo[2,1,3]oxadiazo- 1-5-yloxy)nikotinové kyseliny a terc-butylesteru (R)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny.
NMR (CDC13) : 8,61 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,86 (t, 1H, J=9 Hz), 7,84 (d, 1H, J=10 Hz), 7,53 (s,
1H), 7,23 (m, 2H), 6,55 (m, 2H), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 4,52 (q, 1H, J=7 Hz), 1,52 (d, 3H, J=7 Hz), 1,38 (s, 9H).
Preparativní postup 30
Methylester (R)-2-[3-fluor-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.31
N
<·· 9···
318
Sloučenina vzorce 5.0.31 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití 2-(3kyanofenoxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (R)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny.
XH NMR (CDC1 3) : δ 8,59 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 8,15 (dd, 1H, J=2,
5 Hz) , 8,00 (t, 1H, J= =5 Hz) , 7,35 (m, 5H), 6,56 (m, 2H), 4,68
(q, 1H, J=7 Hz), 4,62 (d, 2H, J=6 Hz) , 3,71 (s, 3H), 1,57 (d,
3H, J=7 Hz) .
P r e p a r a t i v η í P 0 s t u p 3 1
Methylester (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.32
Sloučenina vzorce 5.0.32 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluornikotinové kyseliny a methylesteru (R)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny.
3Η NMR (CDC13) : δ 8,32 (dd, 1H, J=3, 8 Hz), 8,26 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,28 (t, 1H, J=8 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz), « · • · • · · · • · · • · · · ·
319
6,56 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,68 (q, 1H, J=7 Hz), 4,61 (d, 2H, J=6 Hz), 3,72 (s, 3H), 1,57 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparativní postup 32
Methylester (R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3] thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino)methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny vzorce 5.0.33
Sloučenina vzorce 5.0.33 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20, za použití 2-(benzo [2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (R)-2-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)propionové kyseliny namísto odpovídající 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny a methylesteru (4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)octové kyseliny.
1H NMR (CDC13) : δ 8,62 (dd, 1H J=2, 8 Hz), 8,17 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8,10 (t, 1H, J=5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=l, 10 Hz), 7,74 (d, 1H, J=3 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=2, 9 Hz), 7,30 (t, 1H, J=9 Hz),
7,20 (m, 1H), 6,56 (m, 2H), 4,66 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,56 (d, 3H, J=7 Hz).
• · • · · · • · ···· ·
320
Preparativní postup 33
Ethylester (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionimidové kyseliny vzorce 5.0.34
K míchanému roztoku (R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4 -(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamidu (0,4 g, 0,88 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá triethyloxoniumtetrafluorborát (0,17 g, 0,88 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté naadsorbuje na malé množství silikagelu. Sloupcovou chromatografií za použití 2% methanolu v dichlormethanu se získá 160 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 38 %).
MS (m/z) : 481 (M+, 100) .
Preparativní postup 34 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-[2-fluor-4- (1-thiokarbamoylethoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.0.35
(5.0.35) • · • · • · • · · • ♦··· · > · »· · *
321
Roztok (R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]-5-fluornikotinamidu (1,0 g, 2,12 mmol) a Lawessonova činidla (0,52 g, 1,27 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se naadsorbuje na silikagel a přečistí sloupcovou chromatografii za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 1,01 g žluté pevné látky (výtěžek 98 %).
MS (m/z) : 486 (M+, 100) .
Preparativní postup 35
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2-fluor-4-hydroxybenzyl)nikotinamid vzorce 5.0.36
Roztok hydrochloridu 4-aminomethyl-3-fluorfenolu (4,75 g, 27 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá k míchanému roztoku 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinové kyseliny (14 g, 54 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (7,29 g, 54 mmol), hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (10,37 g, 54 mmol) a triethylaminu (3,76 ml, 27 mmol) v N,N-dimethylformamidu (130 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží ve zředěné vodné kyselině chlorovodíkové a extrahuje diethyletherem a poté ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí postupně zředěným vodným hydroxidem sodným, vodou a vodným chloridem sodným.
······ ··· ·· · . · · · · · • · · . 1 ·.·· · · · · • ···· · : : : · · :
322 • · • ···
Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku. Získá se 12,2 g surového produktu. Tento zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a methanolický roztok se 1 hodinu míchá s 1M hydroxidem lithným (10 ml), aby se hydrolyzoval ester bisacylováného produktu. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou (200 ml). Vodný roztok se hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 12 a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyji 2M uhličitanem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku. Získá se čistý produkt (5,7 g, 14,9 mmol) ve -výtěžku 55 %.
ΧΗ NMR (CDC13) : 8,53 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,16 (dd, 1H, J=2
Hz, 5 Hz), 7,11 (m, 2H), 6, 78 (d, 1H, J=8 Hz) , 6,61 (d, 1H,
J=2 Hz), 6,52 (m, 3H), 5,97 (s , 2H), 4,57 (s, 2H) .
MS (m/z): 383 (M++l, 10).
Preparati v ní p 0 s t u P 3 6
(+)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyanoethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamid vzorce 5.0.37
K míchanému roztoku 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2-fluor-4-hydroxybenzyl)nikotinamidu (5 g, 13,1 mmol), (+/-)-laktonitrilu (0,93 g, 13,1 mmol) a trifenylfosfinu (3,78 g, • 9 ····
323
14,4 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě za míchání přidá diethylazodikarboxylát (2,3 ml, 14,4 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odeženou rozpouštědla. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje zředěným vodným hydroxidem sodným a vodným chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se promyje diethyletherem a vyloučená sraženina se odfiltruje. Matečný louh se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití 35% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 1,5 g bílé pevné látky (výtěžek 26 %).
XH NMR (CDC13) : 8,59 (d, 1H, J=8 Hz), 8,28 (t, 1H, J=6 Hz),
8,21 (dd, 1H, J=2 Hz, 4 Hz), 7,40 (t, 1H, J=8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=5 Hz, 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J=8 Hz), 6,66 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,83 (q, 1H, J=7 Hz), 4,66 (d, 2H, J=6 Hz), 1,76 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparativní postup 37
Methylester (S)-3-(4-kyano-3-fluorfenoxy)-2-methylpropionové kyseliny vzorce 5.0.38
CH3
N~
o—ch, (5.0.38)
K míchanému roztoku 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu (1,0 g, 7,3 mmol), methylesteru (S)-3-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny (0,8 ml, 7,3 mmol) a trifenylfosfinu (2,3 g, 8,8 mmol) se při teplotě místnosti přikape diethylazodikarboxylát (1,4 ml, 8,8 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté zředí ethylacetátem a promyje postupně zředěným vodným hydroxidem sodným, zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem
4 • · »44 4« • 4 4444 *
324 horečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Olejovitý zbytek se promyje diethyletherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a matečný louh se naadsorbuje na silikagel a produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití 40% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 0,14 g žlutého oleje (výtěžek 8 %).
'’Ή NMR (CDC13) : 7,49 (t, 1H, J=8 Hz), 6,73 (d, 1H, J=9 Hz), 6,70 (d, 1H, J=9 Hz), 4,21 (dd, 1H, J=7, 9 Hz), 4,01 (dd, 1H, J=6, 9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, J=7 Hz),
Preparativní postup 38
Hydrochlorid methylesterů (S)-3-(4-aminomethyl-3-fluorfenoxy)-2-methylpropionové kyseliny 5.0.39
QH3
HCI
H2N
o—CH, (5.0.39)
Methylester (S)-3-(4-kyano-3-fluorfenoxy)-2-methylpropionové kyseliny (0,14 g) se 16 hodin třepe v Parrově nádobě za tlaku vodíku 343,5 kPa za přítomnosti hydroxidu palladnatého na uhlíku (0,01 g, 30% hmotn. Pd) v bezvodém methanolu (20 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (0,5 ml). Reakční směs se přefiltruje přes skleněnou fritu a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Získá se 0,18 g bílé pevné látky (výtěžek 95 %).
MS (m/z) : 241 (M+, 100) .
Příklad 1 [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-kařbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octová kyselina vzorce 5.5.1
999 9999 ♦ 9 · • 999·
9 9 • 9
9 9
9999 ·
99··
325
K míchanému roztoku methylesteru [4-({ [2-(benzo [1,3] dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny (0,40 g, 0,88 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (2 ml) se přidá vodný hydroxid lithný (2 ml, 1M, 2 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje dvěma alikvoty ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Tento surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 80 mg bílé krystalické pevné látky (0,18 mmol, výtěžek 21 %) o teplotě tání 180°C.
XH NMR (CD3OD) : δ 8,52 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz) , 8,24 (br, 1H), 8,16
(dd, 1H :, J=2, 5 Hz), 7,29 (t, 1H, J=4 Hz) , 7,09 (dd, 1H, J=5,
8 Hz) , 6,77 (d, 1H, J=8 Hz), 6,55 (m, 3H) , 5,96 (S, 2H), 4,59
(d, 2H, J=6 Hz), 4,52 (s, 2H).
Příklad 2 (+)-2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.2
4
Sloučenina vzorce 5.5.2 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití terc-butylesteru (±) -2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího methylesteru [4-({[2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny.
Teplota tání 136,4 až 138,0°C.
XH NMR (CDC13) : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,30 (t, 1H, J=6 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,30 (t, 1, J=8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 6,60 (s, 2H), 4,74 (q, 1H, J=7 Hz), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 1,63 (d, 3H, J=7 Hz).
Příklad 3 (±)-2-[4-({[2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]-amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.3
(5.5.3
··«·
327 ·· · ·· 999· ·· 9 • · « 9 · 9 9··
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9999 9<9 99 999 <999
9 9 9 9 9 9 ««•9 · 9· 9·· ·· · terc-Butylester (±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyseliny (0,17 g, 0,33 mmol) se 2 hodiny při teplotě místnosti míchá v kyselině mravenčí (5 ml). Kyselina mravenčí se odstraní za sníženého tlaku a produkt se přes noc uchovává ve vysokém vakuu. Získá se bílá pevná látka (0,12 g, výtěžek 80 %).
