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ES2258799T3 - Agentes antidiabeticos. - Google Patents

Agentes antidiabeticos.

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ES2258799T3
ES2258799T3 ES97952573T ES97952573T ES2258799T3 ES 2258799 T3 ES2258799 T3 ES 2258799T3 ES 97952573 T ES97952573 T ES 97952573T ES 97952573 T ES97952573 T ES 97952573T ES 2258799 T3 ES2258799 T3 ES 2258799T3
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ES
Spain
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acid
ethyl
yloxy
indole
acetic acid
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97952573T
Other languages
English (en)
Inventor
Alan D. Adams
Derek Von Langen
Richard L. Tolman
Hiroo Koyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS DE TIPO ACIDO ARILO Y HETEROARILO OXIACETICO QUE SON ANTIDIABETICOS UTILES. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNAS COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS DESTINADOS AL USO DE ESTOS COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y ENFERMEDADES RELACIONADAS, ASI COMO EN REBAJAR LA TASA DE TRIGLICERIDOS.

Description

Agentes antidiabéticos.
Antecedentes de la invención
La diabetes se refiere a un proceso de enfermedad derivado de múltiples factores causantes y caracterizado por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia. La hiperglucemia no controlada se asocia con aumento de la mortalidad y mortalidad prematura debido a un riesgo aumentado de enfermedad microvascular y macrovascular, incluyendo nefropatía, neuropatía, retinopatía, hipertensión, derrame cerebral y enfermedad cardíaca. Por tanto, la homeostasis de la glucosa tiene una importancia crítica para el tratamiento de diabetes.
La diabetes tipo I (DMID) se asocia con una deficiencia de insulina. La diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) tipo II se asocia con una resistencia al efecto estimulador o regulador de la insulina en glucosa y al metabolismo de los lípidos en los principales tejidos sensibles a insulina, a saber, el tejido muscular, hepático y adiposo. Esta resistencia al efecto de la insulina tiene como resultado una activación insuficiente de la ingesta de glucosa, la oxidación y el almacenamiento en músculo, la represión inadecuada de la lipólisis en tejido adiposo y la supresión inadecuada de la producción de glucosa y la secreción en el hígado.
Los tratamientos estándar para DMNID, que no han cambiado sustancialmente durante años, tienen todos limitaciones asociadas. El ejercicio físico y la reducción en la ingesta de calorías mejoran el estado diabético; sin embargo, el cumplimiento es generalmente bajo. El aumento en el nivel de insulina en plasma, ya sea por administración de un hipoglucémico oral como una sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida o glipizida) o por inyección de insulina tiene como resultado niveles de insulina que son suficientes para estimular los tejidos resistentes a la insulina. Sin embargo, pueden producirse niveles bajos de glucosa en plasma y un nivel elevado de resistencia a la insulina.
Se sugirieron las tiazolidindionas (glitazonas) para mejorar muchos síntomas de DMNID. Estos agentes aumentan la sensibilidad a la insulina en tejido muscular, hepático y adiposo en varios modelos animales de DMNID, con el resultado esperanzador de niveles en plasma normalizados de glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres no esterificados. Sin embargo, se han observado graves efectos indeseables, que incluyen hipertrofia cardíaca, hemodilución y toxicidad hepática.
La hiperlipidemia es una afección que se caracteriza por un nivel anormalmente alto de lípidos en suero. Esto incluye colesterol, triglicéridos y fosfolípidos. Estos lípidos no circulan libremente en solución en plasma, sino que están unidos a proteínas y se transportan como complejos macromoleculares denominados lipoproteínas. Véase el Merck Manual, 16ª ed. 1992 (véase, por ejemplo, pág. 1039-1040) y "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" en Metabolic Basis of Inherited Disease, 6ª ed. 1989, pág. 1129-1338. Una forma de hiperlipidemia es la hipercolesterolemia, que se caracteriza por niveles elevados de colesterol LDL. El tratamiento inicial para hipercolesterolemia se reduce a menudo a las grasas y el colesterol de la dieta. Acoplado con un régimen de ejercicio apropiado, esto puede constituir un medio eficaz mediante el cual reducir la hiperlipidemia. Más normalmente, este medio de reducir la hiperlipidemia es insuficiente, haciendo más apropiada la farmacoterapia para reducir el colesterol LDL en
suero.
Aunque es deseable reducir los niveles elevados de colesterol LDL, también es deseable aumentar los niveles de colesterol HDL, ya que los niveles aumentados de HDL se asocian con un riesgo reducido de enfermedad cardíaca coronaria (ECC). Véase, por ejemplo, Gordon, y col., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, y col., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991); y Kannel, y col., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979). Un ejemplo de un agente que eleva HDL es el ácido nicotínico.
Se sugiere que los compuestos de tiazolidindiona ejercen sus efectos uniendo al receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) una familia de receptores, que controlan ciertos elementos de transcripción que tienen que actuar con las entidades biológicas enumeradas anteriormente. Véase Hulin y col., Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102. Se han descubierto y descrito tres subtipos de PPAR: PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta.
PPAR\alpha se activa con una serie de ácidos grasos de cadena larga y media. Participa en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos. PPAR\alpha se activa también mediante compuestos conocidos como derivados del ácido fíbrico. Estos derivados del ácido fíbrico, como clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, beclofibrato y etofibrato, así como gemfibrozilo, reducen los triglicéridos en plasma junto con el colesterol LDL, y se usan principalmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia.
Los subtipos de receptores PPAR\gamma participan en la diferenciación de adipocitos. Las secuencias de ADN para los receptores PPAR\gamma se describen en Elbrecht, y col., BBRC 224; 431-437 (1996). Aunque los proliferadores de peroxisomas, incluyendo los fibratos y los ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los PPAR, sólo los derivados J_{2} de prostaglandina se han identificado como ligandos naturales del subtipo PPAR\gamma, que también se une a agentes antidiabéticos de tiazolidindiona con alta afinidad. Las glitazonas han demostrado unirse al subtipo
PPAR\gamma.
\newpage
El gen de receptor nuclear humano PPAR\delta (hPPAR\delta) se ha clonado a partir de una biblioteca de ADNc de células de osteosarcoma humano y se describe completamente en A. Schmidt y col., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), incorporado como referencia en la presente memoria descriptiva. PPAR\delta se refiere también como PPAR\beta y NUC1.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula I o Ia:
1
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
todas las variables son según se define en la reivindicación 1.
También se incluye en la invención una composición farmacéutica que está formada por un compuesto de fórmula I o Ia en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se incluye en la invención una composición farmacéutica que está formada por un compuesto de fórmula I o Ia en combinación con una o más sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucasidasa, otros secretagogos de insulina o insulina conocidos.
También se desvela un procedimiento para elevar los niveles en plasma de lipoproteína de alta densidad (HDL) en un mamífero necesitado de dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia.
También se desvela un procedimiento para prevenir, detener, ralentizar o tratar de otro modo el avance de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas y dolencias relacionadas y sucesos de enfermedad en un mamífero necesitado de dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia.
También se desvela un procedimiento para prevenir, detener o ralentizar el avance de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas y dolencias relacionadas y sucesos de enfermedad en un mamífero necesitado de dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia en combinación con uno o más agentes activos como agentes antihiperlipidémicos, inhibidores de HMG-CoA-sintasa, inhibidores de escualeno-epoxidasa y similares.
También se desvela un procedimiento para tratar o controlar la diabetes y enfermedades relacionadas como retinopatía diabética, nefropatía diabética y similares, que comprende la administración a un paciente diabético mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia.
También se desvela un procedimiento para tratar o controlar la diabetes y enfermedades relacionadas como retinopatía diabética, nefropatía diabética y similares, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I o Ia en combinación con una o más sulfonilureas conocidas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina o insulina conocidos.
También se desvela un procedimiento para tratar pancreatitis en un paciente mamífero necesitado de dicho tratamiento, que está formado por la administración a dicho paciente de una cantidad de un compuesto de fórmula I o Ia que es eficaz para tratar la pancreatitis.
Descripción de la invención
La invención se describe en detalle en la presente memoria descriptiva usando los términos definidos a continuación a no ser que se especifique lo contrario.
El término "alquilo" y porción alquilo de "acilo" se refiere a un radical derivado de alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a 15 átomos de carbono a no ser que se defina de otro modo. Puede ser lineal, ramificado o cíclico. Los grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopentilo y ciclohexilo.
La cadena de carbono de "acilo" incluye también grupos alquenilo y alquinilo según se describe a continuación, con los dobles o triples enlaces situados en posiciones apropiadas dentro de la cadena.
Alquilo incluye también un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene o está interrumpido por una porción de cicloalquileno. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
200
en los que: x e y = de 0 a 10; y w y z = de 0 a 9.
La o las porciones de alquileno y alquilo monovalente del grupo alquilo pueden unirse en cualquier punto de unión disponible a la porción de cicloalquileno.
Cuando está presente alquilo sustituido, se refiere a un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico según se define anteriormente, sustituido con de 1 a 3 grupos según se define con respecto a cada variable,
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferentemente está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos (no resonantes). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Según se describe anteriormente con respecto a alquilo, la porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede sustituirse cuando se proporciona un grupo alquenilo sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Según se describe anteriormente con respecto a alquilo, la porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida cuando se proporciona un grupo alquinilo sustituido.
El término "alcoxi" se refiere a aquellos grupos de la longitud de carbono designada en una configuración lineal o ramificada acoplada a través de una conexión de oxígeno y si hay dos o más átomos de carbono de longitud, pueden incluir un doble o triple enlace. Algunos ejemplos de dichos grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, aliloxi, propargiloxi y similares.
El término halo según se usa en la presente memoria descriptiva, representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Arilo" se refiere a fenilo y naftilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos según se define a continuación. Los arilos sustituidos preferidos incluyen fenilo y naftilo sustituidos con de cero a tres grupos de R^{a}.
Heteroarilo es un grupo que contiene de 5 a 10 átomos, de 1 a 4 de los cuales son heteroátomos, siendo de 0 a 4 de estos heteroátomos N y de 0 a 1 de los mismos O o S, estando dicho grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir con de 0 a 3 grupos R^{a}; algunos ejemplos de heteroarilos son piridilo, quinolilo, purinilo, imidazolilo, imidazopiridilo y pirimidinilo.
Una forma de realización de la invención que es de particular interés se lleva a cabo cuando Y es O y todas las otras variables son según se ha descrito anteriormente.
Otra forma de realización de la invención se lleva a cabo cuando Y es S(O)_{p}, p es de 0 a 2 y todas las otras variables son según se ha descrito anteriormente.
Una forma de realización más de la invención se lleva a cabo cuando Y es NH y todas las otras variables son según se ha descrito anteriormente.
Otra forma de realización de la invención se lleva a cabo cuando (Z-W)_{t} o (Z-W)_{v}, junto con X^{1} forman un anillo de 5 ó 6 miembros, siendo dicho anillo un carbociclo, arilo o heteroarilo y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R^{a}. En el caso en que se use (Z-W)_{t}, v es 0 ó 1; en el caso en que se use (Z-W)_{v}, t es 0 ó 1; y todas las otras variables son según se ha descrito anteriormente.
