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CN1099263A - 伊沙匹隆药物制剂 - Google Patents

伊沙匹隆药物制剂 Download PDF

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CN1099263A
CN1099263A CN94106657A CN94106657A CN1099263A CN 1099263 A CN1099263 A CN 1099263A CN 94106657 A CN94106657 A CN 94106657A CN 94106657 A CN94106657 A CN 94106657A CN 1099263 A CN1099263 A CN 1099263A
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W·费希尔
R·鲁普
M·费尔沙韦尔
U·坦特
G·施米特
G·舍尔哈默
M·安曼
前潟伸二
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Abstract

本发明涉及具有延缓作用、高生物利用度和良好 的储存稳定性的伊沙匹隆药物制剂，它由扩散控制的 丸剂或剥蚀片剂构成，能按规定释放活性化合物。

Description

本发明涉及一种具有延缓作用和高储存稳定性的伊沙匹隆（ipsapirone）药物制剂，它的制备方法及应用。
伊沙匹隆（ipsapirone）是一种用来治疗焦虑状态和抑郁症的新的活性物质。
药物动力学的研究发现，伊沙匹隆口服后的生物利用度只有40%。相当大部分的活性化合物发生系统前代谢，不能为生物体利用。这是不利的，因为活性物质的这一损失必须通过增大活性化合物的剂量来弥补。结果使药剂形式变大，患者难以吞服，而且患者还会受到无药理活性的伊沙匹隆代谢物的不可忽视的作用，另外，因为生物利用度减小，个体之间在血浆中活性物浓度方面的差异增大，从而使治疗变得无法预料。
伊沙匹隆的另一个药物动力学缺点是消除半寿期短。因此，伊沙匹隆药片必须每天服用三次。对于工作的患者这会造成许多不方便的后果，很有可能忘记服药，病人不容易做到长期正确地遵循这一疗法。
因此很需要一种能弥补以上不利性质的伊沙匹隆药物形式，也就是说，提高活性化合物的生物利用度，同时又能减少服药的次数。
至今尚未公开能降低伊沙匹隆的前系统代谢并从而提高其生物利用度的有效和治疗上可接受的方法。虽然吸收促进剂（例如在欧洲专利0    206    947中对其它活性化合物提到的那些）能将不充分的吸收提高，但是它们不能降低广泛的前系统代谢作用。在WO92/06680中提到用在C12-C24脂肪酸中的制剂以减少首过代谢，但它要求活性化合物在脂肪酸中有足够的溶解度，而这是伊沙匹隆所不具备的。另外，患者会受到脂肪酸的不可忽视的作用。
熟练的技术人员都充分了解延缓药理活性化合物的释放并从而减少服药次数的方法。但是，所有常规的缓释方法都伴随着生物利用率的或多或少的损失，而这在伊沙匹隆的情形本来已很严重。根据目前的技术水平，缓释和提高生物利用率是两个相互矛盾的要求，还没有办法同时作到这两点。
现已发现，可以提高伊沙匹隆的生物利用度并且同时延缓释放，作法是将活性化合物转化成以80%剂量/5小时到80%剂量/13小时的平均释放速度释放活性化合物的药剂形式，而且它在释放的头两个小时内的初始释放速度小于35%。令人惊奇的是，本发明的伊沙匹隆药物形式显示出生物利用率提高例如24%，同时又延缓血浆浓度时间，因此服药次数可以减少到每天一次。
这是更加出乎意料的，因为目前都认为活性化合物的生物利用度在受控缓慢释放时会降低。例如，Skelley总结道（Skelly，J.，Regulatory    Recommendations    in    USA    on    Investigation    and    Evaluation    of    Oral    Controlled    Release    Product.在Gundert-Remy，Moller的Oral    Controlled    Release    Products    一书180页，Wiss.Verlagsgesellschaft，Stuttgart，1990）“很多受控释放产品的生物利用度比它们的立即释放的对应物要稍低。”对于前系统代谢高的活性化合物的特殊情形，Wagner    （Wagner，J.G.，Oral    Sustained    Release    and    Prolonged-Action    Medication，在Fundmental    of    clinical    Pharmacokinetics    一书的149页，Hamilton    Drug    Intelligenco    Publ.    1975）这样描述目前的工艺水平：“如果药物在吸收期间于肠胃屏障中代谢，那末很可能在缓释形式中剂量代谢的百分率比以快释放形式服用相同剂量时要大。”另外，本发明的制剂推翻了先前的偏见“药物的释放必须在大约7小时后完成。否则，可以预料将减少生物利用度。”（Lippold，B.C.，Biopharmazie.Wiss.Verlagsgesellschaft    Stuttgart    1984。第69页）。
据本发明可以用各种延缓活性化合物释放的方法制备伊沙匹隆药物制剂，但是必须作到释放速度处在本发明的范围内。
为了确定本发明所要求的初始及平均释放速度，药物形式在美国药典USPXXⅡ“装置2”中试验（美国药典USP    XXⅡ    1990，1578页）。用900ml    0.1M的盐酸作为试验介质。搅拌器的转速为每分钟75转。使样品通过一个8μm过滤器，用高效液体色谱测定其中的活性化合物含量。将用此方式测得的活性化合物溶解量转化成所用化合物的百分含量。
本发明优选的药物制剂是伊沙匹隆的扩散控制的丸剂、剥蚀片剂或渗透释放体系，例如带有可控孔度的膜的片剂或丸剂，或是三层剥蚀药片，其中仅中间一层含有活性化合物。
本发明的扩散控制的丸剂一般由中性丸粒构成，其上涂敷着活性化合物与常用粘合剂和增稠剂（合适时加有添加剂）的混合物，再上面涂敷着其中含有常用塑化剂的扩散胶膜。
优选使用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂和增稠剂。同样也可以使用其它天然、合成或半合成的聚合物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸或明胶。
适合和优选作为扩散胶膜的是Aquacoat
Figure 941066576_IMG3
，但是也包括水分散体或溶液形式的其它物质，例如丙烯酸酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、Surelease或乙基纤维素。
甘油三乙酸酯是合适和优选的塑化剂，但是也可以使用癸二酸二丁酯、中等链长的甘油三酯、乙酰化甘油单酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯。因为塑化剂的本性和数量影响释放速度，用于涂敷的扩散胶膜的量在适当时必须变化，以便使最终形成的丸剂具有符合本发明的释放速度。
在本发明的丸剂的情形，特别重要的是使涂敷活性化合物的丸粒与扩散膜之比和胶膜干物质与塑化剂数量之比符合特定比例。
在使用尺寸为0.85-1mm的中性丸粒时，中性丸粒与活性化合物（按无水伊沙匹隆盐酸盐计算）之比为40∶10，粘合剂（特别是羟丙基甲基纤维素）与按无水伊沙匹隆盐酸盐计算的活性化合物之比为5∶10，生理上容许的酸（特别是酒石酸氢钾）与活性化合物（按无水伊沙匹隆盐酸盐计算）之比为10∶10，涂有活性化合物的丸粒质量与扩散胶膜（无塑化剂）质量之比以100∶6到100∶21为宜，而扩散胶膜与所用塑化剂的质量比以从100∶5到100∶60为宜，优选100∶20到100∶45。
必须考虑在涂敷和随后的热处理期间可能会有部分塑化剂汽化。因此，在涂敷了例如8.5% Aquacoat
Figure 941066576_IMG4
干物质之后，只发现约占理论数量86%的甘油三乙酸酯，而随后在流化床中于70℃下热处理1小时之后，只发现约为理论量15%的甘油三乙酸酯。
当所述的边界条件改变时，有必要根据本发明改变用于涂布的扩散胶膜的量。例如，当中性丸粒的相对数量增加、羟丙基甲基纤维素的数量增加或甘油三乙酸酯含量减小时，需要涂布更多的量。当中性丸剂的相对数量减少、羟丙基甲基纤维素的数量减少或甘油三乙酸酯含量增加时，涂布需要量较小。
为制备本发明的扩散丸剂，例如可以将微细的伊沙匹隆盐酸盐水合物以及适当时与一种生理上允许的酸一起悬浮或溶解在水中，用浓的甲基羟丙基纤维素溶液增稠。将用这种方式得到的悬浮液在流化床体系中以喷涂方式涂布在中性丸粒上。然后用喷涂例如一种乙基纤维素水基分散体的方法将丸剂涂上扩散膜，该分散体中含有合适的生理上允许的塑化剂。随后在50-125℃、优选60-110℃的温度下将丸剂热处理。在这方面，较高的热处理温度的后果是施加较少量的胶膜就足以实现本发明的释放速度，而且所形成的丸剂在储存时有较强的物理稳定性。选择扩散膜的厚度、塑化剂的类型、塑化剂数量和丸粒的尺寸，以便使伊沙匹隆在5-13小时内释放出80%，而且在头两个小时内的释放小于剂量的35%。将与每日剂量（例如10mg、20mg、30mg或40mg伊沙匹隆）相应数量的丸粒包封在硬明胶胶囊中。
除了所述的涂敷中性丸粒法之外，也可以采用其它方法制备丸粒，例如挤压/造球法、转动造粒法或压片法。
另一种优选形式是剥蚀片剂形式的本发明药物制剂。这些片剂的特点在于，除了常用的辅料和载体以及压片辅助剂之外，它们还含有一定数量的水溶性成水凝胶聚合物，这些聚合物的粘度必须至少为150毫帕·秒（20℃下用2%张度的水溶液测定）。
常用的辅料和载体的实例是乳糖、微晶纤维素、山梨糖醇和磷酸钙。
常用的压片助剂的实例是硬脂酸镁、滑石粉或高度分散的二氧化硅（Aerosil
Figure 941066576_IMG5
）。
作为水溶性成水凝胶的聚合物，优选使用羟丙基纤维素，但是也可以使用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸盐、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
特别优选使用羟丙基纤维素。
在这种情形，本发明的剥蚀药片按一片的质量计应当至少含50mg羟丙基纤维素，其粘度（20℃下用2%浓度的水溶液测定）至少应为150毫帕·秒。
这些数据适用于羟丙基含量为53%-78%、粒度为99%＜150μm、20-35%    150-63μm、50-60%    63-38μm和15-25%＜38μm的羟丙基纤维素。对于由它形成的衍生物，必须根据本发明调整用量。
本发明的片剂可以通过将伊沙匹隆盐酸盐水合物悬浮在羟丙基纤维素溶液中来制备。用此悬浮液将粉状亲水凝胶形成剂的混合物（例如一种或多种粘度水平的羟丙基纤维素）在流化床造粒器中造粒。在这方面要选择羟丙基纤维素的粘度水平，以便使最终形成的片剂具有符合本发明的平均释放速度和初始释放速度。将干燥的小粒过筛，在合适时依次与生理上允许的酸和润滑剂（例如硬脂酸镁）混合，压片，如果合适则涂上涂层。
伊沙匹隆制剂的另一个相当大的问题是它的不稳定性。活性化合物受外界影响（例如温度和湿度）发生反应如下：
Figure 941066576_IMG6
此反应的速度相当可观。例如，已发现6.7mg伊沙匹隆盐酸盐在100ml磷酸盐缓冲液（pH    6.8）中的溶液在37℃下24小时后已分解了29%。这一反应在缓释的药物形式中也可以发生，于是一部分活性化合物在被吸收之前经过胃和肠道期间已被分解。其后果是生物利用度降低。
这种分解反应还会造成储存期间的不稳定性。例如，对照实施例1的片剂在40℃储存6个月后显示出有2.23%（按活性化合物的含量计）的分解产物A。
现已发现，向伊沙匹隆药剂中加入一种生理上允许的酸或带有酸反应性的盐，例如酒石酸氢钾、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、柠檬酸二氢钠、磷酸二氢钠、聚丙烯酸、山梨酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸或是它们的混合物，可以避免这一分解反应而没有其它损害。在这方面特别优选的是在水中的溶解度小于10%（20℃）的酸，例如己二酸、天门冬氨酸、苯甲酸、富马酸、谷氨酸、酒石酸氢钾、丁二酸和硬脂酸。
生物利用度的研究结果（表1）表明，在所有情形里（实施例2-6）都可能采用这种方式避免与快释放片剂（实施例1）相比的生物利用率的明显下降。另外，装有实施例6的丸粒的胶囊在40℃下贮存了6个月。在这种情形下只形成了0.22%的分解产物A，这相当于减小到对照实施例1未经稳定的药剂数值的十分之一。
为了证实本发明药剂形式的效力，本发明的和其它的延缓释放形式的伊沙匹隆药剂各由6-8名健康的志愿人员服用，与快释放的伊沙匹隆片剂相比，测定血浆中浓度的持续时间和生物利用度（图1）。
实施例6的本发明的制剂，与没有缓释的标准片剂相比，伊沙匹隆的生物利用度令人惊奇地提高了24.4%。例如，如图1所示，在服用单个胶囊后，2μg/l的血浆浓度保持了24小时。
实施例2和3的缓释药剂不符合本发明的标准。它们的生物利用度为78%和85%，相当于至今为止的工艺水平，低于快释片剂的生物利用度。
实施例4和5的制剂的缓释性质处在本发明标准的边缘区域。因此，虽然它们的生物利用度提高了，但程度较小。
比较实施例6的本发明缓释制剂和对应于目前已知工艺水平的常用缓释制剂（实施例2）可知，有可能将生物利用度提高几乎60%，这对于治疗是极其重要的。
实施例1
快释放片剂/目前工艺水平
每片成分：
粒料：
伊沙匹隆盐酸盐        10.0mg
乳糖        107.6mg
微晶纤维素        48.0mg
玉米淀粉        11.0mg
羟丙基甲基纤维素（HPMC）        2.8mg
随后混合：
硬脂酸镁        0.6mg
胶膜涂层：
羟丙基甲基纤维素（HPMC）        3.3mg
聚乙二醇（PEG）        1.1mg
二氧化钛        1.1mg
将伊沙匹隆盐酸盐、乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉以粉状形式混合，用HPMC水溶液造粒。将粒料干燥，过筛，与硬脂酸镁混合。随后压成药片，用二氧化钛、PEG和HPMC的水基分散体涂敷。
实施例2
缓释片剂/不符合本发明的标准
每片成分：
粒料：
伊沙匹隆盐酸盐水合物        10.62mg
羟丙基纤维素（8毫帕·秒）        109.7mg
羟丙基纤维素（300毫帕·秒）        45.0mg
丁二酸        5.0mg
随后混合：
硬脂酸镁        0.3mg
胶膜涂层：
HPMC        3.3mg
聚乙二醇（PEG）4000        1.1mg
二氧化钛        1.1mg
将伊沙匹隆盐酸盐水合物悬浮在一部分羟丙基纤维素（300毫帕·秒）的水溶液中。剥下的羟丙基纤维素（300毫帕·秒）和羟丙基纤维素（8毫帕·秒）与上述悬浮液一起在流化床造粒机中造粒。将粒料干燥、过筛、与硬脂酸镁混合，压制成直径8mm的片剂并涂敷之。
此种药剂形式的初始释放速度是2小时内释放40%，平均释放速度为6小时内80%。
实施例3
缓释丸剂/不符合本发明的标准
每个胶囊的成分：
丸粒核心：
中性丸粒        0.85-1.00mm        40.0mg
伊沙匹隆盐酸盐水合物        10.62mg
酒石酸氢钾        10.0mg
HPMC        5.0mg
扩散膜：
AQUACOAT
Figure 941066576_IMG7
ECD30 干物质 15.09mg
甘油三乙酸酯，用量        5.03mg
硬明胶胶囊：
4号胶囊        39.0mg
将伊沙匹隆盐酸盐水合物和酒石酸氢钾悬浮在HPMC水溶液中，在流化床中喷涂在中性丸粒上。喷涂上Aquacoat/甘油三乙酸酯水基分散体。喷涂上的扩散膜的质量（按Aquacoat    干物质计）为涂敷前丸粒质量的23%。将喷涂过程间断三次，每次将丸粒在60℃下干燥1小时。涂好的丸粒随后在60℃下热处理1小时，装入硬明胶胶囊。
这种药剂形式的初始释放速度为2小时3%，平均释放速度为14小时释放80%。
实施例4
本发明的缓释片剂
每片成份：
粒料：
伊沙匹隆盐酸盐水合物        10.62mg
羟丙基纤维素（300毫帕·秒）        154.1mg
丁二酸        5.0mg
随后混合：
硬脂酸镁        0.3mg
胶膜涂层：
HPMC        3.3mg
聚乙二醇（PEG）4000        1.1mg
二氧化钛        1.1mg
对于每批片剂，称量出以下组分：
1.羟丙基纤维素（300毫帕·秒）        1.5g
2.水        348.8g        将羟丙基纤维素溶在水中。
3.伊沙匹隆盐酸盐（微粒化的）        60.0g
将伊沙匹隆盐酸盐悬浮在羟丙基纤维素溶液中，得到造粒液体。
4.羟丙基纤维素（300毫帕·秒）        923.1g
5.丁二酸        30.0g
将羟丙基纤维素（300毫帕·秒）和丁二酸的混合物在流化床造粒机中于造粒液体中用喷雾法造粒。
6.硬脂酸镁        1.8g
将硬脂酸镁与干燥和过筛的粒料混合。混合物在压片机中压成直径8mm（曲率半径12mm）、重量170mg的片剂。
7.水（85-90℃）        1270.0g
8.聚乙二醇4000        30.0g
9.HPMC        90.0g
将聚乙二醇4000溶于热水中，然后将HPMC溶于其中。
10.水        635.0g
11.二氧化钛        30.0g
将二氧化钛悬浮在水中。悬浮液与HPMG/PEG4000溶液混合，喷涂在片剂上，直到形成指定施加的胶膜。
此种药剂形式的初始释放速度是头2个小时内32%，平均释放速度为10小时内80%。
实施例5
本发明的缓释丸剂
每个胶囊的成分：
丸粒核心：
中性丸粒（0.85-1.00mm）        40.00mg        伊沙匹隆盐酸盐水合物        10.62mg        微粒化的酒石酸氢钾        10.00mg        羟丙基甲基纤维素        5.00mg
扩散膜：
AQUACOAT
Figure 941066576_IMG8
干物质 5.577mg 甘油三乙酸酯，使用量 1.859mg
硬明胶胶囊
胶囊尺寸，4号        39.00mg
对于一批62，500个缓释胶囊，称量出以下成分：
1.中性丸粒（0.85-1.00mm）        2500.00g
2.伊沙匹隆盐酸盐水合物        663.75g
3.酒石酸氢钾        625.00g
4.甲基羟丙基纤维素        312.50g
5.用于制备涂布悬浮液有纯化水，        5300.00g
在加工期间蒸发
将伊沙匹隆盐酸盐和酒石酸氢钾悬浮在所述数量水的一部分中。将甲基羟丙基纤维素溶解在剩余的水中，将两部分料合并，混合。用喷涂法在流化床系统中将此悬浮液均匀地分布在中性丸粒上。
还称量出以下组分：
6.乙基纤维素，30%水悬浮液        1161.88g
（Aquacoat ）
7.甘油三乙酸酯        116.19g
8.制备胶膜悬浮液用的纯水，        1045.69g
在加工期间蒸发
将Aquacoat
Figure 941066576_IMG10
ECD 30和甘油三乙酸酯悬浮在所述数量的水中。用这个胶膜分散体在流化床中涂敷活性化合物丸粒。在涂敷之后，将丸粒在干燥箱中于60℃下热处理1小时。
测定含量和释放量作为过程中控制，以便在适当时能通过随后的涂布获得本发明的释放孔隙。
由含量的测定确定要加入到胶囊中的最终数量。将数量相应于10mg伊沙匹隆盐酸盐的丸粒加入到4号硬明胶胶囊中。
此种药剂形式在头两个小时内的初始释放速度为22%，5小时内的平均释放速度为80%。
实施例6
本发明的缓释丸剂
每个胶囊的成分：
丸粒核心：
中性丸粒，0.85-1.00mm            40.00mg
伊沙匹隆盐酸盐水合物        10.62mg
微粒化的酒石酸氢钾        10.00mg
羟丙基甲基纤维素        5.00mg
扩散膜：
AQUACOAT干物质        12.47mg
甘油三乙酸酯，使用量        4.11mg
硬明胶胶囊
4号胶囊        39.00mg
此种药剂形式在头2个小时的初始释放速度为6.6%，平均释放速度为10小时80%。
如实施例5中所述进行制备，但是Aquacoat/甘油三乙酸酯分散体的喷涂间断两次，每次将丸剂在60℃下干燥1小时。
实施例7
本发明的缓释丸剂
每个胶囊的成分：
丸粒核心：
中性丸粒，0.85-1.00mm        120.00mg
伊沙匹隆盐酸盐水合物        31.86mg
微粒化的酒石酸氢钾        30.00mg
羟丙基甲基纤维素        15.00mg
扩散膜：
AQUACOAT
Figure 941066576_IMG11
干物质 17.72mg
甘油三乙酸酯，使用量        5.85mg
硬明胶胶囊
如实施例5中所述进行制备，但在涂布后将丸粒在65℃下热处理4小时。
此药剂形式的初始释放速度为头两个小时3.5%，平均释放速度为9小时内80%。
实施例8
本发明的缓释丸剂
每个胶囊的成分：
丸粒核心：
中性丸粒，0.85-1.00mm        80.00mg        伊沙匹隆盐酸盐水合物        21.24mg        微粒化的酒石酸氢钾        20.00mg        羟丙基甲基纤维素        10.00mg
扩散膜：
AQUACOAT 干物质 18.37mg 甘油三乙酸酯，使用量 6.06mg
硬明胶胶囊
如实施例5中所述进行制备，但是在涂布之后将丸剂在60℃下热处理1小时。
此药剂形式的初始释放速度为头两个小时内释放4.2%，平均释放速度为9小时80%。
实施例9
本发明的缓释丸剂
每个胶囊的成分：
丸粒核心：
中性丸粒，0.5-0.6mm        80.00mg
伊沙匹隆盐酸盐水合物        21.24mg
酒石酸氢钾        20.00mg
羟丙基甲基纤维素        5.00mg
扩散膜：
AQUACOAT
Figure 941066576_IMG13
干物质 12.62mg
甘油三乙酸酯，使用量        4.21mg
硬明胶胶囊
如实施例5中所述进行制备。
此药剂形式的初始释放速度为头2个小时内释放8%，平均释放速度为11小时80%。
实施例10
本发明的缓释丸剂
每个胶囊的成分：
丸粒核心：
中性丸粒，0.85-1.00mm        160.00mg
伊沙匹隆盐酸盐水合物        42.48mg
酒石酸氢钾        40.00mg
羟丙基甲基纤维素        20.00mg
扩散膜：
AQUACOAT
Figure 941066576_IMG14
干物质 21.00mg
甘油三乙酸酯，使用量        6.93mg
硬明胶胶囊
如实施例5中所述进行制备，但是在涂布之后将丸剂在流化床中于65℃下热处理1小时。
此药剂形式的初始释放速度为头2个小时内释放19%，平均释放速度为7小时80%。
实施例11
本发明的缓释片剂
每片成分：
未涂敷的药片：
伊沙匹隆盐酸盐水合物        21.24mg
羟丙基纤维素（8毫帕·秒）        49.60mg
羟丙基纤维素（300毫帕·秒）        141.10mg
丁二酸        7.50mg
硬脂酸镁        0.50mg
胶膜涂层
HPMC        3.60mg
聚乙二醇    4000        1.20mg
二氧化钛        1.20mg
如实施例4中所述，制备重226mg、直径9mm、曲率半径15mm的片剂。此药剂形式的初始释放速度为头2个小时内释放29%。平均释放速度为12小时80%。
实施例12
本发明的缓释片剂
每片成分：
未涂敷的药片：
伊沙匹隆盐酸盐水合物        21.24mg
羟丙基纤维素（300毫帕·秒）        190.70mg
丁二酸        7.50mg
硬脂酸镁        0.5mg
胶膜涂层：
HPMC        3.60mg
聚乙二醇    4000        1.20mg
二氧化钛        1.20mg
如实施例4中所述，制备重226mg、直径9mm、曲率半径15mm的片剂。此药剂形式的初始释放速度为头2个小时内释放29%。平均释放速度为12小时80%。
实施例13
本发明的缓释片剂
每片成分：
未涂敷的药片：
伊沙匹隆盐酸盐水合物        31.86mg
羟丙基纤维素（8毫帕·秒）        195.70mg
羟丙基纤维素（300毫帕·秒）        58.60mg
丁二酸        12.50mg
硬脂酸镁        0.7mg
胶膜涂层：
HPMC        4.20mg
聚乙二醇    4000        1.40mg
二氧化钛        1.40mg
如实施例4中所述，制备重307mg、直径10mm、曲率半径15mm的片剂。此药剂形式的初始释放速度为2个小时35%，平均释放速度为7.5小时80%。
实施例14
本发明的缓释片剂
每片成分：
未涂敷的药片：
伊沙匹隆盐酸盐水合物        31.86mg
羟丙基纤维素（300毫帕·秒）        254.90mg
丁二酸        12.50mg
硬脂酸镁        0.7mg
胶膜涂层
HPMC        4.20mg
聚乙二醇    4000        1.40mg
二氧化钛        1.40mg
如实施例4中所述，制备重307mg、直径10mm、曲率半径15mm的片剂。此药剂形式的初始释放速度为头2个小时28%，平均释放速度为13小时80%。
实施例15
本发明的缓释丸剂
每个胶囊的成分：
丸粒核心：
中性丸粒，0.85-1.00mm        80.00mg
伊沙匹隆盐酸盐水合物        21.24mg
微粒化的酒石酸氢钾        20.00mg
羟丙基甲基纤维素        10.00mg
扩散膜：
AQUACOAT
Figure 941066576_IMG15
干物质 18.36mg
甘油三乙酸酯，使用量        6.00mg
硬明胶胶囊
如实施例5中所述进行制备，但是涂敷后将丸剂在65℃下热处理2小时。
此药剂形式的初始释放速度为头2个小时内释放5%，平均释放速度为12小时80%。

Claims (10)

1、伊沙匹隆药物制剂，它的平均释放速度为80%/5小时到80%/13小时，初始释放速度头两个小时内释放少于35%的伊沙匹隆。
2、根据权利要求1伊沙匹隆药物制剂，其形式为扩散控制型丸剂或片剂。
3、根据权利要求2扩散控制型丸剂，其特征在于，它由涂敷了活性化合物的粘合剂的混合物的中性丸粒构成，该混合物上涂敷着扩散层。
4、根据权利要求2至3扩散控制型丸剂，其特征在于，扩散层由常用的扩散胶膜和常用的塑化剂构成。
5、根据权利要求2至4扩散控制的丸剂，其特征在于，使用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，Aquacoat 作为扩散胶膜，甘油三乙酸酯作为塑化剂。
6、根据权利要求2到5制备扩散控制的丸剂的方法，其特征在于，将活性化合物（合适时与添加剂一起）悬浮或溶解在水中，用粘合剂溶液增稠，将此悬浮液涂敷在中性丸粒上，用扩散胶膜和塑化剂的混合物涂敷这些涂布过的丸粒。
7、根据权利要求2的片剂，其中除了活性化合物和常用的压片助剂之外，还含有水溶性的成水凝胶聚合物。
8、根据权利要求7的片剂，其特征在于，除了活性化合物之外，它还含有至少50mg粘度至少为150毫帕·秒的羟丙基纤维素。
9、根据权利要求1至7的伊沙匹隆药物制剂，其特征在于，它们另外含有生理上容许的酸。
10、根据权利要求1至9的伊沙匹隆药物形式，用于治疗焦虑和抑郁症。
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