NMR (CDC13) : δ 8,36 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 8,09(dd, 1H, J=2,
Hz), 8,03 (br, 1H) , 7,75 (d, 1H, J=9 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,13
(m, 2H), 6,50 (m, 2H), 4, 54 (q, 1H, J=7 Hz), 4,49 (d, 1H, J=6
Hz), 1,46 (d, 3H, J=7 Hz) •
MS (m/z) : 452 (M+, 100) .
Příklad 4 (±)-2-[3-Fluor-4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmethyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.4
Sloučenina vzorce 5.5.4 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití terč.butylesteru ( + )-2-[3-fluor-4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího terč -butylesteru (±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny.
·· ···· ·· · • · · · 1 Ϊ . e · 4··· · 444 :· ·: : : ·: : ··:· > 44 444 44 · 328 44 4 ·· 4444 4 4 4 4 4 4 444 44 444 4 4444 444 44 4 4 4 4 4 4444 4 44 444 44 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4444 4 4 44 4
’Ή NMR (CDCI3) : δ 8,58 (d, 1H, J=7 Hz) , 8,26 (s, 1H), 8,16 (d,
1H, J=4 Hz), 7,10 (m, 4H), 6,60 (m , 2H) , 4,72 (q, 1H, J=7 Hz),
4,61 (d, 2H, J=6 Hz), 1,62 (d, 3H, J=7 Hz) .
MS (m/z): 428 (M+ , 100).
P ř i k 1 a d 5
(±)-2-[3-Fluor-4-({ [2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.5
Sloučenina vzorce 5.5.5 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití terc-butylesteru (±)2- [3 -f luor-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího tercbutylesteru (±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny.
JH NMR (CDC13) : δ 8,50(dd, 1H, J=2, 6 Hz), 8,12 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H, J=5,8 Hz), 6,56 (m, 2H), 4,61 (q, 1H, J=7 Hz), 4,57 (d, 2H, J=6 Hz), 1,54 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) : 435 (M+, 100) .
9 9 9 · ♦9 9999 • · ·
9 9
9 · ·
9 9 99999 • · · · ·
9
329
9999
9 9 9 9 9
9999 9 999
99 999 9999
9 9 9 9
99999 99 9
Příklad 6 (±)-2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.6
(5.5.6)
Sloučenina vzorce 5.5.6 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití (±)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyseliny namísto odpovídajícího terc-butylesteru (±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyseliny.
XHNMR (CDC13) : δ 8,31 (dd, 1H, J=3, 8 Hz), 8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,28 (t, 1H, J=9 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J=8 Hz),
6,55 (m, 3H), 5,99 (s, 2H), 4,73 (q, 1H, J=7 Hz), 4,60 (d, 2H, J=6 Hz), 1,62 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 472 (M+, 100).
Příklad 7 (±)-2-[4-({[2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmethyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.7 tttt tttttttt tt 9 9
9 9 99
9 9
9 ·
999 • tt 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9999
?H3 \zOH
O • tt tt·· · tttttt tttttt • tttttttt tt tttttt • · · · ····«·· • tt· · 9
9 999 9 9 9 (5.5.7)
Sloučenina vzorce 5.5.7 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití terc-butylesteru (+)-2- [4-({ [2-(benzo [2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího terc-butylesteru (±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3 -fluorfenoxy] propionové kyseliny.
NMR (CDCls) : δ 8,61 (d, 1H, J=7 Hz), 8,18 (d, 1H, J=5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=10 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d,
1H, J=9 Hz), 7,29 (t, 1H, J=9 Hz) , 6,60 (m, 2H), 4,72 (q, 1H,
J=7 Hz) , 4,63 (d, 2H, J=6 Hz) , 1, 61 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) 468 (M+, 100)
Příklad 8 (R)-2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.8
(5.5.8) • Φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ
φφφφ φ φφφ « φ φ φφφ φφφφ • φ φ φ φφφφφ φφ · φφ φ • · φ • · · • φφφφ • · φφφφ φ φφ φφφφ • · • φφφ φφ •
φ · φφφ φ φφφφ φ · •φ φφφφ ··· φφ ·
331
Sloučenina vzorce 5.5.8 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití methylesteru (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího methylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny.
H NMR (CDC13) : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,31 (t, 1H, J=6 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,30 (t, 1H, J=8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 6,61 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,74 (q, 1H, J=7 Hz), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 1,64 (d, 3H, J=7 Hz) .
Příklad 9 (S)-2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.9
Sloučenina vzorce 5.5.9 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití methylesteru (S)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího methylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny.
JHNMR (CDCI3) : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,31 (t, 1H, J=6
Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,30 (t, 1H, J=8 Hz), 7,12 (dd, • 4 * • · « • · · ·
119 9119 • · ·· · • * · • · · • ···· · • · ·»·· · » · · · · » · 4 » · 4 • · · · ·
332 ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · • 4 ···
1H, J=5, 8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 6,61 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,74 (q, 1H, J=7 Hz), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 1,64 (d, 3H, J=7 Hz).
Příklad 10 (R)-2-[4-({[2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmethyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.10
(5.5.10)
Sloučenina vzorce 5.5.10 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití methylesteru (R)-2-[4- ({ [2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího methylesteru [4-({ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny.
XH NMR (CDC13) : δ 8,36 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 8,09(dd, 1H, J=2, 5
Hz), 8,03 (br, 1H) , 7,75 (d, 1H, J=9 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,13
(m, 2H), 6,50 (m, 2H), 4, 54 (q, 1H, J=7 Hz), 4,49 (d, 2H, J=6
Hz), 1,46 (d, 3H, J=7 Hz) •
MS (m/z): 452 (M+, 100) .
·· « • · · · · ·
Příklad 11 ♦ ·· ······ · · · ··· ··· ··· • · · · <···· · · · · • ······ · ··· ····· • · · · * · · t ···· 0 ····· ·· ♦
333 (R)-2-[3-Fluor-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.11
(5.5.11)
Sloučenina vzorce 5.5.11 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití methylesterů (R)-2-[3-fluor-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího methylesterů [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny.
A NMR (CDC13) : δ 8,50 (dd, 1H, J=2, 6 Hz), 8,12 (dd, 1H, J=2,
Hz), 8,03 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H, J=5, 8 Hz),
6,56 (m, 2H), 4,61 (q, 1H, J=7 Hz), 4,57 (d, 2H, J=6 Hz), 1,54 (d, 3H, J=7 Hz) .
MS (m/z) : 435 (M+, 100) .
Příklad 12 (R)-2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.12
V θ o-J • ·
334
Sloučenina vzorce 5.5.12 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití methylesteru (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]-propionové kyseliny namísto odpovídajícího methylesteru [4-({ [2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny.
Y NMR (CDC13) : δ 8,33 (dd, 2H, J=3,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J=3 Hz), 7,30 (t, 1H, J=8 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz), 6,62 (m, 3H),
6,56 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 6,01 (s, 2H), 4,74 (q, 1H, J=7 Hz), 4,62 (d, 2H, J=6 Hz), 1,65 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) : 472 (M+, 100) .
Příklad 13 (R)-2-[4-({[2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.13
Sloučenina vzorce 5.5.13 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití methylesteru (R)-2-[4-({ [2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídajícího methylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octové kyseliny.
• · A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A
• · · · · · • A A A A A AA • AAA A A A A A A A A A A A A A A A
• « ««« «·««« A A A · A f • A AAA AA · 335 A A AA A A A A A A A A AAA
XH NMR (CDCI3) : δ 8,60 (d, 1H, J =7 Hz) , 8,18 (d, 1H, J =5 Hz)
8,06 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=10 Hz) , 7, 64 (s, 1H), 7, 43 (d,
1H, J=9 Hz), 7,29 (t, 1H, J=9 Hz), 6,60 (m, 2H) , 4,72 (q, 1H,
J=7 Hz), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 1,61 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) 468 (M+, 100)
Příklad 14 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamid vzorce 5.5.14
K míchanému roztoku (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yl°xy)Pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny (0,25 g, 0,55 mmol) v ethylenglykol dimethyletheru (20 ml) se při -10°C přidá N-methylmorfolin (0,06 ml, 0,55 mmol) a poté přikape isobutylchlorformiát (0,071 ml, 0,55 mmol). Zakalený roztok se 10 minut míchá při -10°C. Reakční směsí se 10 minut nechá probublávat amoniakem. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu místnosti, 15 minut míchá a rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku zkoncentruje na bílou pevnou látku. Po mžikové chromatografii na sloupci za použití 1% methanolu v dichlormethanu se získá 0,15 g bílé pevné látky (výtěžek 60 %).
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,57 (d, 1H, J=7 Hz), 8,24 (br, 1H), 8,19 (d,
1H, J=5 Hz), 7,33 (t, 1H, J=9 Hz), 7,10 (m, 1H), 6,80 (d, 1H,
4
4444
336
444444 44
4 4 4 4 4 4
444 4 4444 4 444
4444 4 4 4 4 4 444 4444
4 4 4 4 4 4
4444 4 44 444 44 4
J=8 Hz), 6,58 (m, 3H), 6,25 (br, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,38 (br, 1H), 4,60 (m, 3H), 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 454 (M++l, 100).
Příklad 15 (R)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamid vzorce 5.5.15;
Sloučenina vzorce 5.5.15 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14, za použití (R)-2-[4-({ [2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmethyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídající (R)-2- [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny.
ςΗ NMR (CDCla) : δ 8,61 (dd, 1H, J=2, 7 Hz) , 8,19 (dd,1H, J=2, 5
Hz) , 7,87 (t, 1H, J=9 Hz) , 7,52 (d, 1H, J=2 Hz), 7,33 (s, 1H),
7,25 (t, 1H, J=5 Hz), 6,63 (m, 2H) , 6,26 (br, 1H) , 5,47 (br,
1H) , 4,64 (d, 2H, J=6 Hz) , 4,58 (q, 1H, J=7 Hz), 1,54 (d, 3H,
J=7 Hz).
MS (m/z): 452 (M++l,100).
Příklad 16 (R)-2-(Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamid vzorce 5.5.16 « · · • ♦ · • ♦· · ·
9 9
9 4 4 44
4
4 49
4 99
9
4 9
Sloučenina vzorce 5.5.16 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14, za použití (R)-2-[4-({ [2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídající (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny.
