[go: up one dir, main page]

CZ20013833A3 - Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20013833A3
CZ20013833A3 CZ20013833A CZ20013833A CZ20013833A3 CZ 20013833 A3 CZ20013833 A3 CZ 20013833A3 CZ 20013833 A CZ20013833 A CZ 20013833A CZ 20013833 A CZ20013833 A CZ 20013833A CZ 20013833 A3 CZ20013833 A3 CZ 20013833A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
compound
fused
methyl
substituted
Prior art date
Application number
CZ20013833A
Other languages
English (en)
Inventor
Zaid Jayyosi
Gerard M. Mcgeehan
Michael F. Kelley
Richard F. Labaudiniere
Litao Zhang
Robert D. Groneberg
Daniel G. Mcgarry
Thomas J. Caulfield
Anne Minnich
Mark Bobko
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20013833A3 publication Critical patent/CZ20013833A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení popisuje deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky obecného vzorce Ia a farmaceutické přípravky, které je obsahují, jenž fungují jako ligandy PPAR receptorů. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky účinných přípravků, vhodných pro léčení celé řady onemocnění, jako třeba hyperglykemie, diabetes, hyperinsulinie, syndromu X, insulinové resistence, kardiovaskulárních nemocí, arteriosklerózy, hyperlipidemie a hypertense.
179 955/KB
Pť Jffij - 5/^3
Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahuji
Oblast techniky
Vynález se týká použiti derivátů kyselin se dvěma arylovými zbytky a jejich farmaceutických přípravků jako činidel vázajících se na receptory PPAR ligandů. Činidla vázající se na receptory PPAR ligandů podle tohoto vynálezu jsou užitečná jako agonisty nebo antagonisty PPAR receptorů.
Dosavadní stav techniky
Aktivované receptory peroxizomoého proliferátoru (PPAR) mohou být rozděleny na tři podtypy, jmenovitě: PPARa, PPAR5 a PPARy. Tyto jsou kódovány různými geny (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Kromě toho také existují dvě izomorfní formy PPARy, a to PPARy! a PPARy2. Tyto dva proteiny se liší ve svých třiceti N-terminálních aminokyselinách a jsou výsledkem použití alternativního promotéru a různých mRNA (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman. Flier, Molier. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).
Biologické procesy modulované pomocí PPAR jsou takové, které jsou modulovány receptory nebo kombinacemi receptorů, reagujících na ligandy PPAR receptorů popsaných v tomto textu. Tyto procesy zahrnují například transport lipidů v plasmě a katabolismus mastných kyselin, regulace citlivostí k inzulínu a koncentrace krevní glukosy, které jsou zahrnuty v hypoglykémii/hyperinsulinismu (vznikajících např. z abnormální funkce pankreatických beta buněk, tumorů vylučujících inzulín a/nebo autoimunitní hypoglykémie díky insulinovým protilátek, diferenciaci protilátkám, stimulujících makrofágů, insulinového receptoru nebo pankreatické beta buňky), která vede ke vzniku arteriosklerotíckých plátů, zánětlivé odezvy, karcinogeneze, hyperplázie, diferenciace adípocytů.
Obezita je nadměrná akumulace tukových tkání. Dnešní práce v této oblasti naznačují, že PPARy hraje ústřední roli v expresi a diferenciaci genů adípocytů. Přebytečná tuková tkáň je spojena s vývojem různých onemocnění, například diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM), hepertenzí, koronárním onemocněním, hyperlipidemickou obezitou a některými zhoubnými bujeními. Adipocyty mohou mít také vliv na glukosovou homeostázi prostřednictvím produkce nádorového nekrózního faktoru a (TNFa) a dalších molekul.
Diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM) nebo diabetes typu II je běžnější formou diabetes, se kterou se setkává 90 až 95% hyperglycemických pacientů. Zdá se, že při NIDDM dochází ke snížení hmoty pankreatických β-buněk, několika různým defektům v sekreci inzulínu nebo ke snížení tkáňové citlivosti k inzulínu. Symptomy této formy diabetes zahrnují únavu, časté močení, žízeň, nejasné vidění, časté infekce a pomalé hojení vředů, diabetické poškození nervů a onemocnění ledvin.
Resistence k metabolickému působení inzulínu je jeden z klíčových rysů diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (NIDDM). Rezistence k inzulínu je charakteristické porušeným příjmem a využitím glukosy v cílových orgánech citlivých na inzulín, např. adipocyty a skeletální svaly, a porušenou inhibici jaterní glukosové produkce. Funkční inzulínová nedostatečnost a selhání insulinu při potlačování jaterní produkce glukosy vede ke zrychlené hyperglykémii.
Pankreatické β-buňky kompenzují inzulínovou resistenci vylučováním zvýšeného množství inzulínu. Ovšem, β-buňky nejsou schopné udržet tuto vysokou produkci inzulínu a nakonec k selhání glukosou indukovaného vylučování inzulínu, což vede k rozkladu glukosové homeostáze a následnému rozvoji otevřeného diabetů.
Hyperinsulinémie je také spojena s insulinovou resistenci, hypertriglyceridémií a zvýšenými plasmovými koncentracemi lipoproteinů s nízkou hustotou. Spojení insulinové resistence a hyperinsulinémie s těmito metabolickými poruchami bývá nazýváno „Syndrom X a je silně spojováno se zvýšeným rizikem hypertenze a onemocnění koronárních tepen.
V oboru je známo, že metformin se používá k léčení diabetes u lidí (US Patent 3, 174, 901). Metformin primárně snižuje produkci glukosy v játrech. Troglitazon® je znám tím, že primárně působí na zvýšení schopnosti skeletálních svalů odpovídat na inzulín a příjem glukosy. Je známo, že kombinovaná terapie zahrnující metformin a troglitazon může být proužita při léčení abnormálních stavů spojených s diabetes (DDT 3:79-88, 1998).
Bylo zíštěno, že PPARy aktivátory, obzvláště Troglitazon®, přeměňují rakovinnou tkáň na normální buňky v liposarkomu, nádoru tuku (PNAS 96:3951-3956, 1999). Kromě toho se předpokládá, že PPARy aktivátory mohou být užitečné při léčení rakoviny prsu a tlustého střeva (PNAS 95:88068811, 1998, Nátuře Medicine 4:1046-1052, 1998).
Kromě toho, PPARy aktivátory, např. Troglitazon®, byly zahrnuty při léčení syndromu polycystických ovárií. To je ženský syndrom, který je charakteristický chronickou neschopností ovulace a hyperandrogenismem. Ženy s tímto • · • · · · · · · ···· · ····· · * » syndromem mají často resistenci k inzulínu a zvýšené riziko pro rozvoj diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whítcnmb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996).
Kromě toho, bylo nedávno objeveno, že PPARy aktivátory zvyšují produkci progesteronu a inhibují steroidogenezi v zrnitých buněčných kulturách a mohou být tedy užitečné při léčení klimaktérie. (United States Patent 6.814.647 Urban et al. September 29, 1998; B. Lohrke et al. Journal of
Edocrinology, 159, 429-39, 1998). Klimakterium je definováno jako syndrom endokrinních, somatických a psychologických změn vyskytujících se u žen na konci produktivního období.
Peroxizomy jsou buněčné organely, hrající roli při kontrole redoxního potenciálu a oxidativního stresu buněk a metabolizující řadu substrátů jako třeba peroxid vodíku. Je mnoho poruch spojovaných s oxidativním stresem. Např. zánětlívá odezva na poškození tkání, patogeneze emfyzému, ischémie spojená s poškozením orgánů (šok), srdeční poranění vyvolané doxorubicinem, drogově závislá hepatotoxicita, arterioskleróza a hyperoxické poranění plic, které jsou všechny spojeny s produkcí reaktivních kyslíkatých částic a se změnami v reduktivní schopnosti buněk. Je tedy předpoklad, že PPARy aktivátory, mimo jiné regulující redox potenciál a oxidativní napětí v buněčné stěně, by mohly být účinné při léčení těchto onemocnění(Poynter et al, J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).
Bylo také zjištěno, že PPARa agonisty inhibují NFkBmediovanou transkripci čímž modulují různé zánětlivé odezvy jako je enzymatická kaskáda indukovatelné NO syntházy (NOS) a cyklooxygenázy-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. T al, 1999, Curr.
Opinion in Lipidolooy,10,151-9) a tím mohou být použity při terapeutické intervenci širokého spektra zánětlivých • · · · · • · · · · · · • · · · · ♦ · · · · · · • · · * · ·· · ·· «9 « onemocnění a dalších patologických stavů (Colville-Nash, et aL, lournal of lmmunoloQy, 161, 978-84, 1998; Staels et al, Nátuře, 393, 790-3, 1998).
Peroxisomové proliferátory aktivují PPAR, které naopak fungují jako transkripční faktor a způsobují diferenciaci, buněčný růst a proliferaci peroxisomů. Má se za to, že PPAR aktivátory hrají roli při hyperplasii a karcinogenesi stejně jako mění enzymatickou schopnost živočišných buněk, jako třeba buněk hlodavců, ovšem zdá se, že tyto PPAR aktivátory mají minimální negativní efekt na lidské buňky (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). Aktivace PPAR vede k rychlému zvýšení gama glutamyltranspeptidázy a katalázy.
PPARa je aktivován mnoha mastnými kyselinami se středně dlouhým a dlouhým řetězcem a je zahrnut ve stimulaci βoxidace mastných kyselin ve tkáních jako jsou játra, srdce, skeletální svaly a hnědá adiposní tkáň (Isseman and Green, supra; Beck et al., Proč. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Farmakologické PPARa aktivátory, např. fenofibrát, clofibrát, genfibrozil a bezafibrát jsou také zahrnuty ve významné redukci plasmových triglyceridů společně se středně velkou redukcí LDL cholesterolu, a jsou tedy využívány obzvláště pro léčení hypertriglycidemie, hyperlipidemie a obezity. PPARa je také znám tím, že je zahrnut v zánětlivých poruchách (Schoonjans, K., Current Opionion in Lipidology, 8, 159-66, 1997) .
Lidský jaderný receptor PPARó byl klonován z knihovny cDNA lidského buněčného osteosarkomu a je plně popsán v A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), jejíž obsah je zde zahrnut jako reference. Měli bychom poznamenat, že PPARó se také v literatuře označuje jako ΡΡΑΗβ • 9 a jako NUCl, a každé toto jméno označuje stejný receptor. Např. v A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: pp. 1634-1641, 1992, je receptor označován jako NUCl. PPARó je pozorován jak v embryonálních tak i dospělých tkáních. Bylo popsáno, že tento receptor je zahrnut v regulaci exprese některých tukově-specifických genů, a hraje roli v adipogenickém procesu (Amri, E. et al_, J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
Je známo, že arteriosklerotické onemocnění je způsobováno mnoha faktory, např. hypertenzí, diabetem, nízkými koncentracemi lipoproteinu vysoké hustoty (HDL) a vysokými koncentracemi lipoproteinu nízké hustoty (LDL). Kromě snížení rizika díky vlivu na koncentraci lipidu v plasmě a další rizikové faktory, PPARa agonisty vyvolávají přímý artérioprotektivní působení (Frick, M. H.,et al. 1997.. Circulation 96:2137-2143, de Faire, et al. 1997. Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl 1:257-63:257-263).
Nedávno bylo zjištěno, že PPARó agonisty jsou užitečné při zvyšování koncentrací HDL a tedy při léčení arteriosklerotických onemocnění (Leibowitz et al., WO/9728149). Arteriosklerotické onemocnění zahrnují vaskulámí nemoci, onemocnění srdečních tepen, cerebrovaskulární nemoci a onemocnění periferálních cév. Koronární srdeční nemoci zahrnují CHD úmrtí, infarkt myokardu a koronární revaskularizaci. Cerebrovaskulární onemocnění zahrnují ischemický nebo hemorrhagický infarkt a přechodný ischemický atak.
PPARy subtypy jsou zahrnuty v aktivaci diferenciace adipocytů a nejsou zahrnuty ve stimulaci proliferace peroxisomů v játrech. Aktivace PPARy je podmíněna • · · 0 · 0 ··· 0 0 0 0
0 0 0 0 0
00000 0 0 0
0 0 0 0
0000 0 000 00
1995) . DNA sekvence pro v Elbrecht et al., BBRC peroxisomové proliferátory, diferenciací adipocytů prostřednictvím aktivace adipocytověspecifické genové exprese (Lehmann, Moore, Smith Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, PPARy receptory jsou popsány 224:431-437 (1996). Ačkoliv včetně fibrátů a mastných kyselin, aktivují transkripční aktivitu PPAR, pouze deriváty prostaglandinu J2 jako třeba metabolit arachidonové kyseliny 15-deoxy-delta12, 14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2) byl identifikován jako přirozený ligand specifický pro PPARy subtyp, který také váže thiazolidindiony. Tento prostaglandin aktivuje PPARy-specifickou adipogenezi, ovšem aktivuje PPARa pouze při vysokých koncentracích (Forman, Tontonoz. Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer,
Lenhard, Wilson, Patei, Morris, Lehman. Cell, 83:813-819, 1995). To je další důkaz, že rodina PPAR subtypů je navzájem rozdílná v jejich farmakologické odezvě na ligandy.
Bylo navrženo, že sloučeniny aktivující jak PPARa tak i PPARy by měly být potenciálními hypotriglyceridemickými léky, které mohou být použity při léčení dyslipidemie spojené s arteriosklerosou, diabetes mellitus nezávislé na inzulínu, Syndromu X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) a familiální kombinované hyperlipidemii (FCH).
je syndrom charakteristický počátečním stavem resistence, generováním hyperínzulinémíem, dyslipidemie a poruchy glukosové tolerance, které mohou vyústit do diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (typ II diabetes), charakteristické hyperglykémii. FCH je charakteristické hypercholesterolemií a hypertriglyceridémií v rámci jedné rodiny pacienta.
Syndrom X inzulínové
Tento vynález se zabývá sérií sloučenin, které jsou užitečné při modulování PPAR receptorů, stejně jako mnoha dalšími farmaceutickými použitími těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
Vynález zajišťuje nové aromatické sloučeniny a farmaceutické přípravky z nich připravené, které vážou ligandy PPAR receptorů, a které jsou užitečné jako agonisty nebo antagonisty PPAR receptorů. Vynález také zahrnuje objev nového použití dříve popsaných sloučenin.
Sloučeniny pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I
Rz b-B-f (I) kde
kondenzovaný kondenzovaný j sou nezávisle aryl, arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
A je -0-, -S-, -S0-, -S02~, -NR13-, -C(O) -, -N (Rí4) C (0)-, -C(O)N(R15)~, -N(Ri4)C(O)N(Ri5)-, -C(R14)=N-, chemická vazba,
4 • · · • · 4 • 4 4 44 • 4
44 4 4
-0-(T
-N16
C
R
-s-4 nebo k-θ16 ^14
N— ^14 R15 N—(v°16 h~°' h
R16
B je -0-, -S-, -NR19-, chemická vazba, -C(0) nebo -C (O) N (R20)-;
E je chemická vazba nebo ethylenová skupina;
-N(R20)C(O)-
a je 0 až 6;
b je 0 až 4;
c je 0 až 4;
d je 0 až 6;
g je 1 až 5;
h je 1 až 4;
Ri, R3, R5 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, karboxyl, alkoxykarbonyl nebo aralkyl;
R2, R4, R6 a R8 jsou nezávisle -(CH2)q-X; q je 0 až 3;
X je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl. heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, heteroaralkoxy, karboxyl, alkoxykarbonyl, tetrazolyl, acyl, acylHNSO2-, -SR23, YXY2Nnebo Y3Y4NC0-;
i
10 • · · • 4 · • · · • · · 4 · • 4 494 4 9 • 4 4 • 4 4 4 • · · • · 4 · 9 9 4 444 49 • · • 4 • 4 • 4 4 • 4 • 4
Y1 a Y2 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo
heteroaralkyl nebo jeden z Y1 a Y2 je vodík nebo alkyl a
druhý z Y1 a Y2 je acyl nebo aroyl;
Y3 a Y4 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo
heteroaralkyl;
Z je R21O2C-, R21OC-, cyklo-imid, -CN, R2iO2SHNCO-, R21O2SHN-, (R2i)2NCO-, R21O-, 2,4-thiazolidindionyl nebo tetrazolyl; a Rig a R2i jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, cykloalkyl nebo aralkyl;
R13, Ki7/ R19 a R23 jsou nezávisle R22OC-, R22NHOC-, vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl nebo aralkyl;
R14, Ri5z Ri6 a R20 jsou nezávisle vodík, alkyl, aralkyl, karbonyl nebo alkoxykarbonyl;
nebo R14 a Ri5 tvoří společně s atomem uhlíku a atomem dusíku, prostřednictvím kterých jsou připojené, 5-ti nebo 6-ti člennou azaheterocyklylovou skupinu; nebo když a je 2 až 6, potom alespoň jeden pár vicinálních Ri radikálů společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Ri
R2
připojené, když b je radikálů r2 tvoří skupinu * , nebo až 4, potom alespoň jeden společně s uhlíkovými atomy, pár vicinálních k nimž jsou
R3 r3 připojené, tvoří skupinu
nebo když c je 2 až 4, potom alespoň jeden pár vicinálních R5 radikálů společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou
Rc
nebo když d je 2 až 6, potom alespoň jeden pár vicinálních R7 radikálů společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R7
Ra
Rs připojené, tvoří skupinu , nebo 5-ti člennou cykloalkylovou skupinu, nebo když d je 2 až 6, potom alespoň jeden pár nevicinálních R7 radikálů společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R7 připojené, tvoří 5-ti člennou cykloalkylovou skupinu, nebo geminální R5 a R6 radikály společně s uhlíkovým atomem, k němuž jsou tyto radikály připojené, tvoří 5-ti člennou cykloalkylovou skupinu, nebo geminální R7 a R8 radikály společně s uhlíkovým atomem, k němuž jsou tyto radikály připojené, tvoří 5-ti člennou cykloalkylovou skupinu, a
R22 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, heteroaralkyl nebo aralkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, N-oxid, solvát.
cykloalkyl, hydrát nebo
Podrobný popis vynálezu
V tomto textu mají následující výrazy, pokud není uvedeno jinak, tento význam: Definice:
• · 4
V této přihlášce označuje termín „sloučenina podle tohoto vynálezu a ekvivalentní výrazy sloučeninu obecného vzorce I popsané výše, přičemž tento termín zahrnuje proléky, farmaceuticky přijatelné soli a solváty, např. hydráty, všude kde to kontext dovoluje. Pro větší srozumitelnost, jsou případy, kdy to kontext dovoluje, někdy označeny přímo v textu, ovšem tyto případy jsou ryze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, že by omezovaly jiné případy, kde to také kontext dovoluje.
„Prolék označuje sloučeninu, která může být převedena in vivo metabolicky (např. hydrolýzou) na sloučeninu obecného vzorce I, včrtně jejího N-oxidu. Např. ester sloučeniny vzorce I, obsahující hydroxyskupinu, může být in vivo převeden na matečnou sloučeninu. Alternativně ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu, může být převeden in vivo hydrolýzou na matečnou molekulu.
„Pacient zahrnuje jak člověka tak i savce.
R4
vynálezu skupina
X
Re
R?
R.
nebo
Rs označují jak syn tak i anti konfiguraci.
„Chemická vazba označuje přímou jednoduchou vazbu mezi atomy.
„Acyl označuje H-CO- nebo alkyl-CO- skupinu, kde alkylová skupina je popsána zde. Preferované acyly obsahují nižší alkyl. Příklady acylů zahrnují formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.
• 4 4 4 4 4
444 444
4 · 4 4
44444 4 4
4 4 4 4 · 4
4444 4 444 4· 44 „Alkenyl označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující uhlík-uhlík dvojnou vazbu a která může být rovná nebo rozvětvená a má 2 až 15 uhlíkových atomů v řetězci. Preferované alkenylové skupiny mají 2 až 12 uhlíkových atomů v řetězci a výhodněji od 2 do 4 uhlíkových atomů v řetězci. Rozvětvené znamená, že jedna nebo více alkylových skupin jako jsou methyl, ethyl nebo propyl jsou připojeny k lineárnímu alkenylovému řetězci. „Nižší alkenyl označuje 2 až 4 uhlíkových atomů v řetězci, který může být rovný nebo větvený. Alkenylová skupina je případně substituována jednou nebo více halogenovými skupinami. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3methylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl a decenyl.
„Alkoxy označuje alkyl-O- skupinu, kde alkylová skupina je zde popsána. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy a heptoxy.
„Alkoxykarbonyl označuje alkyl-O-CO- skupinu, kde alkylová skupina je popsána zde. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo tercbutyloxykarbonyl.
„Alkyl označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být rovná nebo rozvětvená, mající 1 až 20 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkylové skupiny mají od 1 do asi 13 uhlíkových atomů v řetězci. Rozvětvené znamená, že jeden nebo více nižších alkylových skupin jako jsou methyl, ethyl nebo propyl jsou připojeny k lineárnímu alkylovému řetězci. „Nižší alkyl označuje 1 až 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být rovný nebo rozvětvený. Alkyl je případně substituován s jedním nebo více alkylovými substituenty, které mohou být stejné nebo různé, a zahrnují halo, karboxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aryl, alkoxy, alkoxykarbonyl, • « • · · » ···«
Y1 a nebo aralkoxykarbonyl, heteroaralkoxykarbonyl, Y1Y2NC0-, kde jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl heteroaralkyl nebo Y1 a Y2 tvoří společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou Y1
Příklady
Y připojeny, heterocyklyl alkylových skupin zahrnují methyl, trifluormethyl, ethyl, npropyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl. n-pentyl, a 3-pentyl. S výhodou je alkylová skupina vybrána ze skupiny obsahující acyl, karboxy, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl, benzyloxykarbonylmethyl a pyridylmethyloxykarbonylmethyl a alkoxykarbonyl.
„Alkylsulfinyl označuje alkyl-SO- skupinu, kde alkylová skupina byla definována výše. Preferované skupiny jsou takové, kde alkylovou skupinou je nižší alkyl.
„Alkylsulfonyl označuje alkyl-SO2- skupinu, kde alkylová skupina byla definována výše. Preferované skupiny jsou takové, kde alkylovou skupinou je nižší alkyl.
alkyl-S- skupinu, kde alkylová výše. Příklady alkylthioskupin zahrnují methylthio, ethylthio, i-propylthio.a heptylthio.
„Aralkoxy označuje skupinu aralkyl-Ο-, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu. Příklady aralkoxyskupin zahrnují benzyloxy a 1- a 2-naftalenmethoxy.
„Aralkoxykarbonyl označuje skupinu aralkyl-O-CO, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu. Příklady aralkoxykarbonylových skupin je benzyloxykarbonyl.
„Aralkyl označuje aryl-alkyl-skupinu, kde arylová a alkylová skupina jsou definovány v tomto textu. Preferované aralkylové skupiny obsahují nižší alkylové skupiny. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, 2-fenethyl a naftalenmethyl.
„Aralkylsulfonyl označuje aralkyl-SO2- skupinu, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu.
„Alkylthio označuje skupina byla definována fcw · « wfc • * 4 · · · « • r · fc·· ·« • «··« · ···«<· • * fcfc«»« ···· · ··· ·· ·· · „Aralkylsulfinyl označuje aralkyl-SO- skupinu, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu.
„Aralkylthio označuje aralkyl-S- skupinu, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthio.
„Aroyl označuje aryl-CO- skupinu, kde arylová skupina je definována v tomto textu. Příklady aroylových skupin zahrnují benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
„Aryl označuje aromatický nebo monocyklický nebo multicyklický kruhový systém se 6 až 14 uhlíkovými atomy, s výhodou od 6 do 10 uhlíkových atomů. Aryl je případně substituován s jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé a jsou definovány v tomto textu. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, substituovaný fenyl a substituovaný naftyl.
„Aryldiazo označuje aryl-diazo skupinu, kde aryl a diazo skupiny jsou definovány v tomto textu.
„Kondenzovaný arylcykloalkenyl označuje kondenzovaný aryl a cykloalkenyl podle zde uvedené definice. Preferované kondenzované arylcykloalkenyly jsou takové, kde aryl je fenyl a cykloalkenyl obsahuje od 5 do 6-tí členný kruh. Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina může být vázána ke zbytku sloučeniny prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Kondenzované arylcykloalkenylová skupiny mohou být případně substituovány s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Příklady kondenzovaných arylcykloalkenylových skupin zahrnují 1,2-dihydronaftylenyl, indenyl, 1,4-naftochinonyl a pod.
„Kondenzovaný cykloalkyl označuje kondenzovaný aryl a cykloalkyl podle definice v textu. Preferované » · • · • · · » · · ·· arylcykloalkylových tetrahydronaftylenyl;
arylcykloalkyly jsou takové, kde aryl je fenyl a cykloalkylse skládá z 5 až 6-ti členného kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina může být vázána ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, který je schopen takovéto vazby. Kondenzované arylcykloalkyly mohou být případně substituovány s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Příklady kondenzovaných skupin zahrnují 1,2,3,41,4-dimethyl-2,3-dihydronaftalenyl;
2,3-dihydro-l,4-naftochinonyl, α-tetralonyl a pod.
„Kondenzovaný arylheterocyklenyl označuje kondenzovaný aryl a heterocyklenyl podle zde uvedené definice. Preferované kondenzované arylheterocyklenyly jsou takové, kde aryl je fenyl a heterocyklenyl obsahuje od 5 do 6-ti členný kruh. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina může být vázána ke zbytku sloučeniny prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterocyklenylovou částí kondenzovaného arylheterocyklenylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Kondenzovaný arylheterocyklenyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heterocyklenylové části může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heterocyklenylové části kondenzovaného arylheterocyklenylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných arylheterocyklenylu zahrnují 3H-indolinyl,
2(1H)chinolinonyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinyl,
2H'-l-oxoisochinolyl, (2H)chinolinyl N-oxide,
1,2-dihydroisochinolinyl,
1,23,43,4·· · · ·· • · · · · · ·
-, « · · · · · ·
1Z ········· • · · · · ···· · ·· · ·· ·
dihydroisochinolinyl, chromonyl, 3,4dihydroisochinooxalinyl, 4-(3H)chinazolinonyl, 4H-chromen-2yl, a pod. S výhodou 2(IH)chinolinonyl, 1,2-dihydrochinolinyl, (2H)chinolinyl N-oxid nebo 4-(3H)chinazolinonyl.
„Kondenzovaný arylheterocyklyl označuje kondenzovaný aryl a heterocyklyl podle zde uvedené definice. Preferované kondenzované arylheterocyklyly jsou takové, kde aryl je fenyl a heterocyklyl obsahuje od 5 do 6-tí členný kruh.. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina může být vázána ke zbytku sloučeniny prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterocyklylovou částí kondenzovaného arylheterocyklylu označuje, že. jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Kondenzovaný arylheterocyklyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusík nebo atom síry heterocyklylové části kondenzovaného arylheterocyklylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo
S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných arylheterocyklylových kruhových systémů zahrnují indolinyl, 1,2:3,4tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 1H2,3-dihydroisoindol-2-yl, 2,3-dihydrobenz[f]isoindol-2-yl,
1.2.3.4- tetrahydro-benz[g]isochinolin-2-yl, chromanyl, isochromanonyl, 2,3-dihydrochromonyl, 1,4-benzodioxan,
1.2.3.4- tetrahydro-chinoxalinyl a pod. S výhodou 1,2,3,4tetrahydro-isochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl, a
1.2.3.4- tetrahydrochinolinyl.
„Aryloxy označuje aryl-O-skupinu, kde arylová skupina je definována v textu. Příklady skupin zahrnují fenoxy a 2naftyloxy.
• · • 9 • · • · · · tt „Aryloxykarbonyl označuje aryl-O-CO- skupinu, kde arylová skupina je definována v textu. Příklady aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl.
„Arylsulfonyl označuje aryl-S02-skupinu, kde arylová
skupina je definována v textu. „Arylsulfinyl označuje aryl-SO-skupinu, kde arylová
skupina je definována v textu. „Arylthio označuje aryl- -S-skupinu, kde arylová skupina
je definována v textu. Příklady arylthioskupin jsou fenylthio a naftylthio.
„Karbamoyl je NH-CO- skupina.
„Karboxy označuje skupinu HO(O)C- (karboxylová kyselina).
„Sloučenina podle tohoto vynálezu a odpovídající výrazy jsou zamýšleny tak, aby zahrnovaly sloučeniny obecného vzorce I uvedené výše, které zahrnují proléky, farmaceuticky přijatelné soli, a solváty, např. hydráty, tam kde to kontext dovoluje. Podobně, odkazy na intermediáty, ať již jsou nebo nejsou nárokované, jsou míněny tak, aby zahrnovaly jejich soli a solváty, kde to kontext dovoluje. Pro větší srozumitelnost, jsou případy, kdy to kontext dovoluje, někdy označeny přímo v textu, ovšem tyto případy jsou ryze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, že by omezovaly jiné případy, kde to také kontext dovoluje.
„Cykloalkoxy označuje cykloalkyl-0 skupinu, kde cykloalkylová skupina je definována v textu. Příklady cykloalkoxy skupiny zahrnují cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
„Cykloalkyl-alkoxy označuje cykloalkyl-alkylen-0 skupinu, kde cykloalkylová a alkylenová skupina jsou definovány v textu. Příklady cykloalkyl-alkoxy skupin zahrnují cyklopentylmethylen-oxy a cyklohexylmethylen-oxy.
• · · · fc fcfcfc ··· · · · fcfc · •••••fc fcfc ··· · · • · ······ ···· · ··· ·· fcfc fcfcfc „Cykloalkenyl označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém mající 3 až asi 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do asi 10 uhlíkových atomů, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Preferované velikosti kruhů kruhového systému zahrnují 5-ti až 6-ti členné kruhy. Cykloalkenyl je případně substituován s jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou definovány v textu. Příklady monocyklického cykloalkenylu zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl a pod. Příkladem multicyklického cykloalkenylu je norbornylenyl.