Otra forma de realización más de los nuevos compuestos de la presente invención se lleva a cabo cuando R^{4} representa R^{2} o -D-R^{5}.
Una forma de realización preferida de la invención se lleva a cabo cuando:
R^{1} es H o alquilo-C_{1}-C_{15};
X^{1} y X^{2} son independientemente H o halo;
Y es O, NH o S;
Y^{1} es O;
W es -CR^{6}R^{7}-;
R^{a} es un miembro seleccionado del grupo constituido por: halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2}, R^{3'}, OR^{3'}; SR^{3'}, S(O)R^{3'}, SO_{2}R^{3'}, NR^{3'}COR^{3'}, COR^{3'}, CON(R^{3'})_{2}, SO_{2}N(R^{3'})_{2}, con dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos halo; y
Z es CO_{2}R^{3'}, CONHSO_{2}Me, CONH_{2} ó 5-(1H-tetrazolilo). Todas las otras variables son según se ha definido originalmente.
Otra forma de realización preferida de la invención se lleva a cabo cuando:
R^{1} es alquilo-C_{1-15};
R^{4} es -D-R^{5} o
-- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
= Y^{2};
X^{2} es H o halo;
Y es O, NH o S;
Y^{1} es O;
R^{a} es un miembro seleccionado del grupo constituido por: halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2}, R^{3'}, OR^{3'}; SR^{3'}, S(O)R^{3'}, SO_{2}R^{3'}, NR^{3'}COR^{3'}, COR^{3'}, CON(R^{3'})_{2}, SO_{2}N(R^{3'})_{2}, con dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos halo;
(Z-W)_{t} o (Z-W)_{v}, junto con X^{1}, forma un anillo de 5 ó 6 miembros, siendo dicho anillo un carbociclo, arilo o heteroarilo y estando opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos R^{a}; en el caso en que se use (Z-W)_{t}, v es 0 ó 1; en el caso en que se use (Z-W)_{v}, t es 0 ó 1; y todas las otras variables son según se ha descrito anteriormente.
Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen los siguientes:
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-5-(2,2-dimetil)acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-indol-5-propan-3oico;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-indol-5-propan-3-oico;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-5-oxiacético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-5-oxiacético;
N-[2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-indol-5-il]glicina;
N-[2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-indol-5-il]glicina;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-6-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-6-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-4-cloroindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-3-metilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-metilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-3-butilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-3-butilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-7-propilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-7-propilindoI-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-N-metilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-N-metilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propil)indol-5-acético;
Ácido 2-(3-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propil)indol-5-acético;
Ácido 2-(3-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)propil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)propil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-(ciclopropilmetil)benzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-(ciclopropilmetil)benzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)etil)indol-5-oxiacético;
Ácido 2-(2-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)etil)indol-5-propan-3-oico;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-(4-toliloxi)-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-valeril-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-benzoíl-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-N-hidroxiimino)valeril-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-(N-hidroxiimino)benzoíl-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(3-fluorofenil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(fen-2-etil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(4-t-butilfenil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetil-2-feniletil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Sal sódica del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2-fenil)etil-7-(\alpha-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-(n-propil)benzofuran-6-iloxi)etil)-benzofuran-5-acético;
Sal sódica del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico; y
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,1-b]furan-
7-carboxílico.
Son ejemplos preferidos de los compuestos de la invención los siguientes:
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzisoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzisoxaxol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)benzotiofen-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzisoxazol-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-3-(neopentil-7-propilbenzisosaxol-6-iloxi)etil)benzotiofen-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2-fenil)etil-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-(n-propil)benzofuran-6-iloxi)etil)-benzofuran-5-acético;
Sal sódica del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-6,7,8,9tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico; y
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,1-b]furan-
7-carboxílico.
Los compuestos más preferidos son los siguientes:
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2-fenil)etil-7-(n-propil)benz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético y
Sal sódica del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y producirse como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros, incluyendo isómeros ópticos, incluidos en la presente invención.
Los compuestos de la fórmula general I o Ia pueden separarse en pares diastereoisoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccionaria a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros así obtenido puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales como, por ejemplo, por el uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I o Ia puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros de configuración conocida.
Los presentes compuestos pueden aislarse en forma de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, como las sales derivadas del uso de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de dichos ácidos son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, malónico y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida como carboxi o tetrazol pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como de bases orgánicas.
Como se ha indicado previamente, los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas. Son útiles para tratar o prevenir la diabetes y enfermedades relacionadas como retinopatía diabética, nefropatía diabética y similares, para tratar la obesidad, para reducir los niveles de triglicéridos y para prevenir la reestenosis vascular, y para tratar la pancreatitis. Son útiles para tratar otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente, incluyendo hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico). También son útiles para elevar los niveles de lipoproteínas de alta densidad niveles, para evitar, interrumpir o ralentizar el avance de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas y dolencias y sucesos de enfermedad relacionados.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula general I o Ia, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de hiperglucemia (diabetes) en animales humanos o no humanos.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula general I o Ia, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina o insulina para su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas como retinopatía diabética; nefropatía diabética y similares; pancreatitis; obesidad, reducción de niveles de triglicéridos, reestenosis vascular, otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente, como hiperandrogenismo ovárico (síndrome ovárico poliquístico), elevación de los niveles de lipoproteínas de alta densidad y prevención, interrupción o ralentización del avance de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y dolencias y sucesos de enfermedad relacionados e hipertensión en animales humanos y no humanos.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o Ia para su uso en el tratamiento de obesidad en animales humanos y no humanos. Dicho compuesto puede usarse eficazmente en combinación con otras estrategias conocidas o propuestas para el tratamiento de obesidad o trastornos relacionados con la obesidad; por ejemplo, fenfIuramina, dexfenfluramina, fentermina y agentes agonistas de receptores \beta_{3}-adrenérgicos.
La diabetes mellitus se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y utilización de glucosa que tienen como resultado de no mantener niveles de azúcar en sangre apropiados. El resultado de estos defectos es glucosa en sangre elevada o hiperglucemia. La investigación sobre el tratamiento de la diabetes se ha centrado en intentos de normalizar los niveles basales y posprandiales de glucosa en sangre. Los tratamientos han incluido administración parenteral de insulina exógena, administración oral de fármacos y terapias dietéticas. Los presentes compuestos pueden usarse eficazmente en solitario, así como en combinación con terapias conocidas para diabetes que incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas (como metformina), inhibidores de \alpha-glucosidasa (como acarbosa) y
otros.
Actualmente se reconocen dos formas importantes de diabetes mellitus. La diabetes tipo I, o diabetes insulinodependiente, es resultante de una deficiencia de insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. La diabetes tipo II, o diabetes no insulinodependiente, a menudo se da en niveles normales, o incluso elevados, de insulina y parece ser resultante de la incapacidad del tejido de responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los diabéticos de tipo II son también obesos. En consecuencia, un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para reducir los niveles de triglicérido que comprende la administración, a un mamífero necesitado del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o Ia o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, los compuestos de la presente invención reducen o modulan los niveles de triglicéridos y/o niveles de colesterol y elevan los niveles de HDL en plasma y son, por tanto, de uso en el tratamiento de dolencias médicas en las que dicha reducción (y elevación) se cree beneficiosa. Así, pueden usarse en el tratamiento de hipertensión, obesidad, sucesos de enfermedad aterosclerótica, diabetes y dolencias relacionadas mediante administración a un mamífero necesitado de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones están formadas por un compuesto de fórmula I o Ia en combinación con un vehículo. También puede contener otros ingredientes activos conocidos para su uso en el tratamiento de sucesos de enfermedad aterosclerótica, diabetes, hipertensión, obesidad y dolencias relacionadas como, por ejemplo, fibratos como clofibrato, bezafibrato y gemfibrozil; inhibidores de biosíntesis de colesterol, como inhibidores de HMG-CoA-reductasa como, por ejemplo, lovastatina, simvastatina y pravastatina; inhibidores de absorción de colesterol como, por ejemplo, beta-sitosterol, e inhibidores de (acil-CoA:colesterol-aciltransferasa) como, por ejemplo, melinamida; resinas de intercambio aniónico como, por ejemplo, colestiramina, colestipol o derivados dialquilaminoalquílicos de un dextrano reticulado; alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo; vitamina E; y tiromiméticos.
En particular, la invención proporciona procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia en solitario o en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales, a un mamífero, en particular humano, que está en riesgo de desarrollar aterosclerosis.
La aterosclerosis según se usa en la presente memoria descriptiva abarca enfermedades y dolencias vasculares que son reconocidas y comprendidas por los profesionales médicos. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad cardíaca coronaria (también conocida como enfermedad arterial coronaria o enfermedad cardíaca isquémica), enfermedad cerebrovascular y enfermedad de los vasos periféricos son todas manifestaciones clínicas de aterosclerosis y, por tanto, están incluidas en los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica".
La presente invención proporciona además procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de un primero o subsiguientes sucesos de enfermedad aterosclerótica (en los que existe posibilidad de recurrencia), que comprende la administración de una cantidad profilácticamente eficaz, o más en particular, una cantidad antiaterosclerótica eficaz de inhibidor biosíntesis de colesterol, de un compuesto de fórmula I o Ia en solitario o en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales, a un mamífero, en particular humano, que está en riesgo de tener un suceso de enfermedad aterosclerótica. El término "suceso de enfermedad aterosclerótica" según se usa en la presente memoria descriptiva pretende abarcar sucesos de enfermedad cardíaca coronaria, sucesos cerebrovasculares y claudicación intermitente. Los sucesos de enfermedad cardíaca coronaria pretenden incluir muerte por ECC, infarto de miocardio (es decir, un ataque cardíaco) y procedimientos de revascularización coronaria. Los sucesos cerebrovasculares pretenden incluir derrames cerebrales isquémicos o hemorrágicos (conocido también como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de enfermedad de los vasos periféricos. Quiere decir que personas que han experimentado anteriormente uno o más sucesos no fatales de enfermedad aterosclerótica son aquéllas para las que existe posibilidad de recurrencia de dicho
suceso.
Las personas que han de recibir tratamiento con la presente terapia incluyen son las que están en riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica y de tener un suceso de enfermedad aterosclerótica. Los factores de riesgo de la enfermedad aterosclerótica estándar son conocidos para el profesional médico medio en los campos relevantes de la medicina. Dichos factores de riesgo conocidos incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, tabaquismo, diabetes, bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad, altos niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y una historia familiar de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Las directrices publicadas para determinar quiénes están en riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica pueden encontrarse en: National Cholesterol Education Program, Segundo Informe del Panel de Expertos en Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, Publicación NIH nº 93-3095, septiembre de 1993; versión abreviada: Panel de Expertos sobre Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national colesterol education program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, pág. 3015-23. Las personas para las que se ha identificado que tienen uno o más de los factores de riesgo observados anteriormente, así como las personas que ya tienen aterosclerosis, pretenden incluirse dentro del grupo de personas consideradas en riesgo de tener un suceso de enfermedad ateroscle-
rótica.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente como una composición farmacéutica, por ejemplo, con un diluyente inerte, o con un vehículo comestible, o pueden confinarse en cápsulas de envoltura dura o blanda, o pueden comprimirse en comprimidos, o incorporarse directamente en la comida. Para administración terapéutica oral, que incluye administración sublingual, estos compuestos activos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, cápsulas, ampollas, saquitos, elixires, suspensiones, jarabes y similares. Dichas composiciones y preparados pueden contener, por ejemplo, al menos aproximadamente el 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, naturalmente, ser variado y puede situarse convenientemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 90% del peso de la unidad. Los compuestos activos pueden administrarse también intranasalmente como, por ejemplo, gotas líquidas o nebulizador.