XH NMR (CDC13) : δ 8,63 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 8,19 (dd, 1H, J=2,
Hz), 7,87 (t, 1H, J=9 Hz), 7,52 (d, 1H, J=2 Hz), 7,33 (s,
1H), 7,25 (t, 1H, J=5 Hz), 6,63 (m, 2H), 6,26 (br, 1H), 5,47 (br, 1H), 4,64 (d, 2H, J=6 Hz), 4,57 (q, 1H, J=7 Hz), 1,54 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 468 (M++l, 100).
Příklad (R)-N- [4-(1-Karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl] -2-(3-kyanofenoxy)nikotinamid vzorce 5.5.17
(5.5.17 • ······ 4 4 4 · β 4 · 4 4 4 4
4 4 4 · 4 · · 4 4 4 4 • 444444 · · 4 4 44444
4 44 44·· • ••4 * 44 444 44 4
338
444444 444
444 444
444 4 4444 4 444
4444 444 44 444 444
4 4 4 4 4
4 44444 44 4
Sloučenina vzorce 5.5.17 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14, za použití (R)-2-[3-fluor-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídající (R)-2-[4-({ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmethyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny.
4Η NMR (CDC13) : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 8,16 (dd, 1H, J=2,
Hz), 8,03 (t, 1H, J=9 Hz), 7,38 (m, 4H), 6,63 (m, 2H), 6,27 (br, 1H), 5,48 (br, 1H), 4,59 (m, 3H), 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 435 (M++l, 100).
Příklad 18 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]-5-fluornikotinamid vzorce 5.5.18
Sloučenina vzorce 5.5.18 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14, za použití (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny namísto odpovídající (R)-2- [4- ({ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino)methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny.
4H NMR (CDC13) : δ 8,31 (m, 2H) , 8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,32 (t, 1H, J=8 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz), 6,60 (m, 3H), 6,26 (br, ··
9
9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 • · 9 9 99 9 99 9
9 9 9 9
999 99 9 • β « · · · · · ·
9 9 · 9 · • · Μ· · · 9 9
9 999 99999
9 9 · 9 f ·· ··· ·· 9
339
9-999 • ·· ·
1Η), 6,00 (s, 2Η), 5,35 (br, 1Η), 4,07 (m, 3Η), 1,55 (d, 3Η, J=7 Hz).
MS (m/z)
472 (M++l, 100).
Příklad 19 (±)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.19
(5.5.19)
Roztok (±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyanoethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamidu (1,5 g, 3,5 mmol) v bezvodém toluenu (5 ml) se přemístí do malé tlakové nádoby a přidá se k němu dibutylcínoxid (0,53 g, 2,1 mmol) a trimethylsilylazid (1,7 ml, 21 mmol). Zkumavka se uzavře a umístí pod ochranný kryt. Reakční směs se 15 minut míchá při 55°C, poté zahřeje na 110°C a přes noc míchá. Černá reakční směs se ochladí na 0 až 5°C, tlaková nádoba se otevře a zbytek se vyjme do methanolu. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organický roztok se dvakrát promyje nasyceným vodným uhličitanem sodným. Vodné fáze se spojí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Hnědý olejovitý zbytek se umístí na sloupec silikagelu. Po přečištění sloupcovou chromatografii za použití 5% methanolu v dichlor• · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9
999999 9
9 9 9
9999 9 99 • 9 9 9
999 f 999 * 9 99 9 9 9 9
9 9
999 99 9 • 9 9 « 9 · · · 9 • 9 9 • · » • 9 9 9 • 9 9 9 · 9
340 methanu jako elučního činidla se získá produkt ve formě bílé pevné látky (0,46 g, 28 %).
XH NMR (CDC13) : 8,58 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,43 (t, 1H, J=6 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,13 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J=8 Hz), 6,61 (d, 1H, J=2 Hz), 6,53 (m, 3H), 5,99 (s, 2H), 5,72 (q, 1H, J=7 Hz), 4,57 (d, 2H, J=5 Hz), 1,78 (d, 3H, J=6 Hz) .
MS (m/z): 479 (M++l, 40).
Příklad 20 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.20
Roztok ethylesteru (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionimidové kyseliny (0,16 g, 0,33 mmol) a acetylhydrazidu (24 mg, 0,31 mmol) v n-butanolu (20 ml) se 20 hodin míchá při 80°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozloží v nasycené vodné kyselině štavelové a extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se lepivá žlutá pevná látka (12 mg). Tento zbytek se dále přečistí preparativní chromatografii na tenké v · · *
9
999 9 9
99
99
99 9
341
9 9
9 99
9
9 9 9 9
999 999 9 9
9 vrstvě za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 7 mg požadovaného produkt (výtěžek 4 %). 'HNMR (CDC13) : 8.52 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.42 (s, 1H) , 8.21 (dd, 1H, J=5.0, 1.9 Hz), 7.19 (t, 1H, J=8.3 Hz), 7.11 (m, 1H), 6.77 (m, 4H), 6.00 (s, 2H), 5.48 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.60 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.75 (d, 3H, J=6.7 Hz).
Příklad 21 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-{2-fluor-4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.21
Roztok (R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N- [2-fluor-4-(1-thiokarbamoylethoxy)benzyl]nikotinamidu (0,1 g, 0,21 mmol) v pyridinu (5 ml) se za míchání zahřívá na 70°C a pomocí injekční stříkačky se k němu přidá bezvodý hydrazin (1,5 ml, 50 mmol). Reakční směs se 5 minut míchá při 70°C, poté ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se 1 hodinu uchovává ve vakuu, poté vyjme do čerstvého pyridinu (5 ml). K pyridinovému roztoku se při teplotě místnosti přidá acetylchlorid (0,057 ml, 0,8 mmol). Reakčn ísměs se 2 hodiny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní pyridin a objem směsi se doplňuje N,N-dimethylformamidem (5 ml). Vzniklý roztok se 4 hodiny míchá při 130°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti,
9 · · · 9 9 « 9 • 9 · 9 9 9
999· 9 999 f9 9 999 99999
9 9 · 9 9 «9 999 99 ·
342
999 ··♦··» ·*«· ·· · · 9 9 9 · •99 9 9 · 9 · 9 · 9 9 «999 9 9 9 9 9 <99 999 • 9 9 9 9 9 9 ··· · 99 999 «9 » rozloží vodou (50 ml) a extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují téměř do sucha. Zbytek se umístí na sloupec silikagelu a přečistí sloupcovou chromatografií za použití elučního gradientu 1% methanol v dichlormethanu až 5% methanol v dichlormethanu. Získá se bílá pevná látky (7,6 mg, výtěžek 7 %) .
MS (m/z) : 509 (M+, 20) . [a]D= +24° (CHC13) .
Příklad 22 (+)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.22
Roztok (±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyanoethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamidu (1,5 g, 3,5 mmol) v bezvodém toluenu (5 ml) se přemístí do malé tlakové nádoby a přidá se k němu dibutylcínoxid (0,53 g, 2,1 mmol) a trimethylsilylazid (1,7 ml, 21 mmol). Zkumavka se uzavře a umístí pod ochranný kryt. Reakční směs se 15 minut míchá při 55°C, poté zahřeje na 110°C a přes noc míchá. Černá reakční směs se ochladí na 0 až 5°C, tlaková nádoba se otevře a zbytek se vyjme do methanolu. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organický roztok se dvakrát promyje nasyceným vodným uhličitanem sodným. Vodné fáze se spojí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodí9 9 9
9 9 9
9999· · · • 9 • 9 9 < 9 9 9 9 ·
343 •9 «···«· 99 9 • » ··· 999
9· 9 · 9 9 · 9 999 « 999999 9 99 9 9 9999 • « * 9 9 9 • · « 9 9 · 9 9 99 «.
kovou a extrahují dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Hnědý olejovítý zbytek se umístí na sloupec silikagelu. Po přečištění sloupcovou chromatografií za použití 5% methanolu v dichlor-methanu jako elučního činidla se získá produkt ve formě bílé pevné látky (0,46 g, 28 %).
H NMR (CDC13) : 8.58 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz) , 8.43 (t, 1H, J=6 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.13 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J=8 Hz), 6.61 (d, 1H, J=2 Hz), 6.53 (m, 3H), 5.99 (s, 2H),
5.72 (q, 1H, J=7 Hz), 4.57 (d, 2H, J=5 Hz), 1.78 (d, 3H, J=6 Hz) .
MS (m/z): 479 (M+l, 40).
Příklad 23 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2-fluor-4-(2-hydroxy-l,2-dimethylpropoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.23
K míchanému roztoku methylesteru (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny (0,10 g, 0,213 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při -10°C přidá methylmagnesiumchlorid (3,0 ml, 1,07 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá při 10°C. Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a dalších 16 hodin míchá. Poté se reakční směs rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické ·· 999 9
9
9 99
9 4 « · 4 « · « »»· *
9
9 9
9 9 9
999 99999
9 9 9
9 ♦
344 ·-·♦ 9
9 vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují na opakní bílý olej. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 40 mg bílého prášku (výtěžek 40 %).
XH NMR (CDC13) : 8.60 (d, 1H, J=7.4 Hz), 8.25 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H, J=4.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J=8.3 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=5.0,
7.9 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.67 (m, 4H), 6.00 (s, 2H), 4.64 (d, 2H, J=4.6 Hz), 4.12 (g, 1H, J=6.2 Hz), 1.25 (s, 6H), 1.22 (d, 3H, J=6.2 Hz) .
MS (m/z) : 467 (M~, 100) .
Příklad 24 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-[2-fluor-4-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.24
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 23, za použití methylesteru (R)-2-[4-({ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyseliny.
NMR (CDCI3) : 8,33 (dd, 1H, J=8,3, 3,3 Hz), 8,30 (s, 1H) ,
8,03 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,30 (t, 1H, J=8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,62 (m, 4H), 6,01 (s, 2H), 4,63 (d, 2H, J=5,8 Hz), 4,12 (q, 1H, J=6,2 Hz), 1,25 (s, 6H), 1,22 (d, 3H, J=6.2 Hz). MS (m/z): 487 (M+100).
