[go: up one dir, main page]

CZ20001736A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents

Způsob výroby citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ20001736A3
CZ20001736A3 CZ20001736A CZ20001736A CZ20001736A3 CZ 20001736 A3 CZ20001736 A3 CZ 20001736A3 CZ 20001736 A CZ20001736 A CZ 20001736A CZ 20001736 A CZ20001736 A CZ 20001736A CZ 20001736 A3 CZ20001736 A3 CZ 20001736A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
process according
ring closure
citalopram
Prior art date
Application number
CZ20001736A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292911B6 (cs
Inventor
Hans Petersen
Peter Bregnedal
Klaus Peter Bogeso
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20001736A3 publication Critical patent/CZ20001736A3/cs
Publication of CZ292911B6 publication Critical patent/CZ292911B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby známého antidepresivního léčiva citalopramu a meziproduktů pro tento způsob výroby.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je nyní na trhu již několik let a má následující strukturu:
Jde o selektivní, centrálně účinný inhibitor zpětného příjmu srotoninu (5-hydroxytryptamin; 5-HT) s antidepresivními účinky. Antidepresivní účinky této sloučeniny byly popsány v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 - 486. Sloučenina má také další účinky při léčení demence a cerebrovaskulárních onemocnění, viz EP-A-474580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2,657,271 odpovídající US patentu 4,136,193. Tento patent poskytuje výrobu citalopramu jedním způsobem a uvádí další způsob, který může být pro výrobu citalopramu použit.
• · · · *«· · · · ···· ··· ·· · ···· • ······ · · ·· ·· « • · ··· ···· Λ ·«··· ··· ·«··
- 2 Podle popsaného způsobu reaguje odpovídající 1-(4-fluorfenyl)1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril s 3-(N,N-dimethylamino)-propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál byl připraven z odpovídajícího
5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle tohoto způsobu, který se uvádí pouze obecně, může být citalopram získán uzavřením kruhu sloučeniny
v přítomnosti dehydratačního činidla a následnou záměnou skupiny 5-brom kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce (II) se získá z 5-bromftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumchloridem, popřípadě N,Ndimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
Nová a překvapující metoda a meziprodukt pro výrobu citalopramu byly popsány v US patentu No. 4,650,884, podle kterého se na meziproduktu vzorce
F
- 3 provede uzavření kruhu dehydratací silnou kyselinou sírovou pro získání citalopramu. Meziprodukt vzorce III byl vyroben z 5kyanoftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagnesiumchloridem, popřípadě N,Ndimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
Způsoby výroby jednotlivých enantiomerů citalopramu se konečně popisují také v US patentu No. 4,943,590, ze kterého také vyplývá, že uzavření kruhu meziproduktu vzorce III se může provádět labilní ester pomocí báze.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že citalopram je možno vyrábět novým výhodným a bezpečným postupem s použitím běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby citalopramu, který zahrnuje následující kroky:
a) provede se reakce sloučeniny vzorce IV
kde R1 je atom vodíku nebo Ci.6 alkylkarbonyl, s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu;
b) získaná sloučenina vzorce V • · · ·
kde R1 je jak definováno výše se ponechá reagovat s Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu;
c) provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce VI
ch3 i
Vzorec VI kde R1 je jak definováno výše a
d) získaná sloučenina vzorce VII
kde R1 je jak definováno výše se převede na odpovídající 5kyanoderivát, tj. citalopram, který se izoluje ve formě báze nebo farmaceuticky přijatelné soli.
• · · ·
- 5 -
V dalším provedení meziprodukty vzorce V. poskytuje předkládaný vynález nové
V dalším provedení meziprodukty vzorce VI. poskytuje předkládaný vynález nové
V dalším provedení meziprodukty vzorce VII. poskytuje předkládaný vynález nové
V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká antidepresivního farmaceutického prostředku, který obsahuje
citalopram vyrobený způsobem podle vynálezu.
V popisu a patentových nárocích označuje termín C1-6 alkyl rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-1-ethyl a 2-methyl-1-propyl.