La dosificación efectiva de ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la dolencia que se está tratando y la gravedad de la dolencia.
Cuando se trata o previene la diabetes mellitus y/o la hiperglucemia o hipertrigliceridemia, u obesidad, o cuando se trata, previene o ralentiza el avance de aterosclerosis, se obtienen generalmente resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran en dosificación diaria desde aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferentemente dado como una dosis diaria única o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o forma de liberación sostenida. Para los mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos, preferentemente de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse eficazmente en solitario o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia objeto deseada. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I o Ia y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de fórmula I o Ia y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I o Ia y un inhibidor de HMG-CoA-reductasa pueden administrarse al paciente conjuntamente en una sola composición de dosificación oral como un comprimido o cápsula, o cada agente administrado en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, puede administrarse un compuesto de fórmula I o Ia y uno o más agentes activos adicionales esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente, o en momento escalonados, es decir, secuencialmente. Se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regíme-
nes.
Un ejemplo de tratamiento o prevención combinados de aterosclerosis puede ser aquél en el que un compuesto de fórmula I o Ia se administra en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico; un agente de elevación de HDL; un agente antihipercolesterolémico como un inhibidor de biosíntesis de colesterol, por ejemplo un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de HMG-CoA-sintasa, un inhibidor de escualeno-epoxidasa o un inhibidor de escualeno-sintetasa (también conocido como inhibidor de escualeno-sintasa); una acil-coenzima A: inhibidor de colesterol-aciltransferasa (ACAT) como melinamida; probucol; ácido nicotínico y sales del mismo y niacinamida; un inhibidor de absorción de colesterol como beta-sitosterol; una resina de intercambio iónico secuestrante de ácidos biliares como colestiramina, colestipol o derivados de dialquiloaminoalquilo de un dextrano reticulado; un inductor de receptor de LDL (lipoproteínas de baja densidad); fibratos como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrizol; vitamina B_{6} (conocida también como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma como la sal de HCl; vitamina B_{12} (conocida también como cianocobalamina); vitaminas antioxidantes como vitamina C y E y beta-caroteno; un beta-bloqueante; un antagonista de angiotensina II; un inhibidor de enzima convertidora de la angiotensina; y un inhibidor de agregación plaquetaria como antagonistas de receptores de fibrinógeno (es decir, antagonistas de receptores de fibrinógeno de glucoproteína IIb/IIIa) y aspirina. Según se ha observado anteriormente, los compuestos de fórmula I o Ia pueden administrarse en combinación con más de un agente activo adicional, por ejemplo, una combinación de un compuesto de fórmula I o Ia con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, lovastatina, simvastatina y pravastatina) y aspirina, o un compuesto de fórmula I o Ia con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa y un fármaco bloqueante beta-adrenér-
gico.
Otro ejemplo de terapia de combinación puede verse en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad, en el que los compuestos de fórmula I o Ia pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo, feniluramina, dexfenfluramina, fentermina y agentes agonistas de receptores \beta_{3}-adrenérgicos.
Otro ejemplo más de terapia de combinación puede verse en el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados en el que los compuestos de fórmula I o Ia pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, insulina, así como los agentes activos expuestos anteriormente para tratar la aterosclerosis.
Según esta invención, puede usarse una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia para preparar un medicamento útil para tratar la diabetes, tratar la obesidad, reducir los niveles de triglicéridos, elevar el nivel de plasma de lipoproteínas de alta densidad, y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, y para prevenir o reducir el riesgo de tener un primer o subsiguientes sucesos de enfermedad aterosclerótica en mamíferos, en particular en humanos.
Adicionalmente, para la preparación de un medicamento útil para los tratamientos descritos anteriormente puede usarse conjuntamente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos seleccionados del grupo constituido por un agente antihiperlipidémico; un agente de elevación de HDL en plasma; un agente antihipercolesterolémico como un inhibidor de biosíntesis de colesterol, por ejemplo un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de HMG-CoA-sintasa, un inhibidor de escualeno-epoxidasa, o un inhibidor de escualeno-sintetasa (conocido también como inhibidor de escualeno-sintasa); un inhibidor de acil-coenzima A:colesterol-aciltransferasa; probucol; ácido nicotínico y las sales del mismo; niacinamida; un inhibidor de absorción de colesterol; una resina de intercambio aniónico secuestrante de ácidos biliares; un inductor de receptor de lipoproteínas de baja densidad; clofibrato, fenofibrato y gemfibrozol; vitamina B_{6} y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; vitamina B_{12}; una vitamina antioxidante; un beta-bloqueante; un antagonista de angiotensina II; un inhibidor de enzima convertidora de la angiotensina; un inhibidor de agregación plaquetaria; un antagonista de receptor de fibrinógeno; aspirina; fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, agonistas de receptores \beta_{3}-adrenérgicos; sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina e
insulina.
Los comprimidos, cápsulas y similares pueden contener también un aglutinante como tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes como fosfato de dicalcio; un agente desintegrador como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; un lubricante como estearato de magnesio; y un agente edulcorante como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una unidad de dosificación está en forma de una cápsula, puede contener también un vehículo líquido, como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden revestirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un tinte y un agente aromatizante como aroma de cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también parenteralmente, es decir, por vía intramuscular, intravenosa, transdérmica o subcutánea. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo como hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones corrientes de almacenamiento y uso, estos preparados pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil aplicación de jeringuillas. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Ejemplos específicos de fórmula I o Ia pueden requerir el uso de grupos protectores para permitir la elaboración fructífera en la estructura deseada. Los grupos protectores pueden escogerse con referencia a Greene, T.W., y col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los grupos de bloqueo son fácilmente eliminables, es decir, pueden eliminarse, si se desea, por procedimientos que no provocarán la escisión ni otra interrupción de las porciones restantes de la molécula. Dichos procedimientos incluyen hidrólisis química y enzimática, tratamiento con agentes químicos reductores u oxidantes en condiciones suaves, tratamiento con ion fluoruro, tratamiento con un catalizador de metal de transición y un nucleófilo, y una hidrogenación catalítica.
Algunos ejemplos no limitativos de grupos protectores de hidroxilo adecuados son: trimetilsililo, trietilsililo, o-nitrobenciloxicarbonilo, pnitrobenciloxicarbonilo, t-butildifenilsililo, t-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo y aliloxicarbonilo. Algunos ejemplos no limitativos grupos protectores de carboxilo adecuados son benzhidrilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, 2-naftilmetilo, sililo, 2-cloroalilo, bencilo, 2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, fenacilo, p-metoxibencilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo y t-butilo.
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El procedimiento para preparar los compuestos de la presente invención se describe en general en los Esquemas 1 y 2 siguientes:
Esquema 1
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Esquema 2
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4
La invención se ilustra adicionalmente en relación con los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
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Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético
Etapa A
Preparación de 4-amino-3-bromofenilacetato de metilo
A una suspensión de ácido 4-aminofenilacético (7,4 g; 59,0 mmol) en aproximadamente 90 ml de metanol se añadieron aproximadamente 6,0 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de someter a reflujo la solución parda durante 2,5 h, se concentró en un aceite oscuro. El aceite se diluyó con agua y se basificó con el 10% en peso de NaHCO_{3} a pH 9 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío produjo 5,0 g de 4-aminofenilacetato de metilo como un aceite oscuro.
Sin más purificación, se diluyó el aceite (5,0 g; 30,3 mmol) con 300 ml de THF. A esta solución se añadió gota a gota durante 1 hora una solución de perbromuro de bromuro de piridinio (9,69 g; 30,3 mmol) en 300 ml de THF a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión de color canela claro y se lavó la torta de filtro con acetato de etilo (2 veces). Se trató el filtrado con bisulfito de sodio sólido hasta desapareció el color, se concentró en un aceite y se diluyó con acetato de etilo (aproximadamente 200 ml). Se lavó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en un aceite oscuro. La torta de filtro se disolvió en agua, se neutralizó con bicarbonato de sodio 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron extractos con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío en un residuo aceitoso, que se combinó con el residuo del filtrado. La cromatografía (gel de sílice, hexano: acetato de etilo:4:1) produjo 5,93 g del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34 (s, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,50 (s, 2H).
Etapa B
Preparación de 1-(t-butildimetilsililoxi)-3-butino
A una solución de 3-butino-1-ol (5,0 g; 71,3 mmol) en aproximadamente 75 ml de cloruro de metileno se añadió cloruro de terc-butidimetilsililo (10,8 g, 71,6 mmol) y 7 ml de piridina. Se dejó la mezcla en agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, HCl 1 M, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración al vacío produjo el compuesto del título como un líquido incoloro.
RMN (CDCl_{3}): \delta 3,75 (t, 2H); 2,41 (m, 2H); 1,97 (s, 1H); 0,91 (s, 9H); 0,10 (s, 6H).
Etapa C
Preparación del 4-amino-3-(3-t-butildimetilsililoxi)-1-butinil)fenilacetato de metilo
Se combinaron 4-amino-3-(3-t-butildimetilsililoxi)-1-butinil)fenilacetato de metilo (1,0 g, 4,1 mmol), 1-(t-butildimetilsililoxi)-3-butino (840 mg, 4,55 mmol), catalizador diclorobis(trifenilfosfino)paladio(II) (57 mg, 2% en moles), yoduro de cobre(I) (31 mg, 4% en moles) y aproximadamente 10 ml de dietilamina y se calentó a reflujo durante toda la noche. Se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 9:1 a 4:1) para producir 560 mg del compuesto del título como un líquido oscuro.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,17 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 6,66 (d, 1H); 3,85 (t, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,48 (s, 2H); 2,49 (t, 2H); 0,91 (s, 9H); 0,10 (s, 6H).
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Etapa D
Preparación del 2-(2-(t-butildimetilsilil-oxietil)indol-5-acetato de metilo
Se combinó una mezcla de 4-amino-3-(3-t-butildimetil-sililoxi)-1-butinil)fenilacetato de metilo (560 mg; 1,67 mmol), en acetonitrilo (5 ml), y cloruro de bis(acetonitrilo)paladio(II) (20 mg, aproximadamente 5% en moles) y se calentó a reflujo durante 30 minutos, se concentró y se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 9:1 a 4:1) para producir 417 mg del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 6,20 (s, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,69 (s, 5H); 2,98 (t, 2H); 0,91(s, 9H); 0,10 (s, 6H).
Etapa E
Preparación del 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato de metilo
A una solución de 2-(2-(t-butildimetilsilil-oxietil)indol-5-acetato de metilo (400 mg; 1,15 mmol) en aproximadamente 4 ml de THF se añadió a fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1,2 ml; 1,05 eq) a 0ºC. Después de 15 minutos, se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. Se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 4:1) para producir 241 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 6,25 (s, 1H); 3,80 (t, 2H); 3,70 (s, 5H); 2,95 (t, 2H).