• · • · · · • · · · · * · · tttt· • tttt tt tttttttt • ······ « • · · · • tttttt tt ·· tttttt tttt · • · · • tttttt • tt · · · · · tttttt
345 • tt · ·· tttttttt »· •tttt tttttt tttt • tttt tt ···· · · • tttttttt · ♦ · tttt «·« tt tttttttt · ···· * ·· ··· tttt
Příklad 25 (S)-3-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.25
2-(Benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotinová kyselina (0,168 g, 0,65 mmol), hydrochlorid methylesteru (S)-3-(4-aminomethyl-3-fluor fenoxy)-2-methylpropionové kyseliny (0,18 g,
0,65 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,097 g, 0,72 mmol), hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (0,138 g, 0,72 mmol) a triethylamin se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (6 ml). Vzniklý roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, postupně promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným vodným hydroxidem sodným a vodným chloridem sodným a vysuší síranem sodným. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Zbytek se vyjme do tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (2 ml) a vodného hydroxidu lithného (2 ml, 1M, 2 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje dvěma alikvoty ethylacetátu. Organické vrstvy se shromáždí, promyjí vodným chloridem
9
9 9
9 9
9999
9 • · 99 9 9
9
9 99 ·· ···· • 9
9 • · · • · · · • 99999
9 9
346
9 ·
9 9 9
9 9 ·
999999 9
9 9 9
9999 9 99
9
9 9 • 9 9 9 · *♦· ···« • 9 9 • 99 9 9 9 sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se bílá pevná látka (0,12 g, výtěžek 39 %).
A NMR (CDC13) : 8,60 (d, 1H, J=8 Hz), 8,20 (m, 2H), 7,30 (t,
1H, J=8 Hz), 7,11 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 6,62 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 4,13 (dd, 1H, J=7, 9 Hz), 3,93 (dd, 1H, J=6, 9 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 1,26 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) : 469 (MH+, 100) .
Příklad 26
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-[2-fluor-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.26
K míchanému roztoku 100 mg (0,25 mmol) 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-(2-fluor-4-hydroxybenzyl)-nikotinamidu [připraveného podle příkladu 35 za použití 2-chlor-5-fluornikotinové kyseliny (EP 0634413 Al)], 10 ml dimethylformamidu a 175 mg (1,25 mmol) uhličitanu draselného se přidá dimethylformamidový roztok (5 ml) obsahující 82 mg (0,5 mmol) hydrochloridu 2-chlormethylpyridinu (Aldrich) a 1 ekvivalent triethylaminu. Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti, poté nalije do ledové vody (200 ml) a vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje chladnou vodou a vysuší za vakua. Získá se požadovaný produkt.
MS (m/z) : 492 (M+, 100) .
44 · 44 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 44 4444 • 4 4 4 4 4
444 · 4444 4 4444 444 44 4 4 4 4 4 44444 347 444 4 44*· ♦ 4444*· 4 · »
4444 4 44 444 4 4 • »··· · »4 444
1H-NMR (CDCI3) 1: 8,58 (d, 1H, J=5 Hz) , 8,32 (dd, 1H, J=4,9 Hz),
8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,71 (dt, 1H, J=2,10 Hz), 7,47 (d, 1H,
J=2 Hz), 7,26 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz ), 6,71 (m, 3H),
6,62 (d, 1H, J=3 Hz), 6,56 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 6,00 (s, 2H),
4 ♦ 4 4 • 4 4 4 »♦· 4444 • 4
5,2 (s, 2H), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz).
Příklad 27
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-[2-fluor-4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.27
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 26, za použití hydrochloridu 4-chlormethylpyridinu (Aldrich).
MS (m/z): 492 (M+, 100).
1H-NMR (CDC13) : 8,38 (m, 2H) , 8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,74 (m,
1H), 7,26 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz), 6,71 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J=3 Hz), 6,56 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 6,00 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz).
Příklad 28
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluro-N-[2-fluor-4-(pyridin-3-ylmethoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.28 ···· • φ φ ·
348 •φ φφφφ φφφ ► φφφφ φ · φφφ ► φφφφ « · φ φ · φφφ φφ φ φ φ « φ φφφ φφφ φφφφ • φ
(5.5.28)
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 26, za použití hydrochloridu 4chlormethyl-pyridinu (Aldrich).
MS (m/z): 492 (M+, 100).
1H-NMR (CDC13) : 8,81 (s, 1H) , 8,64 (d, 1H, J=5 Hz), 8,35 (m,
2H) , 8,02 (d, 1H, J=3 Hz) , 7,71 (dt, 1H, J=2,10 Hz), 7,47 (d,
1H, J=2 Hz), 7,26 (m, 1H) , 6, 80 (d, 1H, J=8 Hz), 6,71 (m, 3H),
6,62 (d, 1H, J=3 Hz) , 6,56 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 6,00 (S, 2H),
5,2 (S, 2H) , 4,63 (d, 2H, J=6 Hz ) ·
φφ φ

Claims (9)

1.3.11, 1.3.12 a 1.3.15 \
)R (1.3.1)
Ó—f—R‘ 20
24/
V N V, / N-O (1.3.11)
A \\ / N-S
24/ (1.3.12) (O)
N-N
Z R23 (1.3.15) kde R20, R21, R23 a R24 mají význam uvedený v nároku 1.
(1.5.38) (1.5.43) (1.5.44) (1.5.48) (1-5.46)
99 ·
9 9 9
999 9999
9 9999 · ·*·♦ ···· ·♦·
9 9999
9 ·
364
F
-O ty /
CH,
T>
h3c kde * označuje místo připojení každé z uvedených skupin parciálního vzorce 1.0.5, které odpovídají parciálním vzorcům 1.5.1 až 1.5.54, ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0.
1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,2,5-thiadiazolyl-; 1,3,4-thiadiazolyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thíazolyl-; isothiazolyl-; pyrrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimídyl-; glutarimidyl-; pyrrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2--pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridyi-; pyrimidinyl-; pyrazinyl- a pyridazinylskupiny; a
--(1) fenyl-; tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; l,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-; l,2,4-oxadiazol-5-yl-;
--(1) -H;
(1.1.3) r16 r17 r16 r17 λ χ » χ
I * R * OH Z Y' * (1.1.5) (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.4) (1.1.9) • · · · · · «
358 kde * označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce (1.1.1) až (1.1.9) ke zbývající části obecného vzorce (1.0.0);
--q představuje číslo 1, 2 nebo 3, přičemž když q představuje číslo 2, potom R9 alespoň v jednom případě představuje -H, a když q představuje číslo 3, potom R9 alespoň ve dvou případech představuje -H;
--v představuje číslo 0 nebo 1;
---W3 představuje zbytek vzorce -O-; -N(R9)-, kde R9 má dále uvedený význam; nebo -0C(=0)-;
--R7 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z
(1.1.2)
O o
Jk A * N
Ř9 l ř:
(1.3.10) •4 4444
1. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 kde
-j představuje číslo 0 nebo 1; přičemž když j představuje číslo 0, potom n musí představovat číslo 2;
-k představuje číslo 0 nebo 1;
-m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
-n představuje číslo 1 nebo 2;
-W1 a W2 představuje skupinu -O-; -S(=O)t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo skupinu -N(R3)-, kde R3 má dále uvedený význam;
-Y představuje skupinu =C(R1a)-/ kde R1a má dále uvedený význam; nebo - [N=>(0) jd -, kde k představuje číslo 0 nebo 1;
kde
A A
AAA » A A A A
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9
9 9 9 9
99 9 9 9 99
AA AAA· ♦ ·
9 9 9
999 9 999
999 9 9999
9 9 9 9
999 99 9
350 ·· AAA· AA A • · · A A · • · AAA « · « A • · ♦ 9 AAA AAAA
9 9 9 9 9
99 999 AA A
--R1a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CN; -NO2; - (Cx-Cj alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluorované (Ci-C3) alkylskupiny; fluorované (Ci-C3) alkoxyskupiny; -OR16 a -C (=0) NR22aR22b; kde
---R22a a R22b představuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3;
-CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH (CH3) CH2CH3 ; -CH2CH(CH3) 2; -C(CH3)3; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu nebo cyklopentylskupinu;
-RA a RB představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -CF3; - (Ci-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny a benzylskupiny; přičemž každý z cykloalkylových, fenylových a benzylových zbytků je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R10;
kde
--R10 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenylskupiny; pyridylskupiny; -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR16; -N02, -CN; -C(=O)OR16; -0-C(=0)R16;
-C (=O)NR16R17; -O-C (=0) NR16R17; -NR16R17; -NR16C(=O)R17;
-NR16C (=0) OR17; -NR16S(=O)2R17 a -S (=0) 2NR16R17; přičemž fenylskupina nebo pyridylskupina je substituována 0 až 3 zbytky R11;
kde
---R11 představuje -F; -Cl; -CF3; -CN; -N02; -OH; - (Cx-C3) alkoxyskupinu; - (Ci-C3) alkylskupinu; nebo -NR16R17;
9 9 »
9 9 9 • 9 · 9
9 999 99999
9 9 9 9 9
999 99 9
99 9999 • · • 9 99
351
9 9 9 9 9
I 9999 9
9 9 9 9
9 9 9
99 **9
99 ·
9 9 9
9 9 9 9
9999999 9 9
9 9 *
----R16 a R17 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; - (Ci-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupiny; - (C3-C6) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; přičemž každá z uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových skupin je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CF3, -CN a - (Ci-C3) alkylskupiny;
nebo
-Ra a Rb jsou brány dohromady, ale jen v případě, že m představuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zbytku vzorce 1.2.0 *
kde r(H2C) ýTO, XA (1.2.0)
--ras představuje každý nezávisle číslo součet r+s je alespoň 1, ale nejvýše
0 až 4, přičemž 5;
a
--XA je zvolen ze souboru sestávajícího z -CH2-, -CHÍR11)- a C(Ri:l)2-z kde R11 je při každém svém výskytu volen nezávisle a má výše uvedený význam; -NR15-, kde R15 má dále uvedený význam: -0-; a -S(=0)t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a spirocyklický zbytek parciálního vzorce (1.2.0) je substituován na kterémkoliv jednom či více ze svých atomů φφ Φ·Φ· • φ φφφφ φφ φφφφ • φ φφφφ φφ φ φφφ φ φ · φ φ φ φφφφφφ φ • φφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφφ • φ φ φφ φ φφ φ
352 φφ · φφφ · φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφ φ φ φ • φφφ φ · φφφφφφφ • · φ φ φ « uhlíku, které nejsou součástí zbytku XA, 0 až 3 substituenty R14, kde R14 má dále uvedený význam; na svém atomu dusíku 0 nebo 1 substituentem R15, kde R15 má dále uvedený význam, a na svém atomu síry 0 nebo 2 atomy kyslíku;
-Rc a Rd mají stejný význam jako RA a RB s tím rozdílem, že jeden z nich musí představovat -H, a jsou voleny nezávisle na sobě i na RA a RB;
-R1 a R2, které se mohou jednotlivě nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kruzích zahrnujících význam zbytku J2, jak je definován dále, přičemž R1 a R2 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CN; -N02; - (Ci-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluorované (Ci-C3) alkylskupiny; -OR16; a -C (=0)NR22aR22b; kde R16, R22a a R22b mají výše uvedený význam;