Grignardova činidla 4-halogenfluorfenylu, která mohou být použita v kroku a), jsou halogenidy hořečnaté, jako je chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se používá magnesiumbromid.
Grignardova činidla 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, která mohou být použita, jsou halogenidy hořečnaté, jako je chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou magnesiumbromid. S výhodou se tyto dvě reakce provádějí postupně bez izolace meziproduktu.
Uzavření kruhu sloučeniny vzorce VI může být uskutečněno kyselinou, nebo pokud je skupina R1 C-|.6 alkylkarbonyl, může se alternativně provádět přes labilní ester pomocí báze. Uzavření kruhu v kyselém prostředí se provádí anorganickou kyselinou, jako je kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo organickou kyselinou, jako je kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová. Uzavření kruhu baží se provádí přes labilní ester, jako je methansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester za přidání báze jako je triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin. Bazická reakce se provádí v inertním
- 6 rozpouštědle za chlazení, zvláště při 0 °C, a s výhodou se provádí v jednom reaktoru například esterifikaci a současným přidáním báze.
Kde znamená skupina R1 atom vodíku, konverze skupiny R1-NHna kyanoskupinu se s výhodou provádí diazotací a následnou reakcí s iontem CN'. Nejvýhodněji se používá NaNC>2 a CuCN a/nebo NaCN. Jestliže je skupina R1 Cv6 alkyikarbonyl, na počátku se provede její hydrolýza za získání odpovídající sloučeniny, ve které skupina R1 znamená atom vodíku, která se převádí na další látky, jak bylo popsáno výše. Hydroiýzu je možno provádět buď v kyselém nebo bazickém prostředí.
Způsob podle vynálezu může být provádět s nebo bez izolace meziproduktů.
Způsob podle vynálezu může být také použit pro výrobu aktivního (S)-enantiomeru citalopramu. V tomto případě se sloučenina vzorce VI separuje na opticky aktivní enantiomery analogickým způsobem jako se popisuje v US patentu No 4,943,590 za získání (S)enantiomeru sloučeniny vzorce VI, která se používá při reakci uzavření kruhu v kroku c). Jednotlivé enantiomery meziproduktů vzorců VI, popřípadě VII jsou do významu těchto rovnic zahrnuty také.
Další reakční podmínky, rozpouštědla apod. jsou podmínky běžně používané pro tyto reakce a odborník v oboru je může snadno určit.
Výchozí materiál vzorce IV, kde skupina R1 znamená atom vodíku, je komerčně dostupný a může být vyroben známými způsoby (Tirouffet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35) a sloučeniny, ve kterých R1 znamená acyi mohou být vyrobeny z aminosloučeniny (R1 znamená atom vodíku) běžnou acylací.
V jednom provedení vynálezu znamená skupina R1 skupinu C1.6 alkyikarbonyl, zvláště methyl-, ethyl-, propyl-, nebo butylkarbonyl.
V dalším provedení vynálezu skupina R1 znamená atom vodíku.
• · • · · • · · · • · · · • ······ · · • *. · · · ···· · · · ·
- 7 Sloučenina obecného vzorce I může být použita jako volná báze nebo jako její farmakologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Jako adiční soli s kyselinami mohou být použity soli vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, oxalovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou stejně jako s 8-halogentheofyliny, například 8bromtheofylinem. Příklady anorganických kyselin jsou soli s kyselinami chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny známými způsoby. Báze se ponechá reagovat buď s vypočteným množstvím kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol s následnou izolací soli zakoncentrováním a ochlazením nebo s nadbytkem kyseliny v rozpouštědle nemísitelném s vodou, jako je ethylether, ethylacetát nebo dichlormethan a spontánním oddělením soli.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou a v jakékoli vhodné formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být vyrobeny běžnými způsoby. Například tablety je možno vyrábět míšením účinné složky s obvyklými pomocnými látkami a/nebo nosiči a následujícím lisováním směsi v běžných tabletovacích strojích. Mezi příklady pomocných látek nebo řediv patří: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, gumy apod. Může být také • · · · • · ··· · · · ♦ * · • ····»· · · · · ·'- * • · ··· · » · ···· · · » · · · · ·
- 8 použita jakákoli pomocná nebo aditivní látka jako barvivo, aroma, ochranné látky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být vyrobeny rozpuštěním účinné 5 látky a případných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou ve sterilní vodě, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Může být přidáno jakékoli vhodné další běžně používané aditivum jako je prostředek pro úpravu osmotického tlaku, ochranné látky, antioxidanty apod.