Etapa F
Preparación de 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)-etil)-indol-5-acetato de metilo
A una solución de 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato de metilo (37,6 mg; 0,16 mmol), Ph_{3}P (47 mg; 1,1 eq), 3-fenil-6-hidroxi-7-propilbenzofurano (45 mg; 1,1 eq) y THF (5 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (35 ml; 1,1 eq), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentró la mezcla y se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo:9:1 a 4:1) produciendo 18,6 mg del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,77 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,33 (s, 1H); 4,37 (t, 2H); 3,74 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 2,97 (t, 2H).
Etapa G
Preparación de ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético
Se calentó una solución de 18,6 mg (39,8 mmol) de 2-(2-(3-fenil-7propilbenzofuran-6-iloxi)-etil)-indol-5-acetato de metilo en aproximadamente 2,0 ml de metanol y LiOH acuoso 1 M (79,6 \mul) a 60ºC durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se acidificó a pH de 5 a 6 con HCl 1 M, se lavó con agua (2 veces), salmuera (1 vez) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir 11,6 mg del compuesto del título. (pf = 129-130ºC).
Espectr. Masas = 471,3, calc = 453,54 + NH_{4}).
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,77 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,33 (s, 1H); 4,37 (t, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,30 (t, 2H); 2,98 (t, 2H).
Ejemplo 2 
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6 
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Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etilo)indol-5-acético
Usando los procedimientos del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato de metilo y 3-(2,2-dimetilpropil)-7-propil-6-hidroxibenz[4,5]isoxazol.
(dcp = 110ºC; Espectr. Masas = 449,4 (m + 1), calc = 448,6);
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,35 (bs, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,33 (s, 1H); 4,36 (t, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,93 (t, 2H).
Ejemplo 3
7
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético
Usando los procedimientos del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato de metilo y 3-fenil-7-propil-6-hidroxibenz[4,5]isoxazol como una goma incolora.
(Espectr. Masas = 455,456 (m + 1), calc = 453,5);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,29 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,33 (s, 1H), 4,39 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 2,98 (t, 2H).
Ejemplo 4 
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8 
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Etapa A
Éter 4-fenoxifenilalílico 
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A una solución del 4-fenoxifenol (100 g, 0,54 mmol) en acetona (500 ml) se añadió carbonato de potasio (148 g, 1,07 mol) y bromuro de alilo (55,8 ml, 0,64 mol) y se calentó a reflujo la suspensión resultante. Después de 24 horas, se enfrió la reacción a 0ºC y se filtró. Se lavó la torta de filtro con acetato de etilo y se concentró el filtrado para dar un aceite amarillo que se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se concentró para dar el éter alílico como un aceite amarillo (131 g).
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Etapa B
2-alil-4-fenoxifenol
10
Transposición de Claisen: Se tomó el éter alílico (131,6 g, 0,52 mol) en 1,2-diclorobenceno (600 ml) y se calentó la solución a reflujo. Se eliminaron aproximadamente 100 ml de destilado para asegurar la eliminación completa de cualquier acetato de etilo residual y se dejó a reflujo la solución restante durante toda la noche. A continuación se enfrió la reacción y se diluyó con 3,5 litros de hexanos y se añadió NaOH 2 N (1,8 litros). Se eliminó la fase acuosa y se extrajo la fase orgánica dos veces más con porciones de 900 ml de NaOH 2 N. A continuación se ajustaron las soluciones acuosas a pH \sim1 con HCl 2 N y se extrajo con éter (1 x 2 litros). Se secó el extracto de éter, se filtró y se concentró para dar un aceite naranja. (141,4 g).
Etapa C
4-fenoxi-2-propilfenol 
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Se tomó el fenol de la Etapa B (141,4 g, 0,62 mol) en 2 litros de acetato de etilo y se cargó el vaso de reacción con catalizador Pd/C al 10% (12 g). Se agitó la reacción bajo H_{2} hasta que se consumió el material de partida. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó la torta con acetato de etilo (volumen total \sim 6 litros). Se concentró el filtrado en un aceite oscuro que se tomó en éter (1.500 ml) y se lavó con HCl 2 N (200 ml), bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón claro. (125 g).
Etapa D
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
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Una solución de 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato de metilo del Ejemplo 1, Etapa E (7,6 g), 4-fenoxi-2-propilfenol (8,28 g), trifenilfosfina (11,2 g), DIAD (8,5 ml) y THF (125 ml) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, no quedaba ninguno de los indoles de partida determinado por TLC y se concentró la reacción en un aceite amarillo. Se purificó el aceite por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo al 10-20% en hexanos) para dar el producto deseado (9,0 g).
Etapa E
Sal de sodio del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
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El éster (9,0 g) se tomó en metanol (390 ml) y se trató con LiOH 1 M (51 ml) y se calentó la solución resultante a 60ºC. Después de calentar durante toda la noche no quedaba material de partida por TLC. Se concentró la reacción y se trató el residuo con NaOH 2 N (26 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (x2). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar una espuma blanquecina (8,9 g). A continuación se tomó este material en metanol anhidro (170 ml) y se trató con NaOMe 0,5 M (41,4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se concentró la reacción para dar una espuma ligeramente amarilla.
(7,2 g).
Etapa F
Formación de la sal cristalina
La forma de sal del compuesto puede protonarse según se muestra a continuación:
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en la que X representa un contraión de carga positiva como Na^{+}, K^{+} y otros conocidos en la técnica. Las formas de sal pueden estar también presentes en forma de un solvato.
En el caso de Na^{+}, la sal de sodio (5,23 g) se tomó en 52,3 ml de agua de calidad CLAR y se disolvieron los sólidos por calentamiento a reflujo. Se dejó enfriar la solución marrón oscura a 20ºC y a continuación se sedimentó. Después de 30 min estaban flotando sólidos visibles en la solución, después de 1,25 había presente una cantidad considerable de sólidos incoloros. Después de reposo durante 18 h, se filtró el sólido incoloro a partir de la solución para dar un compuesto cristalino pentahidrato.
(pf = 86-87ºC. Espectr. Masas = 428,51).
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,28 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,32-7,27 (m, 3H); 7,18 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 6,99 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,81 (dd, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,27 (s, 1H); 4,19 (t, 2H); 3,61 (s, 1H); 3,21 (t, 2H); 2,63 (t, 2H); 1,67-1,60 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
El pentahidrato anterior no es sino una forma cristalina. Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todas las formas cristalinas y son útiles en varias formas de sales farmacéuticamente aceptables, para la síntesis de compuestos antidiabéticos que, a su vez, son útiles para el tratamiento de las enfermedades desveladas en la presente memoria descriptiva en sujetos animales y humanos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas formas de sal que serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquéllas que son sustancialmente no tóxicas y que proporcionan las propiedades deseadas farmacocinéticas, de palatabilidad, de absorción, de distribución, de metabolismo o de excreción. Otros factores, más prácticos por naturaleza, que son también importantes en la selección, son el coste de las materias primas, la facilidad de cristalización, el rendimiento, la estabilidad, la higroscopicidad y la capacidad de flujo del fármaco a granel resultante.
Las formas cristalinas del compuesto se caracterizan a continuación en virtud de sus patrones de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD). Los patrones de XRPD se recogen en un difractómetro de polvo automatizado Philips APD 3720. El generador de rayos X emplea una diana de cobre, un potencial de aceleración de 45 kV y una emisión de filamento de 40 mA. Los patrones de difracción se recogen desde 2ºC a 40ºC.
La sal de sodio del compuesto (material no solvatado) se caracterizó por tener un patrón de XRPD a 5,5, 5,3, 4,9, 4,3, 4,1, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,2, 2,9, 2,6 y 2,3 angstroms. En la Tabla 1 se muestran los datos de XRPD más completos relativos al compuesto.
TABLA 1
Nº Ángulo (^{o}) Anchura Pico Fondo Espaciado l/lmax Tipo Signo
pico extremo (^{o}) (cts) (cts) D (ang) (%)
A1 A2 Ot
1 8,3325 0,48 10 6 10,6028 2,34 x x 0,83
2 9,7600 0,12 19 7 9,0550 4,43 x x 0,89
3 12,1375 0,36 10 8 7,2861 2,34 x x 1,05
4 14,1525 0,15 17 9 6,2529 3,85 x x 0,91
5 16,1575 0,15 46 12 5,4812 10,59 x x 2,09
6 16,6450 0,15 53 12 5,3218 12,20 x x 1,02
7 16,8200 0,15 41 12 5,2668 9,38 x x 0,91
8 17,6250 0,24 30 13 5,0280 6,93 x x 1,26
9 18,2600 0,07 154 13 4,8546 35,20 x x 1,38
10 18,9025 0,18 17 14 4,6910 3,85 x x 1,26
11 19,5625 0,12 34 14 4,5342 7,70 x x 0,76
12 20,5175 0,09 117 15 4,3252 26,70 x x 1,07
13 21,6225 0,21 48 16 4,1066 10,90 x x 2,88
14 22,6875 0,13 437 17 3,9162 100,00 x x 5,62
15 23,4200 0,09 128 18 3,7954 29,23 x x 0,78
16 23,8750 0,18 96 18 3,7241 21,99 x x 3,47
17 24,4900 0,12 72 18 3,6319 16,54 x x 3,02
18 25,0125 0,18 26 18 3,5572 5,95 x x 0,89
19 25,7275 0,18 20 19 3,4599 4,64 x x 0,83
20 26,6250 0,18 114 20 3,3453 26,21 x x 2,09
21 26,9725 0,09 246 20 3,3030 56,43 x x 1,74
22 28,5925 0,07 202 21 3,1877 46,16 x x 1,32
TABLA 1 (continuación)
Nº Ángulo (^{o}) Anchura Pico Fondo Espaciado l/lmax Tipo Signo
pico extremo (^{o}) (cts) (cts) D (ang) (%)
A1 A2 Ot
23 30,8400 0,24 30 22 3,1194 6,93 x x 1,05
24 32,1275 0,07 196 24 2,8970 44,87 x x 1,55
25 32,6325 0,18 38 24 2,7838 8,80 x x 1,82
26 32,6325 0,18 58 25 2,7419 13,22 x x 2,04
27 33,9250 0,18 174 26 2,6403 39,89 x x 5,13
28 35,1000 0,18 17 27 2,5546 3,85 x x 1,05
9 35,7950 0,24 32 27 2,5065 7,44 x x 3,16
30 36,8400 0,36 37 28 2,4378 8,52 x x 2,45
31 37,3975 0,15 35 28 2,4027 7,97 x x 1,07
32 37,8050 0,15 35 28 2,3778 7,97 x x 1,15
33 38,5300 0,12 69 29 2,3347 15,77 x x 1,15
Notas
\vskip1.000000\baselineskip
Ajustes del generador
45 kV, 40 mA
Cu alfa1, 2 longitudes de onda
1,54060, 1,54439 Ang
Tamaño de etapa, tiempo de muestra
0,015º, 0,20 s, 0,075º/s
Monocromador usado
Rendija de divergencia
Automática (longitud de muestra irradiada 12,5 mm)
Intervalo de ángulo pico
2,007-40,002º
Intervalo de espaciado D
2,25207-43,9723 Ang
Criterio de posición pico
Valor máximo de datos suavizados
Intervalo de anchura de pico de crist.