-R3 představuje -H; - (Ci-C3) alkylskupinu; fenylskupinu;
benzyl skup inu; nebo skupinu -OR16, kde R16 má výše uvedený význam;
-R4, R5 a R6, které se mohou jednotlivě nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kruzích zahrnujících význam zbytku J1, jak je definován dále, přičemž každý z R4, R5 a R6 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
-(a) -H; -F; -Cl; - (C2-C4) alkynylskupiny; -R16; -OR16; -S(=O)PR16; -C(=O)R16; -C(=O)OR16; -OC(=O)R16; -CN; -N02 ;
-C (=0) NR16R17 ; -OC (=0) NR16R17; -NR22aC (=0) NR16R17; -NR22aC (=NR12) NR16R17 ; -NR22aC (=NCN) NR16R17; -NR22aC (=N-N02) NR16R17 ;
-C (=NR22a) NR16R17; -CH2C(=NR22a)NR16R17; -OC(=NR22a)NR16R17;
-OC (=N-N02)NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; -NR22aC (=0) R16;
·· 9 ·* 9999 99 9 • · · 9·· 9·· • 9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 99 9999 »··9 9 9« »99 99 9 ·· 99··
353
99 ·
9 9
9 9 9 • 9999
9 9
999 9
9 9 9 999 9999
9 9 ·· 9
-NR22aC (=0) OR16; =NOR16; -NR22aS (=0) PR17 -S (=0) PNR16R17; a -CH2C (=NR22a) NR1SR17;
kde
--p představuje číslo 0, 1 nebo 2; a R22a, R16 a R17 mají výše uvedený význam;
- (b) - (Ci-C4) alkylskupiny a - (C1-C4) alkoxyskupiny v případě, že jeden nebo více z R4, R5 a R6 představuje skupinu -OR16 uvedenou výše v odstavci (a) a R16 představuje -(C1-C4) alkylskupinu; přičemž alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty -F nebo -Cl; nebo 0 nebo 1 substituentem zvoleným z (Ci-C2) alkoxykarbonylskupiny; (Ci-C2) alkylkarbonylskupiny a (Ci -C2) alkylkarbonyloxyskupiny;
-(c) arylového nebo heterocyklylového zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího z fenyl-; benzyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; oxetanyl-; thienyl-; tetrahydrothienyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; oxazolidinyl-,· isoxazolyl-; isoxazolidinyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; isothiazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl, imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyridinyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-, parathiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl -; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; a purinyl·· ·
9999 · 9 skupiny; přičemž arylový a heteroarylový zbytek je každý nezávisle substituován 0 až 2 substituenty R14;
·· 9 99 ···· 99 · ··· 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 999 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 99 9999
9999 9 99 999 99 9
99 ···· • ·
9 9 99
354
99 9
9 9 9
9 9 9 9
999 »999 9 9
99 » kde
--R14 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z
-(Ci-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkyl skupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; přičemž tato alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- a chinolylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 substituenty -F, -Cl, -CH3, -OR16, -NO2, -CN nebo -NR16R17; a R14 dále sestává z -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0) ; -OR16; -N02; -CN; -C(=O)OR16; -O-C(=O)R16; -C (=0) NR16R17 ;
-0-C (=0) NR16R17; -NR16R17; -NR1SC (=0) R17; -NR16C (=0) OR17;
-NR16S (=O)2R17; nebo -S (=0) 2NR16R17; kde R16 a R17 mají výše uvedený význam;
a dále kde
---R15 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -NR16R17; -C(=0)R16; -OR16; - (Cx-C4) alkyl-OR16; -C(=O)OR16; - (Ci-C2) alkyl-C (=0) OR16; -C (=0)NR16R17 ; - (Ci-C4) alkylskupiny; -(C2-C4) alkenylskupiny; - (CH2) u-(C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; přičemž alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- nebo chinolylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R12; kde R16 a R17 mají výše uvedený význam; a kde
----R12 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R18; -OR16; -CN; -C (=0) NR18R19;
tt· tttttttt tt · ·
355 • tt tt tttt tt·· ··· • tttt tttt tttttt · · « · • tttttttt tttttt tttt tttttt tttttttt • tttttt tttt tttt · tttt tttttt tttt ·
-NR18R19; -NR1SC (=0) R19; -NR18C (=0) OR19; -NR18S(=O)pR19;
-S (=O)PNR18R19, kde p představuje číslo 1 nebo 2; -(Ci-C4) alkylskupiny a - (Ci-C4) alkoxyskupiny v případě, že R12 má význam skupiny -OR16 uvedený výše a R16 představuje - (Cx-C4) alkylskupinu; přičemž uvedená alkylová a alkoxylová skupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -F; -Cl;
- (Ci-C2) alkoxykarbonylskupiny; - (Cz-C2) alkylkarbonylskupiny a - (C!-C2) alkylkarbonyloxyskupiny; kde R16 má výše uvedený význam; a kde
R18 a R19 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z -H; - (Ci-C4) alkylskupiny a fenylskupiny; přičemž alkylskupina a fenylskupina je substituována 0 až 3 substituenty -F; nebo -Cl;
nebo v případě, že J1 představuje fenylskupinu,
- (d) R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku, kterým je člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce (1.3.1) až (1 .3.15) :
2-[5-({[2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy)pyridin-3-kařbonyl]amino}methyl)thiofen-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.114;
a (±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[l-methyl-2-oxo-2-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.115.
(±)-2-(3-methoxyfenoxy)-N-4-[1-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.113;
(±)-2-[3-fluor-4-({ [2-(3-nitrofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.94;
(+)-N-{2-fluor-4-[1-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]benzyl}-2-(3-nitrofenoxy)nikotinamid vzorce 5.5.95;
(+)-N-{2-fluor-4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}-2-(3-nitrofenoxy)nikotinamid vzorce 5.5.96;
2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.88;
2-[3-fluor-4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.87;
2-[4-({[2-(benzo[1,3] dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.86;
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.85;
2- [4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.84;
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.83;
(±)-2-[5-(l-{[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}ethyl)pyridin-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.82;
2- [2-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)thiazol-5-yloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.81;
[2-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)oxazol-5-yloxy]octová kyselina vzorce 5.5.80;
• 444 • · 4 · • 4
44 4 4 4
379 » 4 4 ř 4 4 4
444 4441
(±)-2-[6-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)pyridin-3-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.79;
2- [5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-7-fluorbicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.77;
(R)-2-[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)furan-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.78;
2-[3-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklopent-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.75;
2- [8 - ({ [2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]okt-5-en-2-yloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.73;
(R)-2-[3-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[3,2,1]okt-8-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.74;
2-[5-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.70;
(R)-2-[5-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.71;
2-[5-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.69;
(±)-2-[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.67;
(R)-2-[5-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.68;
2-methyl-2 -[4 -({[2 -(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.65;
2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.64;
2-[4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.63;
·· ····
377 • · · 9 9 9 • · fr · · · · ·
9 999999 9 • · · »
9999 9 9 9 999
2- [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.62;
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.61;
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.60;
(+)-2-[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.53;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.54;
• · · · • ·
376 ·· · ···· (R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3 -karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.55;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.56;
(R)-2-[4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.57;
(R)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.58;
(R)-2-[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmethyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.59;
(±)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.52;
(±)-2- [4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.51;
(±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.50;
(+)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.49;
• · · · • · (+)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.35;
374 (±)-2-[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.36;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3 -karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.37;
(R)-2-[4-({[2 -(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3 -karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.38;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.39;
(R)-2-[4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.40;
(R)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.41;
(R)-2-[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.42;
(+)-2-[4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.34;
( + )-2- [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.33;
(±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.32;
(+)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]propionová kyselina vzorce 5.5.31;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-[2-fluor-4-(pyridin-3-ylmethoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.28;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-[2-fluor-4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.27;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-[2-fluor-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.26;
(±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]benzyl{nikotinamid vzorce 5.5.22;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2-fluor-4-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.23;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-[2-fluor-4-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropoxy)benzyl]nikotinamid vzorce 5.5.24;
373 • ···· · ··· • · · · «······ • · · · · ····» ·· # (S)-3-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.25;
