CZ146494A3

CZ146494A3 - Ipsapirone healing preparation

Info

Publication number: CZ146494A3
Application number: CZ941464A
Authority: CZ
Inventors: Peter Dr Serno; Wolfgang Dr Fischer; Roland Dr Rupp; Mark Dr Versavel; Ulrich Dr Tenter; Gerhard Dr Schmidt; Gunter Dr Schollnhammer; Maria Ammen; Shinji Maegata
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-06-15
Filing date: 1994-06-14
Publication date: 1995-01-18
Also published as: HUT70759A; SK72494A3; EP0629402A1; DE4319760A1; FI942803A0; NZ260732A; AU6345794A; KR950000150A; JPH06345649A; CA2125620A1; PL303822A1; CN1099263A; NO942228L; HU9401771D0; FI942803L; IL109993A0; NO942228D0; ZA944187B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká ipsapironového léčivého přípravku s retardovaným účinkem a vysokou stabilitou při skladování, způsobu jeho výroby a jeho použití.

Dosavadní stav techniky

Ipsapiron je nová účinná látka, která se terapeuticky používá proti stavům strachu a depresím.

Jako výsledek farmakologických zkoušek bylo zjištěno, že ipsapiron má po orálním podání biovyužitelnost pouze 40 % . Podstatná část účinné látky již presystemicky metabolisuje a nemůže být biovyužitelná. Toto je nevýhodné, neboř se tato ztráta substance musí vyrovnávat zvýšenou dávkou účinné látky. Resultují potom veliké, pro pacienty těžko polykatelné lékové formy a dochází ke značnému zatížení pacientů farmakologicky inaktivními metabolity ipsapironu. Dále přibývají se snižující se biovyužitelnost! interindividuální výkyvy v průběhu koncentrace v plasmě a terapie se stává nekalkulovatelnou.

Další farmakokinetickou nevýhodou ipsapironu je krátký poločas eliminace. V důsledku toho se musí ipsapironové tablety užívat alespoň třikrát denně. Toto má za důsledek obzvláště u pracujících pacientů celou řadu nepřijemnstí, dochází k velkému risiku zapomenutí na užívání tablety a ochota a schopnost pacientů podrobit se korektně takovéto terapii po dlouhou dobu je nepatrná.

Dochází tedy ke značné potřebě na lékovou formu pro ipsapiron, která by kompensovala nedobré vlastnosti této substance, tedy která vy zvyšovala biovyužitelnost a současně by dovolovala snížit frekvenci podávání.

Účinné a terapeuticky použitelné metody snížení presystemické metabolisace ipsapironu a tím tedy zvýšení jeho biovyužitelnosti dosud nejsou známé. Látky podporující absorpci, které j sou například popsané pro j iné účinné látky v EP 0 206 947 , způsobují sice zvýšení nedostatečné absorpce, nemohou ale snížit extensivní presystemickou metabolisaci. Komposice v 2“^14mastných kyselinách, popsané ve VO 92/06680, pro snížení first-pass-metabolisace, vyžadují dostatečnou rozpustnost účinné látky v mastných kyselinách, což není případ ipsaspironu. Kromě toho je potom pacient vystaven značnému a zbytečnému zatížení mastnými kyselinami.

Metody retardace uvolňování farmakologicky aktivních účinných látek a tím redukce frekvence podávání jsou pro odborníky dostatečně známé. Při všech obvyklých metodách retardace ovšem dochází k více nebo méně velkým ztrátám na biovyužitelnosti, které jsou v případě ipsapironu již bez toho kritické. Retardace a zvýšení biovyužitelnosti jsou podle současného stavu techniky dva protichůdné požadavky, pro jejichž současné splnění dosud nejsou známé žádné metody.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že se biovyužitelnost ipsapironu může při současné retardaci zvýšit tak, že se účinná látka převede do lékové formy, která poskytuje účinnou látku se střední hodnotou uvolňování 80 % dávky/5 hodin až 80 % dávky/13 hodin a jejíž počáteční hodnota uvolňování v prvních obou hodinách uvolňování je menší než 35 % . Překvapivě vykazuj i lékové formy ipsapironu podle předloženého vynálezu zvýšení biovyužitelnosti o například 24 % , přičemž současně je průběh koncentrace v plasmě tak prodloužen, že se může snížit frekvence podávání na jedenkrát za den.