Způsob podle vynálezu je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-Dimethvlamino-1-(4-amino-2-hvdroxymethvlfenvl)-1-(4-fluorfenvl’)-butan-1-ol
Roztok 4-fluorfenylmagnesiumbromidu vyrobený z 4-fluorbrom-benzenu (116 g, 0,66 mol) a hořčíkových hoblin (20 g, 0,8 mol) v suchém THF (500 ml) se po kapkách přidává k suspenzi 520 -aminoftalidu (30 g, 0,2 mol) v suchém THF (500 ml). Teplota je udržována pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 0,5 hod při pokojové teplotě.
Druhý Grignardův roztok vyrobený z 3-dimethylamino-propylchloridu (25 g, 0,2 mol) a hořčíkových hoblin (6 g, 0,25 mol) v suchém THF (150 ml) se přidá k reakční směsi. V průběhu přidávání se teplota udržuje pod 5 °C. Míchání pokračuje 0,5 hod, potom se přeruší a směs se ponechá přes noc při teplotě okolí.
Reakce se zastaví ledovou vodou (1000 ml) a kyselinou octovou (60 g). THF se odpaří ve vakuu. Vodná fáze se promyje ethylacetátem • · · ·
(2 χ 200 ml). K vodné fázi se přidá NH4OH do získání konečného pH 9. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml) a organická fáze se zfiltruje a promyje vodou (100 ml). Odpaření rozpouštědel ve vakuu poskytne v názvu uvedenou sloučeninu (38,8 g, 58 %) jako olej.
1H NMR (CDCI3, 500 MHz): 1,45-1,55 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 2,2 (6 H, s), 2,27 (1H, m), 2,33 (2H, m), 2,43 (1H, m) 3,6-3,7 (2H, NH2), 3,97 (1H, d J=12,5 Hz) 4,25 (1H, J=12,5 Hz), 6,58 (1H, d, J=8 Hz), 6,62 (1H, s), 6,95 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J=8 Hz), 7,45 (2H, dt, J=1,2 Hz J=8,5 Hz).
5-Amino-1-(3-dimethvlaminopropvl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroiso-benzofuran
Surový 4-dimethylamino-1 -(4-amino-2-hydroxymethylfenyl)-1 -(4-fluorfenyl)butan-1-ol se rozpustí v H3PO4 (60 %,140 g) a zahřívá se na 80 °C 2 hod. Reakční směs se vlije do ledové vody (1000 ml). Přidá se NH4OH pro získání konečného pH 9. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojená organická fáze se zfiltruje, promyje vodou (100 ml) a suší (MgSO4, 10 g). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. V názvu uvedená sloučenina se získá jako olej.
1H NMR (CDCI3, 250 MHz): 1,3-1,5 (2H, m), 2,05-2,3 (10 H, s+m), 3,6-3,7 (2H, NH2), 5,0 (1H, s), 6,45 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,55 (1H, dd, J=8 Hz J=1,8 Hz), 6,95 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=8 Hz), 7,45 (2H, dt, J=1,2 Hz J=8,5 Hz).