0,00-2,00º
Significado de pico mínimo
0,75
Número de picos en archivo
33 (alfa1: 33, amorfo: 0)
Intensidad máxima
437 cts, 2184,1 cps
Ejemplo 5 
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15 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(2-(3-(2-fenil)etil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético
Usando los procedimientos del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato de metilo y 3-(2-fenil)etil-7-(n-propil)-6-hidroxibenz[4,5]isoxazol como un sólido de color ligeramente tostado.
Ejemplo 6 
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16 
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Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)benzofuran-5-acético
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-acetato de metilo y 4-fenoxi-2-propilfenol como un sólido incoloro.
Ejemplo 7 
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17 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-acetato de metilo y 3-(2,2-dimetilpropil)-7-propil-6-hidroxibenz[4,5]isoxazol como un aceite incoloro.
Ejemplo 8 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-acetato de metilo y 3-fenil-7-propil-6-hidroxibenz[4,5]isoxazol como un aceite incoloro.
Ejemplo 9 
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19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-benzofuran-5-acético
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)benzofuran-5-acetato de metilo y 3-fenil-6-hidroxi-7-propilbenzofurano como un aceite incoloro.
Ejemplo 10 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
Etapa A
21
A una solución de 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftoato de metilo (5 g) en THF (150 ml) se añadió gota a gota durante 1 hora una solución de tribromuro de piridinio (7,8 g en 150 ml de THF). Después de que se completó la adición, se agitó la reacción durante 30 minutos adicionales. Se concentró la reacción para eliminar la mayoría del THF y se diluyó el residuo con acetato de etilo y se lavó con agua (x2), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un sólido incoloro. Se recristalizó este sólido a partir de tolueno para dar el monobromuro deseado.
Etapa B
22
Se calentó una suspensión del monobromuro (4 g), óxido de cobre (3 g) y 4-t-butiltrimetilsiloxi-1-butino (2,8 g) en piridina (50 ml) a reflujo durante 18 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la reacción a través de un filtro de Celite y se repartió el filtrado entre acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y a continuación se secó la fase orgánica y se concentró para dar un aceite oscuro. Se purificó el producto deseado mediante cromatografía de gel de sílice para dar 2,3 g de un aceite ámbar.
Etapa C
23
Se disolvió el derivado de TBS (2,09 g) en THF (10 ml) y se enfrió a 0ºC y se trató con HCl 1 M (6 ml). Después de agitar durante 4 horas se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato de sodio 1 M, agua y salmuera. Se secó la solución y se concentró para dar un aceite. Se purificó el producto deseado mediante cromatografía de gel de sílice para dar un aceite ámbar (1,3 g).
Etapa D
24
Se agitó el alcohol (2,0 g), 2-propil-1-fenoxifenol (1,7 g), diisopropilazadicaxboxilato (1,9 ml), trifenilfosfina (2,3 g) y THF (60 ml) a temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se concentró. Se purificó el producto deseado en cromatografía de gel de sílice para dar un aceite incoloro (1,2 g).
\newpage
Etapa E
25
Sal sódica del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil-4,5,6,7-tetrahidronaftol[2,1-b]furan-7-carboxílico
Se tomó el éster (1,05 g) en dioxano ac. (5 ml) y se trató con NaOH 5 N (1,3 ml) y se calentó la solución resultante a 60ºC durante 4 h. Se acidificó la reacción con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó esta solución y se concentró. Se tomó el residuo en metanol seco y se trató con metóxido de sodio 0,5 M (1,0 eq.) para dar el compuesto deseado como una sal de sodio.
Ejemplo 11
26
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxilato de metilo y 3-fenil-7-propil-6-hidroxibenz[4,5]isoxazol como un aceite incoloro.
Ejemplo 12
27
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxilato de metilo y 3-(2,2-dimetilpropil)-7-(n-propil)-6-hidroxibenz[4,5]isoxazol como un aceite incoloro.
Ejemplo 13 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de 4-(4-hidroxi)fenoxifenilbenzoato 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,4'-oxidifenol (2 g, 10 mmol), piridina (2,5 ml) y diclorometano (35 ml) se añadió cloruro de benzoílo (1,2 ml) y se agitó la solución resultante durante toda la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con diclorometano lavado con agua, HCl 1 M, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente, se purificó el producto deseado mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos: acetato de etilo 7:3) para dar un aceite incoloro. (2,26 g).
Etapa B
Preparación de 4-(3-propil)-4-hidroxi)fenoxifenilbenzoato 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los procedimientos del Ejemplo 4, etapas A a C, se preparó el compuesto del título a partir de 4-(4-hidroxi)-fenoxifenilbenzoato.
\newpage
Etapa C
Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-benzoiloxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
31
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa F, se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 2-(2-hidroxietil)indol-5-acético y 4-(3-propil-4-hidroxi)fenoxifenilbenzoato.
Etapa D
Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-hidroxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
32
Se calentó una solución de metanol (12 ml), agua (6 ml), trietilamina (6 ml) y éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-benzoiloxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético (760 mg) a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la reacción y se concentró. Se tomó el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar un aceite ámbar. Se obtuvo el compuesto deseado mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos:acetato de etilo) como un aceite de color ligeramente ámbar (535 mg).
Etapa E
Preparación de ácido 2-(2-(4-(4-hidroxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
33 
\newpage
Se calentó una solución de éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-hidroxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético (23 mg), dioxano (1 ml) y NaOH 5 N (50 \muL) a 60ºC durante 1 hora. Se enfrió la solución y se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo.
Se secó la solución orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir el producto deseado como un aceite marrón (18 mg).
RMN ^{1}H (500 mHz, CD_{3}CN) 7,33 (s, 1H), 4,23 (t, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,45 (t, 2H),1,46-1,39 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 14
34
Etapa A
Preparación de 2-2-(4-(4-benciloxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acetato de metilo
A una solución de 2-(2-(4-(4-hidroxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indoI-5-acetato de metilo, Ejemplo 13, Etapa D, (21 mg) en DMF (1 ml) se añadió hidruro de sodio (2 mg, 60% en aceite) y se agitó la reacción durante 30 minutos. Se añadió a continuación bromuro de bencilo (5,5 \mul) y se agitó la reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la reacción con acetato de etilo, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto deseado mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 70:30) (17,4 mg).
Etapa B
Preparación de ácido 2-2-(4-(4-benciloxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
Se calentó una solución de 2-(2-(4-(4-benciloxi)fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acetato de metilo (17 mg), dioxano (1 ml) y NaOH 5 N (31 \muL) a 60ºC durante 12 horas. Se enfrió la reacción y se acidificó con HCl 1 M y se extrajo el producto con acetato de etilo para producir 8,8 mg.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) 6,30 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,21 (t, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 0,96 (t, 3H).
Ejemplo 15
35
Ácido 2-(2-(4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
Etapa A
Preparación de 4-(4-fluorofenoxi)benzaldehído
Se sometió a reflujo una solución de 4-fluorofenol (4,52 g, 40,29 mmol), 4fluorobenzoldehído (5,00 g, 40,29 mmol) y carbonato de potasio (6,70 g, 48,35 mmol) en DMAC (40 ml) durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 15%) para producir el compuesto del título.
\newpage
Etapa B
Preparación de 4-(4-fluorofenoxi)fenol
Se trató una solución de 4-(4-fluorofenoxi)benzaldehído (9,00 g, 41,63 mmol) en CHCI_{3} (75 ml) con ácido m-cloroperbenzoico (46-85%, 15,80 g, 52,00 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se lavó la reacción con NaHSO_{3} ac. sat., NaHCO_{3} ac. sat. y agua. Se concentró la capa orgánica y se tomó el aceite residual en MeOH (10 ml) que contenía unas gotas de HCl conc. y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente al vacío y el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 20%) para producir el compuesto del título.
Etapa C
Preparación de éter alílico de 4-(4-fluorofenoxi)fenilo
Se agitó una solución de 4-(4-fluorofenoxi)fenol (4,75 g, 23,30 mmol), carbonato de potasio (4,17 g, 30,30 mmol) y bromuro de alilo (2,22 ml, 25,60 mmol) en DMF (50 ml) durante 5 h a 60ºC. Después de enfriar, se neutralizó la mezcla de reacción con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 15%) para producir el compuesto del título.
Etapa D
Preparación de 4-(4-fluorofenoxi)-2-alilfenol
Se tomó éter alílico de 4-(4-fluorofenoxi)fenilo (4,00 g,16,37 mmol) en 1,2-diclorobenceno (50 ml) y sometió a reflujo durante 48 h. Después de enfriar, se eliminó el disolvente al vacío y el aceite en bruto resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 15%) para producir el compuesto del título.
Etapa E
Preparación de 4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenol
Se agitó una solución de 4-(4-fluorofenoxi)-2-alilfenol (2,30 g, 9,42 mmol) y Pd/C al 5% (0,90 g) en acetato de etilo (30 ml) en atmósfera de H_{2} durante 3 h a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de un corto filtro de gel de sílice y se concentró al vacío para producir el compuesto del título que se usó tal cual.
Etapa F
Preparación de 2-(2-(4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenoxi)etil)-indol-5-acetato
Se trató una solución de 4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenol (0,17 g, 0,70 mmol), 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato (0,15 g, 0,64 mmol) y trifenilfosfino (0,18 g, 0,67 mmol) en THF (3 ml) con diisopropilazodicarboxilato (0,13 ml, 0,67 mmol) y se agitó 16 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 15%) para producir el compuesto del título.
Etapa G
Preparación de ácido 2-(2-(4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenoxi)etil)-indol-5-acético
Se calentó una solución de 2-(2-(4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenoxi)-etil-indol-5-acetato (mg, mmol) en MeOH (ml) y LiOH (ml) a reflujo durante 3 horas. Se acidificó la mezcla a pH 6 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, ppm) \delta 8,38 (s ancho, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,75-7,10 (m, 7H), 6,30 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Ejemplo 16
36
Ácido 2-(2-(4-(4-trifluorometilfenoxi)-2-propilfenoxi)-etil)indol-5-acético
Etapa A
Preparación de 4-(4-trifluorometilfenoxi)-2-propilfenol
Usando los procedimientos del Ejemplo 15, etapas A a E, y sustituyendo 4-trifluorometilfenol por 4-fluorofenol en la etapa A, se preparó el compuesto del título.
Etapa B
Preparación de ácido 2-(2-(4-(4-trifluorometilfenoxi)-2-propilfenol)etil)indol-5-acético
Usando los procedimientos del Ejemplo 15, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato de metilo y 4-(4-trifluorometilfenoxi)-2-propilfenol.
^{1}RMN (CDCl_{3}, ppm) \delta 8,39 (s ancho, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22-7,43 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Ejemplo 17
37
Ácido 2-(2-(4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
Etapa A
Preparación de 4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenol
Usando los procedimientos del Ejemplo 15, etapas A a E, y sustituyendo 4-clorofenol por 4-fluorofenol en la etapa A, se preparó el compuesto del título.