„Cykloalkyl označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém mající 3 až asi 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do asi 10 uhlíkových atomů. Preferované velikosti kruhů kruhového systému zahrnují 5-ti až 6-ti členné kruhy. Cykloalkyl je případně substituován s jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou definovány v textu. Příklady monocyklických cykloalkylů zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod. Příkladem multicyklických cykloalkylů jsou 1-dekalin, norbornyl, adamant-(l- nebo 2-)yl a pod.
„Cykloalkylen označuje divalentní, nasycenou karbocyklickou skupinu mající 3 až asi 6 uhlíkových atomů. Preferované cykloalkylenové skupiny zahrnují 1,1-, 1,2-, 1,3a 1,4-cis nebo trans-cyklohexyken a 1,1-, 1,2- a 1,3cyklopentylen.
„Cyklo-imid označuje sloučeninu vzorce
O
nebo • · · · · · · * * ··· · · * · · ·····« ·· · ♦ · · φ 4 4 4 4 4 4
4 4 4 44444 44
Cykloimidová skupina může být připojena k matečné molekule buď prostřednictvím uhlíkového nebo dusíkového atomu karbamoylové skupiny. Příkladem imidové skupiny je Nnaftylamid.
„Diaza označuje divalentní radikál -N=N~.
„Halo označuje fluor, chlor, brom nebo jod. Preferovány jsou fluor, chlor a brom, výhodněji fluor a chlor.
„Heteroaralkyl označuje heteroaryl-alkyl- skupinu, kde heteroarylová a alkylová skupina jsou definovány v textu. Preferované heteroarAlkyly obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady heteroaralkylových skupin zahrnují thienylmethyl, pyridylmethyl, imidazolylmethyl a pyrazinylmethyl.
„Heteroaralkylthio označuje heteroaralkyl-S- skupinu, kde heteroaralkylová skupina je definována v textu. Příkladem heteroaralkylthio skupiny je 3-pyridinpropanthiol.
„Heteroaralkoxy označuje heteroaralkyl-O- skupinu, kde heteroaralkylová skupina je definována v textu. Příkladem heteroaralkoxy skupiny je 4-pyridylmethyloxy.
„Heteroaroyl označuje heteroaryl-CO- skupinu, kde heteroarylová skupina je definována v textu. Příklady heteroaroylových skupin jsou thiofenoyl, nikotinoyl, pyrrol2-ylkarbonyl a 1- a 2-naftoyl a pyridinoyl.
„Heteroaryldiazo označuje heteroaryl-diazo- skupinu, kde heteroaryl a diazo skupina jsou definovány v textu.
„Heteroaryl označuje aromatický monocyklický nebo multicyklický systém mající 5 až 14 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do 10 uhlíkových atomů, kde alespoň jeden z uhlíkových atomů v kruhovém systému je nahrazen heteroatomem, to jest jiným atomem než uhlíkem, jako např. dusíkem, kyslíkem nebo sírou. Preferovaná velikost kruhů kruhového systému zahrnuje 5-ti až β-ti členné kruhy. Heteroarylový • · ·
0 0 • ···· 0 0 0
0 0 0 0 kruh je případně substituován s jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou definovány v textu. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterylem označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Dusíkový atom heteroarylu může být bazický dusíkový atom a také může být případně oxidován na odpovídající N-oxid. Příklady heteroarylů a substituovaných heteroarylu zahrnují pyrazinyl, thienyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, chinnolinyl, pteridinyl, benzofuryl, furazanyl, pyrrolyl, 1,2,4thiadiazolyl, pyridazinyl, indazolyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[2,lb]thiazolyl, benzofurazanyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, thienopyridyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, naftyridinyl, benzoazaindol, 1,2,4-triazinyl, benzothiazolyl, furyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, isoxazolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, chinazolinyl, thiazolyl, thienyl a heteroarylových heteroarylových skupin zahrnují indolyl, chinazolinyl, pyridyl, benzothiazolyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, benzothienyl a isoquinolinyl.
„Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl označuje kondenzovaný heteroaryl a cykloalkenyl, kde heteroaryl a cykloalkenylová skupina jsou definovány v textu. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkenyly jsou takové, kde heteroaryl je fenyl a cykloalkenyl je 5-ti až β-ti členný kruh. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl může být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu oxadiazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, preferovaných chinolinyl, 1,3,4triazolyl. Příklady a substituovaných chinolinyl, indazolyl, pyrimidinyl, furyl.
• · · · ·· ·· ··· · · · · · · · • · · 9 9 9 9 9
999999 99 999 « • · 9 9 · · ·
9· · 9 · ·β· 9 9 99 9
Kondenzovaný substituován systému, kde kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heteroarylovou částí kondenzovaného heteroarylcykloaikenylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry.
heteroarylcykloalkenyl může být případně s jedním nebo více substituenty kruhového „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloaikenylu může být bazický dusíkový atom. Dusík heteroarylové částí kondenzovaného heteroarylcykloaikenylu může být také případně oxidován na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaného heteroarylcykloaikenylu zahrnují 5,6dihydrochinolyl; 5,6-dihydroisochinolyl; 5,6díhydrochinoxalinyl; 5,6-dihydrochinazolinyl; 4,5-dihydro-lHbenzimidazolyl; 4,5-dihydrobenzoxazolyl; 1,4-nafthochinolyl a pod.
„Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl označuje kondenzovaný heteroaryl a cykloalkyl, kde heteroaryl a cykloalkylová skupina jsou definovány v textu. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkyly jsou takové, kde se heteroaryl skládá z 5- až 6-ti členných kruhů a cykloalkyl je 5-ti až 6-ti členný kruh. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl může být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heteroarylovou částí kondenzovaného heteroarylcykloalkylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloalkylu může být bazický dusíkový atom. Dusík heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloalkylu může být také případně oxidován na odpovídáj ící
N-oxid.
Příklady kondenzovaného heteroarylcykloalkylu zahrnují 5, 6,7,8-tetrahydrochinolinyl;
5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl; tetrahydrochinoxalinyl;
5, 6,7,85,6,7,8-tetrahydrochinazolyl;
4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolyl; 4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazolyl; ΙΗ-4-oxa-l,5-diazanaftaien-2-onyl; 1,3dihydroimidizol-[4,5]-pyridin-2-onyl, 2,3-dihydro-l,4dinaftochinonyl a podobně, s výhodou 5,6,7,8tetrahydrochinolinyl nebo 5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl.
„Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl označuje kondenzovaný heteroaryl a heterocyklenyl, kde heteroaryl a heterocyklenylová skupina jsou definovány v textu. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklenyly jsou takové, kde heteroaryl obsahuje 5-ti až 6-ti členný kruh a heterocyklenyl je 5-ti až 6-ti členný kruh. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl může být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heteroarylovou nebo heterocyklenylovou částí kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom siry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl může být případně s jedním nebo více substituenty kruhového „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heteroarylové substituován systému, kde nebo heterocyklenylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylů
7,8* · • · • · · » ···· dihydro[1,7]naftyridinyl; 1,2-dihydro[2,7]naftyridinyl; 6,7dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl; 1,2-dihydro-l,5naftyridinyl; 1,2-dihydro-l,6-naftyridinyl; 1,2-dihydro-l,7naftyridinyl; 1,2-dihydro-l,8-naftyridinyl; 1,2-dihydro-2,6naftyridinyl a pod.
„Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl označuje kondenzovaný heteroaryl a heterocyklyl, kde heteroaryl a heterocyklylová skupina jsou definovány v textu. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklyly jsou takové, kde heteroaryl obsahuje 5-ti až 6-ti členný kruh a heterocyklyl se skládá z 5-ti až 6-ti členného kruhu. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl může být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heteroarylovou nebo heterocyklylovou částí kondenzovaného heteroarylheterocyklylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl může být případně s jedním nebo více substituenty kruhového „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heteroarylové nebo heterocyklylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklylu zahrnují 2,3-dihydrolH-pyrrolo[3.4-b]chinolin-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b][1,7]naftyridin-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b][1,6]naftyridin-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2yl,
2,3,-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-b]indol-2-yl; 1H-2,3,4,5tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl; 1H-2,3,4,5-tetrahydrosubstituován systému, kde φφφ ···· · * φφφ φ φ · · φ ·····« φ φ φφφ φ • φ φ φ · φ · φφφφ φ φφφ ♦· φφ azepino[4,3-b]indol-3yl; 1Η-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5— b]indol-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro[1,7]naftyridinyl; 1,2,3,4tetrahydro[2,7]nafthyridyl; 2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3b]pyridyl; 2,3-dihydro[1,4]dioxino[2.3-b]pyridyl; 3,4dihydro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenyl; 4,5,6,7-tetrahydro-3Himidazo[4,5-c]pyridyl; 6,7-dihydro[5,8]diazanafthalenyl;
1.2.3.4- tetrahydro[1,5]naftyridinyl; 1,2,3,4- tetrahydro[1,6]naftyridinyl; 1,2,3,4-tetrahydro[1.7]naftyridinyl:
1.2.3.4- tetrahydro[1,8]naftyridinyl; 1,2,3,4-tetrahydro[2,6]nafthyridinyl a pod.
„Heteroarylsulfonyl označuje heteroaryl-S02- skupinu, kde heteroarylová skupina je definována v textu. Příkladem heterarylsulfonylové skupiny je 3-pyridinpropansulfonyl.
„Heteroarylsulfinyl označuje heteroaryl-SO- skupinu, kde heteroaryl je definován v textu.
„Heteroarylthio označuje heteroaryl-S- skupinu, kde heteroarylová skupina je definována v textu. Příkladem heterarylthio skupiny je pyridylthio a chinolinylthio.
„Heterocyklenyl označuje nearomatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém mající 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 10 uhlíkových atomů, kde alespoň jeden uhlíkový atom kruhového systému je vyměněn heteroatomem, např. dusíkem, kyslíkem nebo atomem síry, a který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Preferované velikosti kruhů jsou takové, kde kruhový systém obsahuje 5-ti až 6-ti členný kruh. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterocyklenylem označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Heterocyklenyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heterocyklenylu může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry ♦ 0 • · · ► ···· heterocyklenylu jsou také případně oxidovány na odpovídající
Příklady monocyklických zahrnují 1,2,3,4N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. azaheterocyklenylových skupin tetrahydropyridin, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl,
1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 2pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl a pod. Příklady oxaheterocyklenylových skupin zahrnují 3,4dihydro-2H-pyran, dihydrofuryl a fluordihydrofuryl. Příkladem multicyklických oxaheterocyklenylových skupin je 7oxabicyklo[2.2.1]heptenyl. Příklady monocyklických thiaheterocyklenylových kruhů zahrnují dihydrothiofenyl a dihydrothiopyranyl.
„Heterocyklyl označuje nearomatický nasycený monocyklický nebo multicyklický kruhový systém mající 3 až asi 10 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 10 uhlíkových atomů, kde alespoň jeden uhlíkový atom kruhového systému je vyměněn heteroatomem, např. dusíkem, kyslíkem nebo atomem síry. Preferované velikosti kruhů jsou takové, kde kruhový systém obsahuje 5-ti až β-ti členný kruh. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterocyklylem označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Heterocyklyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heterocyklylu může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heterocyklylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických heterocyklylových skupin zahrnují piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl,
1,4-dioxanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl a pod. Příklady multicyklických
4 4 4
4444 4 heterocyklických kruhů zahrnují 1,4 diazabicyklo-[2.2.2]oktan a anhydrid 1,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny.
„Substituent kruhového systému zahrnuje vodík, alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, cykloalkylalkyloxy, acyl, aroyl, halo, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, kondenzovaný cykloalkyl, kondenzovaný cykloalkenyl, kondenzovaný heterocyklyl, kondenzovaný heterocyklenyl, arylazo, heteroarylazo, RaRbN-, RcRdNCO-, RcO2CN- a RaRbNS02kde Ra a Rb jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo jeden z Ra a Rb je vodík nebo alkyl a druhý z Ra a Rb je aroyl nebo heteroaroyl. Rc a Rd jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aralkyl nebo heteroaralkyl. Pokud je kruh cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl nebo heterocyklenyl, substituent kruhového systému může také zahrnovat methylen (H,C=), oxo (0=), thioxo (S=) na jeho atomu uhlíku. S výhodou jsou substituenty kruhu vybrány ze skupiny obsahující oxo (0=), alkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, halo, karboxy, alkoxykarbonyl a Rc02CN-, kde Rc je cykloalkyl.
K,//N NH
Ν | \^N
Tetrazolyl označuje skupinu vzorce , kde její vodíkový atom je případně nahrazen alkylem, karboxyalkylem nebo alkoxykarbonylalkylem.
0 •· · · ··
0 0 00 0 0
0 0 0 0 0
0000 0 0 0 0
0 0 0 0
0000 0 000 00 „Vázací činidlo ligandů PPAR receptoru označuje ligand, který se váže k PPAR receptoru. Vázací činidla ligandů PPAR receptoru podle tohoto vynálezu jsou užitečná jako agonisty a antagonisty PPAR-a, PPAR-δ nebo PPAR-γ receptoru.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl označuje relativně netoxickou, adiční sůl anorganické nebo organické kyseliny sloučeniny podle tohoto vynálezu. Sůl může být připravena in šitu během konečné izolace a čištění sloučeniny nebo odděleně reakcí čisté sloučeniny ve formě její volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vzniklé soli. Příklady solí zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, fosfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftylát, mesylát, glukoheptonát, Iaktiobionát, laurylsulfonát a pod. (Viz, např. S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, jejíž obsah je zde zahrnut jako reference.) „Léčení označuje částečné nebo úplné uvolnění nebo prevenci jednoho nebo více fyziologických nebo biochemických parametrů spojených s PPAR aktivitou.
Termín „modulovat označuje schopnost sloučeniny buď přímo (vázáním na receptor jako ligand) nebo nepřímo (jako prekurzor ligandů nebo jako iniciátor, který povzbuzuje produkci ligandů z prekurzoru) indukuje expresi genu(ů) udržovanou pod hormonální kontrolou nebo potlačuje expresi genu(ů) udržovanou pod takovouto kontrolou.
Termín „obezita popisuje obecně jedince, kteří jsou alespoň 20 až 30% nad průměrnou hmotností lidí daného pohlaví, stáří a výšky. Technicky je „obézní definováno pro muže jako jedinci, jejichž tělesný hmotnostní index je vyšší než 27,3 kg/m2. Odborníci v oboru snadno rozpoznají, že
• « · 44 4 4
4 4 4 4 4
4444 4 44 4 • · 9 · ·
4444 4 444 44 způsob podle tohoto vynálezu není omezen pouze na ty, kteří spadají pod výše uvedené kritérium. Způsob podle tohoto vynálezu může být opravdu výhodně praktikován u jedinců, kteří jsou mimo tato tradiční kritéria, např. u těch, kteří jsou náchylní k obezitě.
Výraz „množství účinné pro snížení koncentrace glukosy v krvi popisuje koncentraci sloučeniny, dostatečnou pro zajištění oběhové koncentrace dostatečně vysoké pro uskutečnění požadovaného efektu. Takováto koncentrace je typicky v rozmezí od 10 nM do 2 μΜ, přičemž koncentrace v rozmezí od asi 100 nm do asi 500 nM jsou preferovány.
Výraz „množství účinné pro snížení koncentrace triglyceridů popisuje koncentraci sloučeniny, dostatečnou pro zajištění oběhové koncentrace dostatečně vysoké pro uskutečnění požadovaného efektu. Takováto koncentrace je typicky v rozmezí od 10 nM do 2 μΜ, přičemž koncentrace v rozmezí od asi 100 nm do asi 500 nM jsou preferovány.
Preferovaná provedení preferovaná provedení podle tohoto vynálezu zahrnují použití sloučenin vzorce I (a jejich farmaceutických přípravků) jako vázacích činidel pro PPAR receptory.
Konkrétněji, použití sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-α receptor, sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-δ receptor, sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-γ receptor, sloučenin obecného vzorce 1, které vážou PPAR-α receptor a PPAR-γ receptor,
Φ· · · ♦♦ ·· • · φ φφφ* · · φ φφφ φφφ φφ φ φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ · φ φ • ΦΦΦ φ φφφ φφ φφ φ sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-α receptor a PPAR-δ receptor, sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-γ receptor a PPAR-δ receptor, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-α receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-δ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-γ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-ot a PPAR-γ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-α a PPAR-δ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-γ a PPAR-δ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako antagonisty PPAR-α receptoru a agonisty PPAR-γ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako antagonisty PPAR-α receptoru a agonisty PPAR-δ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako antagonisty PPAR-γ receptoru a agonisty PPAR-δ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-α receptoru a antagonisty PPAR-γ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty
PPAR-ot receptoru a antagonisty PPAR-δ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty
PPAR-γ receptoru a antagonisty PPAR-δ receptoru, • · • fc · ····
obecného vzorce I, které funguj i jako
, receptorů r
obecného vzorce I, které funguj i jako
-a receptorů,
obecného vzorce I, které funguj i jako
-δ receptorů,
obecného vzorce I, které funguj i jako
-γ receptorů,
obecného vzorce I, které funguj i jako
-a a PPAR- γ receptorů,
obecného vzorce I, které funguj i jako
-a a PPAR- δ receptorů,
obecného vzorce I, které funguj i jako
sloučenin antagonisty PP2 sloučenin antagonisty PP2 sloučenin antagonisty PP2 sloučenin antagonisty PP2 sloučenin antagonisty PP2 sloučenin antagonisty PP2 sloučenin antagonisty PPAR-γ a PPAR-δ receptorů.
Provedení podle tohoto vynálezu se zabývá léčením pacientů trpících fyziologickou poruchou, schopnou modulace sloučeninou vzorce I, mající vázací aktivitu na PPAR ligand, přičemž zahrnuje to, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Fyziologická porucha schopná modulování zahrnuje např. buněčnou diferenciaci za vzniku buněk akumulujících lipidy, regulaci insulinové citlivosti a koncentrace glukosy v krvi, které jsou zahrnuty v hypoglykemií/hyperínsulinísmu (vznikající např. při abnormální funkci pankreatických beta buněk, tumory vylučující insulin a/nebo autoimunitní hypoglykémia díky protilátkám k insulinu, autoprotilátky insulinového receptorů, nebo autoprotilátky, které jsou stimulátory pankreatických beta buněk), diferenciaci macrofágu, která vede ke vzniku atherosklerotického plaku, zánětlivé odezvy, karcinogenesis, hyperplasie, expresi adipocytového genu, diferenciaci adipocytů, redukce hmotnosti
• · · • fcfcfcfc • · • · · fc · • fcfc fcfc • fcfcfc · · · • fcfc fcfc • · fcfcfc · • fcfc fcfc fcfcfc ·· fcfc fc pankreatických β-buněk. vylučování insulinu, tkáňová citlivost k inzulínu, růst liposarkomových buněk, chronickou anovulaci, hyperandrogenismus, výrobu progesteronu, steroidogenezi, redox potenciál a oxidativní stress v buňkách, produkci synthasa (NOS) , zvýšená gamma glutamyl transpeptidása, katalása, triglyceridy plasma , HDL and LDL cholesterolové koncentrace a pod.
Další provedení tohoto vynálezu se zabývá způsobem léčení nemocných stavů u pacientů s farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž nemoc je spojena s fyziologicky škodlivou koncentrací insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů v krvi.
Provedení tohoto vynálezu se zabývá léčením pacientů trpících fyziologickou poruchou spojenou s fyziologicky škodlivou koncentrací triglyceridů v krvi, přičemž se podává pacientům farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Formou tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceutických přípravků jako antidiabetických, antilipidemických, antihypertensivních nebo antiarteriosklerotických činidel nebo pro léčení obezity.
Další formou tohoto vynálezu je způsob léčení hyperglykémie u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro snížení koncentrace krevní glukosy. S výhodou forma hyperglykémie podle tohoto vynálezu je diabetes typu II.
Další forma tohoto vynálezu je směřována ke způsobu snížení koncentrace triglyceridů u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientů podává terapeuticky účinné množství
9 9 • 9999
9
9999 9 « 99 99
9 9 99
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 · 9 9
999 »9 99
9 9 9 9
9 sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro snížení koncentrace triglyceridů.
Další provedení tohoto vynálezu se zabývá způsobem léčení hyperinsulinismu u pacientů, zahrnující podávání terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení insulinové resistence u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení kardiovaskulární nemoci, jako třeba arteriosklerózy u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení hyperlipidemie u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení hypertense u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení poruch stravování u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Léčení poruch stravování zahrnuje regulaci chuti k jídlu a/nebo regulaci příjmu potravy u pacientů trpících nedostatečným příjmem potravy jako je třeba anorexie stejně «· * 9 99
9 9 9 9 « ·
9» 999
9··9 9 999
9 9 9 * •999 9 99« 99 «99 9 9
9
9 »9 9 jako u pacientů s. poruchami přejídáni jako je obezita a bulimie.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení nemocných stavů spojených s koncentrací HDL, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Nemoci spojené s nížoku koncentrací HDL zahrnuje arteriosklerotické nemoci.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení syndromu polycystických ovárií, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení klimakteria, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení chronické obstruktivní plicní nemoci (emfyzém nebo chronická bronchitida), vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je zajištění nových farmaceutických přípravků, které jsou účinné jako samotné nebo při využití v kombinované terapii, protože obsahují množství aktivních složek, které mohou být využity podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je zajištění způsobu léčení nemocných stavů u pacientů spojených s fyziologicky škodlivými koncentracemi insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů v krvi, vyznačující setím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství
sloučeniny obecného vzorce I a také podáváním terapeuticky účinného množství dalšího hypoglykemického činidla.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je zajištění způsobu léčení nemocných stavů u pacientů spojených s fyziologicky škodlivými koncentracemi insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů v krvi, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a také podáváním terapeuticky účinného množství biguanídinové sloučeniny.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je zajištění způsobu léčení nemocných stavů u pacientů spojených s fyziologicky škodlivými koncentracemi insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů v krvi, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a také podáváním terapeuticky účinného množství metforminu.
Vynález také zajišťuje soupravy nebo jednotlivá balení kombinující dvě nebo více aktivních složek užitečných při léčení nemocí. Souprava může zajišťovat (sama nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem) sloučeninu obecného vzorce I a další hypoglykemické činidlo (samotná nebo v kombinaci s ředidlem nebo nosičem).
V oboru je známo mnoho hypoglykemických činidel, např. insulin; biguanidiny, jako je metformin a buformin: sulfonylmočoviny jako jsou acetohexamid, chloropropamid, tolazamid, tolbutamid, glyburid, lypizid a glyclazid; thiazolidinediony, jako je troglitazon; inhibitory aglycosidáz jako jsou acarbosa a miglatol a agonisty B3 adrenoreceptoru jako jsou CL-316.243.
Protože sulfonylmočoviny jsou známé tím, že jsou schopné stimulovat uvolňování insulinu, ovšem nejsou schopné působit na insulinovou resístenci a sloučeniny obecného vzorce I. jsou • · · • · · • · « • ···· * · • · · · ·
schopné působit na insulinovou resistenci, je zřejmé, že kombinace těchto léčiv by mohla být použita jako léčivo pro podmínky spojené jak s nedostatečným vylučováním insulinu tak i insulinovou resistenci.
Vynález tedy také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typu II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává sloučenina obecného vzorce I a jedna nebo více dalších hypoglykemických činidel vybraných ze skupiny obsahující sulfonylmočoviny, biguanidiny, thiazolídíndíony, agonisty B3-adrenoreceptoru, inhibitory α-glykosidáz a insulin.
Vynález také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typu II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává sloučenina obecného vzorce I a sulfonylmočovina vybraná ze skupiny obsahující acetoxihexamid, chlorpropamid, tolazamid, tolbutamid, glyburid, glypizid a glyclazid.
Vynález také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typ II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává sloučenina obecného vzorce I a biguanidin vybraný ze skupiny obsahující metformin a buformin.
Vynález také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typ II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává sloučenina obecného vzorce I a inhibitory a-glykosidáz, vybranými ze skupiny obsahující acarbosu a miglatol.
Vynález tedy také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typ II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává sloučenina obecného vzorce I a thiazolidindion, např. troglitazon.
Jak bylo naznačeno výše, sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více hypoglykemickými činidly. Kombinační terapie zahrnuje podávání jednoduché dávky farmaceutického přípravku, která • · · • · · • · · • ···· • · • * · · · obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a jednoho nebo více dalšího hypoglykemického činidla, sloučeniny obecného vzorce stejně jako podávání a každého dalšího hypoglykemického činidla v jeho vlastní dávce farmaceutické obecného vzorce formulace. Např. sloučenina hypoglykemické činidlo může být podávána pacientům společně v jedné dávce pro orální podávání jako jsou tablety nebo kapsle nebo každé činidlo může být podáváno v oddělené dávce přípravku pro orální podávání. Je-li použito oddělené dávkování přípravků, sloučenina obecného vzorce I a jedno nebo více dalších hypoglykemických činidel mohou být podávány v podstatě ve stejný čas, to jest souběžně, nebo odděleně v čase, to jest postupně.
Např. sloučenina obecného vzorce I může být podávána v kombinaci s jedním nebo více následujících hypoglykemických činidel: insulin; biguanidiny, jako je metformin a buformin: sulfonylmočoviny jako jsou acetohexamid, chloropropamid, tolazamid, tolbutamid, glyburid, lypizid a glyclazid; thiazolidinediony, jako je troglitazon;
glycosidáz jako jsou acarbosa a miglatol adrenoreceptoru jako jsou CL-316.243.
Sloučenina obecného vzorce I se s výhodou podává s biguanidinem, obzvláště metforminem.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň dva inhibitory aa agonisty B3
Kruh I
Y
Spojka I
Kruh II b-B-e
RP
Spojka II
J (II)
*.:
4
4
44
4 4 4 # 4 · ♦ 4 4
4·4
4 4 4 4 aromatické nebo heteroaromatické kruhy, které mohou, být označeny jak je ukázáno na níže uvedeném vzorci II a u něhož je také uveden jeho substituční profil společně se vzájemným postavením řetězců.
Preferovaný aspekt sloučenin obecného vzorce II je sloučenina, kde je vybrán ze skupiny obsahující chinolinyl, benzothiofenyl, benzoimidazolyl, chinazolinyl, benzothiazolyl, chinazolyl, chinoxalinyl, naftyl, pyridyl, ΙΗ-indazolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, benzofuranyl, thienyl nebo indolyl a jeden konec spojky I je připojen k
s výhodou v poloze 2 kruhové skupiny.
Dalším aspektem sloučenin obecného vzorce II je
sloučenina, kde ----' je 6-ti členný aryl nebo heteroarylová skupina a spojka I a spojka II jsou navzájem
připojeny k --- v pozicích 1,3- nebo 1,4-.
Dalším aspektem sloučenin obecného vzorce II je w
sloučenina kde — je naftylová skupina, spojka I a spojka
Ar II
II jsou navzájem připojeny k v polohách 1,4- nebo
2,4-na naftylové skupině.
Další preferované aspekty sloučenin obecného vzorce II jsou popsány níže uvedeným obecným vzorcem V:
H
Ry ♦ 0 • · · « · · · a
0 • 0 0 0 «
0 · «0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 w
H h-°-t
Rfl (V) kde R7, R8, c, d, E, a Z jsou definovány výše, c + d = 1 až 3 a R' a R'' jsou substituenty kruhového systému.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto
vynálezu, kde je případně substituovaný aryl, případně substituovaný azaheteroaryl nebo případně substituovaný kondenzovaný arylheterocyklenyl nebo
kondenzovaný arylheterocyklyl a --' je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný naftyl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný kondenzovaný arylheterocyklenyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 1 nebo 2, Rx a R2 jsou vodík, A je chemická vazba a b = 0.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 0, 1 nebo 2, A je -C(O)N(R15)- nebo -N(R14)C(O)- a b = 0 nebo 1.
Další preferovanější aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu kde Ri a R2 jsou oba vodík a = 1, A je -O- a b = 0.
Další preferovanější aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu kde Rx a R2 jsou oba vodík a = 2, A j e -O- a b = 0.
:
• ·
Další preferovanější aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu kde a = 0, A je -O- nebo NR13~, R13 je vodík nebo alkyl, R3 a R4 jsou oba nezávisle vodík a b = 1.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto
Ris ^15
-0-4 k-og Rl6
-s-4 )-onebo g ^16
R15 vynálezu, kde a = 0, A je a R16 jsou vodík, g je 1, 2, 3 nebo 4 a b = 0.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu kde a = 0, A je NR13-, b = 1, R3 a R4 jsou vodík a R13 je vodík, alkyl nebo R22(O=)C-.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde když a = 2 potom vicinální Rx radikály tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou
R2 je vodík, A tyto radikály připojeny, skupinu je chemická vazba nebo -O- a b = 0.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde když a = 6, potom alespoň jeden pár vicinálních Ri radikálů tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou tyto radikály připojeny, skupinu
R2
, R2 je vodík nebo alkyl, A je -O- a b = 0.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 1, 2 nebo 3, Rx a R2 jsou vodík, A je -0- a b = 0.