1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitril
5-Amino-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (18 g, 0,06 mol) se rozpustí ve vodě (100 ml) a H2SO4 (8 ml). NaNO2 (4,1 g, 0,06 mol) se rozpustí ve vodě (20 ml) a přidá po kapkách při teplotě nižší než 5 °C. Diazotovaný roztok se míchá • · · · • · · · · ···· ···· · ·· · · · · ·
- 10 0,5 hod při 0 až 5 °C. pH se upraví na 6,5 přidáním nasyceného roztoku NasCO. Tento roztok se přidá ke směsi vody (100 ml) a toluenu (120 ml) obsahující CuCN (6 g, 0,067 mol) a NaCN (10 g, 0,2 mol) při 50 až 60 °C. Míchání pokračuje 0,5 hod. Fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje toluenem (100 ml). Spojená organická fáze se promyje NaCN (10 % vodný roztok, 2 x 50 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromagrafuje na silikagelu (ethylacetát : n-heptan : triethylamin; 85:10:5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (6 g, 32 %) jako oleje.
1H NMR (CDCI3, 250 MHz): 1,35 (1H, m),1,45 (1H, m), 2,1 (6H, s), 2,15-2,25 (4H, m), 5,12 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,00 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,4 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,5 (1H, s), 7,5 8 (1H, d, J=7,5 Hz).
Příklad 2
4-Dimethvlamino-1-(4-acetvlamino-2-hvdroxvmethvlfenyl)-1-(4-fluor-fenyl)butan-1-ol
Roztok 4-fluorfenylmagnesiumbromidu vyrobený z 4-fluor-bromobenzenu (11,6 g, 0,067 mol) a hořčíkových hoblin (2 g, 0,08 mol) v suchém THF (50 ml) se po kapkách přidá k suspenzi 5acetylaminoftalidu (5 g, 0,03 mol) v suchém THF (50 ml). Teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 0,5 hod při pokojové teplotě.
Druhý Grignardův roztok vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (3,7 g, 0,03 mol) a hořčíkových hoblin (0,87 g, 0,036 mol) v suchém THF (15 ml) se přidá k reakční směsi. V průběhu přidávání se teplota se udržuje pod 5 °C. Míchání pokračuje 0,5 hod, potom se zastaví a směs se ponechá přes noc při pokojové teplotě. Reakce se zastaví ledovou vodou (100 ml) a kyselinou octovou (6 g). THF se odpaří ve vakuu. Vodná fáze se promyje ethylacetátem (2 x 50 ml).
• · · ♦· · · * · · ··· ·· · · * · · • ······ · · ·· “ * * • » ··· ···· ···· · · · · · · ··
- 11 K vodné fázi se přidá NH4OH pro získání konečného pH 9. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a organická fáze se zfiltruje a promyje vodou (50 ml).Odpaření rozpouštědel ve vakuu poskytne v názvu uvedenou sloučeninu (6,6 g, 63 %) jako olej.
1H NMR (DMSO-dg, 500 MHz): 1,15-1,22 (1H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 2,02 (9H, s+s), 2,05 (1H, m), 2,13 (2H, m), 2,20 (1H, m), 3,95 (1H, d J=12,5 Hz) 4,48 (1H, d J=12,5 Hz), 7,05 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,14 (2H, dd J=8,5 Hz J=1,2Hz), 7,47 ( 1 H, d J=8 Hz), 7,5 8 ( 1 H, s), 7,64 (1H, d J=8,5 Hz).

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    7> V* looo - ΊΊ·3>&
    1. Způsobu výroby citalopramu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) provede se reakce sloučeniny vzorce IV
    Vzorec IV kde R1 je atom vodíku nebo C-|.6 alkylkarbonyl, s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu;
    b) získaná sloučenina vzorce V
    Vzorec V kde R1 je jak definováno výše se ponechá reagovat s Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu;
    c) provede se uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce VI
    Vzorec VI kde R1 je jak definováno výše a
    d) získaná sloučenina vzorce VII kde R1 je jak definováno výše se převede na odpovídající 5kyanoderivát, tj. citalopram, který se izoluje ve formě báze nebo farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučeniny, kde R1 je atom vodíku.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučeniny, kde R1 je C-|.s alkylkarbonyl.
    - 14
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučeniny, kde C-|.6 alkyl je methyl, ethyl, propyl nebo butyl.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 1až4, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo se použije halogenid hořčíku, s výhodou chlorid, bromid nebo jodid.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e jako Grignardovo činidlo v kroku a) se použije magnesiumbromid.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e jako Grignardovo činidlo v kroku b) se použije magnesiumchlorid.
