CS248743B2 - Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate - Google Patents
Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate Download PDFInfo
- Publication number
- CS248743B2 CS248743B2 CS853157A CS315785A CS248743B2 CS 248743 B2 CS248743 B2 CS 248743B2 CS 853157 A CS853157 A CS 853157A CS 315785 A CS315785 A CS 315785A CS 248743 B2 CS248743 B2 CS 248743B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- water
- ethoxycarbonylamino
- solution
- gluconic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
- C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Řešení se 'týká způsobu výroby 2-amino-3-ethoxykarbonyliaimiinio-6-(p-fluorbenzy lamino J-pyridínglukonátu, který spočívá v tom, že se nechá z-reagovat 2-amtaio-3-etlioxyk:arbonylaminio-b- (:prffl^<erЬenzylamrr^o) -pyridin za · přítomnosti .rozpouštědla nebo bez něho s kyselinou gluikainioivou nebo s Jejím a-laktoinem ve směsi rozpouštědla s vodou, při teplotách mezi. 20 až 140 °C.
Uvedená sloučenina- .se používá pro výrobu léčiv,, .především roztoků.
Vynález se týků způsobu výroby 2-amino-3-ethoxy;karbonylamino!-6-(p:-fIuioirbenzylaiminoj-pyridi^nglukqnátu.
V německém patentovém spise č. 1 795 858 j:e popsán 2-a.minol-3-ethoxykairbonylaminoi-6- (p -f luorbenzylamino) -pyridinhydrochloirid. Sloučenina působí proitizánětlivě a analgeťicky. Pro výrobu farmaceutických přípravků je vhodný 2-amino-3-ethoxykarboinyIamino-6- (p-f luoirbenzylaiminoi) -pyridinmaleát.
Pro aplikaci účinné látky ive formě roztoku, jsou ale tyto soli s ohledem na jejich malou rozpustnost, špatnou stabilitu v roztoku a nedostatečnou! snášenlivost pro žíly, jen málo vhodné.
Je proto úlohou vynálezu vyrobiti další vhodné formy přípravku obsahujícího 2-amino-3-ethoixykarbonyl!alminioi-6-(p-fluoirbenr zy lamino)-pyridin;, například injilkovatelné roztoky.
S překvapením bylo zjištěno, že je .možné připravit stabilní farmaceutické přípravky z 2-amino-3-ethioxykarbonylamino-6-(p-fluorbenzylaminoj-pyridinglUkonátu, a to zejména roztoky. Kromě tohlo se ukázalo, že
2-aminoi-3-ethiOxykárbanylamiino-6- (ιρ-f luorbenzylaminoj-pyridiingluíkonát se při intraveinózním dávkování lépe snáší než ostatní známé solí 2-anňno-3-ethoxykarboinylamino-6- (p-fluorben.zy lamino) -pyridinu.
2-Amino-3-ethoxykairbanylamino-6-(p-fluarbeinzylamino) pyridin používaný pro. výrobu glukoinátu je popsán ve zveřejněném spisu DE—OS č. 31 35 519.
2.-A)miino-3-ethoxykarbonylaimino-6-(p-fluorbenzylamino j-pyridinglukonát se vyrábí reakcí 2-a.m;inio-3-ethoxyikarboinyiamino-6-(p-fluorben.zylam,ino)-pyirid;inu s kyselinou glukoinovou nebo, <S-laktonem kyseliny glukonové. Tato reakce se může .prioivádět za přítomnosti rozpouštědla nebo- bez ‘něho, při teplotách .mezi 20 aiž 140 °C, s výhodou 50 až 120 °C.
Jako; rozpouštědla přichází v úvahu například nižší alkoholy (například s 1 až 6 atomy uhlíku jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropamol, n-butanol, 1,2-propandiol, 1,4-butandiol, n-pentlanol, 3-pentanol, nlhexanol), nižší ketony (například s 1 až 6 atomy uhlíku jako aceton, 2-buitanoin, methylisobuitylketon, piolyailkyleinglykoly), přičemž alky len znamená skupinu· se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)’ s molekulární hmotností mezi 190 až 7 500 a cyklické nasycené alkoholy se 4 až 8, s výhodou 4 až 6 atomy uhlíku, jako; například glykolfuirol, jakož i farmaceuticiky použitelné organické kyseliny a směsi těchto prostředků s vodoiu.
Jestliže se místo kyseliny glukonové použije d-lakton kyseliny glukonové, musí být přítomno určité množství vody (například 1 mol vody na 1 mol laktonu). á-Laktoln kyseliny glukonové je výhodné používat například proto, že se prodává v krystalické formě a rychle se ve vodě hydrolyzuje na kyselinu gluikonoyou. Výroba se může provádět například následovně:
mol 2-amtno-3-ethaxykarbonylamiin|o-6- (p-fluorbenzylamino) -pyridinu se popřípadě suspenduje v rozpouštědle (ethanolu, 1,2-propandiolu) a doplní se roztokem 1 molu
3-laikitonu kyseliny glukonové v rozpouštědle obsahujícím vodu (ethanolu, 1,2-propandiolu), připraveným při teplotě .mezi 20 až 140 stupni Celsia, nebo 1 molem .kyseliny glukonové s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla.
Reakční směs se nechá ještě nějakou dobu, popřípadě za zahřívání (50 až 70 °C) doreagovati a potom·, se přítomné rozpouštědlo odpaří. Zbylý zbytek se odpaří dodatečně s alkoholem a při zvýšené teplotě se usuší ve vaikuu.
Získá se sůl ve výtěžku 90 %. T. t.: 117 až 123 °C.
2-Amino-3-etihoxykarbionylamino-6-(p-fluorbenzylamtaoi)pyr.idingluk’onát je stabilní a. nemá sklon ke zbarvování v důsledku reakce s volnou bází, popřípadě oxidací, jak to lze pozorovat například u hydriqchlioridu.
2-Amino-3-et.hoxylkarboinylaim:iino-6-(p-flnoirbenzyllaiminojpyridinglukoinát se jproto obzvláště dobře hodí pro· výrobu farmaceutických přípravků. 2-Amino-3-ethoxykarbonyliamino-6- (p;-f luoirb enzy lamino;) -pyridingluikonát je těžko, rozpustný ve vodě, přídavkem fyziologicky nezávadné organické kyseliny, například kyseliny mléčné, kyseliny glukuronové a/nebo kyseliny glukoniové se rozpustnost zvýší. Rozpustnost se zvýší zejména přídavkem; přebytku kyseliny glukonové.
Pro výrobu stabilních, injiikoviatelných roztoků 2-aiminjo-3-etihoxyikarbanylamino;-6- (p-fluioirbemzylamiino jpyiridiingluikoinátu se jako rozpouštědla hodí fyziologicky nezávadné prostředky jako například směsí polyethylenglykolu s vodou nebo směsi glykofurolu s vodou a směsi poilyethylenglykolu s vodiou nebio směsi glykofurolu s vodou a směsi pOlyethylenglykoilu, glykofurolu a vody popřípadě za1 přídavku obvyklých stabilizujících prostředků a pomocných.' látek. Takovéto roztoky obsahují s výhodou přebytek volné kyseliny glukonové.
Například se volí minimálně jednonásobný, ze jména, .ale jedno- až šesitinásobný, s výhodou divou- až čtyřnásobný molární přebytek [vztaženo; na 2-amino-3-ethaxykarbonylaminoi-6- (p-f luoirbeinzyllamina) -pyridíngluikonát] kyseliny glukonové.
Kyselina glukloinolvá se .může vyrobit například zahříváním vodného roztoku á-laktoinu kyseliny glukonové po dobu minimálně 30 minut na. 60 až 70 °C.
δ-Laktoin kyseliny glukonové existuje v krystalické formě, takže je obecně pro praxí vhodnější, vyrobit kyselinu gluikonovioiu vždy hydrolýzou laktoniu. Přídavkem kyseliny se získá kyselá hodnota pH. Přitom se
Používané pOilyethylenglykoly mohou mít například následující rozmezí molekulárních hmotností:
Tabu 1к a 1 dioiporuičuje nepřekročit hodnotu pH 2,0, neboť jiriaík se zhorší sinášenJLwost, potřebná pro aplikaci do žíly;
Roztoky ž-amiiínioi-S-ethoixykiarboinylamiinoH -6-(p-flwjrbmzyhaMno).ipyrWngluk'oniátui v uvedených rozpouštědlech lze získat tím, že se 2-amtoO!-3-eithoixykarboiriyLaminiOi-6’ (p-fluorbenzylaminoij^pyridiiin isimísí s přebytkem kyseliny glukonové nebo á-taktoinem kyseliny glukonoivé a příslušným rozpouštědlem (směsí polyethyleínglyikolu s vodou, smělsí glyikofurolu s vodou, směsí piolyetihylenglykolu, glykolifurolu a vody), například mííeháním nebo su-spenidiaváiním. při teplotě mezi 20 až 80> QC pod atmosférou dusíku.
Jestliže se přitom1 použije místo· kyseliny gllBikOnové ó-laikiton kyseliny gluikonové, je nezbytná přítiomn/oist vody, a sice minimálně 1 molu vody, vztažena na 1 mol á-laktionu kyseliny gluikonové;
Roztoky 2-amino-3-ettoxykaírboiuyla(mino-6h(p-fluioirbe:nzylaim)iniO/)!-pyiridinglukioinátu podle vynálezu eibsíahlutjí například 10 až 50. zejména 20 až 40, s výhodou 35 mg volné báze na 1 ml. Obsah 2-ammu-3-eithoxykarboinylamini0i-6-( p-filuioirbenzyliamino) -pyridinglukonátu v iniji/kovaitelném roztoku je například aisi 55 mg/mt.
Roztoky s trojnásobným popřípadě čtyřnásobným molárním preb ytkem к yse'1 in у glukonoivé. miaijí hodnotu pH 3 až 4 a zůstávají i po sedmidenní doibě skladování při 25 °C a, na denním světle, jakož. i po sedmldeinním stání v chladničce při 7 0,C jasně rozpuštěné be*z tvorby /krystalů, popřípadě zákalu. Roztoky vyrobené podle vynálezu vykazují tedy nepřesnosti сю» se týká stability a zlepšené skJadovateilinbsti.
Jlaiko rozpouštědla přichází v úvahu například směsi polyethylenglykiolu s vodou, které obsahují 10 až 95 ’%·, zejména 30 až 60, s výhodou 40 % p/olyethylenglykolu (u·važioiváma vždy hmoitnloistni procenta), (použitý polyethyleinglykoil imá s výhodou průměrnou molekulární hmotnost 200 až 600, zejména pak 300 až 400); nebo směsi glykofurailu ai vody, které obsahují 10 laž 95 °/o, zejména 40 % glýkolfuirolu. V úvahu přicháizí i směsi polyeithylenglykolu, gilykolfuraliu a vody. Jedna zejména výhodná forma. provedení obsah/dje asi 40 % polyeithyleinglyklolu s (průměrnou molekulární hmotností asi 400 a 60 % vody nebo 20 glykolfuralu a 80 % vody.
Poilyetihyileinglykoly používané podle vynálezu mají obecný vzorec
H|(OCH2CH2)nOH kde m je číslo vyplývající z molekulové hmotnosti sloučeniny, a ipnoidávají' se pod označením CARBOWAX nebo LUTROL (viz Η. P.
Fiedlier Editio Caintor Aulendorf. Lexikon der
Hilfsstoffe fůr Phiairmazie, Kosmetik und angrenzeinide Gebieitei, 1981, str. 726 a násl.).
pokračování tabulky 1
Polyethylenglykoly rozmezí molekulárních hmotností·
| aoQ | 190— 210 |
| 3Ό0 | 285— 315 |
| 400 | 380- 420 |
| 600. | 570- 630. |
| 1000 | 950-1050 |
| 1 549 | 1 300—1 600 |
| 4 000 | 3 000—4 800 |
| 6 000 | 5 600—7 500. |
Glykolf urol (itetralhydroifurylalkohol-pol yethylenglykoletheir) má molekulární hmotnosti asi 190, a je málo toxický a je proto vhodný jako médium pro injekční roztoky [R. Budden, ArZneimittelforsiChung 28 (II), 1586 (1Ш8)}.
Toto· rozpouštědlo je rovněž komerčně dostupné;
Injekční roztoky podlí© vynálezu mohou vedle toho obsahoval /ještě stabilizátory a/ /nebo, antioxidlalnty· jako například natríuímdisuilfit, aicetoininaitiriumidisulfíit, kyselinu ethylmdiamiutet iraoctevou, kyselinu askor bórou apod*
Podle jediné výhodné.· formy provedení vynálezu jsou roztoky sterilní a jsou plněny do sterilních nádrží ^například do· ampulek. Prostředky pro Siterilizacl· těchto .roztoků Jsou známy ze stavu techniky. Je výhodné, když se -roztoky plní db ampulek za sterilních (podmínek, jakož i pod sterilní atmosférou dusíku.
Syntéza 2-amiiinjoi-3-ethoxyikanbonylamino-b-íp-flUorbenzylalminoJ-pyridingÍlulkonátu
P ř í к 1 a d 1
3,043 g (0,01 molu) 2-amino-3-ethoxykairbony lamino-6- (p -fluorů enzylamino;) -pyridinu se suspenduje v 10 ml absolutního ethanolu pod atmosférou dusíku a, doplní se roztokem 1,781 g (0,01 miollu) δ-laktonu glukoinové kyseliny v 10 ml vtoldy, připraveného během· 30 imiinut při teplotě 60 °C. Zahřívá se asi 15 minut na. 70' °C, až vznikne jasný roztok, zahustí se ve vakuu při 60 aC do sucha. Zbylý zbytek se ještě jedinou odpaří s IQ ml absolutního· alkoholu a usuší při 50 °C ve viakuiu.
Výtěžek 4,33 g (90 % teorie). T. t: 117 až 123 °C.
Rozpustnost ve vodě asi 0.01 %.
IC spektrum v KBr: viz obr. 1 (I, II).
P ř í к 1 ía d 1 a „Tavná reakce“
3,043 g (0,01 molu) i2-a.mino-3-e'thoxykairboinyilamiiniOi-6- (p-fluoirbenzylaminlo) -pyridinu se intenzívně .promíchává s 1,96 g (0,01 molu) kyseliny glukonové a pod atmosférou dusíku zahřívá 30 minut na 140 °C. Tavenina. se nechá vychladnout, rozetře se s trochou 50% ethanolu a zfiltruje. Promyje se trochou studeného ethanolu a usuší ve vakuu při 50 °C.
Výtěžek 4,1 g, t.1.: 116 až 123 °C.
V jedné ampulce je obsaženo například
164,5 mg 2-amino-3-ethoxykarbony.laminoi-6p-fluorbenzylaminoj-pyrldinglukonátu.
P ř í к 1 a d 2
Postup ^výroby platí pno vsázku 20 litrů (= 6 500 ampulek):
Postup výroby:
1. 10,0 litrů vody se zahřeje na °C ia po, přídavku
562,0 g Ó-laíktonu kyseliny glukoniové se roztok ponechá jednu hodinu při 70 °C. Roztok se přitom zaplyní dusíkem.
2. Dlo roztoku se naváží
000,0 g polyethylenglykoilu s molekulovou hmotností 380 až 400 a roztok se pod atmosférou dusíku zahřeje na 70 °C.
3. Rozpustí se
30,0 g natriumdiisulfitu v 500,0 ml vody zapilyněné dusíkem.
4. Roztok 3 se přidá к roztoku 2.
5. 666,6 g l2:-amjino-3-ethoxykar- bionyllaminor 6- (p -f luorben izylaminiopyiridinu se proseje sítem s velikostí Ok 0,3 mm ía za intenzivního zaplynová,ní dusíkem se rozpustí v roztoku 4.,
6. Roztok 5 se ochladí a doplní do 20 litrů Vodou zaplyněinoiui dusíkem.
7. Roztok 6 se sterilně zfiltruje membránovým filtrem s velikostí pórů 0,2 μτη se skleněným předfiltrem.
8. Kontrola během· procesu: měřením olbsahu kyslíku obsaženého v roztoku 7 pomocí kyslíkové elektrody, měřením 'hodnoty pH roztoku 7.
9. Roztok 7 se najplní za aseptiíckých podmínek, jakož i pod atmosférou dusíku do bezbarvých ampulek obsahu 3 imil.
Jedna ampulka obsahuje 164,5 mg 2->amino-3-ethoxyikarbonylamiuoi-6-(p-fluorbenzylamino J-pyridiinglukionátu ve 3 ml roztoku.
Claims (2)
- Způsob výroby 2-amíno-3-ethoxykarbonylamino-6- (p-fluorbenzylamlno ] -pyridinglukonátu vzorce I
- 2 listy výkresů vyznačující se tím, že se 2-amino-3-ethoixykarboinylaiminoi-6- (p-filuorbenzylamino) -pyridin nechá reagovat za případné přítomnosti rozpouštědla s glukonovoiu kyselinou nebo s δ-laktonem glukonové kyseliny ve směsi rozpouštědla s vodou, při teplotách mezi20 až 140 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843416609 DE3416609A1 (de) | 1984-05-05 | 1984-05-05 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248743B2 true CS248743B2 (en) | 1987-02-12 |
Family
ID=6235001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853157A CS248743B2 (en) | 1984-05-05 | 1985-04-30 | Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673666A (cs) |
| EP (1) | EP0160865B1 (cs) |
| JP (1) | JPS60239469A (cs) |
| KR (1) | KR850008678A (cs) |
| AT (1) | ATE33638T1 (cs) |
| AU (1) | AU4194385A (cs) |
| BG (1) | BG44537A3 (cs) |
| CA (1) | CA1263398A (cs) |
| CS (1) | CS248743B2 (cs) |
| DD (1) | DD236927A5 (cs) |
| DE (2) | DE3416609A1 (cs) |
| DK (1) | DK157016C (cs) |
| ES (1) | ES8603423A1 (cs) |
| FI (1) | FI80443C (cs) |
| GR (1) | GR851065B (cs) |
| HU (1) | HU193753B (cs) |
| IE (1) | IE57766B1 (cs) |
| IL (1) | IL75086A (cs) |
| MC (1) | MC1651A1 (cs) |
| NO (1) | NO851772L (cs) |
| PL (1) | PL253202A1 (cs) |
| PT (1) | PT80386B (cs) |
| SU (1) | SU1398772A3 (cs) |
| YU (1) | YU71785A (cs) |
| ZA (1) | ZA853351B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6689370B1 (en) | 1995-04-20 | 2004-02-10 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| US6117432A (en) * | 1995-04-20 | 2000-09-12 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| FR2733151B1 (fr) * | 1995-04-20 | 1997-05-23 | Seppic Sa | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| EP2346826A2 (en) | 2008-06-09 | 2011-07-27 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| EP2350009B1 (en) | 2008-06-09 | 2016-03-16 | TEVA GmbH | Sulfonate salts of flupirtine |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102850265B (zh) * | 2011-06-29 | 2015-11-25 | 陈小花 | 一种氟吡汀偶联物及其制备方法和用途 |
| CN102351786A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-15 | 东南大学 | 一种氟吡汀丙二酸盐及其制备方法 |
| CN103910674B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-12-02 | 天津红日药业股份有限公司 | 用于马来酸氟吡汀分析中的参比化合物 |
| CN104974087A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-10-14 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种氟吡汀二聚体的合成方法 |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| DE3133519A1 (de) * | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
-
1984
- 1984-05-05 DE DE19843416609 patent/DE3416609A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-19 EP EP85104746A patent/EP0160865B1/de not_active Expired
- 1985-04-19 AT AT85104746T patent/ATE33638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 DE DE8585104746T patent/DE3562242D1/de not_active Expired
- 1985-04-26 SU SU853884101A patent/SU1398772A3/ru active
- 1985-04-29 YU YU00717/85A patent/YU71785A/xx unknown
- 1985-04-30 CS CS853157A patent/CS248743B2/cs unknown
- 1985-05-01 US US06/729,413 patent/US4673666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-02 GR GR851065A patent/GR851065B/el unknown
- 1985-05-02 DK DK198785A patent/DK157016C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 DD DD85275890A patent/DD236927A5/de unknown
- 1985-05-03 HU HU851691A patent/HU193753B/hu unknown
- 1985-05-03 NO NO851772A patent/NO851772L/no unknown
- 1985-05-03 CA CA000480723A patent/CA1263398A/en not_active Expired
- 1985-05-03 BG BG070073A patent/BG44537A3/xx unknown
- 1985-05-03 PL PL25320285A patent/PL253202A1/xx unknown
- 1985-05-03 MC MC851765A patent/MC1651A1/xx unknown
- 1985-05-03 IL IL75086A patent/IL75086A/xx unknown
- 1985-05-03 ZA ZA853351A patent/ZA853351B/xx unknown
- 1985-05-03 ES ES542817A patent/ES8603423A1/es not_active Expired
- 1985-05-03 PT PT80386A patent/PT80386B/pt unknown
- 1985-05-03 IE IE1117/85A patent/IE57766B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 AU AU41943/85A patent/AU4194385A/en not_active Abandoned
- 1985-05-03 FI FI851752A patent/FI80443C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-04 KR KR1019850003047A patent/KR850008678A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-05-07 JP JP60095714A patent/JPS60239469A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS248743B2 (en) | Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate | |
| EP0268956B1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same | |
| US4460590A (en) | Diglycidyl substituted heterocyclic compounds | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0944617B1 (en) | Crystals of benzimidazole derivatives and their production | |
| EP1105386B1 (en) | Novel salt form of pantoprazole | |
| HU176111B (en) | Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group | |
| US4426526A (en) | Alkoxypyridyl alkylamines | |
| HU193258B (en) | Process for preparing piperazine derivatives and acid addition salts thereof | |
| EP0132764B1 (en) | Derivatives of dihydrodibenzocycloheptylidene-ethylamine | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| WO1999045004A1 (en) | Nitrate salt of anti-ulcer medicine | |
| US4154838A (en) | Alkoxy pyridine | |
| CZ20014458A3 (cs) | Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl) amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| US4304914A (en) | Naphthyridone derivatives | |
| KR102413552B1 (ko) | 인돌로파이란 유도체 및 이의 합성 방법 | |
| CZ290863B6 (cs) | Deriváty fosfolipidů, způsob jejich výroby, léčiva a jejich pouľití a způsob výroby těchto léčiv | |
| AU6973598A (en) | Methods for synthesizing 2-substituted imidazoles | |
| CS198157B2 (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof | |
| HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
| KR830002533B1 (ko) | 수용성 3-포르밀리파미이신 sv 하이드라존의 제조방법 | |
| WO2021216777A1 (en) | Erk inhibitors for cancer therapy | |
| MIZUNO et al. | Studies on the chemical synthesis of potential antimetabolites. XXIV. The synthesis and antitumor activities of p-tosylhydrazones of 2-formylpyridine 1-oxides and 2-formylazoles 3-oxides | |
| KR19980076903A (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 |