(±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.19;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.20;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-{2-fluor-4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl{nikotinamid vzorce 5.5.21;
(±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.7;
(R) -2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.8;
(S) -2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.9;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}-methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.10;
(R)-2-[3-fluoro-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.11;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.12;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.13;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamid vzorce 5.5.14;
• 4
372 • · · · · · · ···· ·· ·*·· • · • ··· • · • · ··· ·· • · • · · • ·*·· • · «
(R)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy) -2- f luorbenzyl] nikotinamid vzorce 5.5.15;
(R)-2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy) -2 - f luorbenzyl] nikotinamid vzorce 5.5.16;
(R)-N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]-2-(3-kyanofenoxy)nikotinamid vzorce 5.5.17;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoylethoxy)-2-fluorbenzyl]-5-fluornikotinamid vzorce 5.5.18;
(±)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.6;
(+)-2-[3-fluor-4-({[2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionové kyselina vzorce 5.5.4;
»9 ···» • ·
9 9 9
9 9 9 9 • 9 » 9 ·
9 9999 9 ·
371 ··9 ···9 (±)-2-[3-fluor-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.5;
(±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyselina vzorce 5.5.3;
(+)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]propionové kyselina vzorce 5.5.2;
(2.5.39) φφ φ • · · φ ΦΦ·1 φ φ φφφφ φ ★ * • φ ···· φ · φ φφφ
ΦΦ φ φ φ φ φφφ (2.5.44) (2.5.41) (2.5.42) (2.5.49) (2.5.50) (2.5.47)
F (2.5.48)
(2.5.38) *
★ (2.5.37) *
(2.5.17) (2.5.18) (2.5.19) * /κ * (2.5.20) Cr' -Cr N XX (2.5.21) (2.5.22) (2.5.23) (2.5.24) Τλ χχ. xx ★ (2.5.25) (2.5.26) (2.5.27) (2.5.28) 'XX. I ch3 ‘v/vx Sr H (2.5.29) (2.5.30) (2.5.31) (2.5.32)
(2.0.57) (2.0.54) (2.0.55) (2.0.56) *
ch3 (2.0.60)
44 4444 ► · * • · ··· • ·
(2.0.50) *
(2.0.49) *
(2.0.40) (2.0.44) (2.0.48) // *
(2.0.5)
Cl (2.0.6) (2.0.3)
O (2-0.7) tt (2.0.8) • 9 9
9 · 9
9 9999
9 9
9 9 9 9 9 • · · · · 9 ·· ···· • · » · · ·· • 9 9 » · · » 9 9 · • 9 999·
365
99 9999 99 ·
9 9 9 9 9 9
9 9999 9 999
9 9 99 9999··
9·· 9·
99 999 ·· ·
CF, (2.0.10) (2.0.12) (2.0.14) (2.0.17)
Cl
N Η (2.0.21) (2.0.25)
Cl (2.0.29) (2.0.19) (2,0.16) (2.0.18) (2.0.22) yr, (2.0.26) (2.0.20)
-O (2.0.23) (2.0.24)
NH, iN (2.0.28) *
A y
H3C^OH3 (2.0.32)
-S (2.0.27)
ΝγΝ ch3 (2.0.31)
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde pravostranně zakončení když m představuje číslo 1, odpovídá parciálnímu vzorci 1.0.5 (1.0.5) kde * označuje místo připojení skupiny parciálního vzorce 1.0.5 ke zbývající části molekuly obecného vzorce 1.0.0, kde každý z RA a RB představuje -H, nebo jeden z RA a RB představuje -H a druhý představuje -CH3, nebo každý z RA a RB představuje -CH3, nebo RA a RB jsou brány dohromady za vzniku spirocyklické cyklopropyl skupiny nebo spirocyklické cyklobutyl skupiny ,· R1 představuje -H, -OCH3 nebo 2'-F; R2 představuje -H; a zbytky J2 a D jsou zvoleny tak, že skupina parciálního vzorce 1.0.5 je členem zvoleným ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.5.1 až 1.5.54 uvedených dále. V případě, že J2 představuje fenylskupinu, je umístění polohy 2' zřejmé z parciálního vzorce 1.5.1 (1.5.10) (1.5.11) (1.5.12) • · · ·
9 ·
9 9» • 9 9 99
9··
9 9»9» ·· 99»
362 (1.5.13) (1.5.14) (1.5.15) (1.5.28) (1.5.29) ' (1-5-30) (1.5.31) (1·5·32) (1.5.33) *Α5Κ_χ h3c ° (1.5.34) ·α3^°μ°η ο
--(2) indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-1-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; lH-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl, benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl, 1,8-naftyridinyl, chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny;
přičemž kterýkoliv zbytek uvedený výše v odstavci (1) nebo (2) je popřípadě substituován (i) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku popřípadě substituentem R14, kde R14 má výše uvedený význam; (ii) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů dusíku, které nepředstavují místo připojení tohoto zbytku, popřípadě substituentem R15, kde R15 má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem; a (iii) na kterémkoliv svém ·· ···· • ·
9 9
9 · atomu síry, který nepředstavuje místo připojení tohoto zbytku, 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku;
360
--R9 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H;
- (Ci-CJ alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny; -C(=O)OR16; -C(=O)R16; -OR16; - (Ci-C2) alkyl-OR16 a - (Cx-C2) alkyl-C(=O)OR16; kde R16 má výše uvedený význam; a
D je dále zvolen ze souboru sestávajícího ze
- (b) zbytku zahrnujícího člen zvolený ze souboru sestávajícího z -O-P(=O)(OH)2 (zbytku kyseliny fosforečné); -PH(=O)OH (zbytku kyseliny fosfinové); -P(=O)(OH)2 (zbytku kyseliny fosfonové); - [P (=0) (OH)-O (Ci~C4) alkyl] (alkylfosfonoskupiny); -P(=0)(OH)-0(Ci -C4)alkyl) (alkylfosfinylskupiny); -P(=0)(OH)NH2 (fosforamidoskupiny); -P(=O)(OH)NH (Cx-C4) alkyl a -P (=0) (OH) NHR25 (substituované fosforamidoskupiny); -0-S(=0)20H (zbytku kyseliny sírové); -S(=O)2OH (zbytku sulfonové kyseliny); -S(=O)2NHR26 a -NHS(=O)2R26 (sulfonamidoskupiny) , kde R26 představuje -CH3, -CF3 nebo o-toluylskupinu; a acylsulfonamidoskupiny zvolené ze souboru sestávajícího z -C (=0)NHS (=0) 2R25;
-C(=0)NHS (=0) 2NH2; -C (=0) NHS (=0) 2 (0χ-04) alkyl; -C(=0)NHS(=0) 2NH (Ci-C4) alkyl; -C (=0) NHS (=0) 2N [ (Ci-C4) alkyl] 2 ;
-S (=O)2NHC(=O) (C!-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) NH2; -S(=0)2NHC(=0)NH(Ci-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) N [ (Cx-C4) alkyl] 2;
-S (=0) 2NHC (=0) R25; -S(=0)2NHCN; -S (=0) 2NHC (=S) NH2 ;
-S (=O)2NHC(=S)NH(Ci-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=S)N [ (Cx-C4) alkyl] 2; a -S (=0) 2NHS (=0) 2R25;
kde
--R25 představuje -H; - (Ci-C4) alkylskupinu; fenylskupinu; nebo -OR18, kde R18 má výše uvedený význam;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• ·
361
--(2) - (Ci-C6) alkylskupiny; - (C2-C6) alkenylskupiny a - (C2-C6) alkynylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R10, kde R10 má výše uvedený význam;
3. Sloučeniny podle nároku 1, kde J1 a substituenty R3 4, R5 a R6 jsou zvoleny tak, že levostranné zakončení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 představuje člen zvolený ze souboru zbytků parciálních vzorců 2.0.1 až 2.0.72 (2.0.1) (2.0.2) *
F ZN
A ★ .
--(3) - (CH2)u-(C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2; a (C3-C7) cykloalkylová část je substituována 0 až 3 substituenty R10, kde R10 má výše uvedený význam; a
4 4 4 4 44 444 44 · (S)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(2-karbamoylpropoxy)-2-fluorbenzyl]nikotinamid vzorce 5.5.111;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluor-N-{2-fluor-4-[1-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.112;
4 4 4 4 4 4 4
4 4444 444 4 * 444 »444
4 44
382 • 4 4 ··♦··· 44 · • 4 444 ··· • 4 4 4 4 4·· » 4 4 ·
4 4 • 444
•4 4···
[4-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.99;
(R)-2-[4-({[2-(3-methoxyfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.100;
Α· ···· • 9 »9 9 4 (R)-2-[3-fluor-4-({ [2-(3-methoxyfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}-methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.101;
• 9 • · A • 9999 • ·
381
Α· A • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999
9 9999 99 A • AAA •AAA · AA AAA (R)-2-[3-fluor-4-({[5-fluor-2-(3-methoxyfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.102;
(R)-2-[4-({[2-(3-nitrofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.103;
(R)-2-[4-({[2-(3-chlor-4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.104;
(R)-2-[4-({[2-(3,4-difluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.105;
(R)-2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.106;
(R) -2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)fenoxy]propionová kyselina vzorce 5.5.107;
(S)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[1-(lH-tetrazol -5-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.108;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluor-4-[1-(lH-tetrazol -5-yl)ethoxy]benzyl}nikotinamid vzorce 5.5.109;
(R)-3-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]-2-methylpropionová kyselina vzorce 5.5.110;
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.98;
[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino)methyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.97;
[4-({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.89;
• 9 9
9 · 9
9 9 9 9
999 9999
9 999 (±)-2-(3-kyanofenoxy)-N-{4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]cyklohexylmethyl}nikotinamid vzorce 5.5.90;
·· 9999
9 9 «
9 · « • 9 9 ·
9 9 · · · e
9 9»
99 »
380
9 9 9 9« • 9 9 9 (+)-2-(3-kyanofenoxy)-N-{4-[1-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]cyklohexylmethyl}nikotinamid vzorce 5.5.91;
(+)-N-{2-fluor-4-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]benzyl}-2-(3-methoxyfenoxy)nikotinamid vzorce 5.5.92;
N- [2-fluor-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-2-(3-methoxyfenoxy) nikotinamid vzorce 5.5.93;
[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.48;
[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.47;
[4-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.46;
[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.44;
• · • tttttt tttt • tt • tttt «
« • tttt
375 • · · tt·· ··· • tttt tt tttttttt · tttttt • tttttttt tttttt tttt tttttt ···· • tttttttt · · • tttttt · tttt··· ·· · [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.45;
[4-({[2-(benzo[2,l,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.43;
[4-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.30;
[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorce 5.5.29;
4 4 4 4 4 4 4
4444 4 44444 44 4
N-0 \\ ,N N-S ^N-CHa N-s' H N-S H A^NH \ / N-0 H (2.1.1) (2.1.4) (2.1.5) (2.1.6) (2.1.11) z^N-CH3 N—S h3c \ ,NH N-S h3cz N-N r 'h (0) ATAhHO) \\ / N-N (0) CHa *·(0) \\ / N-Nx / O-CH3 (0) u 3 (2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20)
přičemž přerušovaná čára v parciálních vzorcích 2.1.18, 2.1.19 a 2.1.20 označuje dvojnou vazbu, pokud k odpovídajícímu dusíkovému atomu není připojen žádný atom kyslíku, a označuje jednoduchou vazbu, pokud k odpovídajícímu dusíkovému atomu je připojen atom kyslíku.