  8. 8. Způsob podle některého z nároků 1až7, vyznačující se tím, že uzavření kruhu sloučeniny vzorce VI se uskuteční kyselým uzavřením kruhu provedeným anorganickou kyselinou jako je kyselina sírová nebo fosforečná nebo organickou kyselinou jako je kyselina methylsulfonová, ptoluensulfonová nebo trifluoroctová.
  9. 9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e uzavření kruhu sloučeniny vzorce VI se uskuteční alkalickým uzavřením kruhu přes labilní ester, s výhodou se současnou esterifikací a přidáváním báze.
    - 15 • ···*·· Β · a · · * • · · · * «
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e jako labilní ester se použije methansulfonyl-, ptoluensulfonyl-, 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester a jako báze se použije triethylamin,
    5 dimethylanilin nebo pyridin.
  11. 11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e konverze skupiny R1-NH- na kyanoskupinu se provede diazotací s následnou reakcí s ionty CN'.
  12. 12. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e konverze skupiny R1-NH- na kyanoskupinu se provede hydrolýzou Ci_s alkylkarbonylaminoskupiny, R1-NH-, na odpovídající aminoskupinu, kde skupina R1 znamená atom
    15 vodíku a potom se provede diazotace a reakce s ionty CN'.
  13. 13. Způsob podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že před použitím při reakci uzavření kruhu v kroku c) se sloučenina vzorce VI
    20 rozdělí na opticky aktivní enantiomery za získání (S)enantiomeru.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce V
    F
    Vzorec V • · · · * · « · · fc fc * • · 9
    - 16 ·· I « «9 » « ·
    9 · 9 · <
    • « • β 4 9 9 kde R1 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonyl.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce VI kde R1 znamená atom vodíku nebo Ci.6 alkylkarbonyl.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce VII kde R1 znamená atom vodíku nebo C-|.6 alkylkarbonyl.
  17. 17. Farmaceutický prostředek s antidepresivními účinky, vyznačující se tím, že obsahuje citalopram vyrobený způsobem podle některého z nároků 1 až 13.
CZ20001736A 1997-11-11 1997-11-11 Způsob výroby citalopramu CZ292911B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1997/000513 WO1998019512A2 (en) 1997-11-11 1997-11-11 Method for the preparation of citalopram
CN97182416A CN1286687A (zh) 1997-11-11 1997-11-11 制备西酞普兰的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001736A3 true CZ20001736A3 (cs) 2000-10-11
CZ292911B6 CZ292911B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=37709785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001736A CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 1997-11-11 Způsob výroby citalopramu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6258842B1 (cs)
EP (1) EP1042310B1 (cs)
JP (1) JP3813820B2 (cs)
CN (1) CN1286687A (cs)
AT (1) ATE221522T1 (cs)
AU (1) AU738359B2 (cs)
BR (1) BR9714925A (cs)
CA (1) CA2291072C (cs)
CZ (1) CZ292911B6 (cs)
DE (2) DE69714480T2 (cs)
DK (1) DK1042310T3 (cs)
EA (1) EA002770B1 (cs)
ES (1) ES2149734T3 (cs)
HU (1) HUP0002953A3 (cs)
IS (1) IS2009B (cs)
SK (1) SK283907B6 (cs)
TR (1) TR200001341T2 (cs)
UA (1) UA62984C2 (cs)
WO (1) WO1998019512A2 (cs)
ZA (1) ZA9810058B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3892667B2 (ja) * 1998-10-20 2007-03-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SK285530B6 (sk) 1998-12-23 2007-03-01 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
CA2291129C (en) 1999-04-14 2002-10-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
TR200101874T1 (tr) 1999-10-25 2002-02-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem
DE19983836C1 (de) 1999-10-25 2003-10-23 Lundbeck As Valby H Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
CA2395404A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DK1246813T3 (da) * 1999-12-30 2004-03-01 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram
HUP0300343A2 (hu) 2000-01-14 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás 5-cianoftalid előállítására