Etapa B
Ácido 2-(2-(4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
Usando los procedimientos del Ejemplo 15, etapas F y G, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato de metilo y 4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenol.
^{1}RMN (CDCl_{3}, ppm) \delta 8,37 (s ancho, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,80-6,88 (m, 5H), 6,30 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Ejemplo 18
38
Ácido 2-(2-(5-(4-propil-N-neopentil)indoliloxi)etil)indol-5-acético
Etapa A
Preparación de 5-aliloxindol
Se tomó 5-hidroxiindol (1,00 g, 7,29 mmol) y carbonato de potasio (1,38 g, 9,94 mmol) en 20 ml de dimetilformamida (DMF) y se agitó a 60ºC durante 0,5 horas. Se añadió bromuro de alilo (0,57 ml, 6,62 mmol) y se agitó la reacción durante 18 horas adicionales y a continuación se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó el residuo en bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 10%) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B
Preparación de 5-aliloxi-N-neopentilindol
A una solución de hidruro de sodio (60%, 254 mg, 6,35 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano (THF) se añadió 5-aliloxindol (Etapa A; 1,0 g, 5,77 mmol) en 5 ml de THF y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de neopentilo (0,69 ml, 6,35 mmol) y se calentó la reacción a reflujo durante 21 horas. Después de enfriar, se inactivó la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó el residuo en crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 15%) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C
Preparación de 4-alil-5-hidroxi-N-neopentilindol
Se sometió a reflujo 5-aliloxi-N-neopentilindol (Etapa B; 1,4 g, 4,93 mmol) en 20 ml de 1,2-diclorobenceno durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se purificó inmediatamente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (elución de gradiente:hexano y después acetato de etilo/hexano al 10%) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D
Preparación de 5-hidroxi-4-propil-N-neopentilindol
Se tomó 4-alil-5-hidroxi-N-neopentilindol (Etapa C; 1,0 g, 3,54 mmol) en 25 ml de acetato de etilo y se hidrogenó (1 atm) a temperatura ambiente usando paladio sobre carbón al 5% (40 mg) durante 2 horas. Se filtró la reacción a través de celite y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó sin más purificación.
Etapa E
Preparación de ácido 2-(2-(5-(4-propil-N-neopentil)indoliloxi)etil)indol-5-acético
Usando los procedimientos del Ejemplo 15, etapas E y F, se preparó el compuesto del título a partir de 5-hidroxi-4-propil-N-neopentilindol y 2-(2-hidroxietilil)indol-5-acetato.
^{1}RMN (CDCl_{3}, ppm) 8,68 (s ancho, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,00-7,14 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 19 
\vskip1.000000\baselineskip
39
Ácido 2-(2-(5-(4-propil-N-neofil-indoliloxi)etil)indol-5-acético
Etapa A
Preparación de 5-hidroxi-4-propil-N-neofilindol
Usando los procedimientos del Ejemplo 18, etapas A a E, y sustituyendo cloruro de neofilo por yoduro de neopentilo en la etapa B, se preparó el compuesto del título.
Etapa B
Preparación de ácido 2-(2-(5-(4-propil-N-neofil)indoliloxi)etil)-indol-5-acético
Usando los procedimientos del Ejemplo 15, etapas E y F, se preparó el compuesto del título a partir de 5-hidroxi-4-propil-N-neofilindol y 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato.
^{1}RMN (CDCl_{3}, ppm) \delta 8,65 (s ancho, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,30 (dd, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,88 (t, 2H),1,22 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 0,98 (t, 3H).
Ejemplo 20 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Ácido 2-(2-((4-benz[4,5]-isoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético
Etapa A
Preparación de 4-hidroxi-5-propil-2'-fluorobenzofenona
Se trató una suspensión a 0ºC de cloruro de 2-fluorobenzoílo (1,3 ml, 11,03 mmol) en 15 ml de 1,2-dicloroetano con cloruro de aluminio (1,0 g, 7,35 mmol). Se agitó vigorosamente la suspensión durante 15 minutos. Se añadió una solución de 2-propilfenol (1,0 g, 7,35 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano gota a gota. Se dejó la mezcla en agitación y se calentó gradualmente a 25ºC durante 6 horas. Se añadió lentamente la mezcla una mezcla agitada de agua y cloruro de metileno. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un sólido. Se purificó el residuo en bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano al 15%) para producir el compuesto del título.
\newpage
Etapa B
Preparación de 4-hidroxi-5-propil-2'-fluorobenzofenona oxima
Se trató una solución de 4-hidroxi-5-propil-2'-fluorobenzofenona (Etapa A; 1,35 g, 5,23 mmol) en 15 ml de piridina con clorhidrato de hidroxilamina (1,82 g, 26,15 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se eliminó la piridina al vacío. Se tomó el residuo en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo en bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano al 20%) para producir el compuesto del título.
^{1}RMN (CDCl_{3}, ppm) \delta 0,96 (t, 3H),1,22 (m, 2H), 1,56 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,13-7,57 (m, 7H); ESI: EM m/e = 259 (M+1).
Etapa C
Preparación de 4-(1,2-benz[4,5]isoxazol-3-il)-2-propilfenol
Se tomó hidruro de sodio (60%; 160 mg, 4,0 mmol) en 7 ml de dimetilformamida (DMF) y 7 ml de benceno. Se añadió 4-hidroxi-5-propil-2'-fluorobenzofenona oxima (Etapa B; 517 mg, 2,0 mmol) en 3 ml de DMF y 3 ml de benceno y se agitó la reacción a 50ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se inactivó la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo en bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano al 10%) para producir el compuesto del título.
Etapa D
Preparación de ácido 2-(2-((4-benz[4,5]isoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)etil)-indol-5-acético
Usando los procedimientos del Ejemplo 15, etapas E y F, se preparó el compuesto del título a partir de 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenol y 2-(2-hidroxietil)indol-5-acetato.
^{1}RMN (CDCl_{3}, ppm) \delta 8,32 (s ancho, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35-7,41 (td, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H) 6,33 (s, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,31 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)
Ensayos biológicos I. Ensayo de tejido adiposo blanco in vitro
Se determinó la capacidad de los compuestos de la presente invención para potenciar la activación de insulina de incorporación de ^{14}C-glucosa al glucógeno en tejido adiposo blanco (TAB) por el siguiente ensayo.
Este ensayo mide la eficacia de los presentes compuestos para potenciar la activación de insulina de incorporación de ^{14}C-glucosa en glucógeno en tejido adiposo blanco (TAB) en un sistema completamente in vitro de 5 horas. Todos los procedimientos se realizan en medio 199 que contiene albumen de suero bovino al 1%, HEPES 5 mM y antibiótico (100 unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de sulfato de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de anfotericina B), en lo sucesivo denominado medio de cultivo. Se desmenuzan las almohadillas grasas de epididimol con tijeras en pequeños fragmentos, de aproximadamente 1 mm de diámetro. Los fragmentos TAB desmenuzados (100 mg) se incuban en un volumen total de 0,9 ml de medio de cultivo que contiene 1 mU/ml de insulina y compuesto de prueba en incubadora de cultivo tisular a 37ºC con CO_{2} al 5% con agitación orbital durante 3 horas. Se añade glucosa marcada con ^{14}C y se continúa con la incubación durante 2 horas. Se centrifugan los tubos a baja velocidad, se elimina el infranadante y se añade NaOH 1 M. La incubación de TAB tratado con álcali durante 10 minutos a 60ºC solubiliza el tejido. Se aplica el hidrolizado de tejido resultante a tiras de papel de filtro Whatman que a continuación se lavan con etanol al 66% seguido de acetona al 100% que elimina la ^{14}C-glucosa no incorporada del ^{14}C-glucógeno ligado. A continuación se incuba el papel seco en solución de amiloglucosidasa para escindir el glucógeno en glucosa. Se añade líquido de centelleo y se cuentan las muestras durante la actividad de ^{14}C. Los compuestos de prueba que se obtienen en incubaciones sustancialmente anteriores de actividad ^{14}C con insulina en solitario se consideran agentes potenciadores de insulina activos. Se valoraron los compuestos activos para determinar la concentración de compuesto, que dio como resultado un 50% de potenciación máxima de activación de insulina y se denominaron valores CE_{50}. Se encontró que los valores CE_{50} para los presentes compuestos eran de 50 \muM o menos, preferentemente de 5,0 a ,0001 \muM o
menos.
II. Ensayo de unión a receptor PPAR
Los compuestos de la presente invención que son útiles para tratamientos expuestos anteriormente pueden identificarse y/o caracterizarse por el empleo de los ensayos de unión a PPAR \delta y \gamma. Los ensayos son útiles para predecir o cuantificar los efectos in vivo que tienen que ver con el control o modulación de glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, insulina o colesterol. Para evaluar los valores CI_{50} o CE_{50}, se valoraron los compuestos en el ensayo apropiado usando diferentes concentraciones del compuesto sometido a ensayo. Para obtener los valores apropiados (%inhibición-CI_{50}, activación-CE_{50}), se analizaron a continuación los datos resultantes de los ensayos determinando el mejor ajuste de una función de 4 parámetros con los datos usando el algoritmo de ajuste no lineal de Levenberg-Marquardt (Synergy Software, Reading, PA). El ADNc receptor nuclear humano para PPAR\delta (hPPAR\delta) se ha clonado a partir de una biblioteca de ADNc de células de osteosarcoma humano y se describe completamente en A. Schmidt y col., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), incorporado en la presente memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Véase A. Elbrecht y col., Biochem. and Biophy. Res. Comm. 224:431-437 (1996) y T. Sher y col., Biochem. 32:5598-5604 (1993) para una descripción del gen receptor nuclear humano PPAR\gamma y \alpha.
El ensayo de unión a hPPAR\delta comprende las etapas de:
(a) preparación de múltiples muestras de prueba mediante incubación de partes alícuotas separadas del receptor hPPAR\delta con un compuesto de prueba en TEGM que contiene del 5 al 10% de lisato citoplásmico celular COS-1 y 2,5 nM de ([^{+3}H_{2}]Compuesto D marcado, 17 Ci/mmol) durante un mínimo de 12 horas, y preferentemente durante aproximadamente 16 horas, a 4ºC, en la que la concentración del compuesto de prueba en cada muestra de prueba es diferente, y preparación de una muestra de control por incubación de una parte alícuota separada más del receptor hPPAR_{d} en las mismas condiciones pero sin el compuesto de prueba; a continuación
(b) eliminación de ligando no unido por adición de carbón recubierto por dextrano/gelatina a cada muestra mientras se mantienen las muestras a 4ºC y se deja pasar al menos 10 minutos, a continuación
(c) sometimiento de cada una de las muestras de prueba y la muestra de control de la etapa (b) a centrifugado a 4ºC hasta que el carbón se peletiza; a continuación
(d) recuento de una parte de la fracción sobrenadante de cada una de las muestras de prueba y la muestra de control de la etapa (c) en un contador de centelleo líquido y análisis de los resultados para determinar el CI_{50} del compuesto de prueba.