9
9
9
9 ♦ 99
9 9 9 f
41 9 · · w 9 9999 9 9 9 9 9 9999 « ··♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 «9 9 9
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto
vynálezu, kde a = 1, Ri, R2, R3 a R4 jsou vodík, A je - -0- a b
= 1.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto
vynálezu, kde a = 2, A je
R-14 O R15
f h = 1 nebo 2 a b = = 0
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle
tohoto vynálezu, kde c = 0, d = 0, Ba E je chemická vazba,
Z je R21O2SHNCO- a R21 je fenyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle
tohoto vynálezu, kde c = 0, d = 2, B je -C(O)N(R20)- , E je
chemická vazba, Z je tetrazolylová skupina nebo -CO2R2i, R20 je vodík, alkyl, alkoxykarbonyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 0 nebo 4, d = 0 nebo 1, B a E je chemická vazba, Z je tetrazolyl, NH2CO- nebo -CO2R21 a R21 je vodík nebo nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 0 nebo 1, d = 0 nebo 1, B je -Ctného chemická vazba, E je chemická vazba a Z je tetrazolyl, NH2CO- nebo CO2R2i a R2i je vodík nebo nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 0, d = 1, B je -O- nebo chemická vazba, E je chemická vazba, R7 a Rg jsou vodík nebo alkyl a Z je tetrazolyl, NH2CO- nebo CO2R2i a R2i je vodík nebo nižší alkyl.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde když c = 2 nebo 4, potom alespoň jeden pár vicinálních R5 radikálů tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou tyto radikály připojeny, skupinu d = 0, D a E je chemická vazba a Z je tetrazolylová skupina nebo -CO2R21 a R21 je vodík.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 0, d = 3 nebo 4, Β = -Ο-, Έ je chemická vazba, R7 a Rs jsou vodík nebo alkyl nebo alespoň jeden z R7 je karboxyl nebo alkoxykarbonyl, Z je tetrazolyl, -CO2R21 nebo (R21) 2NC (0) - a R2i je vodík nebo nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 0, d = 1, 2 nebo 3, B = -C(O)-, E je chemická vazba, R7 a Rs jsou vodík nebo alkyl, Z je tetrazolyl nebo -CO2R21 a R21 je vodík nebo nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 4, d = 0, B a E jsou chemická vazba, R7 a R8 jsou vodík nebo alkyl, Z je tetrazolyl nebo -CO2R2i a R21 je vodík nebo nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 0, 1 nebo 2, d = 1, 2 nebo 3, B je S- nebo NR19, E jsou chemická vazba, R5, R6, R7 a R8 jsou vodík, Z je tetrazolyl nebo -CO2R2i a R2i je vodík nebo nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde Rg a Rg jsou (CH2)q-X, q je 0, 1 nebo 2 a X je nezávisle vodík, aralkyl nebo nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde alespoň jeden pár geminálních R5 a Rg radikálů tvoří společně s uhlíkovým atomem, prostřednictvím »» « · «· ·♦ »44 ♦* » · · ♦ ·
9 9 9 9 · · · · 4 4 · · 4 4 »44 4 • 4 4 4 4 4 4 • «•4 9 999 99 9» 9 kterého jsou tyto radikály připojeny, 5-ti člennou cykloalkylovou skupinu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde alespoň jeden pár geminálních R7 a Rg radikálů tvoří společně s uhlíkovým atomem, prostřednictvím kterého jsou tyto radikály připojeny, 5-ti člennou cykloalkylovou skupinu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde Z je -CO2H, -CN nebo tetrazolylová skupina.
Preferovaný aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle yy tohoto vynálezu, kde — je připadne substituovaný chinolinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, isochiolinyl, Nalkylchinolin-4-onyl, chinazolin-4-onyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, indolinyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, fenyl nebo naftalenylová skupina, kde substituent je substituent kruhového systému definovaný výše, výhodněji substituent vybraný ze skupiny obsahující fenyl, substituovaný fenyl, thienyl, substituovaný thienyl, cykloalkyl, nižší alkyl, rozvětvený alkyl, fluor, chlor, alkoxy, aralkyloxy, trifluormethyl a trifluormethyloxy.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde — je nesubstituovaný chinolin-2-yl, 3-substituovaný chinolin-2-yl, 4-substituovaný chinolin-2-yl, 6-substituovaný chinolin-2-yl nebo 7·» 9 • · substituovaný chinolin-2-yl; nesubstituovaný chinozalin-2-yl, 3-substituovaný chinozalin-2-yl, 6-substituovaný chinozalin2-yl nebo 3, 6-disubstituovaný chinozalin-2-yl; nesubstituovaný chínazolin-2-yl, 4-substituovaný chinazolín2-yl nebo 6-substituovaný chinazolin-2-yl; nesubstituovaný isochinolin-3-yl, 6-substituovaný isochinolin-3-yl nebo 7substituovaný isochinolin-3-yl; 3-substituovaný-chinazolin-4on-2-yl; N-substítuovaný chínolín-4-on-2-yl; 2-substituovanýoxazol-4-yl nebo 2,5-disubstituovaný-oxazol-4-yl; 4substituovaný oxazol-2-yl nebo 4,5-disubstituovaný-oxazol-2yl; 2-substituovaný thiazol-4-yl nebo 2,5-disubstituovaný thiazol-4-yl; 4-substituovaný thiazol-2-yl nebo 4,5disubstituovaný-thiazol-2-yl; 6-substituovaný-[1,2,4]oxadiazol-3-yl; 3-substituovaný-[1,2,4]oxadiazol-5-yl; 5substituovaný-imidazol-2-yl nebo 3,5-disubstituovanýimidazol-2-yl; 2-substituovaný-imidazol-5-yl nebo 2,3disubstituovaný-imidazol-5-yl; 3-substituovaný-isoxazol-5-yl; 5-substituovaný-isoxazol-3-yl; 5-substituovaný-[1,2,4] thiadiazol-3-yl; 3-substituovaný-[1,2,4]-thiadiazol-5-yl; 2substituovaný-[1,3,4]thiadiazol-5-yl; 2-substituovaný[1,3,4]-oxadiazol-5-yl; l-substituovaný-pyrazol-3-yl; 3substituovaný pyrazol-5-yl; 3-substituovaný-[1,2,4]-triazol5-yl: 1-substituovaný-[1,2,4]-triazol-3-yl; 3-substituovaný pyridin-2-yl, 5-substituovaný pyridin-2-yl, 6-substituovaný pyridin-2-yl nebo 3,5-disubstituovaný pyridin-2-yl; 3substituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrazin-2-yl, 6substituovaný pyrazin-2-yl nebo 3,5 disubstituovaný-pyrazin2-yl; 5-substituovaný pyrimidin-2-yl nebo 6-substituovanýpyrimidin-2-yl; 6-substituovaný-pyridazin-3-yl nebo 4,6disubstituovaný-pyridazin-3-yl; nesubstituovaný naftalen-2yl, 3-substituovaný naftalen-2-yl, 4-substituovaný naftalen2-yl, 6-substituovaný naftalen-2-yl nebo 7-substituovaný • 9 · • · · • * * • · · · * • · fcfcfc· · naftalen-2-yl; 2-substituovaný fenyl, 4-substituovaný fenyl nebo 2,4-disubstituovaný fenyl; nesubstituovaný benzothiazol2-yl nebo 5-substituovaný-benzothiazol-2-yl; nesubstituovaný benzoxazol-2-yl nebo 5-substituovaný-benzoxazol-2-yl; nesubstituovaný benzimidazol-2-yl nebo 5-substituovaný benzimidazol-2-yl; nesubstituovaný thiofen-2-yl, 3substituovaný thiofen-2-yl, 6-substituovaný thiophen-2-yl nebo 3,6-disubstituovaný-thiofen-2-yl; nesubstituovaný benzofuran-2-yl, 3-substituovaný benzofuran-2-yl, 6substituovaný-benzofuran-2-yl nebo 3,6-disubstituovanýbenzofuran-2-yl; 3-substituovaný-benzofuran-6-yl nebo 3,7disubstítuovaný-benzofuran-6-yl, kde substituent je substituent kruhového substituent vybraný substituovaný-fenyl, systému definovaný výše, výhodněji ze skupiny obsahující fenyl, thienyl, substituovaný thienyl, cykloalkyl, nižší alkyl, rozvětvený alkyl, fluor, chlor, alkoxy, aralkyloxy, trifluormethyl a trifluormethyloxy.
Další preferovaný aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 0, A je -O- nebo -NR13-, Ri3 je vodík nebo alkyl, R3 a R4 jsou oba nezávisle vodík, b = 1 a ArI je 3-substituovaný chinolin-2-yl, 4-substituovaný chinolin-2-yl, 6-substituovaný chinolin-2-yl, 7-substituovaný chinolin-2-yl, nesubstituovaný chinoxalin-2-yl, 3substituovaný chinoxalin-2-yl, 6-substituovaný chinoxalin-2yl, 3, 6-disubstítuovaný chinoxalin-2-yl, nesubstituovaný chinazolin-2-yl, 4-substituovaný chinazolin-2-yl, 6substituovaný chinazolin-2-yl, nesubstituovaný isochinolin-3yl, 6-substituovaný isochinolin-3-yl, 7-substituovaný isochinolin-3-yl, 4-substituovaný oxazol-2-yl, 4,5disubstituovaný oxazol-2-yl, 4-substituovaný thiazol-2-yl,
4,5-disubstituovaný-thiazol-2-yl, 5-substituovaný imidazol-2yl, 3,5-disubstituovaný-imidazol-2-yl, 1-substituovaný• 4
pyrazol-3-yl, 3-substituovaný pyrazol-5-yl, 3-substituovaný pyridin-2-yl, 5-substituovaný pyridin-2-yl, 6-substituovaný pyridin-2-yl nebo 3,5-disubstituovaný pyridin-2-yl, 3substituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrazin-2-yl, 6substituovaný pyrazin-2-yl, 3,5-disubstituovaný pyrazin-2-yl, 5-substítuovaný pyrímídin-2-yl, 6-substituovaný pyrimidin-2yl, 6-substituovaný pyridazin-3-yl, 4, 6-disubstituovanýpyridazin-3-yl, nesubstituovaný benzothiazol-2-yl, 5substituovaný benzothiazol-2-yl, nesubstituovaný benzoxazol2-yl, 5-substituovaný-benzoxazol-2-yl, nesubstituovaný benzimidazol-2-yl, 5-substituovaný benzimidazol-2-yl, 3substituovaný benzofuran-6-yl nebo 3,7-disubstituovaný benzofuran-6-yl.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu vzorce I, popsaná níže uvedeným vzorcem la:
Z (la)
Aíl kde / je nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný
4 · ·· ··
4 · 4 4 4 4 4 4 4 • 4 * 4 * · 4 · • MM 4 4 · · · 4 « • 4 4 * * 4 · «· · 4 ·> 4 *· 44 4 heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
a = 1, b = 0,
Ri a R2 jsou vodík,
A je -0-,
R5, R6, R7, Rs jsou vodík, c = 0, d = 0,
B a E jsou chemická vazba,
Z je R2iO2C-, R2iOC-, cyklo-imid, -CN, R2iO2SHNCO-, R2iO2SHN-, (R2X)2NCO-, R2iO- 2,4-thiazolidindionyl nebo tetrazolyl;
R' a R jsou substituenty kruhového systému definované níže, výhodněji R' je vodík, nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyloxy; a R je nižší alkyl, vodík, aralkyloxy, alkoxy, cykloalkylalkyloxy nebo halo.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde
Arl kde — je nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
a = 1, b-og R16
A je fcfcfc • · fc · • fc · ♦ fc · fcfcfc • fcfc·· • · fcfcfcfc ·
fcfc · g = 2,3,4 nebo 5,
Ri, R2, R3, Rs, R15 a Ri6 jsou vodík, b - 0 nebo 1, c = 0, d = 0,
B a E jsou chemická vazba,
Z je -CO2H;
R' a R jsou substituenty kruhového systému definované v textu, výhodněji R' je vodík, nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyloxy; a R je nižší alkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkylalkyloxy nebo halo.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde
Arl vy je nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
a = 1, w·
A je
S ^16 g - 2,3,4 nebo 5,
Ri, R2, R3, R5, Ris a Ris jsou vodík, b = 0 nebo 1, c = 0, d = 0,
B a E jsou chemická vazba,
Z je -CO2H;
R' je vodík a R je nižší alkyl.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem la, kde je nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
o-fH-o—
g = 2,3,4 nebo 5,
Rl, R2, R3, R5, R15 a Ri6 jsou vodík,
R7 a R8 jsou nezávisle vodík, b = 0 nebo 1, c = 0, d = 1,
B a E jsou chemická vazba,
Z je -CO2H;
R' a R jsou substituenty kruhového systému definované v textu, výhodněji R' je vodík, nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyloxy; a R je nižší alkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkylalkyloxy nebo halo.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem la, kde •
4 • 4 4 »4 4 4 • 4 • ·4 4
44 ♦ 4 ♦ » 4
4 4 4 ·*4 4
4 4 4 kde x---z je nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
a = 1, f?15
7—OŘ.g
A je 16 g = 2,3,4 nebo 5,
Rl/ &2r R3/ Rd/ Ris 3 R7 a Rs jsou vodík, b = 0 nebo 1, c = 0, d = 1,
B a E jsou chemická Z je -CO2H;
R' je vodík a R je
R16 jsou nezávisle vodík, vazba, nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem la, kde a = 0 - 2, b = 0 - 1
A je -O- nebo -NR13-,
Rlř Ržr B-3 a R4 jsou nezávisle vodík,
Ri3 je vodík, R22OC- nebo alkyl, c = 0, d = 1, ·· ♦ 4
44 4
B a E jsou chemická vazba,
Z je -CO2H;
R' a R jsou substituenty kruhového systému definované v textu, výhodněji R' je nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyl; a R je nižší alkyl nebo halo.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde a = 1 nebo 2,
A je -0-, b = O,
Ri, R2, R7 a Rs jsou nezávisle vodík, c = O, d = 1,
B a E jsou chemická vazba,
R' je vodík, halo nebo benzyloxy,
R je nižší alkyl, s výhodou methyl,
Z je -CO2H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde a = 1 nebo 2,
A je -0-, b = O,
Rlř R2, R7 a R8 jsou nezávisle vodík, c = O, d = 1,
B a E jsou chemická vazba,
R' je vodík, halo nebo benzyloxy,
R je nižší alkyl, s výhodou methyl, ♦ · · ♦ Φ Φ
ΦΦΦ * ΦΦΦΦ • Φ
ΦΦΦΦ Φ
99 ΦΦ • ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ Φ
Φ Φ · Φ Φ • Φφ 99 99 9
Z je -CO2H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde a - 1 nebo 2,
A je -0-, b = 0,
Ri, R2, R7 a R8 jsou nezávisle vodík, c = 0,
B je -0-, d = 1,
B a E jsou chemická vazba,
R' je halo,
R je nižší alkyl, s výhodou methyl,
Z je -C02H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde a = 1,
Rx a R2 jsou vodík, A je -0-, b = 0, c = 0, d = 0,
B a E jsou chemická vazba,
R' je vodík, aralkoxy nebo halo,
R je nižší alkyl, s výhodou methyl,
Z je -CO2H.
·· · • · ·
4 4 • 4444 4
4
44 4 4
44
4 9 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
49 44 4
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem la, kde a = 1,
A je -0-, b = 0, c = 0, d = 0,
B a E jsou chemická vazba,
R' je vodík,
R je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Preferovanější aspekt tohoto vynálezu je sloučenina vzorce I, popsaná vzorcem la, kde
je aryl nebo heteroaryl, a = 1,
A je -0-, b = 0, c = 0, d = 0,
B a E jsou chemická vazba,
R' je vodík,
R' ' je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Preferovanější aspekt tohoto vynálezu je sloučenina vzorce I, popsaná vzorcem la, kde • · • · · » »*·· ·
je případně substituovaný azaheteroaryl, a = 1,
A je -O-, b = 0, c - 0, d = 0,
B a E jsou chemická vazba,
R' je vodík,
R'' je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Preferovanější aspekt tohoto vynálezu je sloučenina vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde
je případně substituovaný chinolinyl nebo 5-ti členná heteroarylová skupina, kde heteroarylová skupina je substituována případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným cyklohexylem, a = 1,
A je -0-, b = 0, c = 0, d = 0,
B a E jsou chemická vazba,
R' je vodík,
R'' je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Preferovaná sloučenina podle tohoto vynálezu je vybrána ze skupiny obsahující:
o
0 • 0 » ·0 00 «0 0 0 0 0 0
0 0 0 ·
0 0 0 0 0
0 0 0 0
000 00 ·· ·
o
o_i
4« · * 4 • 4 4
444* 4 *
44 4 4
4* 44 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 44 44 44 ·
.0 o
ι
n° .0.
Ν'
* /0 o<
OH
o
Ν • * • · • ·
• *
~60~ • · · ·
'5 • ·· ·· • · · · * ♦ * ······ * • · · · · · • ·· ♦ · · * ···
a • · · ·
Preferovaná sloučenina podle tohoto vynálezu je vybrána ze skupiny obsahující:
Preferovaná sloučenina, skupiny obsahující:
selektivní pro PPAR-γ, je vybrána ze
o
o
) • · • ♦
Preferovaná sloučenina, selektivní pro PPARa, je vybrána ze skupiny obsahující:
» · • · • · · » · · · · ·· ·· · • · · · ·· • · · · · • ♦ · · · · • · · · · • 9* ·· ···
Preferovaná vybrána ze sloučenina, mající skupiny obsahující:
PPARa a PPARy aktivitu, je HN N'm o σΧ> CíT”^ Χ-ςΧ' ox<
Preferovaná sloučenina, mající PPARa a PPARó aktivitu, je vybrána ze skupiny obsahující:
H
N’N
OH ,a ·· ·*
74 ·· · ♦ * * • · · • ···· · • 9 *··· · • · · ’ * ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • » · · · ·· · · · · · ·
Tento vynález také zahrnuje všechny kombinace
preferovaných aspektů tohoto vynálezu, uvedené v textu.
Sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být
připraveny způsoby popsanými v tomto vynálezu stejně jako
konkrétními příklady a následujícími referencemi, které jsou zahrnuty do tohoto vynálezu:
Galemmo, Robert A., Jr et al, J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2828-41, Youssefyeh, Raymond D. et al. J. Med. Chem., (1990), 33(4), 1186-94, Youssefyeh, Raymond D. et al. Mezinárodní patentová přihláška WO 8705510, Astles, Peter Charles et al., Mezinárodní patentová přihláška WO 9513262, Jayossi et al, Mezinárodní patentová přihláška jménem Aventis Pharmaceutical Products lne, Attorney Ref. č. A3536A-WO, podaná 28. května 2000 a Jayossi et al. US non-provisional patent application s názvem „Therapeutic uses of Tri-Aryl Acid Derivatives jménem Jayossi et al., Attorney ref. č. A3536A-US, podaná 28. května 2000, zabudované zde jako reference.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny po částech, jak je tomu zvykem u molekul s dlouhým řetězcem. Je tedy pohodlné syntetizovat tyto molekuly použitím kondenzačních reakcí na A a B místech molekuly. Sloučenina vzorce I může být připravena aplikací známých metod, čímž míníme zde použité způsoby nebo způsoby popsané v literatuře. Například, mohou být použity následující publikace, jejichž obsah je zde zahrnut jako reference: Development of a novel series of (2-quinolinylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 1. Initial structure-activity relationships. J. Med. Chem. (1990), 33 (a), 1186-1194; The development of a novel series of (quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-containing compounds as highaf f inity leukotriene receptor antagonists. 3. Structural variation of the acidic side chain to give antagonists of
0 0 · · · · ····
0 ·0 · ·
• · enhanced potency. J. Med Chem. ( 1990), 33(10~, 2828-41; A Novel Series of [2-(Methylphenethylamino)-2-oxoethyl]benzeneContaining Leukotriene B4 Antagonists: Initial Structure Activity Relationships. J. Med Chem. ( 1996), 39(19), 37483755; a Structure-Activity Relationships Study of Two Series of Leukotriene B4 Antagonists: Novel Indolyl and Naphthyl Compounds Substituted with a 2-(Methyl(2-phenethyl)amino]-2oxoethyl Side Chain. J. Med Chem. (1996), 39(19). 3756-3768.
Další postupy, které lze využít pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou popsány v následujícím textu. Kapling arylhalídů s terminálním alkynem s využitím Pd(0) katalyzátoru (Sonikashira kapling) nebo jejich varianty mohou být použity pro sestavení molekul podle schématu 100.
Parciální redukce s využitím hydrogenace, např. s využitím katalytických jedů jako je chinolin, může vést ke vzniku cis- olefinů. Podle potřeby může být provedena izomerizace olefinu za vzniku trans- olefinu. Kterýkoliv z těchto olefinů může být použit jako intermediát pro další syntézu. Jsou to také sloučeniny, které samy o sobě mohou působit jako modulátory PPAR.
Redukce olefinů může být provedena hydrogenaci, např. pomocí hydrogenace vodíkem na Pd/C katalyzátoru.
·
4 4
44 44 * ·
4
44
Schéma 100 (AM (CR,R2)a-A-(CR3R4)b
Ar II.
H—-===-*-(CR5R6)c-B-(CR7R8)d-Z (Ar^(CR1R2)a-A-(CR3R4)b-(AH!)—==b-(CR5R6)c-B-(CR7R8)d-Z
Parciální hydrogenace H2/C, chinotin (A^(CR1R2)a-A-(CR3R4)b-^n^==^-(CR5R6)c.B-(CR7R8)d-Z
Parciální hydrogenace H2/C, chinolin (A29-(cR1R2)a-A-(CR3R4)b-(ANj)-(CH2)—(CR5R6)c-B-(cR7RB)d-Z
Příkladem analogu, který může být připraven s využitím této chemie, je následující sloučenina:
OH
Modifikace této metodiky je ukázána na níže uvedeném obrázku 101. Kapling arylhalidů a terminálního alkynu poskytuje intermediát, který může být následovně redukován podle výše uvedeného postupu a poté kaplován s intermediátem, majícím odstupující skupinu L jak bylo popsáno v předešlých oddílech. Alternativně, každýn alkynový nebo alkenový intermediát může být spojen s fragmentem, který obsahuje odstupující skupinu L, za vzniku odpovídajícího alkynylového nebo alkenylového analogu.
·· * « *
Schéma 101 • ···♦ · • « • 000 · 0
0·
Ar |-4GR,R2)a-A-(CR3R4)fe— Ar „-(CR^c-B-íCR^d-Z
Λ
A-(CR3R4)b—-Ar H—[Br.l] + H-~—(CRjR^c-BHCR^^d-Z
Pd(O), Cul , aminová báze
V
A-(CR,RJb-Ar II ςζς (CR^c-BHCR^d-Z ArJ—(CR.Rpa-L
Parciální hydrogenace H2 Pd/C, ciiinolin
A-(CR3R4)b-Ar II-==— (CRjR^c-B-íCR-R^d-Z Ar (CR,Rj)a-L
Parciální hydrogenace H2 Pd/C, ciiinolin
Y
A-ÍCRjRJb-Ar II—(CH2)y—(CR5R6)c-B-(CR7R8)d-Z y ' Ar! — (CR1R1)a-A-(CR3CR4)b—Atn-——(CR5R6)c-B-(CR7Re)d-Z 'Ar >—(CR,R2)a-A-(CR3R4)b-'ANl—(CH2)—(CR5R6)c-B-(CR7R8)d-Z
Příklad analogu, který může být připraven s chemických postupů:
využitím uvedených
Další chemický postup, který může být použit, je uveden na schématu 102. Heteroaromatícký systém, mající kyselou CH vazbu, může být deprotonován s bází jako je např. BuLi nebo Grignardovo činidlo, a vzniklý anion se může nechat reagovat s elektrofilem jako je aldehyd, keton, deriváty karboxylové kyseliny, epoxid a pod.
·· · » · · • 4444 4 • 4
4444 ·
Schéma 102 <A„
BuLi //1
O „Ac „ -T OH // A
Q = S, O. N-alkyl. N-Boc, N-SO2-Ar T = C, N o
-°~NAC /4°
BuLi
O
HXC
OH
Li '9' n 'o
Q = S. O, N-alkyl, N-Boc. N-SO2-Ar
O
A, '0' '0'
Další rozpracování této chemie je ukázáno na schématu 103, kde je heteroaromatický kruh deprotonován s bází jako je třeba BuLi a anion je kondenzován s aldehydem. Vzniklá alkohol může být deoxygenováns využitím podmínek jako je třeba Bartoňova redukce thionockarbamátů nebo xanthátů pomocí hydridů cínu nebo s využitím redukce benzylového alkoholu pomocí Et3SiH, TFA. Příklad kondenzačního produktu je uveden .níže.
Schéma 103 (ANK(CR,R2)a-A-(CR3R4)b-<Ar7<H
BuLi
(AM}— (CR,R2)a-A-(CR3R4)b-(Ar
Li
O H7L~(CR5R6)c-B-(CR?R8)d-Z
(CR5R6)c-B-(CR7R8)d-Z
• ·
Příklad kondenzačního produktu, který může být připraven s využitím popsané chemie:
V dalším provedení tohoto vynálezu je ArI nebo ArII definován jako benzofuran. Tento typ kruhového systému může být skládán různými způsoby s využitím literárních metod (např. Friedlichsen, W. v Comprehensive Heterocyclic Chemistry
II vol. 2, Katritzky, A. R. ; Rees, C. W. ; Scriven, E. F. V
Eds. Elsevier Science 1996). Obzvláště vhodná meetoda pokud jde o tento vynález zahrnuje vznik 2-methoxykarbonyl substituovaného benzofuranu z bromsubstituovaného orthohydroxybenzaldehydu, (Foster, R. T.; Robertson, A.; Bushra, A.: J. Chem. Soc., 1948, 2254) jak je ukázáno na schématu 104. Uzavření kruhu se provádí v přítomnosti báze jako je methoxid sodný v methanolu nebo lithium hexamethyldisilazid v rozpouštědle jako je THF, DME, DMPU nebo jejich směsi, obecně při teplotách mezi -78 °C a refluxem. Vzniklý 2methoxykarbonylbenzofuran může být dále derivatizován jak je naznačeno ve schématu 104 nebo jak je popsáno v experimentální části vynálezu, za vzniku mnoha různě substituovaných benzofuranu.
• 9 9 9 9
9 9 9
Schéma 104
Br,
1. MEMCI / NaH / DMPU
ArI-(CR|R,).
CH0 2.(ArÍ)-(CR1R2)aCH=CHSnBu3 7 Pd(o)
OH
CHO
OMEM
1. H2 7 (PPh3)3RhCI 7 H2
2. PPTS / methanol / H>0
(ah\.{CR,R2)3
2— CH2O(CR7Ra)rů'Z O
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou ArI nebo ArII definovány jako heterocyklus jako např. pyridin, pyrimidin a pyrazin. Principiálně, vhodným způsobem funkcionalizované kruhové systémy tohoto typu mohou být připraveny funkcíonalížací některých prekurzorů a následnou syntézou kruhu nebo derivatizací vzniklého kruhového systému. V chemické literatuře je množství přístupů k syntéze výše zmíněných heterocyklických skeletů (např. (a) Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, vol. 5 a vol. 6. Elsevier Science ··· · · · ·· ··· · · · · · · · «·· ··· ·· ·····« ·· ··· · • · · · · · · • · · · · · · · · · ·· ·
1996 a zde uvedené odkazy). Obzvláště užitečný syntetický protokol pokud jde o tento vynález zahrnuje Mitsunobu esterifikaci hydroxylsubstituovaného heterocyklu jak je vyjádřeno ve Schéma A. Reakce 5-bromopyridin-2-onu (I, G, J = CH), 5-brompyrimidin-2-onu (2, G = N, J = CH) nebo 6brompyrazin-3-onu (3, G = CH, J = N) s alkoholem za podmínek Mitsunobu reakce poskytuje odpovídající bromsubstituovaný heterocyklický ether (4) (Typickou proceduru viz Mitsunobu, 0. Synthesis, 1981, 1) .
Arl
Pd(o)
3guSnx
Br
j.a
N O(CR7R8)r E-Z (6) rl)— Br J'N^O(CR7Re)r E-Z (5)
I Bu3SnCH=CHSnBu, / Pd(o)
DIAD/PI^P/
BrZ-(CReR;)aOH
r. A
1, J = CH:G = CH
2, J = N, G = CH
3, J = CH. G = N
1. TBDPSCI / E13N
2. Bulí/DMF (Ad).(2R1RC)as
N O(CR7Re)rE-Z (4)
V (Ad)-(CR,R2)aCH=CHSnBu3 Pd(o)
2. (PhjPhRhCI/Hj ''G
u.A
N O(CR7RB)r E-Z (7)
N OTBDPS (8) \rý-CH=PPt>)
Ti j-.
O)
A
N OTBDPS
TBAF J'Z0R
R = SOjCFj
NaH / N-fenyltriflimid
Z-E-(CReR7)(CH=CHSnBu3 / Pd(o) / LiCl (CR7RB)rE-Z (Ph3P)3RhCl / Hz (CR7R8)r-E-Z (10) • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 »00
0 0 · · · 0 0 ·
0 0 0 0 » 00 000 · 0 0 0 ····*«
Tyto heterocyklické bromidy mohou být dále funkcionalizovány mnoha způsoby. Například, kapling s vinylstanany může být proveden za katalýzy paladium (0) za vzniku systémů s alkenylovým postranním řetězcem (5 a 6). Výběr katalyzátoru a reakční teploty závisí na použitém substrátu, ovšem nejčastěji se používá tetrakistrifenylfosfin paladium, bis(trifenylfosfin)paladium chlorid, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen/bis-dibenzylidenaceton paladium nebo 1,2bís (difenylfosfino)ethan/bis(acetonitril)dichloropaladium při teplotách mezi 50 a 150 °C. Vhodná rozpouštědla zahrnují DMF, DMPU, HMPA, DMSO, toluen a DME. (příklady víz Farína, V. Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. Organic Reactions. 1997, 50, 1) . Redukce olefinů s využitím, například Wilkinsonova katalyzátoru v rozpouštědlech jako jsou toluen, THF nebo alkohol při teplotách mezi přibližně 20 a 80 °C poskytuje odpovídající alkan (7). Heterocyklické bromidy jako je (1) mohou být metalovány (po ochránění karbonylové funkce jako je O-silylether reakcí s odpovídajícím silylchloridem nebo triflátem v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo imidazol v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo DMF) s alkyllithným činidlem obecně při nízké teplotě (pod -50 °C). Vhodná rozpouštědla pro tento proces zahrnují THF nebo diethylether, samotné nebo jejich směsi s aditivy jako jsou HMPA, TMEDA nebo DABCO. Vzniklá aryllithná částice může poté reagovat s mnoha elektrofily jako jsou aldehydy, alkylhalidy, oxirany, aziridiny nebo nenasycené karbonyly za vzniku heterocyklů substituovaných s mnoha funkcionalizovanými postranními řetězci. Obzvláště, využitím DMF jako elektrofilu, může být tato procedura použita pro zavedení aldehydické funkce na heterocyklické jádro (8) . Aldehyd může být poté funkcionalizován pomocí Wittigovy nebo Horner Emonsovy reakce za vzniku olefinsubstituovaného heterocyklického silyletheru φ ·· ··
9 « · · · · • · · · · • · · 9 · · · · 9 9 9 · (9). (Například viz Cadogan, J.LG. Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, Academie Press, 1979 a zde uvedené reference). Silylethery mohou být rozštěpeny s využitím tetrabutylamonium-fluoridu v THF při laboratorní teplotě nebo při teplotě vyšší (Například viz Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene a P.C.M. Wuts; John Wiley Publications 1998 a zde uvedené reference). Vzniklá hydroxylová funkce může být poté převedena na odpovídající triflát s využitím Nfenyltrilfimidu a báze jako je hydrid sodný nebo natrium hexamethyldisilazid v rozpouštědlech jako jsou THF nebo DMF při laboratorní teplotě nebo při teplotě nižší. Kapling vzniklého triflátu s vinyl (nebo alkynyl)stananem v přítomnosti lithiumchloridu a Pd(0) katalyzátoru jak je popsáno výše vede k dpovídajícím bisalkenylsubstituovaných heterocyklů (10).