4 4 4 4 « • 44»· • 4 ···· ► * * I 4 ··· ·· · • · » • · · · « 4 ·· » · • 4 · • 4 ‘
370 • 44 444 444
444 4 ···· 4 444 • ···· 4 4 4 44 444 4444
4. Sloučeniny podle nároku 1, kde J2 a substituenty R1 a R2 jsou zvoleny tak, že pravostranně zakončení sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 2.5.1 až 2.5.50 (2.5.9) (2.5.10) (2.5.11) (2.5.12)
4 4 4 • ···· 4 · (2.0.61) (2.0.69) (2.0.70) (2.0.71) (2.0.72)
4 4 4 4 4 ★ *
ťr H3C-fApi |A-CH3 N H (2.0.33) * (2.0.34) (2.0.35) ó ° * 0 \ // H y~CH3 T ch3 XCFa H3C 0 (2.0.37) (2.0.38) (2.0.39) * * A Έ ó (2.0.41) i (2.0.42) (2.0.43) 'Ό * 0 ★ b (2.0.45) (2.0.46) (2.0.47)
v (2.0.36) *
4 4 4
4 4 4 4
4 4 444
4 4 4
4 4444
4 4444
44 ···
366
4 4 4 4 4
4 4444
4 4 4 4 4
4··
4 4
4« 4
4 4 4 4
4 4
4 4
4 4 4
444 4444
4 4
4 4 4
--(4) fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž tato fenylskupina a benzylskupina je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty R10, kde R10 má výše uvedený význam;
• · ···· · ·
359
--R8 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
4 · · • ····
357 ·· · ·· ···· ·· · • · · ··· · · · • · · · · ··· · · · · • ···· · · · · · ··· ···· • · · · · · · ···· · ·· ··· ·· ·
-J2 představuje zbytek zahrnující nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický, s tou výjimkou, že J2 nepředstavuje přerušený nebo omezený biarylový zbytek, přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem;
přičemž zbytek ve významu J2 je substituován na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých kruhů substituenty R1 a R2, které mají výše uvedený význam;
-D představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze
-(a) souboru sestávajícího zbytků parciálního vzorce 1.1.1 až 1.1.9
o (1.1.1) j?
• 4 ···· » * · .
» · · · ·
44 ··· • · • · »»
4 4 4 4 4
,.· ·..· ·· 356 • 4444 d23 r>23 r24/N D23 v, 'Ť,'R N'-Á r24/ % (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14)
44 4 » 4 4 » 4 4 4
444 4444 4 4
44 4 γ, V*(o>
(Ο) 1 ,23 (1.3.15)
--R20 a R21 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; a -OCF3;
--R23 a R24 představuje každý nezávisle -H; -CH3, -OCH3; -CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3;
-CH (CH3) CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; nebo chybí, a v tomto případě přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu;
-J1 představuje zbytek, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický, přičemž J1 nepředstavuje přerušený nebo omezený biarylový zbytek definovaný dále; přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem;
přičemž zbytek ve významu J1 je substituován na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých kruhů substituenty R4, R5 a R6, které mají výše uvedený význam;
4 4 4
4 · · • 4
4 4444 kde
4 4 4
44 β » 4 4 • 4 *
4 4 4
4 4 444
4 4 4
5-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy]octová kyselina vzorce 5.5.76;
[5 - (( [2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]octová kyselina vzorce 5.5.72;
·· 9999 • · · ·
378 ··· 9 · · » · · • 99 · 9999 9 9 9 * * ·99· 9 9 9 99 999 9999 • 9 9 9 9 9 ·
9999 9 99 999 99 «
[5-({ [2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]octová kyselina vzorce 5.5.66;
5. Sloučeniny podle nároku 1, kde R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.3.1,
6. Sloučeniny podle nároku 8, kde kde R5 a R6 jsou brány dohromady za vzniku zbytku, kterým je člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 2.1.1, 2.1.4 až 2.1.6, 2.1.11 a 2.1.16 až 2.1.20
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3-fluorfenoxy]octová kyselina vzorce 5.5.1;
8. Způsob léčení subjektu, který trpí chorobou, poruchou nebo stavem zprostředkovaným isozymem PDE4 v rámci jeho role při regulaci, aktivaci a degranulaci eosinofilů, vyznačující se tím, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1.
9. Farmaceutická kompozice pro použití při léčení subjektu, který trpí chorobou, poruchou nebo stavem zprostředkovaným enzymem PDE4 v rámci jeho role při regulaci, aktivaci a degranulaci eosinofilů, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
10. Způsob léčení podle nároku 11, vyznačující se tím, že choroba, porucha nebo stav jsou zvoleny ze souboru sestávajícího (1) zánětlivých chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího kloubní zánět, rheumatoidní arthritis, rheuma♦ · «Μ· • φ φ φφφφ φ φ ι
Φ 4
383 φ φ φφφφ φ
φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ toidní spondylitis, osteoarthritis, zánětlivou chorobu střev, ulcerosní kolitis, chronickou glomerulonefritis, dermatitis a Crohnovu chorobu; (2) repiračních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího asthma, syndrom akutní respirační tísně; chronickou zánětlivou plicní nemoc; bronchitis; chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest; a silikosu; (3) infekčních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepsi, syndrom toxického šoku, horečku a myalgii vyvolanou bakteriální, virovou nebo fungální infekcí, a chřipku; (4) imunitních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího autoimunitní diabetes; systemický lupus erythematosus; reakci graft-versus-host; odmítnutí aloštěpu; roztroušenou sklerosu; psoriasis a alergickou rhinitis; a (5) jiných chorob a stavů, jako jsou choroby spojené s resorpcí kostí; reperfusní poškození; sekundární kachexie po infekci nebo malignitě; sekundární kachexie při syndromu získané liské imunitní nedostatečnosti (AIDS), infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) nebo syndromu souvisejícímu s AIDS (ARC), tvorba keloidů; tvorba jizvové tkáně; diabetes mellitus typu 1 a leukémie.
11. Kombinace sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1 s jedním nebo více členy zvolenými ze souboru sestávajícího ze (a) inhibitorů biosyntézy leukotrienů: inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP) zvolených ze souboru sestávajícího ze zileutonu; ABT-761; fenleutonu; tepoxalinu; Abbott-79175; Abbott-85761;
N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidů obecného vzorce 5.2.8; 2,6-diterc-butylfenolhydrazonů obecného vzorce 5.2.10; sloučeniny Zeneca ZD-2138 vzorce 5.2.11; sloučeniny SB-210661 vzorce 5.2.12 ; pyridinylsubstituované 2-kyanonaftalenové ·· · • · · · ···· · · • · · · · · ·
384 »· ··· · • · · • · · · · sloučeniny L-739 010; 2-kyanochinolinové sloučeniny L-746 530; indolových a chinolinových sloučenin MK-591, MK886 a BAYxlOOS;
(b) antagonistů receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených ze souboru sestávajícího z fenothiazin-3-onové sloučeniny L-651 392; amidinové sloučeniny CGS-25019c; benzoxaolaminu, kterým je ontazolast; benzenkarboximidamidu BUL 284/260; a sloučenin zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195;
(c) inhibitorů PDE4 a inhibitorů isoformy PDE4D;
(d) inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO); nebo antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP);
(e) duálních inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);
(f) antagonistů leukotrienů (LTRA), jako antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
(g) antihistaminických antagonistů receptorů Hi cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu;
(h) gastroprotektivních antagonistů receptorů H2;
(i) vasokonstrikčních sympatomimetických agonistů ai- a a2-adrenoceptorů podávaných perorálně nebo topicky za účelem snížení překrvení, zvolených z propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolin hydrochloridu, » · • tt tttttt* tt · ·· tttttttt • · tttttttt • · tttt tt • · • tttt tttttt·· • ·
385 • tt · • tt tttttt tttttt tttttt · ···· tt tttttt • tttttttt tttttt tttt ···tttttttt • tttttttt · · • tttt tt tttt tttttt tttt tt oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a ethylnorepinefrin hydrochloridu;
(j) jednoho nebo více agonistů a a2-adrenoceptorů uvedených v odstavci (i) v kombinaci jedním nebo více inhibitory 5-lipoxygenasy (5-LO) uvedenými v odstavci (a);
(k) anticholinergických činidel, ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; pirenzepinu a telenzepinu;
(l) agonistů βχ- až /34-adrenoceptorů zvolených z metaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterolu a pirbuterolu;
(m) theofylinu a aminofylinu;
(n) kromoglykanu sodného;
(o) antagonistů muskarinového receptoru (Ml, M2 a M3);
(p) inhibitorů COX-1 (NSAID); a oxid dusnatý NSAID;
(q) selektivního inhibitoru COX-2 rofekoxibu;
(r) mimetik inzulin-like růstového faktoru typu I (IGF-1) (s) ciklesonidu;
(t) inhalačních glukokortikoidů se sníženými systemickými vedlejšími účinky zvolených z prednisonu, presnisolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometason furoátu;
φφ φφφφ φφφφ φ φφ φφφφ • · ♦ φ • φφφφ · • · φφφ • · φ · · ♦· φφφ φφ
386 φφ φ • ΦΦ φφφ φφφ • · · · · φφφ φ φφφ • φφφφ φφφ · * ··· φφφ φ φφφφ · φ φφφφ · ·· φφφ φφ · (u) inhibitorů tryptasy;
(v) antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);
(w) monoklonálních protilátek účinných proti endogenním zánětovým entitám;
(x) IPL 576;
(y) činidel proti faktoru nekrosy nádorů zvolených z etanerceptu, infliximabu a D2E7;
(z) DMARD zvoleného z leflunomidu;
(aa) TCR peptidů;
(b) inhibitorů enzymu konvertujícího interleukin (ICE);
(cc) inhibitorů IMPDH;
(dd) inhibitorů molekul adheze, jako antagonistů VLA-4;
(ee) kathepsinů;
(ff) inhibitorů MAP kinasy;
(gg) inhibitorů glukosa-6-fosfát dehydrogenasy;
(hh) antagonistů receptorů kininu-Bx a kininu-B2;
(ii) zlata ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami;
·· · « · · • · · ·· ·99· • « · • « « · ·· · ·· ·»·« *· ·
387 • ♦*<
(jj) imunosupresivních činidel zvolených z cyklosporinu, azathioprinu a methotrexatu;
(kk) antiuratik zvolených z kolchicinu;
(11) inhibitorů xanthin oxidasy zvolených z allopurinolu;
(mm) urikosurik zvolených z probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu;
(nn) antineoplastických činidel, kterými jsou antimitotická léčiva zvolená z vinblastinu a vinkristinu;
(oo) sekretagogů růstového hormonu;
(pp) inhibitorů matričních metaloproteinas (MMP), které jsou zvoleny ze souboru sestávajícího ze stromelysinů, kolagenas, želatinas, agrekanasy; kolagenasy-1 (MMP-1), kolagenasy-2 (MMP-8), kolagenasy-3 (MMP-13), stromelysinu-1 (MMP-3), stromelysinu-2 (MMP-10) a stromelysinů-3 (MMP-11);
(qq) transformačního růstového faktoru (TGF/3) ;
(rr) růstového faktoru pocházejícího z destiček (PDGF);
(ss) fibroblastového růstového faktoru zvoleného ze základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF);
(tt) faktoru stimulujícího granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF);
(uu) kapsaicinového krému;
9* 9 > 9 9
9 9 9
9 9999
99 99··
9 9 9 » 9 9 » 9 9 « ··· ···· ·· 9 • 9 9 • · · 9 i • ·<9· 9 » ·· 9999
99 9 • · 9 9 9 • 9 9 · • · 9 9 9994 • 9 99 9
388
9 9 999
9999 9 99 999 (w) antagonistů receptorů tachikininu NKi a NK3 zvolených z D-4418; SB-233412 (talnetantu) a D-4418;
(ww) inhibitorů elastasy zvolených z UT-77 a ZD-892 a (xx) agonistů receptorů adenosinu A2a.