En el ensayo de unión a hPPAR\delta, se preparan preferentemente al menos cuatro muestras de prueba de concentraciones variables de un solo compuesto de prueba para determinar el CI_{50}.
Los términos y abreviaturas particulares usados en la presente memoria descriptiva se definen del modo siguiente: gst es glutationa-S-transferasa; EDTA es ácido etilendiaminatetraacético; HEPES es N-[2-hidroxietil-piperazina-N'-[2-ácido etanosulfónico]; FCS es suero de ternera fetal; lipofectamina es una formulación de liposoma (p/p) 3:1 del lípido policatiónico 2,3-dioleiloxi-N-[2(espermina-carboxamido)etil]-N,N-dimetil-1-propanaminio-trifluoroacetato y la dioleoil-fosfatidiletanolamina lipídica neutra en agua; G418 es geneticina; MEM es Medio Esencial Mínimo; Medio de Suero Reducido Opti MEEM 1 es una composición acuosa que contiene tampón HEPES, 2.400 mg/l de bicarbonato de sodio, hipoxantina, timidina, piruvato de sodio, L-glutamina, elementos traza, factores de crecimiento y rojo de fenol reducido a 1,1 mg/l; reactivo de ensayo de luciferasa (en forma reconstituida) es una composición acuosa que contiene tricina 20 mM, (MgCO_{3})_{4}Mg(OH)_{2}\cdot5H_{2}O 1,07 mM, MgSO_{4} 2,67 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 33,3 mM, coenzima A 270 \muM, luciferina 470 \muM, ATP 530 mM, que tiene un pH final de 7,8.
AD-5075 tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de Suero Reducido Opti MEM 1, alfa MEM, G418 y lipofectamina están disponibles comercialmente en GibcoBRL Life Technologies, Gaithersburg, Maryland. Alfa MEM es una composición acuosa que tiene los siguientes componentes.
\newpage
Componente: Sales inorgánicas mg/l
CaCl_{2} (anhídrido) 200,00
CaCl_{2}\cdot2H_{2}O -
KCl 400,00
MgSO_{4} (anhídrido) 97,67
MgSO_{4}\cdot7H_{2}O -
NaCl 6.800,00
NaHCO_{3} 2.200,00
NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O 140,00
NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O -
Otros componentes: mg/l
D-glucosa 1.000,00
Ácido lipoico 0,20
Rojo de fenol 10,00
Piruvato de sodio 110,00
Aminoácidos mg/l
L-alanina 25,00
L-arginina\cdotHCl 126,00
L-asparagina\cdotH_{2}O 50,00
L-ácido aspártico 30,00
L-cistina -
L-cistina\cdot2HCl 31,00
L-cisteína HCl -
L-cisteína HCl\cdotH_{2}O 100,00
L-ácido glutámico 75,00
L-glutamina 292,00
L-alanil-L-glutamina -
Glicina 50,00
L-histidina HCl\cdotH_{2}O 42,00
L-isoleucina 52,00
L-leucina 52,00
L-lisina\cdotHCl 73,00
L-metionina 15,00
L-fenilalanina 32,00
L-prolina 40,00
L-serina 25,00
L-treonina 48,00
L-triptófano 10,00
L-tirosina -
L-tirosina (sal disódica) 52,00
L-valina 46,00
Vitaminas: mg/l
L-ácido ascórbico 50,00
Biotina 0,10
D-Ca Pantotenato 1,00
Cloruro de colina 1,00
Ácido fólico 1,00
i-Inositol 2,00
Niacinamida 1,00
(Continuación)
Vitaminas: mg/l
Piridoxal HCl 1,00
Riboflavina 0,10
Tiamina HCl 1,00
Vitamina B_{12} 1,40
Ribonucleósidos mg/l
Adenosina 10,00
Citidina 10,00
Guanosina 10,00
Uridina 10,00
Deoxirribonucleósidos mg/l
2' Desoxiadeaosina 10,00
2' Desoxicilidina HCl 11,00
2' Desoxiguanosina 10,00
Timidina 10,00
Los presentes compuestos, que son útiles para tratar los estados de enfermedad expuestos anteriormente, tendrán preferentemente valores CI_{50} en uno, dos o todos los sitios de receptor de PPAR (PPAR\gamma, PPAR\delta o PPAR\alpha) iguales o inferiores a 10 \muM en el ensayo de unión, preferentemente, un CI_{50} de 100 nM en el ensayo de unión, y más preferentemente, los presentes compuestos tienen un CI_{50} igual o inferior a 50 nM en el ensayo de unión. Con la máxima preferencia, los presentes compuestos tienen un CI_{50} igual o inferior a 10 nM en el ensayo de unión.
Ensayo de unión a receptor PPAR A. Preparación de PPAR\gamma2 y \delta humano
Se prepararon PPAR\gamma2 y PPAR\delta humanos, independientemente, como proteínas de fusión gst en E. coli. El ADNc humano de longitud completa para PPAR\gamma2 y PPAR\delta se subclonó en el vector de expresión PGEX-2T y PGEX-KT, respectivamente (Pharmacia). Se cultivó E. coli que contenía el plásmido, se indujo y después se recogió por centrifugado. Se rompió el sedimento resuspendido en una prensa francesa y se eliminó el desecho por centrifugado a 12.000Xg. Se purificaron los receptores del sobrenadante por cromatografía de afinidad sobre glutationa-sefarosa. Después de aplicación a la columna, y 1 lavado, se eluyó el receptor con glutationa. Se añadió glicerol para estabilizar el receptor y se congelaron partes alícuotas a -80ºC para uso posterior.
B. [^{3}H]AD-5075 y ensayo de desplazamiento del ejemplo 11 para PPAR\gamma2 y PPAR\delta, respectivamente
Para cada ensayo, se incubó una parte alícuota de receptor (dilución 1:1.000-1:3.000) en TEGM (Tris 10 nM, pH 7,2, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, 7 \mul/100 ml de \beta-mercaptoetanol, 10 mM de molibdato de Na, 1 mM de ditiotreitol, 5 \mug/ml de aprotinina, 2 \mug/ml de leupeptina, 2 \mug/ml de benzamida y 0,5 mM de PMSF) que contenía del 5 al 10% de lisato citoplásmico celular COS-1 y 10 nM de tiazolidindiona marcada ([^{3}H_{2}]AD-5075, 21 Ci/mmol), \pm compuesto de prueba, [^{3}H_{2}]Ejemplo 11, 17 Ci/mmol), \pm compuesto de prueba, respectivamente. Se incubaron los ensayos durante \sim16 horas a 4ºC en un volumen final de 300 \mul. Se eliminó el ligando no unido por adición de 200 \mul de carbón recubierto con dextrano, en hielo, durante \sim10 minutos. Después de centrifugado a 3.000 rpm durante 10 min a 4ºC, se contaron 200 \mul de la fracción de sobrenadante en un contador de centelleo líquido. En este ensayo, K_{D} para AD-5075 y el Ejemplo 11 es = 1 nM, respectivamente.
III. Estudios in vivo Procedimientos
Los ratones db/db son animales obesos altamente resistentes a la insulina. Se ha demostrado que el locus db codifica el receptor de leptina. Estos animales son sustancialmente hipertrigliceridémicos e hiperglucémicos.
Se incluyeron ratones db/db machos (10 a 11 semanas de vida, C57Bl/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) 5 por jaula y se dejó acceso ad lib. a comida para roedores de Purina y agua. Se pesaron los animales, y su comida, cada 2 días y se dosificaron diariamente por alimentación forzada con vehículo (carboximetilcelulosa al 0,5%) \pm compuesto de prueba a la dosis indicada. Se prepararon diariamente suspensiones de fármacos. Se determinaron las concentraciones de glucosa en plasma, colesterol y triglicéridos a partir de la sangre obtenida por sangrados de la cola en intervalos de 3 a 5 días durante el período de estudio. Se realizaron determinaciones de glucosa, colesterol y triglicéridos en un analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN) usando plasma heparinizado diluido al 1:5, o al 1:6 (v/v) con solución salina normal. Los animales magros eran ratones heterocigotos de la misma edad mantenidos de la misma manera. Se encontró que los presentes compuestos rebajaban los niveles de triglicéridos y glucosa a una dosis de aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente una dosis de aproximadamente 10 a 50 mg/kg, cuando se administraban por alimentación forzada oral diaria durante un período de al menos 5 días.
Se realizaron análisis de lipoproteínas en suero, o plasma tratado por EDTA obtenido por punción cardíaca en animales anestesiados al final del estudio. Se determinaron las concentraciones de apolipoproteínas mediante ELISA, y se analizaron las partículas de colesterol mediante FPLC, precipitación, o ultracentrifugado. Se preparó ARN de hígado total a partir de tejido que se había congelado en nitrógeno líquido en el momento de la eutanasia. Se analizó el ARNm de apolipoproteína en transferencias Northern usando sondas específicas para proteínas de ratón o rata.

Claims (14)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I o Ia:
42
43
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Y representa un miembro seleccionado del grupo constituido por: -S(O)_{p}- en el que p es 0, 1 ó 2, y -NH;
uno de t y v es cero y el otro es 1;
W es
--- 
\melm{R ^{7} }{C}{\uelm{\para}{\uelm{R ^{6} }{}}}
--- (R^{8})_{0-1} ---,
y
Z se selecciona del grupo constituido por: CO_{2}R^{3'}, CONHSO_{2}-alquilo-C_{1-6}, CONH_{2} y 5-(1H-tetrazolilo); o en la alternativa
uno de (Z-W)_{t} y (Z-W)_{v} se toma en combinación con X^{1} para representar un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, siendo dicho anillo un anillo de carbociclo, arilo o heteroarilo, y estando opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos R^{a};
cuando se toma (Z-W)_{t} en combinación con X^{1}, v es 0 ó 1, y cuando se toma (Z-W)_{v} en combinación con X^{1}, t es 0 ó 1;
X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de un grupo constituido por: H, OH, alquilo-C_{1-15}, alquenilo-C_{2-15}, alquinilo-C_{2-15}, halo, arilo, heteroarilo-C_{1-15}, acilo-C_{1-10}, alcoxi-C_{1-5}, ariloxi, alqueniloxi-C_{2-15}, alquiniloxi-C_{2-15}, heteroariloxi, aciloxi-C_{1-10},
estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo y heteroarilo, y las partes alquilo, alquenilo, alquinilo, arilacilo y heteroarilo de alcoxi, ariloxi, alqueniloxi y alquiniloxi, heteroariloxi y aciloxi opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos R^{a};
n es 2, 3 ó 4;
Y^{1} representa O, NH, CH_{2} o S(O)_{p} en el que p es según se ha definido anteriormente;
B representa un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 2 dobles enlaces, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos R^{a};
R^{1} se selecciona entre un grupo constituido por H, alquilo-C_{1-15}, alquenilo-C_{2-15} y alquinilo-C_{2-15}, estando dicho alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos R^{a};
R^{2} se selecciona de un grupo constituido por: H, OH, alquilo-C_{1-15}, alquenilo-C_{2-15}, alquinilo-C_{2-15}, arilo, heteroarilo-C_{5-10}, -C(O)-alquilo-C_{1-15}, CO_{2}-alquilo-C_{1-6}, -OC(O)R^{3'}, alcoxi-C_{1-6}, ariloxi, alqueniloxi-C_{2-15}, alquiniloxi-C_{2-15}, heteroariloxi y aciloxi-C_{1-10}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo y heteroarilo, y las partes alquilo, arilo, alquenilo, alquinilheteroarilo y acilo de alcoxi, ariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, heteroariloxi y aciloxi opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos R^{a};
R^{3} se selecciona entre un grupo constituido por: H, OH, NHR^{1}, NHacilo, alquilo-C_{1-15}, alquenilo-C_{2-15}, alcoxi-C_{1-15}, CO_{2}-alquilo, alquinilo-C_{2-15}, arilo y heteroarilo-C_{5-10}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos R^{a};
cada R^{a} representa independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: R^{3'}, halo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2}, OR^{3'}, S(O)_{p}R^{3'}, N(R^{3})_{2}, NR^{3'}COR^{3'}, NR^{3'}CO_{2}R^{3'}, NR^{3'}CON(R^{3'})_{2}, NR^{3'}SO_{2}R^{3'}, C(O)R^{3'}, CO_{2}R^{3'}, CON(R^{3})_{2}, SO_{2}N(R^{3'})_{2}, OCON(R^{3'})_{2}, y cuando R^{3'} está presente y representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos halo, hidroxi, alcoxi-C_{1-3}, carboxi o amino, y
cuando al menos están presentes dos grupos R^{a}, también pueden tomarse en combinación con cualquier átomo interviniente para representar un anillo de 4 a 6 miembros, conteniendo dicho anillo de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)_{p} y N, y estando dicho anillo opcionalmente interrumpido por de 1 a 2 grupos -C(O)-, y opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos halo, hidroxi, alquilo-C_{1-6} o amino;
R^{3'} representa H, alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6}, alquinilo-C_{2-6}, arilo o heteroarilo-C_{5-10};
R^{4} representa R^{2}, -D-R^{5} o
-- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
= Y^{2};
D se selecciona entre O, S(O)_{p}, NR^{1} y CR^{6}R^{7};
R^{5} se selecciona del grupo constituido por arilo y heteroarilo-C_{5-10}, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos R^{a};
Y^{2} se selecciona del grupo constituido por: O, N-alquilo(C_{1-15}), N-CO_{2}-alquilo-C_{1-15}, N-O-alquilo-C_{1-15}, N-OC(O)alquilo-C_{1-15} y N-OH, con la condición de que si Y^{2} es O y R^{3} es CH_{3}, entonces n es 2;
R^{8} es opcional y se selecciona del grupo constituido por CR^{6}R^{7}, O, NR^{6} y S(O)_{p},
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H y alquilo-C_{1-6}; y "arilo" en todas las ocurrencias del mismo se refiere a fenilo o naftilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que:
R^{1} es H o alquilo-C_{1-15};
X^{1} y X^{2} son independientemente H, o halo;
Y es O, NH o S;
Y^{1} es O;
W es -CR^{6}R^{7}-;
R^{a} es un miembro seleccionado del grupo constituido por: halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2}, R^{3'}, OR^{3'}; SR^{3'}, S(O)R^{3'}, SO_{2}R^{3'}, NR^{3'}COR^{3'}, COR^{3'}, CON(R^{3'})_{2}, SO_{2}N(R^{3'})_{2}, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos halo;
Z es CO_{2}R^{3'}, CONHSO_{2}Me, CONH_{2} ó 5-(1H-tetrazol).
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que:
R^{1} es alquilo-C_{1-5};
R^{4} es -D-R^{5} o
-- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
= Y^{2};
X^{2} es H o halo;
Y es O, NH o S;
Y^{1} es O;
R^{a} es un miembro seleccionado del grupo constituido por: halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2}, R^{3'}, OR^{3'}; SR^{3'}, S(O)R^{3'}, SO_{2}R^{3'}, NR^{3'}COR^{3'}, COR^{3'}, CON(R^{3'})_{2}, SO_{2}N(R^{3'})_{2}, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos halo; y
(Z-W)_{t} o (Z-W)_{v} junto con X^{1} forma un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, siendo dicho anillo un anillo de carbociclo, arilo o heteroarilo, y estando opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos R^{a}; en el caso de que se use (Z-W)_{t} v es 0 ó 1; en el caso en que se use (Z-W)_{v} t es 0 ó 1; y todas las demás variables son según se ha definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-5-(2,2-dimetil)acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-indol-5-propan-3-oico;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-indol-5-propan-3-oico;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-5-oxiacético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-5-oxiacético;
N-[2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-indol-5-il]glicina;
N-[2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-indol-5-il]glicina;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-6-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-indol-6-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-4-cloroindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-4-cloroindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-3-metilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-3-metilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-3-butilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-3-butilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-7-propilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-7-propilindoI-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-N-metilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-N-metilindol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propil)indol-5-acético;
Ácido 2-(3-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)propil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)propil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-(ciclopropilmetil)benzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-(ciclopropilmetil)benzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)etil)indol-5-oxiacético;
Ácido 2-(2-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)etil)indol-5-propan-3-oico;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-(4-toliloxi)-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-valeril-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-benzoíl-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-N-hidroxiimino)valeril-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-(N-hidroxiimino)benzoíl-3-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(3-fluorofenil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(fen-2-etil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(4-t-butilfenil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetil-2-feniletil)-7-propilbencisoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2-fenil)etil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)indol-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)benzofuran-5 acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)-benzofuran-5-acético;
Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil-4,5,6,7-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-carboxílico;
Ácido 2-(2-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propilbenz[4,5]isoxazol-6-iloxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidronafto[2,1-b]furan-7-
carboxílico;
Ácido 2-(2-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)benzotiofen-5-acético;
Ácido 2-(2-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)etil)benzofuran-5-acético; y
Ácido 2-(2-3-(neopentil-7-propilbenz[4,5]isosaxol-6-iloxi)etil)benzotiofen-5-acético;
o una sal o hidrato del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por una de las siguientes fórmulas estructurales:
44
45
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47 
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48 
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49 
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50 
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o una sal o hidrato del mismo.
6. Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)-etil)indol-5-acético cristalino según la reivindicación 4, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X según la Tabla 1:
TABLA 1
Nº Ángulo (^{o}) Anchura Pico Fondo Espaciado l/lmax Tipo Signo pico extremo (^{o}) (cts) (cts) D (ang) (%) A1 A2 Ot 1 8,3325 0,48 10 6 10,6028 2,34 x x 0,83 2 9,7600 0,12 19 7 9,0550 4,43 x x 0,89 3 12,1375 0,36 10 8 7,2861 2,34 x x 1,05 4 14,1525 0,15 17 9 6,2529 3,85 x x 0,91 5 16,1575 0,15 46 12 5,4812 10,59 x x 2,09 6 16,6450 0,15 53 12 5,3218 12,20 x x 1,02 7 16,8200 0,15 41 12 5,2668 9,38 x x 0,91 8 17,6250 0,24 30 13 5,0280 6,93 x x 1,26 9 18,2600 0,07 154 13 4,8546 35,20 x x 1,38 10 18,9025 0,18 17 14 4,6910 3,85 x x 1,26 11 19,5625 0,12 34 14 4,5342 7,70 x x 0,76 12 20,5175 0,09 117 15 4,3252 26,70 x x 1,07 13 21,6225 0,21 48 16 4,1066 10,90 x x 2,88 14 22,6875 0,13 437 17 3,9162 100,00 x x 5,62 15 23,4200 0,09 128 18 3,7954 29,23 x x 0,78 16 23,8750 0,18 96 18 3,7241 21,99 x x 3,47 17 24,4900 0,12 72 18 3,6319 16,54 x x 3,02 18 25,0125 0,18 26 18 3,5572 5,95 x x 0,89
TABLA 1 (continuación)
Nº Ángulo (^{o}) Anchura Pico Fondo Espaciado l/lmax Tipo Signo pico extremo (^{o}) (cts) (cts) D (ang) (%) A1 A2 Ot 19 25,7275 0,18 20 19 3,4599 4,64 x x 0,83 20 26,6250 0,18 114 20 3,3453 26,21 x x 2,09 21 26,9725 0,09 246 20 3,3030 56,43 x x 1,74 22 27,9675 0,07 202 21 3,1877 46,16 x x 1,32 23 28,5925 0,24 30 22 3,1194 6,93 x x 1,05 24 30,8400 0,07 196 24 2,8970 44,87 x x 1,55 25 32,6325 0,18 38 24 2,7838 8,80 x x 1,82 26 32,6325 0,18 58 25 2,7419 13,22 x x 2,04 27 33,9250 0,18 174 26 2,6403 39,89 x x 5,13 28 35,1000 0,18 17 27 2,5546 3,85 x x 1,05 29 35,7950 0,24 32 27 2,5065 7,44 x x 3,16 30 36,8400 0,36 37 28 2,4378 8,52 x x 2,45 31 37,3975 0,15 35 28 2,4027 7,97 x x 1,07 32 37,8050 0,15 35 28 2,3778 7,97 x x 1,15 33 38,5300 0,12 69 29 2,3347 15,77 x x 1,15
7. Ácido 2-(2-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)etil)indol-5-acético cristalino según la reivindicación 4 como la sal pentahidrato.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con un vehículo.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 que comprende además al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por: una sulfonilurea, fibrato, inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de beta-sitosterol, inhibidor de colesterol-aciltransferasa, biguanida, colestiramina, antagonista de angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonista de receptores de fibrinógeno, aspirina, inhibidor de \alpha-glucosidasa, secretagogo de insulina e insulina, fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina o un agonista receptor \beta_{3}-adrenérgico.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de diabetes, retinopatía diabética, nefropatía diabética, reducción de los niveles de triglicéridos o para detener, prevenir o reducir el riesgo de aterosclerosis y sucesos de enfermedades relacionadas, o para elevar los niveles en plasma de lipoproteína de alta densidad.
11. Una composición para el tratamiento de diabetes, retinopatía diabética y nefropatía diabética, que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con una sulfonilurea, fibrato, inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de beta-sitosterol, inhibidor de colesterol-aciltransferasa, biguanida, colestiramina, antagonista de angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonista de receptores de fibrinógeno, aspirina, inhibidor de \alpha-glucosidasa, secretagogo de insulina o insulina.
12. Una composición para detener, prevenir o reducir el riesgo de aterosclerosis y sucesos de enfermedades relacionadas, o para elevar los niveles en plasma de lipoproteína de alta densidad, que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con una sulfonilurea, fibrato, inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de beta-sitosterol, inhibidor de colestero-aciltransferasa, biguanida, colestiramina, antagonista de angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonista de receptores de fibrinógeno, aspirina, inhibidor de \alpha-glucosidasa, secretagogo de insulina o insulina.
13. Una composición para el tratamiento de la obesidad que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina o un agonista receptor \beta_{3}-adrenérgico.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes, retinopatía diabética, nefropatía diabética, aterosclerosis y sucesos de enfermedad relacionados, u obesidad, o para la reducción de los niveles de triglicéridos o para elevar los niveles en plasma de lipoproteína de alta densidad, en un animal humano o no humano.
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