Bromsubstituované heterocykly jako jsou (11 a 12 schéma B) mohou být převedeny na analogické hydroxylsubstituované systémy nejdříve převedením na borátové estery (13) a poté oxidativním štěpením vazby uhlík-bor s oxidantem jako je vodný peroxid vodíku v přítomnosti kyseliny nebo báze (jako je kyselina octová, uhličitan sodný nebo hydroxid sodný) nebo oxon v přítomnosti báze (jako je uhličitan sodný) při 0 °C nebo při teplotě vyšší (např. viz Webb, K.S.; Levý, D. Tetrahedron Letts., 1995, 36, 5117. a Koster, R. ; Morita, Y. Angew. Chem., 1966, 78, 589).
• · • ·
44 99
H2O2 nebo οχοη
DIAD / Ph3P / @-(CR,R2)aOH
1. NaH, N - lenyltrifliniid
2. Bu3SnCH-CH-(CR7Rg)rE-Z I Pd(o) / LÍCI
(CR7R8)rE-Z
Vzniklé hydroxysubstituované heterocykly (14) mohou být dále derívatízovány jak bylo zmíněno výše za vzniku ether (15) nebo alkenyl (16) substituovaných postranních řetězců. Některé heterocyklické bromidy nebo chloridy situované v ortho nebo para poloze ke kruhovému dusíku mohou být snadno vyměněny s alkoholem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný v rozpouštědle jako je toluen, DMSO, THF, DMPU nebo HMPA při • ···· ·
laboratorní teplotě nebo při teplotách nižších (viz. např.
Kelly, T. R. et al. J. Amer. Chem. Soc. 1994, 116, 3657 a
Newkome, G. R. et al. J. Org. Chem. , 1977, 42, 1500) .
Obzvláště alkoholýza 2,6-dibrompyridinu kontrolovaného stechiometrického množství činidla poskytuje alkoxysubstituované Následující reakce tohoto produktu s dalším dalšího alkoholu poskytuje nesymetricky dialkoxysubstituovaný heterocyklus.
s využitím alkoholického brompyridiny. ekvivalentem
Podobná procedura s využitím 2,4-dichlorpyrimidinu nebo 2,6-dibrompyridazinu poskytuje odpovídající dialkoxysubstituované pyrimidiny nebo pyridaziny. Jednoduchá alkoxyskupina v poloze ortho k dusíku může být u těchto heterocyklických systémů hydrolyzována na odpovídající hydroxysubstituent s využitím vodné kyseliny chlorovodíkové normálně při laboratorní teplotě nebo při teplotách vyšších.
Například, reakce 2-methoxy-6-alkenylsubstituovaného pyridiny (17) s chlorovodíkovou kyselinou poskytuje 6alkenylsubstituovaný pyridin-2-on. Tento intermediát může být naopak dále derivatizován na odpovídající 2-alkoxy (18) nebo
2-alkyl (19) substituované systémy podle výše uvedeného popisu. Methyl, methylen nebo methinová skupina v poloze ortho ke kruhovému atomu dusíku u těchto heterocyklických systémů mohou být deprotonovány pomocí alkyllithia nebo LDA v rozpouštědle jako jsou THF nebo HMPA, obecně při nízkých teplotách (nižší než 0 °C) a vzniklý anion se nechá reagovat s elektrofily jako jsou aldehydy, epoxidy, alkylhalidy nebo a,β-nenasycené karbonylové sloučeniny za vzniku mnoha funkcionalizovaných postranních řetězců.
• «fcfc fc fc » fcfcfc » · ♦ • · fcfc
'N' 'Cl
1. MeLi
2. DDQ
N 'Cl
Z-E-(CR7R8)fOH
^(CR^z)
A
N O(CR7Ra)rE-Z (21)
H2
NaH
N O(CR7R8)rE-Z (20) (Ph3P)3RhCI
Například (Schéma E) , 2~alkoxy-4-methylpyrimidin (20) se nechá reagovat s LDA při
-7!
’C následně s aldehydem za vzniku odpovídajícího hydroxy aduktu. Následná dehydratace s trifluoroctovou kyselinou v rozpouštědle jakým je dichlormethan a poté hydrogenace vzniklého olefinu poskytuje 4-alkyl-2-alkoxypyrimidin (21).
Jak je ilustrováno výše, sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny postupy známými v oboru ze známých sloučenin nebo snadno připravitelných intermediátů. Za účelem přípravy sloučenin následujícího vzorce:
R7
R.
y-B-f mohou být využity následující reakce nebo kombinace reakcí:
• »· ·
,R1 (C)a-L + R2
Rl
R,
R?
HA—(C)b—I H(C)-B-(C)d-E-Z
R4
Rř r8
Rt r8
HD-(C)d-E-Z r8
,R?
L-(C)d-E-Z r8
Rif R2f R3, Rif Rsf Re, R?f R8ř b, c, d, A a B jsou definovány výše, E je chemická vazba, Z je -CN, -C00R3 nebo tetrazol a L je odstupující skupina jako je halo, tosylát nebo mesylát. Když A nebo B je 0 nebo S, může být použita libovolná báze, která se normálně používá na deprotonaci alkoholu nebo thiolu, jako třeba hydrid sodný, hydroxid sodný, triethylamin, hydrogenuhličitan sodný nebo diisopropylethylamin.
Reakční teploty jsou v rozsahu od pokojové teploty do bodu varu a reakční čas se pohybuje od 2 do 96 hod. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které rozpouští oba reaktanty a které je zároveň inertní. Vhodná rozpouštědla zahrnují (výběr není limitující) diethylether, tetrahydrofuran, N,Ndimethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan a pod.
V případě, kdy B je SO nebo SO2, reakce thiosloučeniny s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou nebo natrium-periodátem vede k sulfinylové sloučenině. Příprava sulfonylové sloučeniny ·· · · ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 · 9
4 9 9 9 9 4 9
4444 9 44 499 9
9 4 9 4 4 4
9 9 · 44 9 9 9 · · 9 může být provedena pomocí známých metod jako je rozpuštění sulfinylové sloučeniny v kyselině octové a reakce s 30% H2O2.
Sloučeniny, kde B je -C(=O)~ mohou být připraveny následující reakční sekvencí:
Kondenzace aldehydu s 1,3-propandithiolem vede ke vzniku dithianové sloučeniny. Tato reakce může být provedena v chloroformu za snížené teploty kolem -20 °C, bubláním plynného HCI do reakční směsi. Dithianová se poté nechá reagovat s -butyllithiem v nepolárním rozpouštědle při -78 °C a poté reakcí s benzylchloridem. To vede k přidání kruhu III do molekuly. Dithianová skupina se poté nechá reagovat se směsí oxidu rtuťnatého a chloridu rtuťnatého za vzniku komplexu, který se rozpadá za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučenin, kde A je chemická vazba, mohou být připraveny známými kaplovacími metodami, např. reakcí příslušeného alkylhalidu s odpovídajícím organometalickým činidlem jako je • · lithium organoměďné činidlo (viz. Posner, Org. React. 22, 235400 (1975), Normant, Synthesis 63-80 (1972), Posner, „An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents, str. 68-81, Wiley, New York, 1980), kapling vhodného lithium organoměďného činidla nebo Grignardova činidla s vhodným esterem kyseliny . sírové nebo sulfonové kyseliny (viz „An Introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents, str. 68-81, Wiley, New York, 1980, Kharasch a Reinmuth „Grignard Reactions of Non Metallic Substances, str.1277-1286, Prentice Halí, Englewood Cliffs, NJ, 1954) nebo dalšími známými reakcemi pro vznik alkylové vazby (viz March „Advanced Organic Chemistry, str. 1149, třetí vydání, Wiley, NY, 1985).
-Y’ nebo ,R1 (C)3r2
(Ad^-(C)a-X' + kde X' je halid, ester nebo kyselina sírová nebo ester sulfonové kyseliny a Y' je lithium organoměďné činidlo nebo Grignardovo činidlo.
Nejsou zde žádné zvláštní omezením pokud jde o rozpouštědlo nebo druh činidla, za předpokladu, že nemá žádný negativní vliv na reakci nebo na přítomné reagencie.
Alternativně, sloučeniny, kde A je chemická vazba, mohou být připraveny redukcí odpovídajících sloučenin, kde A je methylenová skupina se vhodným redukčním činidle, např. H2/Pd/C.
Nejsou zde žádné zvláštní omezením pokud jde o rozpouštědlo nebo druh redukčního činidla, a může být použito libovolné činidlo nebo rozpouštědlo, které se běžně používají
Φ 9 • 9 • 99 9 9
9 9
99·· 9
v reakcích tohoto typu. Příkladem vhodného redukčního činidla je H.2/Pd/C. Další redukční činidla jsou známa v oboru. Např. viz Mitsui a Kasahara, v Žabičky, „The Chemistry of Alkenes, vol. 2, str. 175-214, Interscience, NY, 1970 a Rylander „Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, str. 59-120, Academie Press, NY, 1967.
Sloučeniny, kde E je ethylenová jednotka, se připravují reakcí vhodného aldehydu nebo ketonu se substituovaným Wittigovo činidlem vzorce
ΓΊ D
II (EtO)2-P <Ó)d—Z
Re
Kondenzace vede ke vzniku dvojné vazby. Wittigovo činidlo se připravuje postupy známými v oboru, jako je reakce trifenylfosfinu nebo diethylfosfonu s vhodně substituovaným alkyl/arylbromidem a následnou reakcí se silnou organometalickou bází jako třeba n-BuLi nebo NaOH, což vede k požadovanému ylidu. Konvenční podmínky Wittigovy reakce mohou být použity v souladu se standardní praxí, viz např. Bestmann and Vostrowsky, Top. Curr. Chem. 109, 85-164 (1983) a Pommer and Thieme, Top. Curr. Chem. 109, 165-188 (1983).
Nejsou zde žádná zvláštní omezení pokud jde o druh použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný rušivý vliv na reakci nebo zúčastněné reagencie.
Wittigova kondenzace může samozřejmě také nastat, když vzniká Wittigovo činidlo v molekule na kruhu II, které se poté nechá kondenzovat s aldehydem.
Nejsou zde žádná zvláštní omezení pokud jde o druh použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný rušivý vliv na reakci nebo zúčastněné reagencie.
• · »
4 4
Nejsou zde žádná zvláštní omezení pokud jde o druh použitého rozpouštědla nebo redukčního činidla a mohou být použita libovolná rozpouštědla a redukční činidla, která se běžně používají v tomto typu reakcí, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na ostatní části molekuly. Příklad vhodného redukčního činidla je H2/Pd/C. Další redukční činidla jsou známa v oboru. Například: Mitsui and Kasahara v Žabičky, „The Chemistry of Alkenes, vol. 2, str. 175-214, Interscience, NY, 1970 a Rylander „Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, str. 59-120, Academie Press, NY, 1967.
Tetrazol může vzniknout z nitrilu v různých stádiích syntézy reakcí s hydrazonovou kyselinou vzniklou in šitu z azidu a kyseliny.
Když B je -N(R2o)C(0)- nebo -C (O) N (R2o) -, potom kondenzace halidu kyseliny s příslušným aminem vede ke vzniku požadovaného produktu, jak je znázorněno níže.
( Arl V-(C)a-A-(C)b R2 ř4
Aril 4—(C)c—COC! + vy ř6 ,R7
H2N-(C)d-E-Z
Rs
Rl R3 /—X Rs ( Arl 4-(C)a~A-(C)b-4 Aril Y-(C)c~NH2 + r ř ř6
CIOC-(C)d-E-Z
Re
Sloučeniny, kde B a/nebo E jsou chemické vazby, mohou být také syntetizovány kaplovacími metodami podobnými těm výše uvedeným, které se používají pro syntézu sloučenin, kde A je chemická vazba.
Kromě toho, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být snadno syntetizovány pomocí metod syntézy v tuhé fázi, znázorněné níže, s využitím výchozích látek (XI)-(XVII) znázorněných ve schématech 105 a Tabulce 3:
• 0 »000 · • 00
00 • · »00 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0
00 0
Schéma 105 cr
Η ď'^(CR,Rs)d-X (XI)
DIEA. DMAP
O
A,
OH 0 + // 'Ο'Τ (CR,R,)d-X
HO.
Nall. DMF
CHO (XII) ,N.
H Rl 3 (XIII)
0f~°-cr°rn,i (CH3O13CH
NaCNBHJ h-Ah
HN-R13 o
(^-(CR^la—Cl (XV)
X υ ~~\J/ O (CR,R,)O- o
O— (CR.iyaNH, (XIV) ''ΘCHO
DIEA. DMAP CH2C12 (CH.1ODCH
NaCNBH3 °Ά_Χ o^icr^o
O όΆ^ο-ο x(Arin Hx^ (Art)—<CR,R,)a—Ν h
TFACH2CI2 ^\-(CR,Rj)a
O
X
HO (CRTR,)d-o \/ @r(CR.Fga H_yn
N cr
-R13
R13
Rj2NCO (XVII)
RjjCOCI (XVI)
O °CJ 'oA(Cr7Rj)(j_o ^jy-(CR,R,)a—Ν H r^nh-Tq
V/~O^(cr;r,xi-o^ _ (A^<CR,fyaN H
R2zA)
TFAZCH2C12
TFACH2C12
HO^ICRjR.Jd-O, _
-A (gj-tCR^^a-N h ι^νηΆ
O
X
HO^(CR7RJO-0^ _ „c@
0-(CR,R2>*-N h
R22A)
4
Tabulka 3
(ΙΙΛΧ) OONKd Q · z
T- u. o
o ííY % 1
o e Η,χ Y ó o Y 0 0
CM λ I
Qí ° o ° ϋ Y X- ° o ° 0 ° δ
0 o=( n o b n X u-o JL o. u_ a 0
α 3 o x. Y 0 γ Cj
© ° ϋ o )— o- υ OX_ o o °ΰ °*0
l 0 Q 0 Q (S c> o
a > <~*ZM 1 Y Y
Θ-*' (X s z x V x 1 ζ^'ό ÍN Γϊ X X 7 z* X i < 1Σ (M X
n
F—y X o o
r*\ O V o ?
X Y z Γ $ $
(N z z 2n
x” x^ x
o ffl o X X
X Y o 17 o
(XII) O-o P. H 2'ϊττ' Y Y^^
o I cAx O=\ X T O=\ x ΞΕ Y o o o X cr I
X ώ X
i o v. X
°C \ / ω o z
δ X o=< $ T >
0 Λ ( \ o o=^ ° 5
o o o σ
«4 4 • 4 4
4 4 • 4444 4
4
44 4 4
(ΙΙΑΧ) oon2Zh
o o e o ž X o λο o Z X O ó Γ Q
CM 0£ °ΰ y o ΰ oX o cA- o
0
Q °T°
ř > δ *, A A
i °ΰ v
X* X ώ
I °'O Q Λ
« ~. K > o S_ φ o
T x z z^ Z* 2^ ? ZN X
m *****
11 ,A (XII
o X
X o °\ 3 (Ά/
x-k ΞΞ*
(p δ Vf V /)
o ý-T
2 o o
X
i aT ,—s
§ X
°=<
u
1.
·· · • · • 99 99
9 4 9
999 999 99 9
9999 9 999999 9
9 999999 ···· 9 999 99 99 999
Podobně mohou být s pomocí výše uvedené metodologie připraveny odborníkem v oboru i ostatní sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být také připraveny použitím adaptací jiných známých metod, čímž jsou myšleny metody zde popsané nebo metody popsané v literatuře, např. metody popsané v R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Ve zde uvedených reakcích může být nutné chránit reaktivní funkční skupiny, např. hydroxy, amino, imino, thio nebo karboxyskupiny, kde jsou tyto požadovány ve finálním produktu, aby se předešlo nechtěné účasti těchto skupin v reakcích. Konvenční chránící skupiny mohou být použity v souladu se standardní praxí. Viz např. T.W. Green and P. G. M. Wuts v Protective Groups in Organic Chemistry John Wiley and Sons, 1991 a J. F. W. Mc.Omie v Protective Groups in Organic Chemistry Plenům Press, 1973.
Podle dalšího rysu tohoto vynálezu mohou být sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu připraveny vzájemnou přeměnou jiných sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu, která zahrnuje skupinu obsahující alespoň jeden dusíkový kruhový atom, s výhodou imin (-N-), může být převedena na odpovídající sloučeninu, kde je alespoň jeden dusíkový kruhový atom oxidován na N-oxid, s výhodou reakcí peroxykyselin, např. peroxyoctové kyseliny nebo m-chlorperoxybenzoové kyseliny v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan, při teplotě pohybující se od laboratorní teploty do teploty bodu varu rozpouštědla, s výhodou při zvýšené teplotě.
Produkty podle tohoto vynálezu mohou být získány jako racemické směsi jejich levotočivých a pravotočivých izomerů, protože může být přítomen alespoň jeden asymetrický uhlíkový
Φ Φ φ φ · φ φφφ φ φφφφ φ · • ΦΦΦ φ φ φ φφφ φ · φ φ φ φφφ φ atom. Jsou-li přítomny dva asymetrické uhlíkové atomy, produkt může existovat jako směs diastereoizomerů, založená na syn a anti konfiguraci. Tyto diastereoizomery mohou být separovány frakční krystalizaci. Každý díastereoizomer může být potom konvenčními metodami rozdělen na levotočivý a pravotočivý optický izomer.
Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat geometrickou izomerii. Geometrická izomerie zahrnuje cis a trans formy sloučenin majících alkenylovou jednotku. Tento vynález zahrnuje individuální geometrické izomery a stereoizomery a jejich směsi.
Tyto izomery mohou být separovány z jejich směsí použitím známých metod nebo jejich adaptováním, např. pomocí chromatografických a rekrystalizačních technik nebo jsou připraveny odděleně z odpovídajících izomerů jejích intermediátů, např. použitím známých metod nebo jejich adaptací.
Resoluce může být provedena ve stádiu intermediátů, kde je vhodné kombinovat racemickou sloučeninu s opticky aktivní sloučeninou vznikem soli, vznikem esteru nebo amidu za vzniku diastereoizomerního produktu.Je-li přidána kyselina k opticky aktivní bázi, vznikají dvě diastereoizomerní soli, které vykazují různé vlastnosti a různou rozpustnost a mohou být separovány pomocí frakční krystalizace. Když se soli kompletně oddělí opakovanou krystalizaci, báze se odštěpí kyselou hydrolýzou a získají se enantiomerně čištěné kyseliny.
Sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu jsou užitečné ve formě volné báze nebo kyseliny nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí. Všechny formy spadají do rámce tohoto vynálezu.
• · • · • · ··*· to jest soli, jejichž dávkách netoxické pro
Kde je sloučenina užitečná podle tohoto vynálezu substituována s bazickou skupinou, tvoří se adiční soli, které jsou vhodnější pro použití, v praxi představuje použití solné formy nedílnou součást použití volné báze. Kyseliny, které mohou být použity pro přípravu kyselých adičních solí zahrnují s výhodou ty, které po kombinaci s volnou bází, produkují farmaceuticky akceptovatelné soli, anionty jsou ve farmaceutických pacienty, takže prospěšný farmaceutický efekt těchto sloučenin ve formě volné báze není negativně ovlivněn vedlejšími efekty, které lze připsat aniontu. Ačkoliv jsou preferovány farmaceuticky přijatelné soli zmíněných bazických sloučenin, jsou všechny kyselé adiční soli užitečné jako zdroje volné báze dokonce i tehdy, když konkrétní sůl jako taková je zamýšlena jako intermediát produktu, např. když sůl vzniká pouze pro účely čištění a identifikace nebo když je užita jako intermediát při přípravě farmaceuticky přijatelné soli pomocí iontově výměnné procedury. Farmaceuticky akceptovatelné soli užitečné v rámci tohoto vynálezu jsou takové, které jsou odvozené od následujících kyselin třeba chlorovodíková kyselina, minerální kyseliny, jako trifluoroctová kyselina, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová; a organické kyseliny, jako třeba kyselina octová, citrónová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, malonová kyselina, methansulfonová benzensulfonová kyselina, kyselina, cyklohexylsulfamová kyselina, ethansulfonová p-toluensulfonová chinová kyselina kyselina, kyselina, podobně.
Odpovídající kyselé adiční soli zahrnují: hydrohalidy, např. hydrochlorid a hydrobromid, trifluoracetáty, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, tartaráty, sukcináty, fumaráty, raaleáty, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, ·« ·
4 * • 4 · ···· · • 4
44 · 4
4· 4 «
4 4 4 «
4 4 «
444 44 44 mesyláty, isothionáty, di-p-toluyltartaráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Kyselé adiční soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu se připravují reakcí volné báze s odpovídající kyselinou použitím známých metod nebo jejich adaptací. Například, kyselé adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu se připravují buď rozpouštěním volné báze ve vodném nebo vodně-alkoholickém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž v tomto případu se sůl separuje přímo nebo může být získána koncentrováním roztoku.
Kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu substituované s kyselou skupinou, mohou být připraveny bazické adiční soli, které jsou jednoduché a vhodné formy pro použití, v praxi použití solí tvoří nedílnou součást použití volné kyselé formy. Báze, které mohou být použity pro přípravu bazických adičních solí zahrnují s výhodou ty, které poskytují po kombinování a volnou kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, které jejichž kationty jsou ve farmaceutických dávkách netoxické pro živočišné organismy, takže prospěšný farmaceutický efekt těchto sloučenin ve formě volné kyseliny není negativně ovlivněn vedlejšími efekty, které lze připsat kationtu. Farmaceuticky přijatelné soli užitečné podle tohoto vynálezu zahrnují např. solí alkalických kovů kovů alkalických zemin, včetně těch odvozených od následujících bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, Nmethyl-glukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N'dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain,
φ φ
φφφ » φφφφ φ
100 diethylamin,
N-benzylfenethylamin φφ φ φ φ φ • · φφφ* φ piperazin tris(hydroxymethyl)aminomethan,tetramethylammonium-hydroxid, a podobně.
Kovové soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu mohou být získány kontaktem hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny vybraného kovu ve vodném nebo organickém rozpouštědle s volnou kyselou formou sloučeniny. Použité vodné ozpouštědlo může být voda nebo může být směs vody a organickým rozpouštědlem, s výhodou alkoholem jako je methanol nebo ethanol, ketonem jako je aceton, alifatickým etherem jako je tetrahydrofuran nebo esterem jako je ethylacetát. Tyto reakce jsou normálně prováděny za laboratorní teploty ovšem, pokud je to vyžadováno, mohou být provedeny za zahřívání.
Aminové soli sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být získány kontaktem aminů ve vodném nebo organickém rozpouštědle s volnou kyselinovou formou sloučeniny. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodu a směsi vody s alkoholy jako je methanol nebo ethanol, ethery jako je tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril nebo ketony jako je aceton. Aminokyselinové soli mohou být připraveny podobně.
Bazické adiční soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu mohou být regenerovány ze solí použitím známých metod nebo jejich adaptací. Například, matečné sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být regenerovány z jejich bazických adičních solí reakcí s kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou.
Solné formy užitečné podle tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny mající kvarternizovaný dusík. Kvarternizované soli vznikají metodami jako jsou alkylace sp3 nebo sp2 hybridizovaného dusíku ve sloučenině.
• · • ·
Jak
ΙΟΙ
bude evidentní odborníkům v oboru některé sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu netvoří stabilní soli. Ovšem, kyselé adiční soli nejpravděpodobněji vzniknou u sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu, majících heteroarylovou skupinu obsahující dusík a/nebo u sloučenin obsahujících aminoskupinu jako substituent. Preferované kyselé adiční soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu jsou takové, které nemají skupiny labilní ke kyselinám.
Soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu jsou nejen užitečné samotné jako aktivní látky, ale také jsou užitečné pro účely čištění sloučenin, např. využitím rozdílů v rozpustnosti mezi matečnou sloučeninou, vedlejším produktem a/nebo výchozím materiálem, a to technikami známými odborníkům v oboru.
Různé substituenty na sloučeninách užitečných podle tohoto vynálezu, např. definovaných jako R, Rx a R2, mohou být přítomny ve výchozích látkách, přidány k libovolnému intermediátů nebo mohou být přidány až po vzniku finálních produktů známými substitučními nebo konverzními reakcemi. Pokud jsou substituenty samy reaktivní, potom mohou být substituenty ochráněny technikami známými z v oboru. Může být použito množství protokolů známých v oboru. Příklady mnoha těchto možných skupin mohou být nalezeny v Protective Groups in Organic Synthesis'' T, W, Green, John Wiley and Sons, 1981. Např. nitroskupina může být do aromatického kruhu přidána nitrací a nitroskupina může být poté převedena na jiné skupiny jako je třeba amino, pomocí redukce, a halo, pomocí diazotace aminoskupiny a náhradou diazoskupiny. Acylové skupiny mohou být substituovány na arylovou skupinu pomocí Friedel-Craftsovy acylace. Acylové skupiny mohou být transformovány na odpovídající alkylové skupiny různými způsoby včetně WolffKižněrovy redukce a Clemmensonovy redukce. Aminoskupiny mohou * 4
4
102 být alkylovány za vzniku mono- a dialkylaminoskupin, merkapto a hydroxyskupiny mohou být alkylovány za vzniku odpovídajících esterů. Primární alkoholy mohou být oxidovány oxidačními činidly známými v oboru na karboxylové kyseliny nebo aldehydy a sekundární alkoholy mohou být oxidovány za vzniku ketonů. Substituční nebo alternační reakce tedy mohou být použity pro zajištění mnoha substituentů v molekule výchozí látky, intermediátů nebo finálního produktu.
Výchozí látky a intermediáty se připravují použitím známých metod nebo jejich adaptováním, např. metod popsaných v Referenčních příkladech nebo jejich zjevnými chemickými ekvivalenty.
Tento vynález je dále popsán pomocí následujících příkladů, které ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, ale které nejsou zamýšleny jako limitující.
Příklady provedení vynálezu
103
Příklad 1
3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLALKOHOL
Směs 12,8 g (0,06 mol) 2-chinolinylmethylchloridu HCl, 7,5 g (0.06 mol) 3-hydroxybenzylalkoholu a 18 g uhličitanu draselného v 50 ml DMF byla zahřívána přes noc na 70°C. Reakční směs byla poté nalita do vody a vysrážený produkt byl zfiltrován a sušen za vzniku 3—(2 — chinolinylmethyloxy)benzylalkoholu.
Příklad 2
Když byl 2-chinolínylmethylchlorid z Příkladu 1 nahrazen chinolínovou sloučeninou z níže uvedené Tabulky I, byl získán odpovídající produkt.
Tabulka 1
2-chlormethylchinolin
2-brommethylchinolin
2-(1-chlorethyl)chinolin
2- (2-chlorethyl)chinolin
2- bromethylchinolin
3- chlormethylchinolin
4- chlormethylchinolin
2- (β-chlorethyl)chinolin
2- (β-chlorpropyl)chinolin
2- (β-οίιίοτ-β-ίenethyl) chinolin
2-chlormethyl-4-methylchinolin
2-chlormethyl-6-methylchinolin
2-chlormethyl-8-methylchinolin
2-chlormethyl-6-methoxychinolin
2-chlormethyl-6-nitrochinolin
2-chlormethyl-6,8-dimethylchinolin · · ·
104
Příklad 3
Když byl 3-hydroxybenzylalkohol z výše uvedeného Příkladu 1 nahrazen sloučeninami z níže uvedené Tabulky II, byl získán odpovídající produkt.
Tabulka II
1.2- benzendiol
1.3- benzendiol
1.4- benzendiol
2- merkaptofenol
3- merkaptofenol
4- merkaptofenol
1.3- dimerkaptobenzen
1.4- dimerkaptobenzen
3-hydroxybenzylalkohol
3- hydroxyethylfenol
4- hydroxybenzylalcohol
4- hydroxyethylfenol
2- methylresorcinol
5- methylresorcinol
5-methoxyresorcinol
5-methyl-l,4-dihydroxybenzen
3- (N-acetylamino)fenol
3-(N-acetylamino)benzylalkohol
2-hydroxy-a-methylbenzylalkohol
2-hydroxy-a,-ethylbenzylalkohol
2- hydroxy-a-propylbenzylalkohol
3- hydroxy-a-methylbenzylalkohol
3-hydroxy-a-ethylbenzylalkohol ·
• · · · · · « ···· · ··· ·· ··
105
3- hydroxy-a-propylbenzylalkohol
4- hydroxy-ot-methylbenzylalkohol
4-hydroxy-a-ethylbenzylalkohol
4-hydroxy-a-propylbenzylalkohol
Příklad 4
Když sloučeniny z Tabulky I, Příklad 2, byly nechány reagovat se sloučeninami z Tabulky II, Příklad 3, za podmínek z Příkladu 1, pak byly získány odpovídající produkty.