CZ20031902A 2001-01-31 2001-12-24 Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 CZ20031902A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26530401P 2001-01-31 2001-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031902A3 true CZ20031902A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=23009905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031902A CZ20031902A3 (cs) 2001-01-31 2001-12-24 Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6828333B2 (cs)
EP (1) EP1373258B1 (cs)
JP (1) JP2004518689A (cs)
KR (1) KR20030070150A (cs)
CN (1) CN1527830A (cs)
AP (1) AP2002002415A0 (cs)
AR (1) AR032522A1 (cs)
AT (1) ATE305467T1 (cs)
BG (1) BG107960A (cs)
BR (1) BR0116845A (cs)
CA (1) CA2436544A1 (cs)
CR (1) CR7043A (cs)
CZ (1) CZ20031902A3 (cs)
DE (1) DE60113731T2 (cs)
EA (1) EA200300652A1 (cs)
EE (1) EE200300361A (cs)
ES (1) ES2248231T3 (cs)
GT (1) GT200200012A (cs)
HU (1) HUP0302891A2 (cs)
IL (1) IL156460A0 (cs)
IS (1) IS6847A (cs)
MA (1) MA26984A1 (cs)
MX (1) MXPA03006885A (cs)
NO (1) NO20033399L (cs)
NZ (1) NZ526531A (cs)
OA (1) OA12541A (cs)
PA (1) PA8537901A1 (cs)
PE (1) PE20020846A1 (cs)
PL (1) PL364910A1 (cs)
SK (1) SK8942003A3 (cs)
SV (1) SV2003000861A (cs)
TN (1) TNSN03051A1 (cs)
WO (1) WO2002060896A1 (cs)
ZA (1) ZA200304893B (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2248231T3 (es) * 2001-01-31 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6777432B1 (en) * 2001-09-04 2004-08-17 Darwin Molecular Corporation Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinamides
PL210463B1 (pl) * 2001-09-19 2012-01-31 Nycomed Gmbh Zastosowanie kombinacji roflumilastu z diklofenakiem w leczeniu zapalnych chorób stawów
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US20060083714A1 (en) * 2003-01-27 2006-04-20 Warner James M Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
US7132435B2 (en) 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2007504201A (ja) * 2003-09-05 2007-03-01 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 真性糖尿病の治療のためのｐｄｅ４阻害剤の使用
WO2005080320A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
EP1737813A1 (en) * 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
EP1740533A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
MX2007010560A (es) * 2005-03-08 2008-02-21 Nycomed Gmbh Roflumilast para el tratamiento de diabetes mellitus.
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
NZ561746A (en) * 2005-04-19 2011-09-30 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070225217A1 (en) 2005-11-09 2007-09-27 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
WO2007075801A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Tika Läkemedel Ab Method and system for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8569229B2 (en) * 2008-02-07 2013-10-29 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods which modulate G-protein signaling for the treatment of inflammatory disorders such as asthma and allergic conjunctivitis
EP2324005A1 (en) * 2008-08-05 2011-05-25 The Ohio State University Research Foundation Novel methylenedioxy phenolic compounds and their use to treat disease
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20100280031A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
AR076590A1 (es) * 2009-05-19 2011-06-22 Vivia Biotech Sl Metodos para proveer pruebas medicinales personalizada ex vivo para neoplasmas hematologicos
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
US8697691B2 (en) * 2009-12-21 2014-04-15 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective M1 agonists and methods of making and using same
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
WO2015041809A2 (en) 2013-08-26 2015-03-26 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells
CN108299418A (zh) * 2017-09-14 2018-07-20 刘双伟 一种抗过敏和哮喘的噻唑基烟酰胺类化合物的合成方法
EP4073025B1 (en) * 2019-12-13 2024-03-27 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
IT201900025126A1 (it) * 2019-12-20 2021-06-20 Sildeha Swiss S A Uso di derivati dell’acido ialuronico nella rigenerazione dei tessuti ossei e cartilaginei
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
KR102404883B1 (ko) 2020-11-30 2022-06-07 (주)이노보테라퓨틱스 벤즈브로마론을 포함하는 켈로이드 또는 비대흉터 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN114907315B (zh) * 2022-05-17 2023-09-12 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2140772A5 (en) 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Phenoxynicotinoylaminophenols - analgesics tranquillisers antipyretics, anti-inflammatories and antirheumatics
US4270946A (en) * 1979-10-01 1981-06-02 Stauffer Chemical Company N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
US4692185A (en) * 1986-01-13 1987-09-08 Stauffer Chemical Company N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides
US4861891A (en) 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
ATE174343T1 (de) 1991-02-27 1998-12-15 Lacer Sa Antihypertensive n-(alpha-substituiertes pyridyl)-carbonyldipeptide
US5602438A (en) * 1991-02-28 1997-02-11 Robert Bosch Gmbh Roll commutator for electric motors and dynamos, and method of manufacturing it
DE4200323A1 (de) 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
AU677776B2 (en) 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
JPH08511805A (ja) 1993-06-18 1996-12-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
JP3406689B2 (ja) 1994-03-15 2003-05-12 株式会社大塚製薬工場 ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
US5618027A (en) * 1994-07-20 1997-04-08 Nevrekar; Venkatesh R. Gate valve
WO1996019990A1 (en) 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
TW429148B (en) * 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
EP0796619A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
FR2754178B1 (fr) * 1996-10-04 2002-08-23 Adir Utilisation de la sulbutiamine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement de certains troubles psychomoteurs et psycho-intellectuels
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US5922557A (en) 1997-01-09 1999-07-13 Merck & Co., Inc. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
CN1254335A (zh) 1997-04-04 2000-05-24 辉瑞产品公司 烟酰胺衍生物
GB9715584D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
UA67753C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот
AR015966A1 (es) 1997-10-17 2001-05-30 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de pde4 para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de prurito
MA24682A1 (fr) 1997-10-23 1999-07-01 Smithkline Beecham Corp Formes polymorphes nouvelles de cipamfylline, procede pour leur preparation et compositions les contenant
TR200201880T2 (tr) * 2000-01-31 2002-11-21 Pfizer Products Inc. PDE4 izozimerlerinin seçici önleyicileri olarak faydalı nikotinamit benzobağlı-heterosiklil türevleri
GEP20043385B (en) * 2000-01-31 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrimidine Carboxamides Useful as Inhibitors of PDE4 Isozymes, Pharmaceutical Compositions Containing the Same
ES2248231T3 (es) * 2001-01-31 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200304893B (en) 2004-06-24
GT200200012A (es) 2002-09-02
NO20033399L (no) 2003-09-25
AP2002002415A0 (en) 2002-03-31
PL364910A1 (en) 2004-12-27
CN1527830A (zh) 2004-09-08
SK8942003A3 (en) 2004-10-05
US20050049258A1 (en) 2005-03-03
IL156460A0 (en) 2004-01-04
KR20030070150A (ko) 2003-08-27
IS6847A (is) 2003-06-16
MXPA03006885A (es) 2003-11-13
OA12541A (en) 2006-06-05
PE20020846A1 (es) 2002-09-21
BG107960A (en) 2004-10-29
DE60113731D1 (de) 2006-02-09
AR032522A1 (es) 2003-11-12
DE60113731T2 (de) 2006-06-29
PA8537901A1 (es) 2002-10-31
EA200300652A1 (ru) 2003-12-25
EP1373258B1 (en) 2005-09-28
NZ526531A (en) 2005-02-25
ATE305467T1 (de) 2005-10-15
MA26984A1 (fr) 2004-12-20
US20070161681A1 (en) 2007-07-12
JP2004518689A (ja) 2004-06-24
TNSN03051A1 (fr) 2005-12-23
EP1373258A1 (en) 2004-01-02
US6828333B2 (en) 2004-12-07
AU2002222428A2 (cs) 2002-08-12
ES2248231T3 (es) 2006-03-16
SV2003000861A (es) 2003-01-13
CR7043A (es) 2003-11-25
NO20033399D0 (no) 2003-07-30
US20030027845A1 (en) 2003-02-06
US7183293B2 (en) 2007-02-27
HUP0302891A2 (hu) 2003-12-29
EE200300361A (et) 2003-12-15
WO2002060896A1 (en) 2002-08-08
BR0116845A (pt) 2004-02-25
CA2436544A1 (en) 2002-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031902A3 (cs) Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
US6559168B2 (en) Thiazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US6953810B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
EP1229034B1 (en) Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
US20020111495A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
CZ20022413A3 (cs) Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
CZ20022410A3 (cs) Benzoanelované heterocyklylové deriváty nikotinamidu užitečné jako selektivní inhibitory isozymů PDE4
US7250518B2 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222428A1 (en) Ether derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222429A1 (en) Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes