CZ20001606A3

CZ20001606A3 - Stabilní chirální aminobutyronitrilové kompozice

Info

Publication number: CZ20001606A3
Application number: CZ20001606A
Authority: CZ
Inventors: William Henry Gastrock; Peter John Wepplo; Kenneth Alfred Martin Kremer; Thomas Walter Drabb
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 2000-05-02
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2000-12-13

Abstract

Stabilní opticky aktivní kompozice, která obsahuje až 65 % hmotn. (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu a v podstatě bezvodé nepolární rozpouštědlo. Tato kompozice je použitelná při výrobě zemědělsky účinných činidel.

Description

Stabilní chirální aminobutyronitrilové kompozice

Oblast techniky

Vynález se týká stabilní opticky aktivní kompozice obsahující přibližně až 65 % hmotn. (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu a v podstatě bezvodého nepolárního rozpouštědla. Tato kompozice je použitelná při výrobě zemědělsky účinných činidel.

Dosavadní stav techniky

Kyanimidové deriváty například deriváty popsané kyseliny fenoxypropionové, v patentu EP 262,393 a 92306005, jsou jako fungicidy činidel, která zverejnenem použitelné použitelné výsledku rešeršní zprávy jako fungicidy a zejména pro kontrolu kauzativních způsobují škody na rýži. Tyto kyanimidové deriváty obsahují asymetrické nebo stereogenní atomy uhlíku a ukázalo se, že ty deriváty, které mají R-konfiguraci, vykazují oproti odpovídajícím racemickým směsím zvýšenou fungicidní účinnost. Podobně herbicidy z rodiny imidazolinonů, například ty herbicidy, které jsou popsány v patentu US 4,798,619 a US 5,334,576, obsahují asymetrické a stereogenní atomy uhlíku a ukázalo se, že ty imidazolinony, které'mají R-konfiguraci na atomu uhlíku v imidazolinonovém kruhu substituovaném dialkylovou skupinou, vykazují vyšší herbicidní aktivitu než odpovídající racemické směsi.

• ·

01-1006-00-Če • ftft • ft

Známý klíčový meziprodukt (R)2-amino-2,3-butyronitril lze použít při přípravě výše zmíněných zemědělsky účinných sloučenin. Nicméně uvedená (R)2-amino-2,3-butyronitrilová sloučenina je nestabilní a potom, co se nechá stát, snadno racemizuje, čímž znesnadňuje v praxi používané výrobní způsoby.

Cílem vynálezu je tedy poskytnout (R)2-amino-2,3butyronitrilovou kompozici použitelnou při výrobě zemědělsky účinných sloučenin.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout snadno dostupný zdroj (R)2-amino-2,3-butyronitrilu, který by byl při skladování stabilní.

Podstata vynálezu

Vynález tedy poskytuje stabilní chirální kompozici, která obsahuje přibližně až 65 % hmotn. (R)2-amino-2,3butyronitrilu a v podstatě bezvodé nepolární rozpouštědlo. Tyto kompozice jsou použitelné jako meziprodukty při výrobě zemědělsky účinných činidel, jakými jsou například fungicidní kyanimidy a herbicidní imidazolinony, které mají R-konfiguraci.

Fungicidní kyanimidový derivát kyseliny a-fenoxypropionové a jejich způsob přípravy z (R)2-amino-2,3butyronitrilu jsou popsány v publikované rešeršní zprávě 92306005. Herbicidní imidazolinony a způsob jejich přípravy z (R)2-amino-2,3-butyronitrilu jsou rovněž popsány v patentu US 4,683,324. Uvedený patent rovněž popisuje přípravu a isolaci (R)2-amino-2,3-butyronitrilu. Přesto, že

01-1006-00-Če ··· • · · · lze (R)2-amino-2,3-butyronitril potenciálně použít jako klíčový meziprodukt při výrobě zemědělsky účinných činidel, například fungicidů a herbicidů, ukázalo se, že jeho poločas života je při pokojové teplotě kratší než 8 hodin, což činí jeho použitelnost při výrobním procesu značně nepraktickou.

Nyní se překvapivě zjistilo, že kompozice, která obsahuje přibližně až 65 %, výhodně 5 % až 65 %, výhodněji 5 % až 50 % a zvláště výhodně 15 % až 40 % hmotn. (R)2amino-2,3-butyronitrilu (dále označovaného pouze jako Raminonitril) a v podstatě bezvodé nepolární rozpouštědlo je při dlouhodobém skladování při pokojové teplotě nebo při nižší teplotě (teplota maximálně přibližně 25 °C) stabilní. Vyšší teploty nebo vyšší koncentrace lze sice v kompozicích podle vynálezu použít také, ale je třeba mít na zřeteli, že vyšší teploty nebo vyšší koncentrace urychlují racemizační proces, zatímco nižší teploty nebo nižší koncentrace racemizaci zpomalují a prodlužují dobu, po kterou lze sloučeninu skladovat ve stabilním stavu.

Výhodně lze kompozici podle vynálezu použít při výrobním způsobu prováděném v praxi, například při způsobu výroby fungicidních a-fenoxykyanimidů nebo herbicidních imidazolinonů, které mají R-konfiguraci, bez toho, že by došlo k rychlému rozkladu v důsledku racemizace R-aminonitrilového výchozího materiálu nebo ke ztrátě kyanovodíku z R-aminonitrilového výchozího materiálu. Stabilita kompozice podle vynálezu umožňuje prozatímní skladování nebo přemístění R-aminonitrilové sloučeniny podle potřeby pro výrobní účely. Do rozsahu vynálezu rovněž spadá odpovídající v podstatě enantiomerně čistá (S)2-amino-2,301-1006-00-Če butyronitrilová sloučenina, jako chirální složka stabilní aminobutyronitrilové kompozice podle vynálezu.

Nepolárními rozpouštědly použitelnými v kompozici podle vynálezu jsou aromatické uhlovodíky (např. toluen, benzen, xylen, naftalen apod., výhodně toluen), halogenované aromatické uhlovodíky (např. chlorobenzen, dichlorobenzeny apod.), uhlovodíky (např. pentany, hexany apod.), halogenované uhlovodíky (např. chloroform, methylenchlorid, dichloroethan apod.), estery (např. ethylacetát, methylpropionát apod.), ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod.) nebo libovolná běžná, výhodně s vodou nemísitelná, organická nepolární rozpouštědla.

Výhodnými nepolárními rozpouštědly vhodnými pro kompozici podle vynálezu jsou aromatické uhlovodíky, zejména toluen.

Dalšímu pochopení vynálezu mají posloužit následující příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Není-li stanoveno jinak, je třeba všechny díly považovat za díly hmotnosti, přičemž HPLC označuje vysokovýkonou kapalinovou chromatografii.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hodnocení vlivu rozpouštědla na racemizaci 10% roztoku (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu

01-1006-00-Če ·· ··· • · ··· · ► · · > fe ···

A) příprava (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu

NaOH

CH Cl 2

(2S,3S) (R) (R)

Směs methylenchloridu, ledu, soli kyseliny (R)2-amino2,3-dimethylbutyronitril(2S,3S)vinné (8,13 g, 31,0 mmol) a 50% roztoku hydroxidu sodného (5,3 ml, 8,0 g, 100 mmol NaOH) se míchala dokud nevymizely všechny pevné částice. Organická fáze se oddělila, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrovala. Filtrát se předestiloval ve vakuu při 20 °C s cílem odstranit methyienchlorid a získat volný (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitril ve formě čiré kapaliny, 3,42 g (98,3 % výtěžek).

B) Hodnocení optické otáčivosti

Při těchto hodnoceních se 10% (hmotn./hmotn.) roztoky čerstvě připraveného (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu v různých rozpouštědlech umístily do lázně s konstantní teplotou. Hodnoty optická otáčivost, ([cc]_D) se určily v čase 0 a následně v pravidelných intervalech. Získané hodnoty jsou shrnuty v Tabulkách I a II.

01-1006-00-Če ···

Tabulka I

Hodnocení vlivu nepolárního rozpouštědla na	stabilitu (R)2-
amino-2,3-dimethylbutyronitrilových	kompozic
Rozpouštědlo	Čas (h)	[<X] D	Δ¹[a]_D	Teplota (°C)
Ethylacetát	0	-00,422		26
	1	-00,422		26
	2,5	-00,425		26
	3, 5	-00,424	-0,002	26
	4,5	-00,424		26
	19,5	-00,421		26
		-00,423		26
Toluen	0	-00,423		26
	1	-00,423		26
	2	-00,423		26 '
	7	-00,423	0, 000	26
	23	-00,423		26
Acetonitril	0	-00,209		26
	1	-00,204		26
	2	-00,199		26
	3	-00,197	0,012	26
	312	-00,025		26

·· ···· • ·

01-1006-00-Če ···

Rozpouštědlo	Čas (h)	[a]_D	Δ¹[a]_D	Teplota
Tetrahydrofuran	0	-00,520		26
	1	-00,520		26
	2	-00,518		26
	4,5	-00,518	0,002	26
	27	-00,515		26
Methylenchlorid	0	-00,468		26
	1	-00,467		26
	2	-00,461	0,007	26
	17,5	-00,458		26
Chloroform	0	-00,547		26
	1	-00,549		26
	2	-00,547	0,000	26
	17,5	-00,540		26
Dimethylformamid	0	-00,081		26
	1	-00,074		26
	3	-00,062	0, 019	26
	23	-00,015		26
	168	+00,002		26

01-1006-00-Če ··· ····

Rozpouštědlo	Čas	(h)	[cc]d	Δ¹[a]_D	Teplota
Ethylether	0		-00,505		26
	1		-00,505		26
	4		-00,502	0, 003	26
	6		-00,504		26
Hexany	0		-00,492		26
	1		-00,494		26
	4		-00,491	0, 001	26
	6		-00,482		26
Chlorobenzen	0		-00,306		25
	1		-00,304		25
	3		-00,289	0,017	25
	20,	5	-00,285		25
o-dichlorobenzen	0		-00,242		25
	1		-00,241		25
	3		-00,240	0,002	²⁵
	20,	5	-00,229		25
Nitrobenzen	0		-00,068		25
	1		-00,051		25
	3		-00,045	0,023	25
	20,	5	-00,053		25

01-1006-00-Če • ··

Rozpouštědlo	Čas (h)	[a] d	Δ¹[a]_D	Teplota
1,2-Dichloroethan	0	-00,419		25
	2	-00,408		25
	4	-00,421	-0,002	25
	6	-00,436		25
1,2-dimethoxyethan	0	-00,493		25
	2	-00,494		25
	4	-00,508	-0,015	25
	6	-00,514		25
2-butanon	0	-00,368		25
	2	-00,366		25
	4	-00,358	0,014	25
	6	-00,357		25
Xyleny	0	-00,447		25
	2	-00,442		25
	4	-00,453	-0,006	25
	6	-00,460		25

Δ¹[α]_D [cc]d v čase O mínus [a]_D v čase T

01-1006-00-Če φφ • •Φ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ • Φ φφφ φφ φφ • φ φ φ φ φ φ · • φ φ φ • φ φ φ φφ φφ

Tabulka II

Kontrolní hodnocení vlivu polárního rozpouštědla na stabilitu (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilových kompozic

Rozpouštědlo	Čas (h)	[ct] _D	ůUcGd	Teplota
Methanol	0	-00,500		26
	1	-00,173		27
	2	-00,054		27
	3	-00,015	0,485	26
(+)2-Butanol	0	-00,541		26
	1	-00,425		26
	2	-00,359		26
	4,5	-00,230	0,311	26
	27	-00,000		26
Dimethylsulfoxid	0	-00,239		26
	1	-00,151		26
	3	-00,059	0,180	26
	23	+00,003		26
	168	-00,003		26
Ethanol	0	-00,540		26
	1	-00,298		26
	2	-00,145		26
	4	-00,064	0,476	26
	6	-00,022
Δ¹ [a] _D = [ct] d v čase	0 mínus	[a]_D v čase	T
Jak je patrné	z hodnot	uvedených	v Tabulkách I a

racemizace se v případě 10% roztoků chirální sloučeniny v nepolárním roztoku snížila oproti 10% roztokům chirální sloučeniny v polárním rozpouštědle desetkrát až stokrát.

01-1006-00-Če

99

9 9 9

9 9 · • 0 0000 • 9 9 999

999

Příklad 2

Kontrolní hodnocení vlivu vody na racemizaci toluenového roztoku (R) 2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu

Při tomto hodnocení se (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitril připravil podobným způsobem jako v části A Příkladu 1 a namísto methylenchloridu se použil toluen. Po extrakci a separaci se získal 25,8% roztok volného (R)2amino-2,3-dimethylbutyronitrilu v toluenu. Bezprostředně po extrakci se určilo pomocí HPLC analýzy % R isomeru ve vodou zmáčeném toluenovém roztoku. Smáčený roztok se skladoval 24 hodin při 25 °C, načež se provedlo druhé měření. Smáčený roztok se potom azeotropně vysušil (45 °C až 50 °C/ 8 kPa až 8,66 kPa) , a bezprostředně po vysušení analyzoval pomocí chirální HPLC metody s cílem stanovit % R isomeru. Potom se skladoval 4 dny při 25 °C a podruhé analyzoval. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce III.

01-1006-00-Če • ·· • ftft • ft ftft ftft·· t · • · ftft • · ft · • ft • ftft • ft ftft « ftft ft ft ftft · • ftft · • ftft · • ft ftft

Tabulka III

Kontrolní hodnocení vlivu vody na stabilitu (R)2-amino-2,3dimethylbutyronitrilových kompozic

Rozpouštědlo Smáčený toluen (kontrolní) Smáčený toluen (kontrolní)	Čas (dny) % R isomeru	A%R¹ -4,9
0 1	85.2 80.3
Suchý toluen (podle vynálezu)	0	79, 5
Suchý toluen (podle vynálezu)	4	78,9	-0, 6
¹A%R = %R v čase 0 mínus %R v	čase T
Jak je patrné z hodnot uvedených	v Tabulce III,
roztoky chirální sloučeniny ,	které jsou v	podstatě	prosté

vody jsou podstatně stabilnější než odpovídající roztoky v přítomnosti vody.

Příklad 3

Hodnocení vlivu teploty a koncentrace na racemizaci roztoku (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitril

Při těchto hodnoceních se testovaný roztok připravil v podstatě způsobem, který byl popsán v Příkladu 2 a tento roztok se bezprostředně po extrakci azeotropně vysušil. 50g Vzorek takto připraveného testovaného roztoku se zavedl do tříhrdlé baňky s kulatým dnem, ve které se nastavila předem stanovená teplota a která se propláchla dusíkem. Vzorky testovacího roztoku se odebíraly přímo z baňky v časech 0, 4, 24 a 48 hodin s cílem stanovit pomocí chirální HPLC analýzy % R isomeru a koncentraci (% hmotn.) (R,S)201-1006-00-Če ·* φ φ · · φ φ · · φ φ φ · φ φ · φ ·· ·Φ

Získaná data jsou shrnut

ΦΦ ···· • · · • · ··· • φ φ · • · · ·· ·Φ· amino-2,3-dimethylbutyronitrilu. v níže uvedené Tabulce IV.

Tabulka IV

Hodnocení vlivu koncentrace a teploty na stabilitu (R)2amino-2,3-dimethylbutyronitrilových kompozic

Koncentrace (% hmotn.)	Teplota (°C)	Čas (h)	% R isomeru	A%R^X
19,2	15	0	94,0
19, 5	15	4	93,9
19, 4	15	24	93, 9
19,2	15	48	93, 6	0,4
19,2	20	0	94,2
19,2	20	24	94,0
19,2	20	48	94,0	0,2
19,2	60	0	94,0
19,5	60	4	91,9
19,8	60	24	81, 6
20,0	60	48	71, 6	22,4
32,2	20	0	93,5
32,2	20	48	93,1	0,4
38,6	2	0	93,4
37,2	2	144	92,9	0,5
38,7	2	336	91,7
38,6	35	0	93,4
39, 0	35	24	86, 9
38,1	35	48	84,1	9,3
38,3	20	0	90,5
38,3	20	24	89,5
^XA%R = %R v	čase 0 mínus	%R po 48	hodinách

·· 99 · · 9

9 9 9

9 9 ·

9 9 · ·· ··

01-1006-00-Če •9 ···· ·

9··

Tabulka IV

Koncentrace Teplota (% hmotn.) (°C)

Čas (h) % R isomeru A%R¹

37.2 36,8 36,8 39.2	35 35 35 35	0 4 24 48	92,9 91.4 88.4 84,3 8,6
45, 9	45	0	94,4
46, 5	47	2	89, 4
65,2	15	0	92,8
63, 8	15	4	92,6
64,9	15	24	90,8
63,4	15	48	89,9 2,9
65,2	60	0	92,8
64,4	60	4	71,3
63, 4	60	24	51,4
66, 0	60	48	50,5 42,4
¹Á%R = %R	v čase 0 mínus %R	po 48 hodinách
Jak	je patrné z hodnot	uvedených	v Tabulce IV, vysoká
koncentrace v kombinaci s vysokou teplotou snižuje stabili-
tu chirálního roztoku, nicméně koncentrace dosahující 65 %
mohou být	při mírné teplotě	stabilní.

01-1006-00-Če

Claims

PATENTOVÉ • »« • · • · · • · · · • · · · • · · * ♦ · · • · 9

99 99

NÁROKY

1. Stabilní kompozice, vyznačená tím, že obsahuje přibližně až 65 % hmotn. (R)2-amino-2,3dimethylbutyronitrilu a v podstatě bezvodé nepolární rozpouštědlo.
2. Stabilní kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje přibližně 5 % hmotn. až 65 % hmotn. (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu.
3. Stabilní kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje přibližně 5 % hmotn. až 50 % hmotn. (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu.
4. Stabilní kompozice podle nároku 1, vyznačená t i m , že se rozpouštědlo zvolí ze skupiny sestávající z aromatických uhlovodíků, halogenovaných aromatických uhlovodíků, uhlovodíků, halogenovaných uhlovodíků, esterů a etherů.
5. Stabilní kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.

01-1006-00-Če ·· « • · 4« • · · · • · · ··· ·· ·» «··· • 9 9 • 9 999

9 9 9

9 9 9

99 999

99 »· • 9 9 · • 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99
6. Stabilní kompozice podle nároku 5, tím, že rozpouštědlem je toluen
7. Stabilní kompozice podle nároku 6, vyznače n á tím, že obsahuje přibližně 5 % hmotn. až 65 hmotn. (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu.
8. Stabilní kompozice podle nároku 7, vyznače n á tím, že obsahuje přibližně 15 % hmotn. až 40 hmotn. (R)2-amino-2,3-dimethylbutyronitrilu.