Toto j e tím překvapivěj ší, když se podle dosavadních poznatků vychází z toho, že biovyužitelnost účinných látek kontrolovaným, pomalým uvolňováním spíše ubývá. Tak SKELLY (Skelly J., Regulátory Recommendations in USA on Investigation and Evaluation of Oral Controlled Release Products v : Gundert-Remy, Móler, Oral Controlled Release Products, Viss. Verlaggesellschaft Stuttgart 1990, str. 180) shrnuje : many controlled release products are somewhat less bioaviable than their immediate release counterparts. Spe cielně pro případ účinných látek s vysokou presystemickou metabolisací popisuje VÁGNER (Vágner J. G. , Oral Sustained Release and Prolonged-Action Medication v : Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, Hamilton Drug Intelligence Publ. 1975, str. 149) stav techniky následovně : if a drug is metabolized in the gastrointestinal barrier during absorption then it is feasible that a greater percentage of the dose in a slow release from will be metabolized than when the same dose is administred in a fast release form . Dále překonávaj i přípravky podle předloženého vynálezu dosa4 vadní předsudek, totiž že se po asi 7 hodinách musí dosáhnout ukončení uvolňování léčiva a v opačném případě je třeba počítat s ovlivněním míry biovyužitelnosti (Lippold

B. C. , Biopharmazie, Viss. Velagsgesellschaft Stuttgart 1984,'str. 69) .

Pro výrobu ipsapironového léčivého přípravku jsou použitelné různé způsoby retardace účinné látky, musí se ale dosáhnout rychlosti uvolňování v rozmezí podle předloženého vynálezu.

Pro zjištění podle předloženého vynálezu požadovaných počátečních hodnot a střední doby uvolňování se lékové formyzkouší v Apparatur 2 USP XXII (The United States Pharmacopeia USP XXII, str. 1578) . Jako testovací medium se používá 900 ml 0,1 molární kyselina chlorovodíková. Rychlost otáček michadla činí 75 min“l . Vzorky se přetáhnou přes filtr 8 μιη a obsah účinné látky se stanoví pomocí HPLC. Množství účinné látky, stanovované tímto způsobem jako rozpuštěné, se přepočte na procenta použitého množství účinné látky.

Výhodné léčivé přípravky podle předloženého vynálezu jsou pelety s kontrolovanou difusí, erosní tablety nebo osmotické předávací systémy ipsapironu, jakož i tablety nebo pelety s membránou kontrolovanou porositou nebo trojvrstvě erosní tablety, v nichž pouze střední vrstva obsahuje účinnou látku.

Pelety s kontrolovanou difusí podle předloženého vynálezu sestávaj í všeobecně z neutrálních pelet, na které je nanesena směs účinné látky s obvyklými pojivý a zahušřovadly a které jsou potom potaženy obvyklým difusním lakem, obsahujícím obvyklá změkčovadla.

Jako pojivo a zahušfovadlo se výhodně používá hydroxypropylmethylcelulosa. Rovněž tak se mohou použít také jiné, přírodní, syntetické nebo polosyntetické polymery, jako je například methylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, natriumkarboxymethylcelulosa, polyakrylové kyseliny nebo také želatina.

n

Jako difusni lak se hodí výhodně Aquaconat , ale také jiné materiály, jako jsou akryláty, acetát telulosy, acetátn v butyrát celulosy, Surelease nebo ethylcelulosa ve formě dalších vodných dispersí nebo roztoků.

Jako změkčovadlo je vhodný obzvláště triacetin, může se však použít také dibutylsebakát, triglyceridy se středním řetězcem, acetylované monoglyceridy, triethylcitrát, acetyltributylcitrát, diethylftalát nebo dibutylftalát. Vzhledem k tomu, že typ a množství změkčovadla ovlivňuje hodnotu uvolňování, musí se popřípadě množství povlaku difusního laku změnit tak, aby hodnoty uvolňování hotových pelet spadaly do rozsahu podle předloženého vynálezu.