Příklad 5
3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLCHLORID
K míchanému roztoku 14,5 g 3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyl alkoholu ve 150 ml CHCI3 bylo přikapáno 7,5 ml thionylchloridu během 10 min. Reakční směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě a poté promyta s roztokem NaHCO3. Organický roztok byl oddělen, sušen a odpařen za vzniku 3-(2-chinolinylmethyloxy)benzylchloridu, který byl použit bez dalšího čištění v následujícím kroku.
Příklad 6
Když byly sloučeniny připravené v Příkladech 2-4 použity namísto
3-(2-chinolinylmethyloxy)benzylalkoholu v Příkladu 5, byly pak připraveny odpovídající chloridy.
Příklad 7 a-(3-hydroxymethylfenoxy)acetonitril
Směs 3-hydroxymethylfenolu (0,081 mol), bromacetonitrilu (0,081 mol) a bezvodého uhličitanu draselného (0,081 mol) v acetonu (160 ml) a dimethylformamidu (20 ml) byla zahřívána 48 h k refluxu. Reakční směs byla zfiltrována a odpařena. Zbytek byl naředěn s ethylacetátem
106 (150 ml), promyt s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (3x100 ml) a poté se solankou (3x100 ml).Ethylacetátový roztok byl sušen (síran hořečnatý) a chromatografován s využitím sloupce silikagelu (cca 100 g) a eluován směsí 1:1 petroleumether: ethylacetát (2 1). Vzniklý olej byl přímo použit do následujícího kroku.
Příklad 8 a-(3-chlormethylfenoxy)acetonitril a-(3-Hydroxymethylfenoxy)acetonitril (0,055 mol) v diethyletheru (150 ml) byl míchán s thionyichloridem (0,060 mol) a s několika kapkami dimethylformamidu 1 hod při 40 °C. Roztok byl poté promyt s vodou a solankou a poté odpařen za vzniku a-(3-chlormethylfenoxy)acetonitrilu ve formě žlutého oleje.
Příklad 9 když byl bromacetonitril z Příkladu 7 nahrazen nitrily z Tabulky XII, pak byl získán odpovídající produkt:
Tabulka XII a-brom-a-methylacetonitrii a-brom-p-ethylacetonitril a-brompropionitril β-brompropionitril p-brom-p-methylpropíonítril-brombutyronitril β-brombutyronitril a-brombutyronitril
Příklad 10 • ·
107
Když byl 3-hydroxymethylfenol z Příkladu 7 nahrazen sloučeninami z níže uvedené Tabulky XlIIa, pak byly získány odpovídající produkty.
Tabulka XlIIa
2- hydroxymethylfenol
4-hydroxymethylfenol
3- merkaptobenzylalkohol
4- merkaptobenzylalkohol
3- hydroxymethyl-N-acetylamidin
4- hydroxymethyl-N-acetylamidin
4-hydroxymethylamidin
4-methy1-2-hydroxymethylfenol
2- methyl-5-hyďroxymethylfenol
4- methyl-3-hydroxymethylfenol
5- methyl-3-hydroxymethylfenol
3- methy1-4-hydroxymethylfenol
2- methyl-4-hydroxymethylfenol
3- methyl-5-hydroxymethylfenol
4- methoxy-3-hydroxymethylfenol
3-methoxy-4-hydroxymethylfenol
2- methoxy-4-hydroxymethylfenol
5- methoxy-3-hydroxymethylfenol
3- methoxy-5-hydroxymethylfenol
2-methoxy-5-hydrorymethylfenol
2- (1'-hydroxyethyl)fenol
3- (1'-hydroxyethyl)fenol
4- (1'-hydroxyethyl)fenol
2- (2'-hydroxyethyl)fenol
3- (2'-hydroxyethyl)fenol
4- (2'-hydroxyethyl)fenol « ·
9 9 · · · ···· · ··· ·· ··
108
2- (3'-hydroxypropyl)fenol
3- (3'-hydroxypropyl)fenol
4- (3'-hydroxypropyl)fenol .2-(2'-hydroxypropyl)fenol
3- (2'-hydroxypropyl)fenol
4- (2'-hydro-cypropyl)fenol
2- (1'-hydroxypropyl)fenol
3- (1'-hydroxypropyl)fenol
4- (11-hydroxypropyl)fenol
3- (4'-hydroxybutyl)fenyl
4- (4'-hydroxybutyl)fenyl
Příklad 11
5- (3-CHLORPROPYL)TETRAZOL
Směs 3,5 g 4-chlorbutyronitrilu, 2,3 g azidu sodného a 1,9 chloridu amonného v 50 ml dimethylformamidu byla míchána 20 hod při teplotě 140 °C. Reakční směs byla poté nalita na led, alkalizována s IN hydroxidem sodným a extrahována dvakrát s ethylacetátem. Vodná frakce byla okyselena s kyselinou octovou a extrahována s ethylacetátem. Odpaření ethylacetátu vedlo ke (3-chlorpropyl)tetrazolu, který byl přímo použit do dalšího kroku.
Příklad 12
Když byl 4-chlorbutyronitril z Příkladu 11 nahrazen nitrily z Tabulky XIX, pak byl získán odpovídající tetrazolový produkt.
Tabulka XIX chloracetonitrii bromacetonitril
3-chlorpropionitril
109 • 0 ·
0·· * 0 0 0
0000 0 0 0
0000 0 « ·· • 000 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0
0· ♦·
4- chlorbutyronitril
5- chlorpentanonitril
6- chlorhexanonitril
2-chlorpropionitril
2-methyl-3-chlorpropionitril
2- chlorbutvronitril
3- chlorbutyronitril
4- methyl-5-chlorpentanonitril
2- methyl-3-chlorpropionitril
3- benzy1-4-chlorbutyronitril
3-karbethoxymethyl-4-chlorbutyronitril 3-methoxymethyl-4-chlorobutyronitril
2.3- dimethyl-4-chlorpentanonitril
3.3- dimethyl-4-chlorpentanonitril spiro-(3,3-cyklopropan)-4-chlorbutyronitril l-chlormethyl-2-kyanomethylcyklobutan l-chlormethyl-2-kyanomethylcyklohexan 3-cyklopropylmethyl-4-chlorbutyronitril 3-dimethylaminomethyl-4-chlorbutyronitril 3-methylen-4-chlorbutyronitril 3-propyliden-4-chlorbutyronitril
Příklad 13
Ethyl-4-benzyloxv-2-hydroxy-6-methyl-benzoát
Ethyl-2,4-dihydroxy-6-methyl benzoát (4 g, 21 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (80 ml) a k tomuto roztoku byl přidán uhličitan draselný (2,9 g, 21 mmol) a benzylbromid (2,S ml, 21 mmol). Tato směs byla zahřívána 16 hod za refluxu. Ke studené reakční směsi se přidán ethylacetát (100 ml) a voda (100 mL). Organická vrstva byla promyta s vodou (2 x 80 ml) a solankou (2 x 80 ml), poté sušena nad síranem • 4 · » ·
110 • 4 4
4444 4 • · ···· 4
4 4
4
4 · • · «· · hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% ethyl acetát v
hexanech) za vzniku titulní sloučeniny: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ
7,38 (m, SH) , 6,41 (d, IH), 6,38 (d,IH), S,OS (s, 2H) , 4,40 (q 2H),
2,51 (s, 3H), 1,40 ( t, 3H) .
Příklad 13a
Ethyl 2,4-bis-(4-fluoro-benzyloxy)-6-methyl-benzoát
Titulní sloučenina byla připravena podle stejné procedury použité v Příkladu 13 s tou výjimkou, že bylo použito dvojnásobné množství 4fluorbenzylbromidu namísto benzylbromidu.
Příklad 14
Ethyl-4-benzyloxv-2-methyl-6-(3-fenyl-propoxy-benzoát
Ethyl-4-benzyloxy-2-hydroxy-6-methyl-benzoát (0,5 g, 1,8 mmol) byl rozpuštěn v DMF (10 ml) a byl přidán 6°% hydrid sodný (0,07 g, 1,8 mmol) za míchání během 20 minut, za vzniku čirého roztoku. Pak byl přidán l-brom-3-fenylpropan (0,27 ml, 1,8 mol) a tato směs byla zahřívána 4 hod na teplotu 100 °C a míchána přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněna ve vakuu a zbytek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 5% ethylacetát v hexanu) za vzniku
titulní sloučeniny: ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,17-7,40 (m, 10H),
6,39 (d, IH), 6,33 (d, IH) , 5,03 (s, 2H) , 4,38 (q, 2H) , 3,91 (t, 2H),
2,77 (t, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,05 (m, 2H), 1,38 (t, 3H); MS (El) 404
(M)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného
postupu použitého v Příkladu 14 s tou výjimkou, že byl použit citovaný bromid namísto l-brom-3-fenylpropanu.
Příklad 14a ········»·· • · · ······ • ···· · ······ · • · ······ ···· · ··· ·· ·· ···
111
Ethyl-4-benzyloxy-2-cyklohexylmethoxy-6-methyl-benzoát XH NMR (300 MHz. CDC13) δ 7,32-7,41 (m, 5H) , 6,36 (m, 2H) , 5,04 (s,
2H), 4,35 (q, 2H), 3,71 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,71 (m, SH), 1,34 (t,
3H), 0,88-1,24 (m, 6H), MS (El) 383 (M)+. připraveno z cyklohexyl methyl bromidu.
EXAMPLE 14b
Ethyl-4-benzyloxy-2-methyl-6-(4-methylpentyloxy)-benzoát 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,32-7,41 (m, SH) , 6,37 (d, 2H) , 5,04 (s,
2H) , 4,35 (q, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 1,68-1,78 (m, 2H) ,
1,55-1,59 (m, 2H), 1,26-1,39 (m, SH), 0,89 (d, 4H); MS (El) 370 (M)+. Připraveno z l-brom-4-methylpentanu.
Příklad 15
4-Benzyloxy-2-methyl-6-(3-fenyl-propoxy)-benzoová kyselina
Ethyl-4-benzyloxy-2-methyl-6-(3-fenylpropoxy)-benzoát (0,57 g,
1,4 mmol) a 10N hydroxid sodný ( 1,4 ml, 14 mmol) byly smíchány v ethanolu (6 mL) a zahřívány 6 h k refluxu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku byl přidán dichloromethan. Pak byla přidána IN chlorovodíková kyselina a směs byla okyselena na pH 1. Vodná vrstva byla jednou extrahována s dichloromethanem a spojené organické vrstvy byly promyty s vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě žlutohnědé tuhé látky. Tuhá látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/petroleumether za vzniku analyticky čistého vzorku; bod tání; 109-111 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,18-7,41 (m, 10H) , 6,55 (d, 1H) , 6,41 (d, 1H) , 5,07 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,16-2,21 (m, 2H); MS (El) 376 (M)~. , • · · ·
112
Následující sloučeniny se připravují stejnou procedurou jaká byla použita v Příkladu 12, s tou výjimkou, že citovaný ester byl použit namísto ethyl-4-benzyloxy-2-(1-fenyl-3-propoxy-6-methyl benzoátu.
Příklad 15a
4-Benzyloxy-2-cyklohexylmethoxy-6-methyl-benzoová kyselina
Bod tání: 127-8 °C (ethylacetát/petroleumether); ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,42 (m, 5H) , 6,55 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 3,51 (d, 2H) , 2,63 (s. 3H), 1,75-1,86 (m, 6H), 1,05-1,32 (m, 5H); MS (El) 354 (M)+. Přípraven z ethyl-4-benzyloxy-2-cyklohexylmethoxy-6methyl-benzoátu.
Příklad 15b
4-Benzyloxy-2-methyl-6-(4-methyl-pentyloxy)-benzoová kyselina
Bod tání: 83-5 °C (ethylacetát/petroleumether); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,42 (m, 5H) , 6,55 (d, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 5,09 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,63 (s, 3H) , 1,83-1,89 (m, 2H) , 1,58-1, 63 (m, 1H) , 1,32-1,37 (m, 2H), 0,92 (d, 4H); MS (El) 342 (M)~. Připraven z ethyl4-benzyloxy-2-methyl-6-(4-methylpentyloxy)-benzoátu.
Příklad 15c
2,4-Bis-(4-fluorbenzyloxy)-6-methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,39-7,35 (m, 4H), 7,11-7,03 (m, 4H), 6,49 (d, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,02 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H) ; MS (El) 384 (M)+.
Připraven z ethyl 2,4-bis-(4-fluorbenzyloxy)-6-methylbenzoátu.
Příklad 16
2- (3-Iodfenoxymethyl)naftalen
K roztoku 3-iodfenolu (4,0 g, 18 mmol) v ethanolu (40 ml) byl přidán hydroxid draselný (1,0 g, 18 mmol) a 2-(brommethyl) naftalen
113 fc · (4,0 g, 18 mmol) a tato směs byla zahřívána k varu přes noc. Horká reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl vychlazen v ledu. Vzniklá sraženina byla sebrána filtrací za vzniku titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,84-7,89 (m, 4H) , 7,48-7,53 (m, 3H) , 7,40 (d, 1H) , 7,29-7,32 (m, 1H) , 6, 95-7,04 (m, 2H) , 5,20 (s, 2H) : MS (El) 360 (M)+.
Příklad 17
6-[3-naftalen-2-ylmethoxy)-fenyl]-hex-5-ynová kyselina
Roztok 2-(3-iodfenoxymethyl)naftalenu (0,5 g, 1,4 mmol) a hexynové kyseliny (0,19 g, 1.7 mmol) v piperidinu (5 ml) byl promýván s argonem po dobu 20 minut. Pak byl přidán bis(trifenylfosfin)paladium dichlorid (0,01 g, 0,014 mmol) a jodid měďný (0,005 g, 0,028 mmol) a směs byla poté zahřívána 1,5 h na olejové lázni na 75 °C a poté byla ponechána přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 4% methanol v dichloromethanu) za vzniku titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7, 83-7, 88 (m, 4H) , 7,48-7,54 (m, 3H) , 7,19 (t, 1H) , 6,987.05 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,80-1,91 (m, 4H) ; MS (El) 344 (M)+.
Příklad 18
6-[3-(Naftalen-2-ylmethoxy)-fenyl]-hexanová kyselina
K roztoku 6-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)-fenyl]-hex-5-ynové kyseliny (0,54 g, 1,4 mmol) v methanolu (15 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (0,10 g) a tato směs byla poté umístěna na Parrův aparát a byla natlakována s vodíkem na 43 psi. Směs byla třepána přes noc. Reakce byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 5% methanol v
114 dichloromethanu) za vzniku titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz,
CDC13) δ 7, 83-7,89 (m, 4H) , 7,46-7,56 (m, 3H) , 7,17-7,22 (m, IH) ,
6, 77-6, 85 (m, 3H) , 5,21 (s, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 2,31 (t, 2H) , 1,581,70 (m, 6H) ; MS (El) 348 (M)+.
Příklad 19 t-Butyl-difenyl(3-iodbenzyloxy)silan
K roztoku 3-iodbenzyl alkoholu (4,68 g, 20 mmol) v CH2CI2, (40 ml) byl přidán imidazol (1,49 g, 22 mmol) a t-butyldifenylsilyl chlorid (5,74g, 22 mmol). Vzniklá směs byla míchána 1 h, naředěna s etherem, promyta s vodou a solankou, sušena s MgSCg a zakončenírována za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje (9,41 g). MS (El) 472 (M)~.
Příklad 20
6- [3-(t-Butyldifenylsilyloxymethyl)-fenyl]-hex-5-ynol
K roztoku terc-Butyl-difenyl(3-iodbenzyloxy)silanu (8,49, 18 mmol) v THF (70 ml) byl přidán hex-5-ynol (2,5 mL, 22 mmol) a (Ph3P)4Pd (990 mg, 0,85 mmol) a Cul (171 mg, 0,9 mmol). Tento roztok byl odplyněn a umístěn do argonové atmosféry. K roztoku byl pak přidán piperidin (5,4 ml, 54 mmol) a směs byla míchána po dobu 4 h. Reakční směs byla naředěna s etherem, promyta s vodou a solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje (6,84 g) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) :
δ 7,70 (m, 4H) , 7,40 (m, 6H) , 7,27 (m, 4H) , 4,71 (s, 2H) , 3,71 (t,
2H), 2,47 (t, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,10 (s, 9H).
Příklad 21
6-[3-(t-Butyldifenylsilyloxymethyl)-fenyl]-hexanová kyselina • · • · 4 » · · <
115
K roztoku 6-[3-(terc-butyldifenylsilyloxymethyl)-fenyl]-hex-5ynolu (880 mg, 2 mmol) v ethylacetátu (10 ml) bylo přidáno Pd na uhlíku (120 mg, 10% Pd hmotn.). Směs byla míchána pod atmosférou vodíku pod dobu 17 h, promyta argonem, zfiltrována přes celit, zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny (5,9 g) ve formě oleje. MS (El) 389 (M-tBu).
Příklad 22
6-[3-(t-Butyldifenylsilyloxymethyl)-fenyl)-hexanová kyselina
K roztoku 6-[3-(t-Butyldifenylsilyloxymethyl)-fenyl]-hexanolu (5,9 g, 13,2 mmol) v acetonitrilu (28 ml) byl přidán CC14, (28 ml) a voda (43 ml). K této směsi byl přidán NaI04 (11,7 g, 54 mmol) a RuCl3(H20) (100 mg, 0,5 mmol). Vzniklá směs byla míchána 2h a poté naředěna s ethylacetátem, promyta s vodou a solankou, sušena nad MgSO4 a aktivním uhlím, zfiltrována přes celit a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 20% ethylacetát/ 5% dichloromethan v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny (3,46 g) ve formě oleje. MS (ESI) 461 (M+H)+.
Příklad 23
Methylester 6-[3-(tert-Butyl-difenyl-silanyloxymethyl)-fenyl)]hexanové kyseliny
K roztoku 6-[3-(tert-butyl-difenyl-silanyloxymethyl)fenyl]hexanové kyseliny (3,3 g, 7,2 mmol) v DMF (15 ml) byl přidán uhličitan draselný (1,09 g, 7,9 mmol) a iodmethan (500 ml, 7,9 mmol). Směs byla míchána 6 h a poté byla naředěna s etherem. Organická vrstva byla promyta s vodou, solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn flash chromatografií (eluováno se směsí 10% ether/hexan) za vzniku 2,42 g titulní sloučeniny. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,70 (m, 4H) , 7,38 (m, 6H) , 7,20 (m, 2H), 7,12 (s,
116
2,59 (t, 2H), 2,30 (t, kyseliny
1H) , 7,06 (d, IH), 4,76 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H),
2H), 1,64 (m, 4H), 1,37 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Příklad 24
Methylester 6-[3-hydroxymethyl-fenvl)hexanové
K roztoku methylesteru 6-[3-(tert-butyl-difenyl-silanyloxymethyl)-fenyl]-hexanové kyseliny (2,37 g, 5 mmol) v THF (10 ml) byla přidána kyselina octová (283 μΐ, 5 mmol) a 1M TBAF (3 ml) . Roztok byl míchán 2 h a poté naředěn s EtOAc/ether ( 1:1 ) . Organická vrstva byla promyta s vodou, solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (eluování směsí 35% ethylacetát/hexan) za vzniku 1,12 g titulní sloučeniny. MS (El) 236 (M+) .
Příklad 25
Methylester 6-(3-brommethyl-fenyl)-hexanové kyseliny
K roztoku methylesteru 6-(3-hydroxymethylfenyl)hexanové kyseliny (587 mg, 2,48 mmol) v THF (10 ml) byl přidán trifenylfosfin (716 mg, 2,73 mmol), míchána do zhomogenizování a poté ochlazena na 0 °C. Pak byl po částech přidán NBS (486 mg, 2,73 mmol) a reakční směs byla míchána 45 minut. Směs byla zkoncentrována a zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (eluování se směsí 10% ethylacetát/ hexan) za vzniku 682 mg titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,23 (m, 3H), 7,10 (m, IH), 4,48 (s, 2H), 3,66 (s, 3H) , 2,60 (t, 2H) , 2,31 (t, 2H), 1,63 {m, 4H), 1,37 (m, 2H).
Příklad 26
6-Methoxy-3-methyl-l,3-dihydro-indol-2-on
K míchanému roztoku (-78 °C) 6-methoxy-l,3-dihydro-indol-2-onu (840 mg, 5,2 mmol, viz Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, str. 51-53) v THF (20 ml) byl přikapán TMEDA (1,57 ml, 10,4 mL)
117 následován přikapáním 2,5M n-BuLi (4,16 ml, 10,4 mmol). Směs byla míchána 15 min a poté zahřáta na -25 °C. Ke směsi byl přikapán iodmethan (405 μΐ, 6,5 mmol) a byla míchána po dobu 20 min. Reakce byla zastavena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1, zahřáta na laboratorní teplotu a naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem NH4C1, solankou, byla sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (eluování se směsí 45% ethylacetát/hexan) za vzniku 679 mg titulní sloučeniny. MS (ESI) 178 (M+H)”.
Příklad 27
6-Methoxy-3,3-dímethyl-l,3-dihydro-indol-3-on
K ochlazenému roztoku (-78 °C) 6-methoxy-3-methyl-l,3-dihydroindol-2-onu (679 mg, 3,83 mmol)' v THF (13 ml) 'byl přidán TMEDA (1,16 ml, 7.66 mmol) následován přikapáním 2.5M n-BuLi (3,06 ml, 7,66 mmol). Směs byla míchána 15 minut a poté byla zahřáta na -25 $C. Pak byl přikapán iodmethan (275 μΐ, .4,40 mmol) a byla míchána 30 min. Reakce byla zastavena přídavkem nasyceného roztoku, NH4C1, zahřáta na laboratorní teplotu a naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem NH4C1, solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (eluování se směsí 35% ethylacetát/hexane) za vzniku 601 mg titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické tuhé látky. MS (ESI) 192 (M+H)+.
Příklad 28 . ..·,··.··
6-Methoxy-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydro-indol-2-on
K roztoku (-5° - 0°C) 6-methoxy-3,3-dimethyl.-l, 3-dihydro-indol2-onu (600 mg, 3,14 mmol) v THF (10,5 ml) byl přidán 60% NaH (132 mg, 3,30 mmol) a směs byla míchána 15 min. Pak byl k reakční směsi přidán pak byl přikapán iodmethan (215 μΐ, 3,45 mmol), chladící lázeň byla • ♦ · • a · · · ·
118 odstraněna a míchána po dobu 2 hod. Reakce byla zastavena přídavkem nasyceného NH4C1, zahřáta na laboratorní teplotu a naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem NH4C1, solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie(eluováno směsí 30% ethylacetát/hexane) za vzniku 601 mg titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické tuhé látky. MS spektrum (ESI) 206 (M + H)-.
Příklad 29
6-Hydroxy-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydro-indol-2-on
K roztoku 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydro-indol-2-onu (601 mg, 2,93 mmol) v kyselině octové (880 μΐ) byla přidána kyselina bromovodíková (48% ve vodě) (8,8 mL) . Vzniklý roztok byl zahříván k varu(105°-110 °C), míchán 2 h, poté ochlazen na laboratorní teplotu a zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a organická vrstva byla promyta s vodou, solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn triturací s malým množstvím etheru za vzniku 495 mg titulní sloučeniny ve formě bělavé tuhé látky. MS (ESI) 192 (M+H)+.
Příklad 30 methylester 6-[3-(1,3,3-Trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6yloxymethyl)-fenyl]-hexanové kyseliny
K roztoku 6-hydroxy-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydro-indol-2-onu (396 mg, 2,07 mmol) v DMF (7,6 ml) byl přidán methylester 6-(3-brommethylfenyl)-hexanové kyseliny (682 mg, 2,28 mmol) a uhličitan draselný (315 mg, 2,28 mmol). Vzniklá směs byla zahřívána 2 h při teplotě 60°C, poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s vodou, solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie φ ·
119 φφ ΦΦ· (eluování směsí 30% ethylacetát/hexan) za vzniku 352 mg titulní sloučeniny. MS (ESI) 410 (M+H)“.
Příklad 31
6- [3- (1,3,3-Trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-yloxymethyl)fenyl]-hexanová kyselina
K roztoku methylesteru 6-[3-(l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-6-yloxymethyl)-fenyl]-hexanové kyseliny (110 mg, 0,27 mmol) v (1:1) THF/CH3OH (1 mL) bylo přidáno 250 μΐ vody a IN roztok NaOH (270 μΐ) . Směs byla míchána 16 h, ochlazena na 5 °C, pH bylo adjustováno na hodnotu 4 pomocí 2N HCI a naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s vodou, solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (eluováno směsí 50% ethylacetát/5% methanol v hexanu) za vzniku 67 mg titulní sloučeniny. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,29 (m, 3H), 7,14 (d,
1H) , 7,09 (d, 1H) , 6,63 (dd, 1 Η), 6,52 (d, 1 Η), 5,04 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), MS (ESI) 396 (M+H)+.
Příklad 32a
Methyl 2,6-dimethyl-benzoát
K ochlazenému (0 °C) roztoku 2,6-dimethylbenzoové kyseliny (20,2 g, 134 mmol) v dichloromethanu (200 ml) bylo přidáno DMF (1 ml) a poté byl přidán oxalylchlorid (14 ml, 162 mmol). Po ukončení přídavku byla ledová lázeň odstraněna a v míchání bylo pokračováno po dobu 3
h. Bzniklý roztok byl zkoncentrován za vakua a zbytek byl pomalu přidán k chladnému (0 °C) roztoku obsahujícímu methanol (200 ml) a triethylamin (40 ml) . Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána 30 min a poté byla nalita na roztok chlorovodíkové kyseliny (400 ml, 2N) , který se poté nechá reagovat s etherem. Etherový exctrakt byl
120 promyt s chlorovodíkovou kyselinou (IN), hydrogenuhličitanem sodným a solankou, poté byl sušen nad MgSO4 a zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny, která byla použita bez následného čištění. MS (El) 164 (M) + .
Následující sloučenina byla připravena s využitím v podstatě stejné procedury jaká byla použita v Příkladu 32a, s tou výjimkou, že citovaný alkohol byl použit namísto methanolu.
Příklad 32b
Isobutyl 2,6-dimethyl-benzoát
MS (El) 206 (M)+. připraven z 2-methyl-l-propanolu.
Příklad 33a
Methyl 2-brommethyl-6~methyl-benzoát
K roztoku methyl 2,6-dimethyl-benzoátu (22,0 g, 134 mmol, Příklad 1) v CC14, (250 ml) byl přidán N-brom-succinimid (19 g, 107 mmol) a poté benzoylperoxid (1,0 g, 4,0 mmol). Vzniklý roztok byl zahřát k refluxu a míchán při této teplotě po dobu 20 minut. Reakční směs byla poté ochlazena a poté naředěna s etherem (200 ml), zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 4% aceton v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. Tento produkt (přibližně 85% čistota, zbytek je methyl
2,6-dimethyl-benzoát) byl dále použit bez následného čištění.
MS (El) 242, 244 (M+ Br vzhled).
Následující sloučenina byla připravena s využitím v podstatě stejné procedury jaká byla použita v Příkladu 33a s tou výjimkou, že citovaný ester byl použit methyl 2,6-dimethyl-benzoátu.
Příklad 33b
Isobutyl 2-brommethyl-6-methyl-benzoát
121
MS (El) 286, 288 (M+ Br vzhled). Připraven z isobutyl 2,6-dimethylbenzoátu (Příklad 32b)
Příklad 34a
3- (Chinolin-2-ylmethoxy)-propan-l-ol
1,3-Propandíol (6,0 ml, 85 mmol) byl rozpuštěn ve 20% DMPU v THF (80 mL) a byl ochlazen na 0 °C. Pak byl po částech přidán (60%, 3,6 ml, 90 mmol) hydrid sodný a zbytek byl ponechán míchat 15 minut při 0 °C. 2-Chlormethylchínolin (7,64 g, 42,7 mmoi) byl přidán a reakce byla ponechána přes noc. Reakční směs byla nalita do vody (700 ml) a extrahována s ethylacetátem (1 x 200 ml). Do vodné fáze byl přidán chlorid sodný a směs byla znovu extrahována s ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické fáze byly spojeny a byly promyty s vodou (2 x 300 ml) a solankou (2 x 300 ml), sušen nad MgSO4, zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku za vzniku oleje. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 2,5% methanol v dichloromethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 218 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 34a, s tou výjimkou, že byly použity citované dioly namísto 1,3-propanediolu.
Příklad 34b
4- (Chinolin-2-yl.methoxy) -butan-l-ol
MS (ESI) 232 (M+H)+, Připraven z 1,4-butandiolu.
Příklad 34c
5- (Chinolin-2-ylmethoxy)-pentan-l-ol
MS (ESI) 246 (M+H) + . Připraven u 1,5-penťanďiolu.
Příklad 34d
2-(Chinolín-2-ylmethoxy)-ethanol
122
4* 44 4 4 4 4
4 4 · · * · · • 4 4 44 4 4 4 444 · · 4 4 4 4 ·
4444 · 444 ·4 44
MS (ESI) 204 (M+H)+. Připraven z et.hylenglykolu.
Příklad 34e
2,2-Dimethyl-3-(chinolin-2-ylmethoxypropan-l-ol
MS (ESI) 246 (M+H)'. Připraven z neopentylgiykolu.
Příklad 35a
Methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-benzoát
3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propan-l-ol (4,6 g, 21,2 mmol, Příklad 3a) byl rozpuštěn ve 20% DMPU v THF (50 ml) a byl ochlazen na 0 °C. Pak byl po částech přidán hydrid sodný (60%, 920 mg, 23 mmol) a obsah byl míchán 5 min při 0 °C. Pak byl přidán methyl 2-brommethyl-6methyl^benzoát (77%, 7,25 g, 23 mmol, Přiklad 2a) a reakční směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu a byla míchána přes noc. Reakce byla vylita do vody (600 mL) a byla extrahována s ethylacetátem (3 x 200 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty s vodou 0:(3 x 250 ml) a solankou (2 x 300 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku oleje. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografíe (silikagel, 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 380 ( M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 35a, s tou výjimkou, že byly použity uvedené alkoholy namísto 3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propan-lolu.
Příklad 35b
Methyl 2-.methyl-6- [4- (chinolin-2-vlmethoxy) -butoxymethyl] -benzoát MS (ESI) 394 (M+H)+. Připraven z 4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butan-i-olu (Příklad 34b).
»♦ • · *· · • · ···♦ ·
123
Příklad 35c
Methyl-2-methyl-6-[5-(chinolin-2-ylmethoxz)-pentoxymethyl]-benzoát
MS (ESI) 408 (M+H)+. Připraven z 5-(chinolin-2-ylmethoxy)-pentan-l-ol (Příklad 34c).
Příklad 35d
Methyl 2-[2,2-dimethyl-3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-6methyl-benzoát
MS (ESI) 408 (M+H)+. Připraven z 2,2-dimethyl-3-(chinolin-2ylmethoxy)-propan-l-olu (Příklad 34e).
Příklad 36a
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-benzoová kyselina Methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]benzoát (3,3 g, 8,7 mmol, Příklad 35a) byl rozpuštěn v ethanolu (81 ml) . Pak byl přidán ION NaOH (9 ml, 90 mmol) a obsah byl zahříván přes noc na 90 °C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a objem byl redukován za sníženého tlaku. Pak byla přidána 2N HCl (45 ml, 90 mmol) a pH bylo nastaveno na ~4. Reakční směs byla nalita do vody (400 ml) a byla extrahována s dichlormethanem (3 x 200 ml) .
Organické fáze byly spojeny, promyty se solankou (2 x 300 mL), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu do sucha. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 3% methanol v dichlormethanu) za-vzniku titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDC14) δ 8,27 (d, 2H), 7,86 (d, 1 Η) , 7,73 (dd, 1 Η) , 7,60-7,50 (m, 2H) ,
7,26-7.11 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,89 (kvintet, 2H); MS (ESI) 366 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 36a, s tou výjimkou, že byly použity
124 • ···· ♦ • · ···· φ uvedené estery namísto methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]-benzoátu.
Příklad 36b
2-Methyl-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxymethyl]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,29-8,22 (m, 2H) , 7,83 (d, ÍH), 7,77-7,71 (m, ÍH), 7, 62-7,54 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 3H) , 4,93 (s, 2H) , 4,63 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,84-1,70 (m, 4H); MS (ESI) 380 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-[4-(chinolin-2ylmethoxy)-butoxymethyl]benzoátu.
Příklad 36c
2-Methyl-6-[5-(chinolin-2-ylmethoxy)-pentoxymethyl]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,22 (d, 2H) , 7,84 (d, ÍH) , 7,75-7,64 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, ÍH) , 7,25-7,13 (m, 3H) , 4,93 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 3,68 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,72-1,63 (m, 6H); MS (ESI) 394 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-[5-(chinolin-2ylmethoxy)-pentoxymethyl]-benzoátu (Příklad 35c).
Příklad 36d
2-[2,2-Dimethyl-3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, 2H) , 7,85 (d, ÍH) , 7,72 (t, ÍH) , 7,59-7, 48 (m, 2H) , 7,23-7,10 (m, 3H) , 4,94 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) ,
3,46 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 0,96 (s, 6H). MS (ESI) 391 (M+H)+. Připraven z methyl 2-[2,2-dimethyl-3-(chinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]-6-methylbenzoátu (Příklad 35d).
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 35a, s tou výjimkou, že nebyl použit DMPU jako ko-rozpouštědlo a že byl využit uvedený alkohol namísto 3« · · • · · • ···· • · ···· ·
125
(chinolin-2-ylmethoxy)propan-l-olu a citované alkylační činidlo namísto methyl 2-brommethyl-6-methyl-benzoátu.
Příklad 37a {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxz)-propoxzmethyl]-fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 377 (M+H)+. Připraven z 3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propan-lolu ..( Pří klad 34a) a (2-brommethyl-6-methyl-fenoxy)-acetonitrilu.
Příklad 37b {2-Methyl-6- [4- (chinolin-2-ylmethoxy) -butoxyrnethyl] -fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 391 (M+H)+. Připraven z 4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butan-l-olu (Příklad 34b) a (2~-brommethyl-6-methyl-fenoxy)-acetonitrilu.
Příklad 37c {2-Methvl-6-[2-(chinolin-2-ylmethoxy)-ethoxymethyl]-fenoxv}acetonitril
MS (ESI) 363 (M+H)+. Připraven ze 2~(chínolin-2-ylmethoxy)-ethanolu (Příklad 34d) a (2-brommethyl-6-methyl-fenoxy)-acetonitrilu.
Příklad 37d {4-Chlor-2-methyl-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxyrnethyl]-fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 424 (M+H)+. Připraven ze 4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butan-lolu (Příklad 34b) a (2-brommethyl-4-chlor-6-methyl-fenoxy)acetonitrilu.
Příklad 37e
126
4 • 4 4
4 4 • 4··· ·
4 • 444 4 {4-Chlor-2-[2,2-dimethyl-3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-6methyl-fenoxy}-acetonitril
MS (ESI) 439 (M+H)”. Připraven z 2, 2-dimethyl-3-(chinolin-2ylmethoxy)-propan-l-olu (Příklad 34e) a (2-brommethyl-4-chlor-6methyl-fenoxy)-acetonitrilu.
Příklad 38a {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-fenoxy}-octová kyselina {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-fenoxy}acetonitril (333 mg, 0,89 mmol, příklad 6a) byl rozpuštěn v ethanolu (8 ml). Pak byl přidán ION NaOH (900 μΐ, 9,0 mmol) a reakční směs byla zahřívána 2 h na 60 °C. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a pH bylo nastaveno na hodnotu 4 pomocí 2N HCI. Obsah byl rozdělen mezi vodný roztok NH4C1 (10%, 100 ml) a ethylacetát (100 ml) . Vodná vrstva byla dále extrahována s ethylacetátem (2 x 75 ml) . Organické vrstvy byly spojeny a promyty s nasyceným roztokem NH4C1 (2 x 125 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny na olej ve vakuu. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 6% methanol v dichlormethanu) Za vzniku titulní sloučeniny. 1H NMR (300
MHz, CDC13) δ 8,29-8,21 (m, 2H) , 7,82 (d, IH) , 7,75 (t, IH) , 7,56
(dd, IH), 7,50 (d, IH), 7,15 (dd, 2H) , 7,00 (dd, IH) , 4,79 (s, 2H),
4,61 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3 ,70-3 ,47 ( m, 4H ) , 2,31, (s, 3H) , 1,95 (m,
2H), MS (ESI) 396 (M+H)”.
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 38a, s tou výjimkou, že byl použit jmenovaný nitril namísto {2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]fenoxy]-acetonitrile.
Příklad 38b
127 {2-Methyl-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxymethyl]-fenoxy}-octová kyselina
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,22-8,19 (m, 2H) , 7,81 (d, 1H) , 7,73 (dd,
1H) , 7,55-7,50 (m, 2H) , 7,17-7,13 (m, 2H) , 7,01 (dd, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H), 4,56 (s, 2H) , 3,64-3,69 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) ,
1,76 (m, 4H) . MS (ESI) 410 (M+H)-. Připraven z {2-methyl-6-[4(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxymethyl]fenoxy}-acetonitrilu (Příklad
37b) .
Příklad 38c {2-Methyl-6-[2-(chuinolin-2-ylmethoxy)-ethoxymethyl]-fenoxy}-octová kyselina
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,18-8,11 (m, 2H) , 7,79 (d, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,12-7,08 (m, 2H) , 6,996,94 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,76-3,70 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) . MS (ESI) 382 (M+H) + . Připraven z {2-methyl-6-[2(chinolin-2-yimethoxy)ethoxymethyl]-fenoxy}-acetonitrilu (Příklad
37c) .
Příklad 38d {4-Chlor-2-methyl-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxymethyl]-fenoxy}octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,26-8,22 (m, 2H) , 7,84 (d, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3,68-3,59 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,76 (s (široký), 4H) . MS (ESI) 444 (M+H) + . Připraven z {4-chlor-2-methyl-6-[4(chinolin-2-ylmethoxy)butoxymethyl]-fenoxy}-acetonitrii (Příklad
37d) .
Příklad 38e
128
9· 4 « 9 9 • · · * 9··* 9 • 9 ··«· r
O {4-Chlor-2-[2,2-dimethyl-3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-6methyl-fenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,33-8,15 (m, 1H), 8,15-7,98 (m, 1H) , 7,977,30 (m, 4H), 7,20-7,00 (m, 2H), 4,78 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) , 0,94 (s, 6H) . MS (ESI) 459 (M+H)+. Připraven z {4-chlor-2-[2,2-dimethyl-3-(chinolin-2ylmethoxy)propoxymethyl]-6-methylfenoxy}-acetonitrilu (Příklad 37e).
Příklad 39a
N-(4-Hydroxybutyl)-N-chinolin-2-ylmethyl-acetamid k roztoku 4-amino-l-butanolu (943 μΐ, 10 mmol) v bezvodém methanolu (20 ml) byl přidán 2-chinolinkarbaldehyd (1,57 g, 10 mmol). Roztok byl míchán 20 min při laboratorní teplotě. Pak byl po částech přidán tuhý NaBH4 (380 mg, 10 mmol) a reakční směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Pak byl po kapkách přidán roztok acetylchloridu (704 μΐ, 10 mmol) v dichlormethanu (10 ml) během 15 minut a obsah byl míchán 2 hod při laboratorní teplotě. Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována s dichlormethanem (3 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty se solankou (2 x 150 ml), sušena nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu na olej. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 3% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 273 (M+H)+.
Následující sloučenina byla připravena v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 39a, s tou výjimkou, že byl použit uvedený aminoalkohol namísto 4-amino-l-butanolu.
Příklad 39b
N-(3-Hydroxypropyl)-N-chinolin-2-ylmethyl-acetamid
MS (ESI) 259 (M+H). Připravený z 3-amino-l-propanolu.
129
Příklad 40a
Methyl 2-[4-(acetylehinolin-2-ylmethylamino)-butoxymethy1]-6-methylbenzoát
N-(3-Hydroxypropyl)-N-chinolin-2-ylmethyl-acetamid (410 mg, 1,5 mmol, Příklad 39a) byl rozpuštěn ve 20% DMPU v THF (3 ml) a byl ochlazen na 0 °C. Pak byl přidán hydrid sodný (60%, 66 mg, 1,65 mmol) a obsah byl míchán 10 min. Pak byl přidán methyl 2-brommethyl-6-methyl-benzoát (77%, 365 mg, 1,5 mmol, příklad 2a). Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla vylita do vody (100 ml) a extrhována s ethylacetátem (3 x 75 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty s vodou (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu na olej. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 3% methanol v díchlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 435 (M+H)+.
Následující sloučenina byla připravena v podstatě stejným způsobem jak bylo popsáno v Příkladu 40a, s tou výjimkou, že byl použit uvedený alkohol namísto N-(3-hydroxypropyl)-N-chinolin-2-ylmethylacetamidu.
Příklad 40b
Methyl 2-[3-(acetylchinolin-2-ylmethyl-amino)-propoxymethyl]-6methyl-benzoát
MS (ESI) 421 (M+H) + . Připraven z N-(3-hydroxypropyl)-N-chinolin-2ylmethyl-acetamidu, (Příklad 39b).
Příklad 41a 2-[4-(Acetylchinolin-2-ylmethylamino)-butoxymethyl]-6methyl-benzoová kyselina
Methyl 2-(4-(acetylchinolin-2-ylmethyl-amino)-butoxymethyl]-6methyl-benzoát (375 mg, 0,86 mmol, Příklad 40a) byl rozpuštěn v
• · « ·
130 ethanolu (7,5 ml) . Pak byl přidán ION NaOH (860 μΐ, 8,6 mmol) a reakčni směs byla zahřívána přes noc na 90 °C. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla přidána 2N HCl (4,3 ml), a poté přikapána 2N HCl k nastavení pH na hodnotu 4 až 6. Obsah byl nalit do vody (100 ml) a extrahován s dichlormethanem (3 x 75 ml). Organické frakce byly spojeny a promyty se solankou (3 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny do sucha ve vakuu. Surový materiál byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 6% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) Rotamery 2:1 δ 8,37 (d, 0,5H), 8,28-8,15 (m, 1,5H), 7,88-7,83 (m, 1,25H), 7,80-7,73 (m, 1,75H), 7,65-7,57 (m, 1,25H), 7,43 (d, 0,25H), 7,33-7,10 (m, 3H) , 5,24 (s, 1,33H), 5,01 (s, 0,66H), 4,67 (s, 1,33H), 4,63 (s, 0,66H), 3,55-3.45 (m, 2,66), 3,39-3,32 (m, 1,33), 2,58 (s, 2H) , 2,55 (s, 1H),
2,31 (s, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H) , 1,77-1, 62 (m, 2H) , MS (ESI) 421 (M+H)'.
Následující sloučenina byla připravena v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41a, s tou výjimkou, že byl použit citovaný ester namísto methyl 2-[4-(acetylchinolin-2-ylmethyl-amino)butoxymethyl]-6-methyl-benzoát.
EXAMPLE 41 b
2-[3-(Acetylchinolin-2-ylmethyl-amino)-propoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina 1H NMR (300 MHz, CDC13) Rotamery 9:1 δ 8,32-8,22 (m, 2H) , 7,88-7,84 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, 1H) , 7,62-7,57 (m, 1H) , 7,26-7,18 (m, 2H) , 7,11-7,08 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 5.05 (s, 1,8H), 4,95 (s, 0,2H), 4,66 (s, 1,8H), 4,61 (s, 0,2H), 3,65-3,47 (m, 4H) , 2,58 (s, 2,7), 2,51 (s, 0,3H), 2,31 (s, 0,3H), 2,14 (s, 2,7H), 2,00-1,92 (kvintet,
2H). MS (ESI) 407 (M+H)'. Připraven z methyl 2-[3-(acetyl-chinolin-2ylmethylamino)-propoxymethyl]-6-methyl-benzoátu (Příklad 40b).
131
Příklad 42a
4- (Chinolin-2-vlamino)-butan-l-ol
2-Chlorochinolin (3,26 g, 20 mmol) a 4-amino-l-butanol byly rozpuštěny v bezvodém DMSO (10 ml) a byly zahřívány 4 hod na 140 °C. Reakce byla poté ochlazena na laboratorní teplotu, nalita do vody (250 ml) a extrachována s ethylacetátem (3 x 100 ml) . Organické vrstvy byly sebrány a promyty se solankou (3 x 150 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny do sucha. Surový materiál byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 7% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 217 (M+H)+.
Následující sloučenina byla připravena v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 42a, s tou výjimkou, že uvedený aminoalkohol byl použit namísto 4-amino-l-butanolu.
Příklad 42b
3- (chuinolin-2-ylamino)-propan-l-ol
MS (ESI) 203 (M+H)'. Připraven z 3-amino-l-propanolu.
Příklad 43a
Methyl 2-methyl-6-[4-(chinolin-2-ylamino)-butoxymethyl]-benzoát
4- (Chinolin-2-ylamino)-butan-l-ol (432 mg, 2,0 mmol, Příklad 42a) byl rozpuštěn ve 20% DMPU v THF (5 ml) a ochlazena na 0 °C. Pak byl po částech přidán hydride (60%, 88 mg, 2,2 mmol) a obsah byl míchán 10 minut. Methyl 2-brommethyl-6-methyl-benzoát (77%, 631 mg, 2,0 mmol,
EXAMPLE 2a) byl přidán a obsah byl ponechán zahřát na laboratorní teplotu a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla nalita do vody (100 mL) a extrahována s ethyl acetátem (3 x 75 ml) . K vodné vrstvě byl přidán chlorid sodný při druhé a třetí extrakci. Organické frakce byly spojeny, promyty se solankou (2 x 150 ml),
132
sušeny nad MgS04, zfiltrovány a odpařeny. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 3% methanol v dichloromethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 379 (M+H)+. Následující sloučenina byla připraveny v podstatě stejnou procedurou, která byla popsána v Příkladu 43a, s tou výjimkou, že byl použit citovaný alkohol namísto 4-(chinolin-2-ylamino)-butan-l-olu.
Příklad 43b
Methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylamino)-propoxymethyl]benzoát MS (ESI) 365 (M+H)+. Připraven z 3-(chinolin-2-ylamino)-propan-l-olu (Příklad 42b).
Následující sloučenina byla připraveny v podstatě stejnou procedurou, která byla popsána v Příkladu 41a, s tou výjimkou, že byl použit uvedený ester namísto methyl 2-[4-(acetylchinolin-2-ylmethyl-amino)butoxymethyl]-6-methyl-benzoát.
Příklad 44a 2-Methyl-6-[4-(chinolin-2-ylamino)-butoxymethyl]-benzoová kyselina 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,79 (d, IH) , 7,56 (d, IH) , 7,48-7,39 (m, 2H) , 7,25-7,00 (m, 4H) , 6,72 (d, IH) , 4,46 (s, 2H) , 3,42-3,36 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,67-1,59 (m, 4H). MS (ESI) 365 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-[4-(chinolin-2-ylamino)-butoxymethyl]-benzoát (Příklad 43a).
Příklad 44b
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylamino)-propoxymethyl]-benzoová kyselina ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,85 (d, IH) , 7,65-7,60 (m, IH) , 7,48-7,45 (m, IH), 7,27 (d, IH), 7,19-7,06 (m, 3H), 6,70 (d, IH) , 4,70 (s, 2H) , 3,78 (t, 2H) , 3,57-3,51 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,14-2,06 (kvintet,
133 ·· « · ·· ·*
2H). MS (ESI) 351 (M+H)Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin2-ylamino)-propoxymethyl] benzoátu (EXAMPLE 43b).
Následující sloučenina byla připravena v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 35a, s tou výjimkou, že byl použit citovaný alkohol namísto 3-(chinolin-2-ylmethoxy)-propan-l-olu a citované alkylační činidlo namísto methyl 2-bromomethyl-6-methylbenzoát.
Příklad 45 {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylamino)-propoxymethyl]-fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 362 (M+H)+. Připraven z 3-(chinolin-2-ylamino)-propan-l-ol a (2-bromomethyl-6-methyl-fenoxy)-acetonitrilu.
Příklad 46 {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylamino)propoxymethyl]-fenoxy)-octová kyselina {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylamino)-propoxymethyl]-fenoxy}acetonitril (270 mg, 0,75 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml). Pak byl přidán 1QN NaOH (750 μΐ, 7,5 mmol) a reakční směs byla 4 h zahřívána na 60 °C. Reakce pak byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla přidána 2N HCI (3,75 ml, 7,5 mmol) a pH bylo adjustováno na hodnotu 4 až 6. Reakční směs byla nalita do vody (150 ml) a byla extrahována s ethylacetátem (3 x 75 ml) . Organické vrstvy byly spojeny a promyty se solankou, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu do sucha. Surový materiál byl dostatečně čistý coby titulní sloučenina. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 11,04 (s (široký), IH), 7,88 (d, IH), .7,73. (d, IH) , 7,52-7,47 !x., 2H) , 7,26-7,12 (m, 3H) , 7,02-6,97 (m, IH), 6,90 (d, IH), 4,66 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,69 (t,
134 •« « « · · · • · · * · · · · · • * • 444 · *
2H) , 3, 57-3,53 (m, 2Η) , 2,33 (s, 3Η) , 2,05 (kvintet, 2Η) , MS (ESI)
381 (M+H)+.
Přiklad 47a
Methyl 2-methoxy-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxy]-benzoát
4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-butan-l-ol (1,62 g, 7,0 mmol) a methyl
2-hydroxy-6-methoxy-benzoát (1,72 g, 9,45 mmol, Příklad 27) byly rozpuštěny v bezvodém THF (10 ml). Trifenylfosfin (2,48 g, 9,45 mmol) byl přidán do reakce a reakční směs byla ochlazena na -10 °C. Roztok DEAD (1,54 ml·, 9,8 mmol) v bezvodém THF (2,0 ml) byl přidán po kapkách během 10 min, reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a poté míchána přes noc. Reakce byla nalita do vody (200 ml) a byla extrahována s dichlormethanem (3 x 75 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty se solankou (2 x 200 ml) , sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny do sucha ve vakuu. Surový materiál byl čištěn pomocí fiash chromatografie (silikagel, 2,5% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 396 (M+H)’. Následující sloučenina byla připravena s využitím v podstatě stejné procedury jaká byla popsána v Příkladu 47a, s tou výjimkou, že byl použit uvedený fenol namísto methyl 2-hydroxy-6-methoxy-benzoátu.
Příklad 47b Ethyl 2-methyl-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxy]benzoát
MS (ESI) 394 (M+H)+. Připraven z ethyl β-methylsalicylátu (viz
Hauser, Frank M., Synthesis 1980, 10, 814-15.
Příklad 47c
Ethyl 4-benzyloxy~2-methyl-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxy]benzoát
135 • ·
MS (ESI) 502 (M+H)+. Připraveno z ethy (4-benzyloxy-2-hydroxy-6methyl-benzoát.
Následující sloučeniny byly připraveny pomocí v podstatě stejné procedury jaká byla popsána v předchozích příkladech, s tou výjimkou, že byl použit uvedený ester namísto methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin2-ylmethoxy)-propoxymethyl]-benzoátu.
Příklad 48a
2-Methoxy-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxy]-benzoová XH NMR (300 MHz, CDC13 δ 8,33 (d, 1H), 8,23 (d,
1H) ,
7,77 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56 (t, 2H), 7,19 (t, 1H),
4,88 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (t, 2H),
4H) . MS (ESI) 382 (M+H) Připraven z methyl 2
(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxy]-benzoátu.
kyselina
7,81 (d, 1H), 6,49 (t, 2H), 1,91-1,87 (m, -methoxy-6-[4Příklad 48b
2-Methyl-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxy]-benzoová kyselina
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,27-8,22 (m, 2H), 7,84 (d, 1H) , 7,77 (t,
1H), 7,63 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H) ,
6,71 (d, 1H), 4,90 (s, 2H) , 4,05 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 2,47 (s, 3H) ,
1,93-1,87 (m, 4H). MS (ESI) 366 (M+H) . Připraven z ethyl 2-methyl-6[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxy]-benzoátu.
Příklad 48c
4-Benzyloxy-2-methyl-6-[4-(chinolin-2-ylmethoxy-butoxy]-benzoová kyselina 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,32 (d, 1H) , 8,00 (d,. 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,75-7,58 (m, 3H) , 7,41-7,33 (m, 5H) , 6,45 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) ,
4,77 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,69 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, • 0
136
4H) . MS (ESI) 473 (M+H) . Připraven z ethyl 4-benzyloxy-2-methyl-6[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-butoxy]-benzoátu.
Příklad 49
3-(2-Fenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-propan-l-ol
1,3-Propandiol (3,6 ml, 50 mmol) byl rozpuštěn v 10% DMPU v THF a ochlazen na 0 °C. Pak byl po částech přidán hydrid sodný (60%, 400 mg, 10 mmol) . Reakční směs byla míchána 10 min při 0 °C, poté byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 10 min. Pak byl přidán 4-chlormethyl-2-fenyl-oxazol (2,0 g, 10 mmol, Příklad 21) a směs byla 4 dny zahřívána na 60 °C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byla nalita do vody (200 ml) a extrahována s ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické fáze byly spojeny a promyty se solankou (2 x 200 ml) , sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku oleje. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 234 (M+H)“.
Příklad 50
Isobutyl 2-methyl-6-[3-(2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-propoxymethyl]benzoát
3-(2-Fenyloxazol-4-ylmethoxy)-propan-l-ol (1,26 g, 3,4 mmol) byl rozpuštěn v 10% DMPU v THF (20 ml) a ochlazen na 0 °C. pak byl po částech přidán hydrid sodný (60%, 237 mg, 5,9 mmol). Reakční směs byla míchána 10 min při 0 °C, ochlazena na laboratorní teplotu a míchána dalších 10 min. Pak byl přidán isobutyl 2-brommethyl-6methyl-benzoát (2,69 g, 5,4 mmol, Příklad 2b), reakční směs byla přivedena na laboratorní teplotu a byla míchána přes noc. Reakce byla nalita do vody (200 mL) a byla extrahována s ethylacetátem (2 x 200 ml) . Organické frakce byly spojeny a promyty se solankou (2 x 200
4
137 ml) , sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku oleje. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 15 až 20% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny (1,06 g). MS (ESI) 438 (M+H)+.
Následující sloučenina byla připravena v podstatě stejnou procedurou jaká byla použita v dřívějších příkladech, s tou výjimkou, že byl použít uvedený ester namísto methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2ylmethoxy)propoxymethyl]-benzoátu.
Příklad 51 2-Methyl-6-[3-(2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-propoxymethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,07-8, 04 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,88 (kvint, 2H). MS (ESI) 382 (M+H)+. připraven z isobutyl 2-methyl-6-[3-(2-fenyl-oxazol-4ylmethoxy)-propoxymethyl]benzoátu.
Příklad 52
4-Chlormethyl-2-fenyl-oxazol
Benzamid (1,21 g, 10 mmol) byl smíchán s 1,3-dichloracetonem (1,26 g, 10 mmol) a směs byla zahřívána na 130 °C a míchána při této teplotě 1 h. Vzniklá směs byla poté ochlazena, naředěna s ethylacetátem, promyta s roztokem K2C03 (nasycený), potom solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny, která byla použita bez dalšího čištění. MS (ESI) 194 (M+H, Cl vzhled)+.
Příklad 53
2-Kyanomethoxy-3-methylbenzaldehyd
Směs 2-hydroxy-3-methylbenzaldehydu (10,2 g, 75,0 mmol, Aldrich), bromacetonitrilu (5,70 ml, 82,5 mmol) a uhličitanu
138 ·· · · • ·· ·· draselného ( 11,4 g, 82,5 mmol) v DMF (150 ml) byla zahřívána na 55 °C po dobu 3 h, poté byla ochlazena a naředěna s etherem. Směs byla promyta s destilovanou vodou, nasyceným roztokem NaCl, organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a byla zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 10,20 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 4,81 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) .
Příklad 54 (2-Hydroxymethyl-6-methyl-fenoxy)-acetonitril
2M roztok natrium borohydridu v triglymu (16.0 ml, 32,1 mmol) byl pomalu přidán k chlazenému (-78 °C) roztoku 2-kyanomethoxy-3methylbenzaldehydu (ll,23g, 64,2 mmol) v THF (180 ml). Směs byla míchána 1 hod, reakce byla zahřívána na 0°C po dobu 2 h, poté byla zastavena přídavkem 2N HCI (16,8 mL) a nařěděna s etherem, organická vrstva byla izolována a promyta dvakrát s destilovanou vodou a solankou, poté byla sušena s MgSO4. Organický roztok byl zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Příklad 55 (2-Brommethvl-6-methyl-fenoxy)-acetonitril
Trifenylfosfin (15,25, 57,8 mmol) byl přidán k (2-hydroxymethyl6-methylfenoxy)-acetonitrilu (9,3g, 52,5 mmol) v THF ( 175 ml). Směs byla homogenizována mícháním a poté ochlazena na 0 °C, poté byl ve třech částech přidán N-bromsukcinimíd (10,3g, 57,8 mmol). Po 90 min byla reakční směs zkoncentrována a zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 5:1 hex:EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žluté tuhé látky. MS (El) 239, 241 (M)+,
Br vzhled.
Příklad 56
139 • · * · 1 κ · · 1 « ♦· · · (4-Chlor-2,6-dímethylfenoxy)-acetonitril . 4-Chlor-2,6-dimethylfenol (5,0 g, 32 mmol), bromacetonitril (2,2 ml, 32 mmol) a uhličitan draselný (6,6 g, 48 mmol) byly smíchány s acetonem (50 ml) a zahřívány k refluxu 18 h. Reakce byla zfiltrována, zkoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla promyta s IN HCI a s vodou a poté byla sušena nad síranem hořečnatým, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 10% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (El) 195 (M)+, Cl vzhled.
Příklad 57 (2-Brommethy1-4-chlor-6-methyl-fenoxy)-acetonitril (4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-acetonitril (700 mg, 3,6 mmol), Nbromsuccinimíd (510 mg, 2,9 mmol) a benzoylperoxid (72 mg, 0,29 mmol) byly zahřívány k refluxu v chloridu uhličitém (10 ml) po dobu 16 h. Reakce byla ochlazena, zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován a čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 5% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (El) 273, 275(M)+, Br vzhled.
Příklad 58
Methyl 6-methoxysalicylát
Směs 6-methoxysalicylové kyseliny (10,0 g, 59,5 mmol) v methanolu (40 ml) a kyseliny sírové (2 ml) byla zahřívána k refluxu 48 h. Ačkoliv nějaká kyselina zbývá, reakce byla zkoncentrována kvůli odstranění methanolu a byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok uhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena a promyta s roztokem uhličitanu sodného až do odstranění veškeré kyseliny (kontrola pomocí TLC analýzy). Organická fáze byla sušena a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě nízkotající tuhé látky.
140 ·· ♦ 2 φφφ * φ · · φ φ > · φ · ♦ « φ φ· · · · φφ φφ φ · · φ φ φ φ φ · • · * φ φ φ φ φ φ ·· φ φ φ
Příklad 59
Ethyl 4-benzyloxy-2-hydroxy-6-methyl-benzoát
Κ roztoku ethyl-2,4-dihydroxy-6-methyl benzoátu (4,22 g, 22 mmol) v acetonu (80 ml) byl přidán uhličitan sodný (3,0 g, 22 mmol) a benzylbromid (2,6 mL, 22 mmol) a tato směs byla přes noc zahřívána k refluxu. Ochlazený roztok byl naředěn s ethylacetátem (100 ml) a voda (100 ml) a organická vrstva byla promyta s vodou (2 x 80 ml) a solankou (2 x 80 ml) . Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku titulní sloučeniny bez dalšího čištění. MS (El) 286 (M)+.
Syntéze v tuhé Následuj e fázi sloučenin podle tohoto vynálezu:
příklad syntézy podle tohoto vynálezu v tuhé fázi
Experimentální postupy: 1. Zavádění kyseliny:
o
Cl p>r..D.MF
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s 4-brommáselnou kyselinou (23,38 g, 140 mmol) a DMF ( 1,5 L) . Reakční baňka byla vybavena s horním míchadlem. Směs byla míchána 10 min za účelem rozpuštění
44 ··
4 « ♦ t ·
4 4 4 4
4 4 4 9 4
9 4 4 4
94 4· 44 » • · ·
I · · · ·
141 kyseliny a byl přidán 2,6-dichlorbezoylchlorid (19,0 ml, 127 mmol) a pyridin (10,3 ml, 129 mmol). Směs byla míchána 2 h a do reakční baňky pak byl přidán MicroKANs [1456, 15 mg Wangovy pryskyřice (1,7 mmol/g násady na microKAN), 25,5 micromol/microKAN, 37,1 mmol]. Reakce byla ponechána míchat 8 hod. Po ukončení této periody byla z reakční směsi odlita kapalina. Do reakční baňky bylo přidáno DMF ( 1,5 1). Baňka byla míchána přibližně 15 min a rozpouštědlo bylo odlito z baňky. MicroKANs byl promyt, míchán 20 min a opakovaně promyt s odlitím rozpouštědla v následujícím pořadí: DMF (2 x 6 1), THF (3 x 6 1), dichlormethan (3x61) a ether (2x61). Po posledním promytí byl MicroKANs sušen foukáním proudu dusíku přes reakční baňku s občasným promícháním. Po dostatečném usušení byl MicroKANs roztříděn pro následující reakci.
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s 4-hydroxybenzaldehydem (17,1 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakční baňka byla vybavena s horním míchadlem a byla ponořena do ledové lázně. Po přibližně 15 minutách byl opatrně přidán hydrid sodný (60 % disperze v oleji, 6,48 g, 180 mmol). Po přibližně 30 min byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána 1 h pří laboratorní teplotě. Po skončení této doby byl k reakční směsi přidán MicroKANs [1274, 25,5 micromol/microKAN, 32,5
4 »444 *
142
mmol] a jodid draselný (1,0 g) . Reakční baňka byla ponořena do olejové lázně zahřáté na 60 °C. Po 14 h byla reakční baňka odstraněna z olejové lázně a byla ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno a do baňky byl přidán DMF (1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Do baňky byla přidána směs DMF : voda (1:1, 1,2 1) . Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tato sekvence byla opakována alespoň třikrát nebo až do doby, kdy zbytek po promytí je čirý. Reakční baňka byla poté opakovaně promývána v následujícím pořadí: THF (2x41), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x41), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x41), dichlormethan (1x41) a ether (1 x 4 1). Po konečném promytí byl MicroKANs sušen profukováním proudu dusíku přes baňku s občasným protřepáním obsahu. Po dostatečném usušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakce.
3. Reduktivní aminace:
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 25,5 micromol/microKAN, 20,0 mmol], trimethylorthoformiátem (850 mL) a 3fenyl-l-propylaminem (22,99 g, 170 mmol). Reakční baňka byla opatřena horním míchadlem. Po 2 h byl přidán natrium kyanoborohydrid (21,37 g, 340 mmol). Po přibližně 10 min byla přidána kyselina octová (17,0 ml,
44 44 * •44 « 4 444
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 ·
4 4 4 4 44 444
143 • · 4
4 4 · ·
4444
4
297 mmol). Směs byla míchána další hodinu a rozpouštědlo bylo odlito z reakční baňky. Do baňky byl přidán methanol (800 ml). Směs byla míchána další hodinu a rozpouštědlo bylo odlito. The MicroKANs byl promyt v následujícím pořadí: DMF (3x41), dichlormethan (1x41) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x4 1) a ether (1 x 4 1) . Po závěrečném promytí byl microKANS sušen profukováním proudu dusíku baňkou s občasným zamícháním. Po dostatečném vysušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakci.
4. Acylace:
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 15 mg pryskyřice (1,7 mmol/g násady) per MicroKAN, 25,5 micromol/microKAN, 20,0 mmol] a dichlormethanem (800 ml). Reakční baňka byla vybavena horním míchadlem. Pak byly přidány N,N-diisopropylethylamin (20,9 ml, 120 mmol) a 4-N,N-dimethylaminopyridin (195 mg, 1,6 mmol). Po přibližně 15 min byl přidán acetylchlorid (6,3 g, 80,0 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat 61 hod a rozpouštědlo bylo poté odlito, byl přidán dichlormethan (800 ml) do reakční baňky. Směs byla míchána přibližně 10 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tento postup byl opakován. MicroKANs ze všech acylačních reakcí byl náhodně skombinován do dvou oddělených velkých baněk a opakovaně promyty v následujícím pořadí: dichlormethan (1 x 4 1). THF (2 x 4 1),
144 ·· * « * « • · · • ··«· • · • «I ·· dichlormethan (1 χ 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1 x
1) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x41) a ether (1x41).
5. Odštěpení:
MicroKAN byl vytříděn do dvou individuálních vln IRORI AccuCleave 96 štěpící stanice. Vlna byla 2x napuštěna s dichlormethanem (600 mL) a poté se směsí TFA:dichlormethan (1:1, 600 ml) . Směs byla třepána přibližně 40 min, reakční vlna byla vylita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Reakční vlna byla opět napuštěna s dichlormethanem (600 ml). Po manuálním promíchání byla vlna také odlita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Štěpný koktejl byl odstraněn ve vakuu s využitím Savant Speedvac. Koncentrované produkty ze štěpených mateřských desek byly rekonstituovány s THF a převedeny do dvou dceřinných desek s využitím zařízení Packard MultiProbe liquid handler. Dceřinné desky byly zkoncentrovány ve vakuu s využitím GenieVac.
Analytika: MS: m/= 370.2 (M+H+)
Experimentální postupy:
1. Zavádění kyseliny
145 ·« · φ · φ • φ φ φ φ · · · φ φ • φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ♦ φ φ φ φ φ φ φ • · φ · · φ φ φ
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s 4-brommáselnou kyselinou (23,38 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakční baňka byla vybavena horním míchadlem. Směs byla míchána 10 min a poté byly přidány 2,6dichlorbenzoyl chlorid (19,0 ml, 127 mmol) a pyridin (10,3 ml, 129 mmol) za účelem rozpuštění. Po míchání 2,5 hod byly do reakční baňky přidány MicroKANs [1456, 15 mg Wangovy pryskyřice (1,7 mmol/g násady per microKAN), 25,5 mikromol/microKAN, 37,1 mmol). Reakce byla míchána 18 hod. Po této době bylo rozpouštědlo odlito z reakční směsi a do reakční baňky bylo přidáno DMF (1,5 1). Baňka byla míchána přibližně 15 min a rozpouštědlo bylo poté odlito. MicroKANs byl promýt, míchán 20 min a rozpouštědlo bylo odlito, to vše opakovaně v následujícím pořadí: DMF (2x61), THF (3x61), dichlormethan (3 x 6 1) a ether (2x61). Po závěrečném promytí byl MicroKANs sušen foukáním proudu dusíku přes baňku za občasného promíchání. Po dostatečném usušení byl MicroKANs vytříděn pro další reakci.
2. Náhrada fenolu:
o//
DMF θΛ 0 ' // θ
• · ·
146 ·· · • · · 4 99 • 4 9 4 4 • 9··· · 999999 4
9 999···
99*99 4 4*4 *4 ·· 44*
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s 3-hydroxybenzaldehydem (17,1 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakční baňka byla vybavena s horním míchadlem a byla ponořena do ledové lázně. Po přibližně 15 minutách byl opatrně přidán hydrid sodný (60 % disperze v oleji, 6,48 g, 180 mmol). Po přibližně 30 min byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Po skončení této doby byl k reakční směsi přidán MicroKANs [1274, 25,5 micromol/microKAN, 32,5 mmol] a jodid draselný (1,0 g) . Reakční baňka byla ponořena do olejové lázně zahřáté na 60 °C. Po 14 h byla reakční baňka odstraněna z olejové lázně a byla ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno a do baňky byl přidán DMF (1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Do baňky byla přidána směs DMF : voda (1:1, 1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tato sekvence byla opakována alespoň třikrát nebo až do doby, kdy zbytek po promytí je čirý. Reakční baňka byla poté opakovaně promývána v následujícím pořadí: THF (2 x 4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1x4 1) , dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (t x 4 1) , dichlormethan (1x41) potom methanol (1x41), dichlormethan (1x41) a ether (1 x 4 1). Po závěrečném promytí byl MicroKANs sušen profukováním proudu dusíku přes baňku s občasným protřepáním obsahu. Po dostatečném usušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakce.
3. Reduktivní aminace:
• · ·
147 • * 9·
Tříhrdlá 21 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 25,5 mikromol/microKAN, 20,0 mmol], trimethylorthoformiátem (850 ml) a 4fenyl-l-butylaminem (25,37 g, 170 mmol). Reakčni baňka byla opatřena horním míchadlem. Po 2 h byl přidán natrium kyanoborohydrid (21,37 g, 340 mmol). Po přibližně 10 min byla přidána kyselina octová (17,0 ml, 297 mmol). Směs byla míchána další hodinu a rozpouštědlo bylo odlito z reakčni baňky. Do baňky byl přidán methanol (800 ml) . Směs byla míchána přibližně 10 minut a rozpouštědlo bylo odlito. The MicroKANs byl promyt v následujícím pořadí: DMF (3x4 1), dichlormethan (1x4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x4 1) a ether (1 x 4 1) . Po závěrečném promytí byl microKANS sušen profukováním proudu dusíku baňkou s občasným zamícháním. Po dostatečném vysušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakci.
4. Acylace:
Tříhrdlá 21 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 25,5 mikromol/microKAN, 20,0 mmol] a dichlormethanem (800 ml). Reakčni baňka byla vybavena horním míchadlem. Pak byl přidán Ν,Νdiisopropylethylamin (20,9 ml, 120 mmol) a po přibližmě 15 min byl přidán fenylisokyanát (9,5 mg, 80,0 mmol). Reakčni směs byla ponechána míchat 61 hod a rozpouštědlo bylo poté odlito. Byl přidán • ·
0000 0
148 • 000 dichlormethan (800 ml) do reakční baňky. Směs byla míchána přibližně 10 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tento postup byl opakován. MicroKANs ze všech acylačních reakcí byl náhodně skombinován do dvou oddělených velkých baněk a opakovaně promyt v následujícím pořadí: dichlormethan (1x4 1), THF (2x41), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1 x 41) a ether (1 x 4 1).
5. Odštěpení:
MicroKAN byl vytříděn do dvou individuálních vln IRORI AccuCleave 96 štěpící stanice. Vlna byla 2x napuštěna s dichlormethanem (600 mL) a poté se směsí TFA:dichlormethan (1:1, 600 ml). Směs byla třepána přibližně 40 min, reakční vlna byla vylita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Reakční vlna byla opět napuštěna s dichlormethanem (600 ml). Po manuálním promíchání byla vlna také odlita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Štěpný koktejl byl odstraněn ve vakuu s využitím Savant Speedvac. Koncentrované produkty ze štěpených mateřských desek byly rekonstituovány s THF a převedeny do dvou dceřinných desek s využitím zařízení Packard MultiProbe liquid handler. Dceřinné desky byly zkoncentrovány ve vakuu s využitím GenieVac.
Analytika: MS: m/= 461.3 (M+H+)
Experimentální postupy:
149 »· ·· · • · « · 99 • · · · · • · · · · 9
9 9 9 9 « ·9 99 999
1. Zavádění kyseliny:
o
Cl pyr.. DMF
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s 4-brommáselnou kyselinou (23,38 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakční baňka byla vybavena horním míchadlem. Směs byla míchána 10 min a poté byly přidány 2,6dichlorbenzoyl chlorid (19,0 ml, 127 mmol) a pyridin (10,3 ml, 129 mmol) za účelem rozpuštění kyseliny. Po míchání 2,5 hod byly do reakční baňky přidány MicroKANs [1456, 15 mg Wangovy pryskyřice (1,7 mmol/g násady per microKAN), 25,5 mikromol/microKAN, 37,1 mmol).
Reakce byla míchána 18 hod. Po této době bylo rozpouštědlo odlito z reakční směsi a do reakční baňky bylo přidáno DMF (1,5 1). Baňka byla míchána přibližně 15 min a rozpouštědlo bylo poté odlito. MicroKANs byl promyt, míchán 20 min a rozpouštědlo bylo odlito, to vše opakovaně v následujícím pořadí: DMF (2 x 6 1), THF (3 x 6 1) , dichlormethan (3x61) a ether (2 x 6 1). Po závěrečném promytí byl MicroKANs sušen foukáním proudu dusíku přes baňku za občasného promíchání. Po dostatečném usušení byl MicroKANs vytříděn pro další reakci.
2. Náhrada fenolu:
DMF
150 ·· ·· a « » a a aaa· « aaa a a · a · a aa aa a
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s 3-hydroxybenzaldehydem (17,1 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1) . Reakční baňka byla vybavena s hornírr míchadlem a byla ponořena do ledové lázně. Po přibližně 15 minutách byl opatrně přidán hydrid sodný (60 % disperze v oleji, 6,48 g, 180 mmol). Po přibližně 30 min byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Po skončení této doby byl k reakční směsi přidán MicroKANs [1274, 15 mg pryskyřice (1,7 mmol/g násady) per MicroKAN, 25,5 micromol/microKAN, 32,5 mmol] a jodid draselný (1,0 g). Reakční baňka byla ponořena do olejové lázně zahřáté na 60 °C. Po 14 h byla reakční baňka odstraněna z olejové lázně a byla ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno a do baňky byl přidán DMF (1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Do baňky byla přidána směs DMF : voda (1:1, 1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tato sekvence byla opakována alespoň třikrát nebo až do doby, kdy zbytek po promytí je čirý. Reakční baňka byla poté opakovaně promývána v následujícím pořadí: THF (2x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1 z 4 1) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x41), dichlormethan (1x41) a ether (1x41). Po závěrečnéir promytí byl MicroKANs sušen profukováním proudu dusíku přes baňku s občasným protřepáním obsahu. Po dostatečném usušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakce.
• φ φφφ • ΦΦΦΦ·
151
Tříhrdlá 21 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 15 mg pryskyřice (1,7 mmol/g násady) per MicroKAN, 25,5 mikromol/microKAN, 20,0 mmol], trimethylorthoformiátem (850 ml) a 4-fenyl-l-butylaminem (25,37 g, 170 mmol). Reakční baňka byla opatřena horním míchadlem. Po 2 h byl přidán natrium kyanoborohydrid (21,37 g, 340 mmol). Po přibližně 10 min byla přidána kyselina octová (17,0 ml, 297 mmol). Směs· byla míchána další hodinu a rozpouštědlo bylo odlito z reakční baňky. Do baňky byl přidán methanol (800 ml). Směs byla míchána přibližně 10 minut a rozpouštědlo bylo odlito. The MicroKANs byl promyt v následujícím pořadí: DMF (3x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1 x 4 1) a ether (1 x 4 1) . Po závěrečném promytí byl microKANS sušen profukováním proudu dusíku baňkou s občasným zamícháním. Po dostatečném vysušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakci.
4. Acylace:
Tříhrdlá 21 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 15 mg pryskyřice (1,7 mmol/g násady) per MicroKAN, 25,5 mikromol/microKAN, 20,0 mmol] a dichlormethanem (800 ml). Reakční baňka byla vybavena horním míchadlem. Pak byl přidán N,N-diisopropylethylamin (20,9 ml, 120 mmol) a 4-N,N-dimethylaminopyridin (195 mg, 1,6 mmol). Po přibližně 15 min byl přidán acetylchlorid (9,3 g, 80,0 mmol). Reakční
152 ·· • 9
9
0 9 9
9 9 směs byla ponechána míchat 61 hod a rozpouštědlo bylo poté odlito. Byl přidán dichlormethan (800 ml) do reakční baňky. Směs byla míchána přibližně 10 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tento postup byl opakován. MicroKANs ze všech acylačních reakcí byl náhodně skombinován do dvou oddělených velkých baněk a opakovaně promyt v následujícím pořadí: dichlormethan (1 x 4 1), THF (2 x 4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1x41), dichlormethan (1x41) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x41) a ether (1x41).
5. Štěpení:
MicroKAN byl vytříděn do dvou individuálních vln IRORI AccuCleave 96 štěpící stanice. Vlna byla 2x napuštěna s dichlormethanem (600 mL) a poté se směsí TFA:dichlormethan (1:1, 600 ml). Směs byla třepána přibližně 40 min, reakční vlna byla vylita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Reakční vlna byla opět napuštěna s dichlormethanem (600 ml). Po manuálním promíchání byla vlna také odlita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Štěpný koktejl byl odstraněn ve vakuu s využitím Savant Speedvac. Koncentrované produkty ze štěpených mateřských desek byly rekonstituovány s THF a převedeny do dvou dceřinných desek s využitím zařízení Packard MultiProbe liquid handler. Dceřinné desky byly zkoncentrovány ve vakuu s využitím GenieVac.
Analytika: MS: m/= 384.2 (M+H+)
Experimentální postupy:
153
I. Zavádění kyseliny:
pyr.. DMF
O
Br
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s 4-brommáselnou kyselinou (23,38 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakční baňka byla vybavena horním míchadlem. Směs byla míchána 10 min a poté byly přidány 2,6dichlorbenzoyl chlorid (19,0 ml, 127 mmol) a pyridin (10,3 ml, 129 mmol) za účelem rozpuštění kyseliny. Po míchání 2,5 hod byly do reakční baňky přidány MicroKANs [1456, 15 mg Wangovy pryskyřice (1,7 mmol/g násady per microKAN), 25,5 mikromol/mícroKAN, 37,1 mmol). Reakce byla míchána 18 hod. Po této době bylo rozpouštědlo odlito z reakční směsi a do reakční baňky bylo přidáno DMF (1,5 1). Baňka byla míchána přibližně 15 min a rozpouštědlo bylo poté odlito. MicroKANs byl promyt, míchán 20 min a rozpouštědlo bylo odlito, to vše opakovaně v následujícím pořadí: DMF (2 x 6 1), THF (3 x 6 1) , dichlormethan (3x61) a ether (2 x 6 1). Po závěrečném promytí byl MicroKANs sušen foukáním proudu dusíku přes baňku za občasného promíchání. Po dostatečném usušení byl MicroKANs vytříděn pro další reakci.
2. Náhrada fenolu:
154
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s 4-hydroxybenzaldehydem (17,1 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakční baňka byla vybavena s horním míchadlem a byla ponořena do ledové lázně. Po přibližně 15 minutách byl opatrně přidán hydrid sodný (60 % disperze v oleji, 6,48 g, 180 mmol). Po přibližně 30 min byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Po skončení této doby byl k reakční směsi přidán MicroKANs [1274, 15 mg pryskyřice (1,7 mmol/g násady) per MicroKAN, 25,5 micromol/microKAN, 32,5 mmol] a jodid draselný (1,0 g). Reakční baňka byla ponořena do olejové lázně zahřáté na 60 °C. Po 14 h byla reakční baňka odstraněna z olejové lázně a byla ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno a do baňky byl přidán DMF (1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Do baňky byla přidána směs DMF : voda (1:1, 1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tato sekvence byla opakována alespoň třikrát nebo až do doby, kdy zbytek po promytí je čirý. Reakční baňka byla poté opakovaně promývána v následujícím pořadí: THF (2x4 1) , dichlormethan (1x41) potom methanol (1x41), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x41) a ether (1 x 4 1). Po závěrečném promytí byl MicroKANs sušen profukováním proudu dusíku přes baňku s občasným protřepáním obsahu. Po dostatečném usušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakce.
3. Reduktivní aminace:
155
Tříhrdlá 21 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 25,5 mikromol/microKAN, 20,0 mmol], trimethylorthoformiátem (850 ml) a 4fenyl-l-butylaminem (25,37 g, 170 mmol). Reakční baňka byla opatřena horním míchadlem. Po 2 h byl přidán natrium kyanoborohydrid (21,37 g, 340 mmol). Po přibližně 10 min byla přidána kyselina octová (17,0 ml, 297 mmol). Směs byla míchána další hodinu a rozpouštědlo bylo odlito z reakční baňky. Do baňky byl přidán methanol (800 ml). Směs byla míchána přibližně 10 minut a rozpouštědlo bylo odlito. The MicroKANs byl promyt v následujícím pořadí: DMF (3x4 1), dichlormethan (1x4 1) potom methanol (1x41), dichlormethan (1x41) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x4 1) potom methanol (1 x 4 1) , dichlormethan (1x4 1) a ether (1 x 4 1). Po závěrečném promytí byl microKANS sušen profukováním proudu dusíku baňkou s občasným zamícháním. Po dostatečném vysušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakci.
4. Acylace:
,0 ci c
OIEA, DMAF
• · · · · · Φ ·
Φ Φ · · Φ · Φ
ΦΦΦΦΦ 99 999 9
9 9 9 9 9
99999 99 9
156
ΦΦ ·
Tříhrdlá 21 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 25,5 mikromol/microKAN, 20,0 mmol] a dichlormethanem (800 ml). Reakční baňka byla vybavena horním míchadlem. Pak byl přidán N,Ndiisopropylethylamin (20,9 ml, 120 mmol) a 4-N,N-dimethylaminopyridin (195 mg, 1,6 mmol). Po přibližně 15 min byl přidán 4-chlor-4oxobutyrat (12.0 g, 80,0 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat 61 hod a rozpouštědlo bylo poté odlito. Byl přidán dichlormethan (800 ml) do reakční baňky. Směs byla míchána přibližně 10 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tento postup byl opakován. MicroKANs ze všech acylačních reakcí byl náhodně skombinován do dvou oddělených velkých baněk a opakovaně promyt v následujícím pořadí: dichlormethan (1x4 1), THF (2x4 1), dichlormethan (1x41) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x4 1) potom methanol (1x4 1) , dichlormethan (1x4 1) a ether (1x4 1) .
5. Odštěpení:
MicroKAN byl vytříděn do dvou individuálních vln IRORI AccuCleave 96 štěpící stanice. Vlna byla 2x napuštěna s dichlormethanem (600 mL) a poté se směsí TFA:dichlormethan (1:1, 600 ml). Směs byla třepána přibližně 40 min, reakční vlna byla vylita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Reakční vlna byla opět napuštěna s dichlormethanem (600 ml) . Po manuálním promíchání byla vlna také odlita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Štěpný koktejl byl odstraněn ve vakuu s využitím Savant Speedvac. Koncentrované produkty ze štěpených mateřských desek byly rekonstituovány s THF a převedeny do dvou dceřinných desek s využitím
157 zařízení Packard MultiProbe liquid handler zkoncentrovány ve vakuu s využitím GenieVac. Analytika: MS: m/= 442.2 (M+H+)
Výše uvedené způsoby přípravy se následujících sloučenin podle tohoto vynálezu:
Dceřinné používáj í desky byly k přípravě
129-13QeC
173-175°C n // ,0.
158 »000 · ··
0 · · · • · 0 0 • 0 · · 0
0 0 0
000 00 ·
100-102°C
108-112°C
135-137’C
61-63’C
113-114°C
245°C (dec) v
137-138’C
72-73’C
Xr‘ // 7
188-190’C N'n*\/ow=
V
181-183’C
125-127’C
41-45’C
218-219’C
N í[ \\ 11
XT
o • · · • ·
159
4 4 44
4 4 4 4 · 4 • 44 · * 4 44
444444 44 444 4 • · 4 · 4 4 4
4444 · 444 · 4 44 4
• · ····
160
80-81’C ·· ···· * ·· ·· · · • · · • · · • · · «Μ ··
122-124’C
O
>
O·
O • φ φφφφ
161 φ φφφφ φ φ φ φφφφ φ
I* φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φ φ φφ φφ φ
65-66“C
89-91’C
42-43°C
57-58’C
56-59’C '„·
206-207'C
108-110°C
77-78’C
74-87’C
162
• · ♦ • · · • ···· · • · • · · · · • · · · <
• · · <
• ·· · ·
93-95°C
90-93°C o o___A.
121-123’C
o
o
O:
O
163
95-96’C
102-103’C
N4.29
81-82’C
80-8 TC
olej; CHNspočt. C22H21N3O3 +
H20: C70.00, H5.61, N11.13;
nalez. C70.06, N ' H5.84, N11.08
60-62’C
90-91*C ’7l—
V .XT'
44-46’C
'X!
98-100°C
215°C (dec) o'
Η N • · · · ·
164
262’C (dec)
168-170°C ’X0
91-92°C
55-59’C
176-181’C
olej ; CHNspočth C22H23N5O + H20; d C67.50, H6.44, V
N17.89; nalez. C67.69, H6.08,
N17.85
olej; CHN spočt.
C23H25NO4 +
0.75H2O; C70.30, XAZ°YVC
H6.80, N3.56;nalez C70.09, H6.68.
N3.55 olej;CHNspočt C24H27N5O +
0.5H2O: C70.22, /'I H6.87, N 17.06; nalez. C70.10,
H7.00, N17.12
135-138°C
Sr0M 0
CHNspočt^ C22H23N5O+ < 0.25H2O: C69.91.
H6.27, N18.53; nalez. C70.00,
H6.41, N18.70 olej; CHNspočt. C23H25N5O2 +
H2O: C65.54, H6.64, N16.62;
nalez .C65.32, / H6.72, N16.43 xr
102-104’C
CI-O-s^O
165 olej; CHN C22H23NO4 + 1.6H2O, spočt.
C67.02, H6.70, N3.55;
nalez .C67.04, H6.11,
N3.41 CX o
59-61 °C
104-108’C dec
o
OH olej; CHN C28H24O3, spočt. C82.33, H5.92; nalez. C82.59, H5.97
129-132’C
250-257’C dec
220-230’C dec
131-133*C
60-65°C
79-80°C
>O
HO
Olej; CHN C29H34N2O2 + 1.0H2O, spočt.
olej; CHN C29H34N2O2, spočt. C78.74.H7.71. N3.06; nalez. C78.44,
H7.77, N2.85
C75.62. H7.88, N6.08; nalez .C76.00, H7.68, N6.21
99-100°C dec
o
H3C .N 'O
166
77-79’C
172176°C olej;CHN C34H37NO3 + 1.25H2O, spočt C77.02, H7.51.
N2.64; nalez. C77.3, H7.5, N2.6
228230°C
OO
17Q-173°C
OH
84-85’C
olej ; CHN C31H29N5O2+
0.35H2O, spočt C73.0, H5.9, N13.7 ; nalez C73.0, H5.8, N13.9
« · • · · » ·
167
S využitím výše uvedených příkladů mohou být připraveny různé sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují významnou farmakologickou aktivitu podle testů popsaných v literatuře, přičemž se má za to, že tyto testy korelují s farmakologickou aktivitou u lidí nebo zvířat. Následující výsledky farmakologických testů jsou typickými charakteristikami sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají potenciální aktivitu jako vázací činidla PPAR ligandových receptorů a vykazují antidiabetické, antilipidemícké, antihypertensivní a antiarteriosklerotické vlastnosti a také se předpokládá, že jsou účinné při léčení diabetů, obezity a dalších příbuzných nemocí.
Analýza vázání hPPARa
Aktivita sloučenin podle tohoto. vynálezu. jako PPARa modulátorů může být zkoušena několika odpovídajícími . in vitro a in vivo preklinickými testy,, např. orientačním . testováním. , se známým PPARa modulátorem, např.. [3H]-GW233.1.(2-(4-L2-(.3-[2,.4-difluorfen.yl]~lheptylureido)--ethyl] fenoxy)-2-m.eth.y.lbupa+ioyá kyselina)... (S. Kliewer, et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94 (1997.) . .....
Lidský peroximproliferátorem-aktivovaný receptor ligandu vázací domény (hPPARa-LBD):
Zkouška vázáná PPARa může být provedena následujícím postupem: cDNAs kóduj.ící ' . údaj nou ligand ' vázající doménu lidského PPARa (aminokyseliny 167-468) ( Sher,T‘.Yý, H.-F.·, McBride, 0·. W. & Gonzalez, F·. ' J. (ΪΙ99.3) . Biochemistrp 32, 5598-56-Q4) byly amplif ikovány pomocí PCR (Polymerázová řetězová reakce) . a inšertovány v rámci do BamHl 'místa pGEX-2T plasmidu·· (-Rharmacia).·. .Rozpustná frakce GSThPPARa fůzníčh 'proteinů nebo glutáthion/S-transferáza (GST) samotná
168 ♦ 4 · · 4 4 • · « · · • · * · 4 · • » β · 4 • · · · 4 · 4 byla přeexprimována v E. coli BL21 (DE3.)pLysS buňkách a čištěna od bakteriálních extraktů podle popisu v (S Kliewer, et al. Proč. Nati.
Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323).