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
KR20020080481A (ko) 2000-03-13 2002-10-23 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
AU2001239213A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 H Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AT5093U1 (de) * 2000-03-16 2002-03-25 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
US6879110B2 (en) * 2000-07-27 2005-04-12 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of driving display device
FI20011622L (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
BR0106272A (pt) * 2000-12-22 2004-06-15 Lundbeck & Co As H Processo para preparação de citalopram puro
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
DK1181272T3 (da) 2000-12-28 2002-12-30 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram
WO2002060886A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation, Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
CN1509169A (zh) * 2001-05-01 2004-06-30 H��¡�±������޹�˾ 对映体纯艾司西酞普兰的用途
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
DE60217932T2 (de) * 2001-07-31 2007-08-30 H. Lundbeck A/S, Valby Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
AU2003222435A1 (en) 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
HU0200980D0 (cs) * 2002-03-14 2002-05-29 Gabor S Pal Dr
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US6781003B1 (en) * 2003-06-09 2004-08-24 Aurobindo Pharma Ltd. Preparation of pure citalopram
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
ATE293106T1 (de) * 2003-10-28 2005-04-15 Adorkem Technology Spa Verfahren zur herstellung von citalopram
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
CN100391952C (zh) * 2005-07-12 2008-06-04 广东西陇化工有限公司 西酞普兰盐的制备方法
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
CN105801329B (zh) * 2016-04-29 2017-11-28 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801333B (zh) * 2016-04-29 2017-12-22 江苏佳麦化工有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801328B (zh) * 2016-04-29 2017-12-08 浙江瑞灿科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN106748627A (zh) * 2016-11-14 2017-05-31 苏州市罗森助剂有限公司 一种一锅法制备3,5‑二甲基溴苯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (cs) 1965-03-18
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
EP1042310A2 (en) 2000-10-11
SK283907B6 (sk) 2004-04-06
AU5116898A (en) 1998-05-29
AU738359B2 (en) 2001-09-13
ES2149734T3 (es) 2003-02-16
DE69714480T2 (de) 2003-03-06
EA200000511A1 (ru) 2000-10-30
EP1042310B1 (en) 2002-07-31
WO1998019512A2 (en) 1998-05-14
EA002770B1 (ru) 2002-08-29
SK6822000A3 (en) 2000-10-09
JP2002530295A (ja) 2002-09-17
US6258842B1 (en) 2001-07-10
ZA9810058B (en) 1999-05-05
CN1286687A (zh) 2001-03-07
UA62984C2 (en) 2004-01-15
ES2149734T1 (es) 2000-11-16
DE69714480D1 (de) 2002-09-05
CA2291072A1 (en) 1998-05-14
ATE221522T1 (de) 2002-08-15
JP3813820B2 (ja) 2006-08-23
WO1998019512A3 (en) 1998-08-13
DK1042310T3 (da) 2002-12-02
IS2009B (is) 2005-05-13
IS5461A (is) 2000-04-18
CA2291072C (en) 2002-08-20
HUP0002953A2 (hu) 2001-04-28
BR9714925A (pt) 2003-07-22
HUP0002953A3 (en) 2002-12-28
DE1042310T1 (de) 2001-04-19
TR200001341T2 (tr) 2000-11-21
CZ292911B6 (cs) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001736A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
AU737610B2 (en) Method for the preparation of citalopram
US6291689B1 (en) Method for the preparation of citalopram
US6407267B1 (en) Method for the preparation of citalopram
US20090088469A1 (en) Method for the preparation of citalopram
US20030114692A1 (en) Method for the preparation of citalopram
US6660873B2 (en) Method for the preparation of citalopram
US6566540B2 (en) Method for the preparation of citalopram or S-citalopram
KR100511532B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
NZ504069A (en) Preparing 4-dimethylamino-1-(4-amino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol or 4-dimethylamino-1-(4-acetylamino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl
BG64901B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071111