U pelet podle předloženého vynálezu je obzvláště důležité , aby se použil určitý poměr pelet potažených účinnou látkou ku difusni membráně, jakož i určitý poměr sušiny laku ku množství změkčovadla.

Výhodně činí při použití neutrálních pelet o velikosti 0,85 až 1 mm, poměru neutrálních pelet k účinné látce (počítáno jako bezvodý ipsapironhydrochlorid) 40 : 10 , poměru pojivá, obzvláště HPMC, k účinné látce (počítáno jako bezvodý ipsapironhydrochlorid) 5 : 10 a poměru fyziologicky přijatelné kyseliny, obzvláště hydrogentartátu draselného, k účinné látce (počítáno jako bezvodý ipsapironhydrochlorid) 10 : 10 poměr hmotnosti pelet, potažených účinnou látkou, ke hmotnosti difusního laku (bez změkčovadla) 100 : 6 až 100 : 21 a poměr hmotnosti difusního laku ke hmotnosti změkčovadla 100 : 5 až 100 : 60 , výhodně 100 : 20 až 100 : 45 .

Je třeba vzít zřetel na to, že se části použitého změkčovadla mohou během lakování a následného temperování odpařit. Tak bylo zj ištěno po nanesení 8,5 % sušiny n

Aquacoatu například pouze ještě asi 86 % teoretického množství triacetinu, po jednohodinovém temperování při teplotě 70 °C ve vířivé vrstvě pouze ještě asi 15 % teoretického množství triacetinu.

Při změně uvedených okrajových podmínek je potřebná změna potahovaného množství difusního laku podle předloženého vynálezu. Tak je například potřebné vyšší potahované množství, když se zvýší relativní množství neutrálních pelet nebo když se sníží podíl triacetinu. Nižší potahované množství je potřebné, když se sníží relativní množství neutrálních pelet, když je snížené množství hydroxypropylmethylcelulosy nebo když se zvýší podíl triacetinu.

Difusní pelety podle předloženého vynálezu se mohou například vyrobit tak, že se mikrojemný ipsapironhydrochloridhydrát a popřípadě fyziologicky přijatelná kyselina suspenduje, popřípadě rozpustí ve vodě a zahustí se koncentro7 váným roztokem methylhydroxypropylcelulosy. Takto získaná suspense se nanese v zařízení s vířivou vrstvou sprchovým procesem na neutrální pelety. Následuje potažení pelet difusní membránou nastříkáním například vodné disperse ethylcelulosy, která obsahuje vhodné, fyziologicky přijatelné změkčovadlo. Pelety se potom temperují při teplotě v rozmezí 50 až 125 °C , výhodně 60 až 110 °C . Při tom vedou vyšší teploty temperování k tomu, že pro dosažení hodnoty uvolňování podle předloženého vynálezu spíše postačují nižší nanesená množství laku a vzniklé pelety jsou při skladování fyzikálně stabilnější.

Tloušfka difusní membrány, typ změkčovadla a velikost pelet se voli tak, aby rychlost uvolňování 80 % ipsaspironu resultovala v 5 až 13 hodinách a aby v prvních dvou hodinách bylo poskytnuto méně než 35 % dávky. Množství pelet, odpovídající denní dávce například 10 mg, 20 mg, 30 mg nebo 40 mg, se plní do tvrdých želatinových kapslí.

Vedle popsaného potahování neutrálních pelet jsou také použitelné jiné metody výroby pelet, jako je například extrusně-sféronisační postup, rotorová granulace nebo tabletace.

Kromě toho jsou výhodné léčivé přípravky ve formě erosních tablet. Tyto tablety se vyznačují tím, že vedle obvyklých pomocných látek a nosičů, jakož i tabletovacích pomocných činidel, obsahují určité množství ve vodě rozpustných, hydrogel tvořících polymerů, přičemž tyto polymery musí mít viskositu alespoň 150 mPa . s (měřeno jako 2% vodný roztok při teplotě 20 °C) .

Obvyklé pomocné látky a nosiče jsou například laktosa, mikrokrystalická celulosa, mannitol nebo fosforečnany vápenaté .

Obvyklá tabletovací pomocná činidla jsou například stearát hořečnatý, mastek nebo vysoce dispersní oxid křemičitý (Aerosil^) .

Jako ve vodě rozpustné, hydrogel tvořící polymery, se výhodně používá hydroxypropylmethylcelulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, alginát, galaktomannan, kyselina polyakrylová, kyseliny polymethakrylové nebo kopolymery z kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu.

Obzvláště výhodné je použití hydroxypropylcelulosy.

Při tom by měly erosni tablety podle předloženého vynálezu obsahovat alespoň 50 mg látky typu hydroxypropylcelulosy, vztaženo na hmotnost tablety, jejíž viskosita činí alespoň 150 mPa . s (měřeno jako 2% vodný roztok při teplotě 20 °C) .

Tyto údaje platí pro hydroxypropylcelulosy s podílem hydroxypropoxylových skupin 53 až 78% as velikostí částic 99 % < 150 μπι , 20 až 35 % 150 až 63 μπι , 50 až 60 % až 38 μπι a 15 až 25 % < 38 μιη . Při odklonu od těchto hodnot je potřebné přizpůsobení hodnot podle předloženého vynálezu.

Tablety podle předloženého vynálezu se mohou například vyrobit tak, že se ipsapironhydrochloridhydrát suspenduje v roztoku hydroxypropylcelulosy. Suspense se použije proto, aby se práškovitá směs v granulátoru s vířivou vrstvou granulovala pomocí hydrofilní látky, tvořící gel, například pomocí hydroxypropylcelulos jednoho nebo několika stupňů viskosity. Při tom se množství a stupně viskosity hydroxypropylcelulos (y) volí tak, aby výsledkem byly tablety se střední rychlostí uvolňování a počáteční hodnotou uvolňování podle předloženého vynálezu. Suchý granulát se potom proseje, popřípadě se smísí s fyziologicky přijatelnou kyselinou a smazadle, jako je například stearát hořečnatý, tabletuje se a popřípadě se ještě lakuje.

Dalším značným problémem při formulaci ipsapironu je jeho instabilita. Podle vnějších vlivů, jako je teplota a vlhkost, reaguje účinná látka následujícím způsobem :

produkt odbourání A

Reakční rychlost je při tom velmi značná. Tak bylo zjištěno, že roztok 6,7 mg ipsapironhydrochloridu ve 100 ml fosfátového pufru o pH 6,8 je již po uplynutí 24 hodin při teplotě 37 °C ze 29 % rozložen. Tato reakce může nastávat také v pomalu se uvolňujících lékových formách, takže při žaludeční a střevní pasáži účinné látky jsou její podíly odbourány před tím, než dospějí k resorpci. Důsledkem tohoto je snížená biovyužitelnost.

Stejná odbourávací reakce vede také k nestabilitě při skladování. Tak ukazuje tabulka ve srovnávacím příkladě 1 po skladování po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C na 2,23 % (vztaženo na obsah účinné látky) odbouraného produktu A

Nyní bylo zjištěno, že se tato odbourávací reakce může bez jiných nevýhod potlačit, když se k lékové formě ipsapironu přidá fyziologicky přijatelná kyselina nebo kysele reagující sůl, jako je například hydrogentartát draselný, kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina asparagová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina glutamová, kyselina maleinová, natriumdihydrogencitrát, dihydrogenfosforečnan sodný, kyselina polyakrylová, kyselina sorbová, kyselina stearová, kyselina jantarová, kyselina vinná nebo jejich kombinace. Obzvláště výhodné jsou při tom kyseliny s rozpustností ve vodě méně než 20 % (při teplotě 20 °C) , jako je kyselina adipová, kyselina asparagová, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina glutamová, hydrogentartát draselný, kyselina jantarová a kyselina stearová.

Výsledky zkoušek biovyužitelnosti (tabulka 1) ukazují, že tím by se mohlo ve všech případech (příklady 2 až

6) zabránit podstatným zlomům biovyužitelnosti ve srovnání s rychle se uvolňujícími tabletami (příklad 1) . Dále byly skladovány kapsle s peletami podle příkladu 6 skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C . Při tom se vytvořil produkt odbourání A pouze ještě z 0,22 % , což odpovídá redukci na desetinu hodnoty nestabilisovaného přípravku po11 dle srovnávacího příkladu 1 .

Pro demonstraci efektivity lékové formy podle předloženého vynálezu byly lékové formy ipsapironu podle předloženého vynálezu a jiné retardované lékové formy podávány 6 až 8 dobrovolným zdravým příjemcům a bylo měřeno trvání hladiny v plasmě a biovyužitelnost ve srovnání s rychle uvolňuj ícími tabletami ipsapironu (obr. 1) .

Přípravek z příkladu 6 podle předloženého vynálezu vykazuje překvapivé zvýšení biovyužitelnosti ipsapironu o 24,4 % ve srovnání s neretardovanou standardní tabletou.

Jak ukazuje obr. 1 , je zaručena například koncentrace v plasmě 2 pg/l po 214 hodin po jednorázovém podání kapsle.

Retardované přípravky z příkladu 2 a 3 nesplňují kriteria podle předloženého vynálezu. Jejich biovyužitelnost leží ve srovnání s dosud popsanými hodnotami podle stavu techniky se 78 % a 85 % pod hodnotami biovyužitelnosti rychle uvolňujících tablet.

Přípravky podle příkladu 4 a 5 leží podle svých vlastností uvolňování v hraniční oblasti kritérií podle předloženého vynálezu. Jejich biovyužitelnost je sice zvýšená, ale v nepatrném rozsahu.

Když se srovná retardovaný přípravek podle předloženého vynálezu z příkladu 6 s obvyklým retardovaným přípravkem, který odpovídá stavu techniky (příklad 2) , tak se dosáhne pro terapii obzvláště výrazného zvýšení biovyužitelnosti o prakticky 60 % .

*

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Rychle uvolňující tablety (stav techniky)

Složení pro tabletu

Granulát :

Ipsapironhydrochlorid laktosa avicel kukuřičný škrob hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC)

10,0 mg 107,6 mg 48,0 mg 11,0 mg 2,8 mg

Přídavek :

stearát hořečnatý

0,6 mg

Lakové zapouzdření :

HPMC polyethylenglykol (PEG) oxid titaničitý

3,3 mg 1,1 mg 1,1 mg .

Isapironhydrochlorid, laktosa, avicel a kukuřičný škrob se v práškovitém stavu smísí a směs se granuluje s vodným roztokem HPMC. Granulát se vysuší, proseje se a smísí se se stearátem hořečnatým. Následuje slisování na tablety a lakování vodnou dispersí oxidu titaničitého, PEG a HPMC .

*

Příklad 2

Retardované tablety (kriteria vynálezu nejsou splněna)

Složení pro tabletu

Granulát :

Ipsapironhydrochlor HPC 8 mPa.s HPC 300 mPa.s kyselina jantarová

Přídavek :

stearát hořečnatý

Lakové zapouzdření :

HPMC

PEG 4000 oxid titaničitý dhydrát 10,62 mg

109,7 mg 45,0 mg 5,0 mg

0,3 mg

3,3 mg 1,1 mg 1,1 mg .

Isapironhydrochloridhydrát se suspenduje ve vodném roztoku podílu HPC 300 mPa.s. Zbylý HPC 300 mPa.s a HPC 8 mPa.s se s touto suspensí granuluje v granulátoru s vířivou vrstvou. Granulát se vysuší, proseje se a smísí se se stearátem hořečnatým. Následuje slisování na tablety o průměru 8 mm a lakování.

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 40 % ve dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % v šesti hodinách.

Příklad 3

Retardované pelety

Složení pro kapsli (kriteria vynálezu nejsou splněna)

Peletový základ :

Neutrální pelety 0,85 až 1,00 mm ipsapironhydrochloridhydrát hydrogentartát draselný HPMC

40,0 mg 10,62 mg 10,0 mg 5,0 mg difusní membrána

Aquacoat^ ECD30 - sušina 15,09 mg triacetin, použité množství 5,03 mg kapsle z tvrdé želatiny č. 4

39,0 mg

Ipsapironhydrochloridhydrát a hydrogentartát draselný se suspenduj i ve vodném roztoku HPMC a ve vířivé vrstvě se tato suspense nastříká na neutrální pelety. Potom se nastříká vodná disperse Aquacoat®· - triacetin. Hmotnost nastří kané difusní membrány činí (počítáno jako sušina Aquacoatu^) 23 % hmotnosti nezapouzdřených pelet. Nastřikovací proces se třikrát přeruší a pelety se vždy suší po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C . Potažené pelety se potom po dobu jedné hodiny temperují při teplotě 60 °C a naplní se do kapslí z tvrdé želatiny.

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 3 % ve dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % ve 14 hodinách.

Příklad 4

Retardovaná tableta (podle vynálezu)

Složení pro tabletu

Granulát :

Ipsapironhydrochloridhydrát HPC 300 mPa.s kyselina jantarová

Přídavek :

stearát hořečnatý

Lakové zapouzdření :

HPMC

PEG 4000 oxid titaničitý

Pro jednu šarši tablet se naváží :

1. HPC 300 mPa.s

2. voda

HPC 300 mPa.s se rozpustí ve vodě.

3. Ipsapironhydrochlorid mikronisovaný

10,62 mg 154,1 mg 5,0 mg

0,3 mg

3,3 mg 1,1 mg 1,1 mg .

1,5 g 348,8 g

60,0 g

Ipsapironhydrochlorid se suspenduje v HPC-M-roztoku. Získá se granulační kapalina.

4. HPC 300 mPa.s 923,1 g

5. kyselina jantarová 30,0 g

Směs HPC 300 mPa.s a kyseliny jantarové se v granulátoru s vířivou vrstvou granuluje nastříkáním granulační kapaliny.

6. Stearát hořečnatý 1,8 g

Stearát hořečnatý se smísí s usušeným a prosetým granulátem. Získaná směs se na tabletovacím stroji slisuje na tablety o průměru 8 mm (12 mm rádius vyklenutí) a o hmotnosti 170 mg .

7. Voda 85 - 95 °C 1270,0 g

8. polyethylenglykol 4000 30,0 g

9. HPMC 90,0 g

PEG 4000 se rozpustí v horké vodě a v tomto roztoku se rozpustí HPMC.

10. Voda 635,0 g

11. oxid titaničitý 30,0 g

Oxid titaničitý se suspenduje ve vodě. Suspense se smísí s roztokem HPMC-PEG 4000 a nastřikuje se na tablety až do dosažení předepsaného lakového povlaku.

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 32 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % v 10 hodinách.

Příklad 5

Retardovaná peleta (podle vynálezu)

Složení pro kapsli

Peletový základ :

Neutrální pelety 0,85 až 1,00 mm ipsapironhydrochloridhydrát hydrogentartát draselný mikronis HPMC

40,00 mg 10,62 mg 10,00 mg 5,0 mg difusní membrána

Aquacoat®· - sušina 5,577 mg triacetin, použité množství 1,859 mg kapsle z tvrdé želatiny č. 4

39,0 mg

Pro jednu šarši

62500 retardovaných kapslí se naváží :

neutrální pelety 0,85-1,0 mm ipsapiron HCl-hydrát hydrogentartát draselný methylhydroxypropylcelulosa čištěná voda pro výrobu potahovací suspense (během procesu se odpaří)

2500,00 g 663,75 g 625,00 g 312,50 g

5300,00 g

Ipsapiron-HCl a hydrogentartát draselný se suspendují *

v části udaného množství vody. Methylhydroxypropylcelulosa se rozpustí ve zbylém množství vody, načež se oba roztoky spojí a promísí. Tato suspense se v zařízení s vířivou vrstvou sprchovým procesem homogenně nanese na neutrální pelety.

Dále se naváží :

Ethylcelulosa, vodná disperse 30% (Aquacoat ) triacetin čištěná voda pro výrobu lakové suspense (během procesu se odpaří)

1161,88 g 116,19 g

1045,69 g p

Aquacoat ECD 30 a triacetin se suspendují v udaném množství vody. Touto lakovou dispersí se pelety s účinnou látkou potáhnou v zařízení s vířivou vrstvou. Po lakování se pelety v sušárně temperují po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C .

Jako kontrola procesu se stanovuje obsah a uvolňování, aby se mohlo popřípadě dodatečným lakováním dosáhnout hodnot uvolňování podle předloženého vynálezu.

Ze stanovení obsahu se určí konečné množství pro naplnění kapslí. Do kapslí z tvrdé želatiny se naplní množství pelet, odpovídající 10 mg ipsapironu.

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 22 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % v 5 hodinách.

*

P ř í.k lad 6

Retardovaná peleta

Složení pro kapsli

Peletový základ :

(podle vynálezu)

40,00 mg 10,62 mg 10,00 mg 5,0 mg difusní membrána

Aquacoat^R - sušina triacetin, použité množství kapsle z tvrdé želatiny č. 4

12,47 mg 4,11 mg

39,0 mg

Výroba se provádí stejně jako je uvedeno v příkladě 5, avšak nastřikování disperse Aquacoat/triacetin se dvakrát přeruší a pelety se vždy po dobu jedné hodiny suší při teplotě 60 °C .

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 6,6 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % v 10 hodinách.

Příklad 7

Retardovaná peleta (podle vynálezu)

Složení pro kapsli

Peletový základ :

120,00 mg 31,86 mg 30,00 mg 15,00 mg difusní membrána n

Aquacoat - sušina 17,72 mg triacetin, použité množství 5,85 mg kapsle z tvrdé želatiny

Výroba se 5, avšak pelety při teplotě 65 provádí stejně jako je uvedeno v příkladě se po lakování temperují po dobu 4 hodin °C .

. Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 3,2 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % v 9 hodinách.

Příklad 8

Retardovaná peleta (podle vynálezu)

Složení pro kapsli

Peletový základ :

80,00 mg 21,24 mg 20,00 mg 10,00 mg difusní membrána

Aquacoat^ - sušina triacetin, použité množství

18,37 mg 6,06 mg kapsle z tvrdé želatiny

Výroba se provádí stejně jako je uvedeno v příkladě 5, avšak pelety se po lakování temperují po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C .

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí

4,2 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % v 9 hodinách.

Příklad 9

Retardovaná peleta (podle vynálezu)

Složení pro kapsli

Peletůvý základ :

Neutrální pelety 0,85 až 1,00 mm 80,00 mg ipsapironhydrochloridhydrát hydrogentartát draselný HPMC difusní membrána p

Aquacoat - susma triacetin, použité množství

21,24 mg 20,00 mg 5,00 mg

12,62 mg 4,21 mg kapsle z tvrdé želatiny

Výroba se provádí stejně jako je uvedeno v příkladě 5.

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 8 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % v 11 hodinách.

Příklad 10

Retardovaná peleta (podle vynálezu)

Složení pro kapsli

Peletový základ :

160,00 mg 42,48 mg 40,00 mg 20,00 mg difusní membrána n

Aquacoat - sušina 21,00 mg triacetin, použité množství 6,93 mg kapsle z tvrdé želatiny

Výroba se provádí stejně jako je uvedeno v příkladě 5, avšak pelety se po lakování suší po dobu jedné hodiny při teplotě 65 °C ve vířivé vrstvě.

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 19 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % v 7 hodinách.

Příklad 11

Retardované tablety (podle vynálezu)

Složení pro tabletu

Nelakovaná tableta :

Ipsapironhydrochloridhydrát 21,24 mg

HPC 8 mPa.s	49,60 mg
HPC 300 mPa.s	141,10 mg
kyselina jantarová	7,5 mg
stearát hořečnatý	0,5 mg
; zapouzdření :
HPMC	3,60 mg
PEG 4000	1,20 mg
oxid titaničitý	1,20 mg .

Způsobem popsaným v příkladě 4 se vyrobí tablety o hmotnosti 226 mg a průměru 9 mm , které maj í rádius vyklenutí 15 mm.

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 29 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % ve 12 hodinách.

Příklad 12

Retardované tablety (podle vynálezu)

Složení pro tabletu

Nelakovaná tableta :

Ipsapironhydrochloridhydrát HPC 300 mPa.s kyselina jantarová stearát hořečnatý

Lakové zapouzdření :

HPMC

PEG 4000 oxid titaničitý

21,24 mg 190,70 mg 7,50 mg 0,5 mg

3,60 mg 1,20 mg 1,20 mg .

Způsobem popsaným v příkladě 4 se vyrobí tablety o hmotnosti 226 mg a průměru 9 mm , které maj í rádius vyklenutí 15 mm . Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 29 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % ve 12 hodinách.

Příklad 13

Retardované tablety (podle vynálezu)

Složení pro tabletu

Nelakovaná tableta :

Ipsapironhydrochloridhydrát HPC 8 mPa.s HPC 300 mPa.s kyselina jantarová stearát hořečnatý

31,86 mg 195,70 mg 58,60 mg 12,50 mg 0,7 mg

Lakové zapouzdření :

HPMC

PEG 4000 oxid titaničitý

4,20 mg 1,40 mg 1,40 mg .

Způsobem popsaným v příkladě 4 se vyrobí tablety o hmotnosti 307 mg a průměru 10 mm , které maj í rádius vyklenutí 15 mm. Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 35 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % ve 7,5 hodinách.

Příklad 14

Retardované tablety (podle vynálezu)

Složení pro tabletu

Nelakovaná tableta :

I p sap i r onhy dr ochl or i dhy dr át HPC 300 mPa.s kyselina jantarová stearát horečnatý

Lakové zapouzdření :

HPMC

PEG 4000 oxid titaničitý

31,86 mg 254,90 mg 12,50 mg 0,7 mg

4,20 mg 1,40 mg 1,40 mg .

.Způsobem popsaným v příkladě 4 se vyrobí tablety o hmotnosti 307 mg a průměru 10 mm , které mají rádius vyklenutí 15 mm. Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 28 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % ve 13 hodinách.

Příklad 15

Retardovaná peleta (podle vynálezu)

Složení pro kapsli

Peletový základ :

Neutrální pelety 0,85 až 1,00 mm ipsapironhydrochloridhydrát hydrogentartát draselný HPMC	80,00 mg 21,24 mg 20,00 mg
10,00	mg
difusní membrána
n .Aquacoat - sušina	18,36	mg

triacetin, použité množství 6,00 mg kapsle z tvrdé želatiny

Výroba se provádí stejně jako je uvedeno v příkladě 5, avšak pelety se po lakování temperují po dobu 2 hodin při teplotě 65 °C .

Počáteční hodnota uvolňování z lékové formy činí 5 % v prvních dvou hodinách, střední hodnota uvolňování 80 % ve 12 hodinách.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Ipsapironový léčivý přípravek se střední hodnotou uvolňování mezi 80 %/5 hodin až 80 %/13 hodin a počáteční hodnotou uvolňování méně než 35 % ipsapironu v prvních obou hodinách uvolňování.
2. Ipsapironový léčivý přípravek podle nároku 1 ve formě pelet s kontrolovanou difusí nebo tablet.
3. Pelety s kontrolovanou difusí podle nároku 2 , vyznačující se tím, že sestávají z neutrálních pelet, potažených směsí účinné látky a pojivá, které jsou potažené difusní vrstvou.
4. Pelety s kontrolovanou difusí podle nároku 2 a 3 , vyznačující se tím, že difusní vrstva sestává z obvyklého difušního laku a obvyklého změkčovadla.
5. Pelety s kontrolovanou difusí podle nároků 2 až 4 , vyznačující se tím, že že se jako pojivo použije hydroxypropylmethylcelulosa, jako difusní lak n

Aquacoat a jako změkčovadlo triacetin.
6. Způsob výroby pelet s kontrolovanou difusí podle nároků 2 až 5 , vyznačující se tím, že se účinná látka, popřípadě s přísadami suspenduje nebo rozpustí ve vodě, zahustí se roztokem pojivá, touto suspensí se potáhnou neutrální pelety a tyto potažené pelety se potáhnou směsí difusního laku a změkčovadel.
7. Tablety podle nároku 2 , obsahující vedle účinné látky a obvyklých tabletovacích pomocných látek ve vodě rozpustné polymery, tvořící hydrogely.
8. Tablety podle nároku 7 , vyznačující se tím, že vedle účinné látky obsahují alespoň 50 mg hydroxypropylcelulosy o viskositě alespoň 150 mPa.s .
9. Ipsapironové léčivé přípravky podle nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že dodatečně obsahuj í fyziologicky přijatelnou kyselinu.