Gelové-Filtrační stanovení: 30 ml 90 nM GST-hPPARa-LBD se smíchá s 20 ml 50 nM 3H-CiW2331 s nebo bez 5 ml 10 mM testované sloučeniny ve vázacím pufru obsahujícím 10 mM Tris, 50 mM KC1, 0,05% Tween 20 a 10 mM DTT. Reakční směs se inkubuje v 96-jamkových deskách po dobu 2h při laboratorní teplotě. 50 ml reakční směsi se poté nanese do 96jamkového gelového filtračního bloku (podle instrukcí výrobce) (EdgeBioSystems) . Blok, umístěný na vrchol čisté 96-jamkové desky se centrifuguje při 1500 rpm po dobu 2 min. Blok se vyřadí. Přidá se 100 ml scintilační kapaliny do každé jamky 96-jamkové desky. Po ekvilibraci přes noc se desky vyhodnotí pomocí Microbeta counter (Wallac).
Homogenní scintilační analýza těsného vázání
Pro Scarchardovu analýzu byly glutathionem potažené SPA kuličky (1,5 mg/ml)(Amersham) smíchány s GST-hPPARa-LBD (10 mg/ml) ve vázacím pufru. Vzniklá kaše byla inkubována při laboratorní teplotě s mícháním po dobu 15 min. 20 ml kaše se poté přidá do 30 ml vázacího pufru obsahujícího různá množství 3H-G W2331 (10 až 500 nM). Nespecifické vázání se určuje v přítomnosti 100 mM GW2331. Pro kompetitivní analýzu vázání se poté přidá 20 ml kaše do 30 ml vázacího pufru obsahujícího 75 nM 3H-GW2331 a 0,03 až 20 mM testované látky. Pro kontrolní experimenty se glutathionem potažené SPA kuličky (1,5 mg/ml) potáhnou s GST proteiny (10 mg/ml), 20 ml kaše se smíchá se 30 ml 75 nM 3H-GW2331 s nebo bez 10 mM GW2331. Výše uvedené experimenty se všechny provádí v 96-jamkových deskách. Uzavřené desky
169 s reakčními směsmi se nechají ekvilibrovat po dobu 2 hod a vyhodnotí se pomocí Microbeta counter (Wallac).
Analýza vázání hPPARy
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako PPARy modulátory může být určena několika odpovídajícími in vivo a in vitro preklinickými testy, např. orientačním testováním se známým PPARy modulátorem, např. [3H]-BRL 49853 (Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 272, 3406-3410 (1997) a Nichols, J. S.; et al Analytical Biochemistry 257, 112- 119( 1998) ) .
Lidský peroxim proliferátorem-aktivovaný receptor ligandu vázací domény (hPPARy-LBD):
Zkouška vázání PPARy může být provedena následujícím postupem: cDNAs kódující údajnou ligand vázající doménu lidského PPARy (aminokyseliny 176-477) (Green, M.E. et al. Gene e:cpression 281299(1995)) se amplifikují pomocí PCR (polymerázová řetězová reakce) a insertují se v rámci do BamHi místa pGEX-2T plasmidu (Pharmacia). Rozpustná frakce GST-hPPARy fůzních proteinů nebo glutathion Stransferáza (GST) samotná se přeexprimují v E. coli BL21(DE3)pLysS buňkách a čistí od bakteriálních extraktů.
Analýza vázání: Fůzní proteiny, GST-PPARy-LBD v PBS (5 mg/lOOrnl/jamku) se inkubují v glutathionem potažených 96-jamkových desek po dobu 4 h. Nevázané proteiny se odstraní a desky se promyjí dvakrát s pracím pufrem (10 mM Tris, 50 mM KC1 a 0,05% Tween-20). 100 ml reakční směsi obsahující 60 nM 3H-BRL-49853 a 10 mM testovací sloučeniny (10 ml 0,1 mM sloučeniny z každé jamky desky) ve vázacím pufru (10 mM Tris, 50 mM KC1 a 10 mM DTT) se poté přidá a inkubuje
170 při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs se odstraní a desky se promyjí dvakrát s pracím pufrem. 100 ml scintilační kapaliny se přidá do každé jamky a desky se vyhodnotí na β-počítači.
Analýza vázání hPPARS
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako PPAR5 modulátory může být určena několika odpovídajícími in vivo a in vitro preklinickými testy (viz WO 97/28149; Brown P. et al Chemistry & Biology, 4, 909-18, (1997)), např. orientačním testováním se známým
PPAR5 modulátorem, např. [3H2]~GW2433 nebo [3H2] Sloučenina X.
Analýza vázání hPPARózahrnuje následující kroky:
(a) příprava vícenásobných testovacích vzorků inkubováním oddělených alikvotů receptoru hPPARó s testovanou sloučeninou v TEGM obsahujícím 5 až 10% COS-1 buněčný cytoplasmatický lysát a 2,5 mM značené ([3H2]sloučeniny X, 17 Ci/mmol) po dobu minimálně 12 h a s výhodou 16 hod při 4 °C, přičemž koncentrace testované sloučeniny v každém vzorku se liší a přípravou kontrolního vzorku inkubací dalšího odděleného alikvotu receptoru hPPARó za stejných podmínek ovšem bez testované látky, potom (b) odstranění nevázaného ligandu přidáním aktivního uhlí pokrytého dextranem/želatinou do každého vzorku, zatímco se vzorek udržuje při 4 °C a nechá se uplynout alespoň 10 minut, potom • 9 9
171 (c) podrobení každého testovaného vzorku a kontrolního vzorku z kroku (b) centrifugaci při 4 °C až do vytvoření pelety z aktivního uhlí, potom (d) určení části frakce supernatantu každého testovaného vzorku a kontrolního vzorku z kroku (c) v kapalném scintilačním počítači a analýza výsledků za účelem určení IC50 testované sloučeniny.
Při analýze vázání hPPARůse s výhodou připravují alespoňčtyři testovací vzorky různé koncentrace jediné testované sloučeniny pro určení IC50 testované sloučeniny.
Sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientům v mnoha formách adaptovaných na vybraný způsob podávání, to jest orálně nebo parenterálně. Parenterální podávání v tomto případě intravenozně, intrasynoviálně, zahrnuje podávání následujícími způsoby:
intramuskulárně, subkutánně, intraokulárně, transepitheálně včetně transdermálního, oftalmického sublinguálního a bukálního podávání; místně včetně oftalmického, dermálního, okulárního, rektálního podávání a nasální inhalace pomocí insuflace a aerosolu a rektálního podávání.
Aktivní sloučenina může být podávána orálně, např. s inertním ředidlem nebo s jedlým nosičem nebo může být uzavřena v tuhé nebo měkké želatinové kapsli nebo může být stlačena do formy tablet nebo může být zabudována přímo do jídla nebo diety. Pro orální terapeutické podávání .může být aktivní složka inkorporována s excipientem a použita ve formě stravitelných tablet, bukálních tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, syrupů, oplatek a pod. Takovéto přípravky a preparáty by měly obsahovat alespoň 0,1% aktivní sloučeniny. Procentuální obsah přípravků a preparátů se může samozřejmě lišit a může být obvykle v rozsahu od 2% do asi 6% (hmotn.). Množství aktivní sloučeniny v těchto terapeuticky užitečných přípravcích je takový, aby se dosáhlo vhodné dávky.
a · • ···· · a a a a a a 9
172
Preferované přípravky nebo preparáty podle tohoto vynálezu se připravují tak, aby orální dávková jednotka obsahovala od 50 do 300 mg aktivní sloučeniny.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsle a pod. také obsahují následující: Pojivo jako je tragant, akácie, ovesný škrob nebo želatina; excipienty jako je dikalcium-fosfát; desintegrující činidla jako je ovesný škrob, bramborový škrob, alginová kyselina a pod.; lubrikanty jako je stearát hořečnatý a sladidla jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin nebo mohou být přidána chuťová činidla jako je pepermitový olej, libavková silice nebo višňová esence. Když je dávkovou jednotkou kapsle, může obsahovat kromě výše uvedených materiálů, kapalný nosič. Různé další materiály mohou být přítomny jako potažení nebo kvůli modifikaci fyzikální formy dávkové jednotky. Např. tablety, pilulky nebo kapsle mohou být potaženy s šelakem, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixír mohou obsahovat aktivní sloučeninu, sacharosu jako sladidlo, methyl a propylparabény jako preservativa, barvy a chuťové látky jako je šery nebo pomerančová vůně. Samozřejmě, libovolný materiál použitý při přípravě dávkové jednotky by měl být farmaceuticky čistý a v podstatě netoxický v používaných množstvích. Kromě toho, aktivní sloučenina může být zabudována do prostředků a přípravků s postupným uvolňováním.
Aktivní sloučenina může být také podávána parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky aktivní sloučeniny ve formě volné báze nebo farmakologicky přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě, vhodně smíchány se surfaktanty jako je hydroxypropylcelulosa. Disperze mohou být připraveny v glycerínu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích a v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a použití tyto preparáty obsahují preservativa k zabránění růstu mikroorganismů.
. «····· .... . ... ·· »· ···
173
Farmaceutické formy vhodné pro injektování zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro vější přípravu sterilních injektovatelných roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být sterilní a musí být kapalné do té míry, aby byly snadno nastříknutelné jehlou. Mohou být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněny proti kontaminaci mikroorganismy jako jsou baktérie nebo houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersní médium obsahující např. vodu, ethanol, polyol (např. glycerín, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly a pod.), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje. Odpovídající kapalnost může být udržována např. použitím potahu jako je lecithin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperze a použitím surfaktantů. Prevence působení mikroorganismů může být dosaženo různými antibakteriálními a protihoubovými činidly, např. parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosal a pod. V mnoha případech se upřednostňuje použití isotonického činidla, cukru nebo chloridu sodného. Prodloužená absorbce injektovatelných přípravků může být dosažena použitím činidel prodlužujících absorbci, např. monostearát hlinitý a želatina.
Sterilní injektovatelné roztoky se připravují zabudováním aktivní sloučeniny v požadovaném množství v odpovídajícím rozpouštědle s různými přídavnými látkami vyjmenovanými výše a následnou sterilizací. Obecně, disperze se připravují zabudováním různých sterilních aktivních ingrediencí do sterilního vehikula, obsahujícího základní disperzní médium a další požadované ingredience z výše uvedených. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injektovatelných roztoků jsou preferované způsoby přípravy vakuové sušení a lyofilizačni techniky, které poskytují prášek aktivní látky a dalších libovolných požadovaných ingrediencí z jejich sterilních filtrovaných roztoků.
··· ·
174
Terapeutické sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientům samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jak bylo zmíněno výše, jejichž proporce jsou určovány rozpustností a chemickou povahou sloučeniny, vybraným způsobem podávání a standardní farmaceutickou praxí.
Lékař určí dávku přítomného terapeutického činidla, nejvíce vhodného pro profylaxi nebo léčení a která se. bude lišit v závislosti na formě podáváni a konkrétní vybrané sloučenině a také se bude lišit v závislosti na konkrétním léčeném pacientovi. Obecně se lékař bude snažit, aby započal léčení s malými dávkami s postupným malým zvyšováním až do dosažení optimálního efektu za daných podmínek. Terapeutické dávky se budou pohybovat od 0,1 do 100 mM/den nebo od 0,1-mg do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den nebo 10 mg až asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den nebo výhodněji 30 mg’ až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den a vyšší, ačkoliv mohou být podávány v několika různých dávkových jednotkách. Vyšší dávky jsou vyžadovány pro orální podávání.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány tak často jak je nezbytné za účelem dosažení požadovaného terapeutického efektu. Někteří pacienti mohou vykazovat rychlou odezvu na vyšší nebo nižší dávky a mnohem nižší dávky se mohou ukázat adekvátními. U jiných pacientů může být nezbytné provést dlouhodobé léčení při dávkách 1 až. 4 dávky denně v závislosti na fyziologických požadavcích každého konkrétního pacienta. Obecně, aktivní, produkt může být podáván orálně 1 až 4 krát denně. Je však zřejmé, že jiným pacientům bude nezbytné podávat ne více než jednu nebo dvě dávky denně.
Odborník v oboru snadno ocení, že tento vynález je dobře adaptován na provádění předmětů tohoto vynálezu a k získání zmíněných výhod. Sloučeniny, přípravky a způsoby popsané v tomto vynálezu jsou uvedeny jako reprezentativní preferovaná provedení nebo jsou zamýšleny jako příklady vynálezu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce Ia
    -R r8-4~}_ r7 d
    E
    I
    Z (ia) /«v je případně substituovaný heteroaryl;
    b = 0,
    Ri, R2, R3, R4 jsou vodík,
    Rl5 ο-ψ ο A je R,e
    R5, R6, R7, R8, Rí5, Rie jsou vodík, c = 0, d = 0, g = 2, 3, 4 nebo 5
    B a E jsou chemická vazba, »4 4 • ·
    4 44 44
    44 4 4 ·
    444 4 4 4 4 4 4
    4 4444 4 444444 4 « 4 «44444 «444 4 444 44 44 444
    177
    Z je R21O2C-, R2iOC- nebo R2iO-;
    R' a R jsou substituenty kruhového systému, výhodněji R' je vodík, nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyloxy; a R je nižší alkyl, vodík, aralkyloxy, alkoxy, cykloalkylalkyloxy nebo halo.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je -CO2H.
  3. 3. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde R' je vodík a R'' je nižší alkyl,s výhodou methyl.
    Θ .
  4. 4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde — je případně substituovaný azaheteroaryl.
    Θ
  5. 5. Sloučenina podle nároků 1 až 4, kde — je 2-substituovany oxazol-4-yl.
  6. 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny podle nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    • · · • ·
    178
  7. 8. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutik pro léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou modulování sloučeninou podle nároků 1 až 6, mající PPAR ligand vázací aktivitu.
  8. 9. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutik pro léčení hyperglykémie.
  9. 10. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutik pro léčení diabetes.
  10. 11. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutik pro léčení diabetes typu II.
  11. 12. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutik pro léčení hyperinsulinismu.
  12. 13. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutik pro léčení syndromu X.
  13. 14. Použití sloučeniny podle nároků 1 až β pro přípravu farmaceutik pro léčení insulinové resistence.
  14. 15. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutik pro léčení kardiovaskulárních příhod.
  15. 16. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutik pro léčení arteriosklerózy.
CZ20013833A 1999-04-28 2000-04-28 Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20013833A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13145599P 1999-04-28 1999-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013833A3 true CZ20013833A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22449544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013833A CZ20013833A3 (cs) 1999-04-28 2000-04-28 Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6635655B1 (cs)
EP (1) EP1177187B1 (cs)
JP (1) JP4598278B2 (cs)
KR (1) KR100709498B1 (cs)
CN (2) CN1331862C (cs)
AT (1) ATE368037T1 (cs)
AU (1) AU781266B2 (cs)
BR (1) BR0010605A (cs)
CA (1) CA2370250C (cs)
CZ (1) CZ20013833A3 (cs)
DE (1) DE60035682T2 (cs)
DK (1) DK1177187T3 (cs)
EE (1) EE200100556A (cs)
ES (1) ES2287016T3 (cs)
HK (1) HK1045515B (cs)
HR (1) HRP20010795A2 (cs)
HU (1) HUP0201291A3 (cs)
IL (2) IL145922A0 (cs)
MX (1) MXPA01010880A (cs)
NO (1) NO323643B1 (cs)
NZ (1) NZ515086A (cs)
PL (1) PL196957B1 (cs)
PT (1) PT1177187E (cs)
RU (1) RU2267484C2 (cs)
SK (1) SK15532001A3 (cs)
WO (1) WO2000064888A1 (cs)
YU (1) YU72201A (cs)
ZA (1) ZA200108798B (cs)

Families Citing this family (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0200997A3 (en) 1999-04-28 2003-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
US6503949B1 (en) * 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2003507468A (ja) * 1999-08-23 2003-02-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 脂肪酸シンターゼ阻害剤
TW200514783A (en) 1999-09-22 2005-05-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
AU2001272098A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Therapeutic uses of PPAR mediators
JP2001261654A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
WO2001096307A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
WO2002064632A2 (en) * 2001-02-01 2002-08-22 Smithkline Beecham Corporation Crystallized ppar$g(a) ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same
WO2002079162A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Eisai Co., Ltd. Acides carboxyliques
EP1375472A4 (en) * 2001-03-30 2008-12-10 Eisai R&D Man Co Ltd BENZENE COMPOUND AND SALT THEREOF
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
IL158192A0 (en) * 2001-05-04 2004-03-28 Pfizer Prod Inc Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7687664B2 (en) 2001-06-04 2010-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DE60221391T2 (de) 2001-06-20 2008-04-17 Wyeth Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1)
WO2003006022A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR036237A1 (es) 2001-07-27 2004-08-25 Bayer Corp Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento
US20110065129A1 (en) 2001-07-27 2011-03-17 Lowe Derek B Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
US6869967B2 (en) 2001-07-30 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives
EP1452521A4 (en) * 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2458210C (en) 2001-08-31 2011-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar-activators
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
UA82835C2 (en) 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE60316780T2 (de) * 2002-02-21 2008-07-24 Eli Lilly And Co., Indianapolis Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
AU2003216579A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Pfizer Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
WO2003087061A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Pfizer Japan Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
JP3782818B2 (ja) 2002-06-20 2006-06-07 アストラゼネカ アクチボラグ インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
DK1375467T3 (da) * 2002-06-21 2006-07-31 Prime Europ Therapeuticals 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesyre og en fremgangsmåde til fremstilling deraf
AU2003259131A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2003281040A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Biaryl derivatives
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
MXPA05000053A (es) 2002-07-12 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.
US7087631B2 (en) 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
US7078423B2 (en) 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
AU2003260282A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their therapeutical use
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
KR20050055790A (ko) * 2002-10-28 2005-06-13 노보 노르디스크 에이/에스 Ｐｐａｒ 매개 질환의 치료에 유용한 신규 화합물
JP4654035B2 (ja) 2002-11-05 2011-03-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗菌剤
WO2004048341A1 (ja) * 2002-11-28 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 新規ヘテロアリール誘導体
ES2314289T3 (es) 2002-12-10 2009-03-16 Wyeth Derivados del acido 1h-indol-3-il glioxilico sustituidos con arilo, ariloxi y alquloxi como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1(pai-1).
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
MXPA05006288A (es) 2002-12-10 2005-08-19 Wyeth Corp Derivados del acido 3-carbonil-1h-indol-1-ilacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
CN1723197A (zh) 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－烷基和3－芳基烷基1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
US6794401B2 (en) 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
US7521465B2 (en) 2003-01-17 2009-04-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Diphenyl ether derivatives
US7781464B2 (en) 2003-01-17 2010-08-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic diphenyl ethers
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
CA2512883A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
US7196114B2 (en) 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US6989462B2 (en) 2003-03-25 2006-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester
DE10313228A1 (de) * 2003-03-25 2004-10-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Synthese von 2-Chlormethyl-6-methylbenzoesäureestern
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
WO2004092130A2 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. N-containing heteroaromatic compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
CA2523714A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004255342C1 (en) * 2003-07-08 2009-05-14 Novartis Ag Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
DK1648867T3 (da) 2003-07-17 2013-12-16 Plexxikon Inc Ppar-aktive forbindelser
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7087576B2 (en) 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
UA84035C2 (ru) 2003-10-31 2008-09-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные феноксиуксусных кислот, полезные как двойные агонисты активированных рецепторов пероксисомального пролифератора (ppar)
KR20060109926A (ko) 2003-11-19 2006-10-23 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7902367B2 (en) * 2004-08-11 2011-03-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amino benzoic acid derivative
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
AU2005277139A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
DE102004046623A1 (de) * 2004-09-25 2006-03-30 Bayer Healthcare Ag Neue Pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2006050097A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
US7531568B2 (en) * 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
EP1671633A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Use of PPAR agonists for the treatment of congestive heart failure
JP5507049B2 (ja) 2004-12-30 2014-05-28 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬品
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7781479B2 (en) 2005-01-14 2010-08-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Heteroaryl derivatives
DE102005027150A1 (de) * 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
KR20070116644A (ko) * 2005-03-23 2007-12-10 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노페닐알칸산 유도체
WO2006129164A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Japan Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005029382B3 (de) * 2005-06-24 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Alkoxymethylyl-substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
JP5244589B2 (ja) 2005-06-27 2013-07-24 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー イミダゾールに基づくｌｘｒモジュレーター
NZ566180A (en) 2005-07-29 2011-04-29 Resverlogix Corp Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2007022321A2 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
AU2006287513A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1, 3-disubstituted indole derivatives for use as PPAR modulators
EP1931658A2 (en) * 2005-09-07 2008-06-18 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
AU2006287521A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US8435970B2 (en) 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
ATE509925T1 (de) 2006-11-17 2011-06-15 Pfizer Substituierte bicyclocarbonsäureamidverbindungen
US7998995B2 (en) 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ579355A (en) 2007-02-01 2012-03-30 Resverlogix Corp 2-(Aryl)-4-oxo-quinazoline derivatives
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101381302B (zh) * 2007-09-07 2013-04-03 上海睿智化学研究有限公司 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法
CN101868459B (zh) 2007-09-21 2013-12-18 阿雷生物药品公司 用于治疗糖尿病的、作为葡糖激酶激活剂的吡啶-2-基-氨基-1,2,4-噻二唑衍生物
KR20100058530A (ko) 2007-09-26 2010-06-03 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 퀴놀론 유도체
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
CA2708391A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
US8114995B2 (en) 2008-06-26 2012-02-14 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
SI2326621T1 (sl) 2008-07-23 2016-10-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani derivati 1,2,3,4-tetrahidrociklopenta(b)indol-3-il)ocetne kisline, uporabni pri zdravljenju avtoimunskih in vnetnih motenj
CA2733671C (en) 2008-08-27 2018-01-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2747417C (en) 2009-01-08 2017-01-03 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
CN102427813A (zh) 2009-03-18 2012-04-25 雷斯韦洛吉克斯公司 新的抗炎剂
DK2421533T3 (en) 2009-04-22 2019-01-07 Resverlogix Corp Hitherto unknown anti-inflammatory agents
JP2012529517A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンジル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
AU2010258853B2 (en) 2009-06-09 2014-07-31 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2440048B8 (en) 2009-06-09 2015-12-16 NantBioScience, Inc. Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling
MX2012001729A (es) 2009-08-26 2012-06-13 Sanofi Sa Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicosido heteroaromatico, productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo.
EA023586B1 (ru) 2009-08-28 2016-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы каннабиноидных рецепторов, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способы их применения
WO2011039338A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Sanofi-Aventis Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
SG10201500639TA (en) 2010-01-27 2015-03-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2789480A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
MX2013006053A (es) 2010-12-07 2013-06-18 Bayer Ip Gmbh Acidos 1-bencilcicloalquilcarboxilicos sustituidos y su uso.
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
MX2013006768A (es) 2010-12-23 2013-07-22 Pfizer Moduladores de receptor de glucagon.
ES2597972T3 (es) 2011-02-08 2017-01-24 Pfizer Inc Modulador del receptor de glucagón
BR112013021549B1 (pt) 2011-02-25 2022-01-11 Arena Pharmaceuticals, Inc Processos para preparação de forma cristalina anidra, para preparação de composição farmacêutica e para preparação de forma de dosagem, forma cristalina não solvatada anidra, composição farmacêutica, forma de dosagem, uso da referida forma cristalina e solvato
EP3385252B8 (en) 2011-02-25 2022-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
WO2012116277A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2013014569A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8713955B2 (en) * 2011-10-12 2014-05-06 International Business Machines Corporation Intra-condenser contaminant extractor for a vapor-compression refrigeration apparatus
US9207002B2 (en) 2011-10-12 2015-12-08 International Business Machines Corporation Contaminant separator for a vapor-compression refrigeration apparatus
ES2745471T3 (es) 2011-11-01 2020-03-02 Resverlogix Corp Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9271978B2 (en) 2012-12-21 2016-03-01 Zenith Epigenetics Corp. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP3004090B1 (en) 2013-05-28 2017-10-25 Astrazeneca AB Chemical compounds
JP6483666B2 (ja) 2013-10-14 2019-03-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
SMT202000076T1 (it) 2013-10-14 2020-03-13 Eisai R&D Man Co Ltd Composti chinolinici selettivamente sostituiti
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법
EA201890096A1 (ru) 2015-06-22 2018-08-31 Арена Фармасьютикалз, Инк. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ
CN105037279B (zh) * 2015-06-25 2017-11-03 贵州大学 含戊二烯酮结构的4‑n取代喹唑啉类衍生物及制备和应用
US10906888B2 (en) 2016-07-14 2021-02-02 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of Vanin-1 enzyme
US11168068B2 (en) 2016-07-18 2021-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Tau PET imaging ligands
CN107796791B (zh) * 2016-08-31 2020-08-25 陕西师范大学 一种基于氧化石墨烯筛选Rev多肽小分子拮抗剂的方法
US11440898B2 (en) 2016-12-28 2022-09-13 Minoryx Therapeutics S.L. Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
AU2018222747A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
JP7191298B2 (ja) 2017-04-26 2022-12-19 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲー，アルシュヴィル フラザノベンズイミダゾール類及びその結晶形の調製方法
BR112019023214A2 (pt) 2017-05-08 2020-05-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compostos e métodos para tratamento de dor visceral
CN108658908B (zh) * 2017-07-31 2019-05-10 广州必贝特医药技术有限公司 1，3-二取代烯酮类化合物及其应用
CN111683950B (zh) 2018-02-06 2024-04-16 伊迪亚生物科学有限公司 AhR调节剂
WO2019175464A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Orion Corporation Compounds useful as inhibitors of sodium-calcium exchanger (ncx)
JP7397011B2 (ja) 2018-06-06 2023-12-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
CN114901641A (zh) * 2020-02-28 2022-08-12 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳香族化合物及其药物组合物和用途
MX2023001448A (es) 2020-08-04 2023-06-22 Prec Bio Therapeutics S R L Compuestos de quinolina como moduladores selectivos y/o duales de los receptores del acido biliar y los receptores del cisteinil-leucotrieno.
JP2024522192A (ja) 2021-06-14 2024-06-11 スコーピオン セラピューティクス インコーポレイテッド がんを処置するために使用され得る尿素誘導体

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4794188A (en) * 1982-12-01 1988-12-27 Usv Pharmaceutical Corporation Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
CS248922B1 (cs) 1984-11-28 1987-03-12 Jitka Kahovcova Smíšený ester kyseliny jantarové s 1-(2,2-dimethyl-2H-chromen- -6-yl)-1-alkanolem a Vl4-{6,7-epoxy-3,7-dimethyloktyloxy)fenyl]- -1-alkanolem a způsob jeho přípravy
AU612569B2 (en) * 1986-03-13 1991-07-18 Rorer International (Overseas) Inc. Quinolinyl ether or thioether tetrazoles as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
ES2118333T3 (es) * 1993-12-09 1998-09-16 Ono Pharmaceutical Co Derivados del acido naftilacetico como agonistas y antagonistas de pgez.
US6018068A (en) * 1995-07-26 2000-01-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives and drugs comprising the same as active ingredients
JPH09221473A (ja) * 1995-10-30 1997-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd ３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤
ATE236137T1 (de) * 1996-02-02 2003-04-15 Merck & Co Inc Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
DE69733154T2 (de) * 1996-02-02 2006-03-09 Merck & Co., Inc. Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände.
AU719146B2 (en) * 1996-02-02 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO1997028149A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
ES2258799T3 (es) * 1996-12-23 2006-09-01 MERCK &amp; CO., INC. Agentes antidiabeticos.
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
AU9002798A (en) * 1997-09-19 1999-04-12 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused or nonfused benzene compounds
JP2001520193A (ja) 1997-10-17 2001-10-30 アヴェンティス ファーマシューティカルズ プロダクツ インコーポレイテッド キノリン誘導体の治療的使用
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
AU1120599A (en) * 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE471328T1 (de) * 1999-02-01 2010-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verbindungen mit immunologischem adjuvanseffekt
HUP0200997A3 (en) 1999-04-28 2003-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL145922A0 (en) 2002-07-25
AU4689500A (en) 2000-11-10
NZ515086A (en) 2003-10-31
BR0010605A (pt) 2002-02-13
NO20015075D0 (no) 2001-10-18
HUP0201291A2 (en) 2002-09-28
EP1177187B1 (en) 2007-07-25
PL351409A1 (en) 2003-04-22
DE60035682D1 (de) 2007-09-06
HK1045515B (zh) 2008-02-01
PL196957B1 (pl) 2008-02-29
AU781266B2 (en) 2005-05-12
PT1177187E (pt) 2007-09-03
ZA200108798B (en) 2003-03-05
USRE40558E1 (en) 2008-10-28
EE200100556A (et) 2003-02-17
RU2001132080A (ru) 2003-07-10
CA2370250C (en) 2009-12-29
JP4598278B2 (ja) 2010-12-15
ES2287016T3 (es) 2007-12-16
KR20020060928A (ko) 2002-07-19
HRP20010795A2 (en) 2003-02-28
CN1349525A (zh) 2002-05-15
SK15532001A3 (sk) 2002-06-04
NO20015075L (no) 2001-11-23
DE60035682T2 (de) 2008-04-30
CA2370250A1 (en) 2000-11-02
ATE368037T1 (de) 2007-08-15
IL145922A (en) 2007-12-03
HUP0201291A3 (en) 2002-11-28
JP2002543073A (ja) 2002-12-17
CN101070316A (zh) 2007-11-14
HK1045515A1 (en) 2002-11-29
RU2267484C2 (ru) 2006-01-10
DK1177187T3 (da) 2007-10-15
NO323643B1 (no) 2007-06-18
CN1331862C (zh) 2007-08-15
US6635655B1 (en) 2003-10-21
YU72201A (sh) 2005-07-19
KR100709498B1 (ko) 2007-04-20
WO2000064888A1 (en) 2000-11-02
EP1177187A1 (en) 2002-02-06
MXPA01010880A (es) 2002-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013833A3 (cs) Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
RU2278860C2 (ru) Производные триарил-содержащих кислот в качестве лигандов рецепторов ппар
US20030220373A1 (en) Therapeutic uses of PPAR mediators
JP2003525217A (ja) 肥満治療用薬剤
JP2001511767A (ja) 糖尿病薬
WO2004092130A2 (en) N-containing heteroaromatic compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
MXPA01010788A (en) Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands