FI80443B - 2-amino-3-etoxikarbonylamino-6 -(p-fluorbenzylamino) pyridinglukonat och farmaceutiska produkter som innehaoller detta aemne. - Google Patents

Description

1 80443

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-amino-3-etok-sikarbonyyliamino-6- (p-f luoribentsyyliamino) -pyridiiniglu-konaatin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluoribentsyyliamino )-pyridiiniglukonaatin valmistamiseksi, jonka kaava on 10 NHCOOC 2 H 5 * C6H12°7 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-f luoribentsyyliamino )-pyridiinihydrokloridia on kuvattu saksalaisessa 20 patenttijulkaisussa DE 1 795 858. Yhdisteellä on antiflo-gistinen eli tulehdusta estävä ja analgeettinen eli kipua lievittävä vaikutus. Saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE P 31 33 519.5 kuvattu 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiinimaleaatti soveltuu far-25 maseuttisten valmisteiden valmistukseen.

Nämä suolat eivät kuitenkaan sovellu hyvin tarkoitukseen annosteltaessa vaikuttava aine liuoksessa, sillä ne ovat huonosti liukenevia, niiden stabiilius liuoksessa on huono ja intravenöösissä annostelussa niiden siedettä-30 vyys on riittämätön.

Tämän johdosta on yritetty kehittää 2-amino-3-etok-sikarbonyyliamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiinille muita sopivia valmistemuotoja, esimerkiksi injisoitavia liuoksia.

35 Nyt on yllättäen havaittu, että 2-amino-3-etoksi- 2 80443 karbonyyliamino-6-(p-f luoribentsyyliamino )-pyridiinigluko-naatista voidaan valmistaa stabiileja farmaseuttisia valmisteita, erityisesti liuoksia. Tämän lisäksi on osoittautunut, että 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluori-5 bentsyyliamino)-pyridiiniglukonaatin siedettävyys intrave-nöösissä annostelussa on parempi kuin 2-amino-3-etoksikar-bonyyliamino-6-(p-fluori-bentsyyliamino)-pyridiinin muilla tunnetuilla suoloilla.

2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluoribentsyy-10 liamino)-pyridiiniglukonaatti valmistetaan keksinnön mukaisesti antamalla 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiinin reagoida glukonihapon kanssa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä tai glukoni-happo-6-laktonin kanssa liuotin/vesiseoksessa lämpötilassa 15 20-140°C.

Glukonaatin valmistuksessa käytettyä 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridii-niä on kuvattu saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE P 31 35519,5.

20 2 -amino- 3 - e toks ikarbonyy liamino- 6 - (p- f luor ibentsyy- liamino)-pyridiiniglukonaatin valmistus tapahtuu antamalla 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-( p-f luoribentsyyliamino )-pyridiinin reagoida glukonihapon tai glukonihappo-6-laktonin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimen 25 läsnäollessa tai ilman liuotinta 20°C:een ja 140°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 50-120°C:ssa.

Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi alemmat alkoholit (esimerkiksi sellaiset, joissa on 1-6 C-atomia, kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, n-30 butanoli, 1,2-propaanidioli, 1,4-butaanidioli, n-pentano-li, 3-pentanoli, n-heksanoli), alemmat ketonit (esimerkiksi sellaiset, joissa on 1-6 C-atomia, kuten asetoni, 2-butanoni, metyyli-isobutyyliketoni), polyalkyleeniglykolit (jolloin alkyleeni merkitsee 2,3 tai 4 C-atomia), joiden 35 molekyylipainot ovat välillä 190-7500 ja sykliset tyydy- li 3 80443 tetyt alkoholit, joissa on 4-8, edullisesti 4-6 C-atomia kuten esimerkiksi glukofuroli sekä farmaseuttisesti käytettävät orgaaniset hapot ja näiden aineiden seokset veden kanssa.

5 Jos glukonihapon sijasta käytetään glukonihappo-6- laktonia, täytyy lisätä määrätty määrä vettä (esimerkiksi 1 mooli vettä 1 moolia laktonia kohti). On esimerkiksi edullista käyttää glukonihappo-6-laktonia, koska se esiintyy kaupallisesti kiteisessä muodossa ja se hydrolysoituu 10 nopeasti vedessä glukonihapoksi. Valmistus voi tapahtua esimerkiksi seuraavalla tavalla: 1 mooli 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluo-ribentsyyliamino)-pyridiiniä suspensoidaan mahdollisesti liuottimeen (etanoliin, 1,2-propaanidioliin) ja lisätään 15 20°C:seen ja 140°C:seen välisessä lämpötilassa valmistet tu liuos, joka koostuu 1 moolista glukonihappo-6-laktonia vesipitoisessa liuottimessa (etanolissa, 1,2-propaanidio-lissa) tai 1 mooli glukonihappoa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Reaktioseoksen annetaan reagoida vie-20 lä jonkin aikaa, edullisesti lämmittäen (50-70°C) ja sitten mahdollisesti esiintyvä liuotin haihdutetaan. Jäljellejäävä jäännös haihdutetaan alkoholin kanssa ja kuivataan vakuumissa kohotetussa lämpötilassa. Suola saadaan 90 %:na saantona; sp. 117-123°C.

25 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluori-bents- yyliamino)-pyridiini-glukonaatti on stabiili eikä osoita taipumusta värin muuttumiseen annettaessa reagoida vapaan emäksen kanssa tai hapetettaessa, kuten on esimerkiksi havaittavissa hydrokloridin tapauksessa.

30 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluori-bents- yyliamino)-pyridiini-glukonaatti soveltuu tämän johdosta erityisen hyvin farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen. 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluori-bentsyy-liamino)-pyridiini-glukonaatti liukenee huonosti veteen, 35 mutta lisättäessä fysiologisesti hyväksyttävää orgaanista 4 80443 happoa, esimerkiksi maitohappoa, glukuronihappoa ja/tai glukonihappoa paranee liukenevuus. Erityisesti lisättäessä ylimäärä glukonihappoa paranee liukenevuus huomattavasti.

2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluori-bents-5 yyliamino)-pyridiini-glukonaatin stabiilien, injisoitavien liuosten valmistukseen soveltuvat liuottimina fysiologisesti hyväksyttävät aineet, esimerkiksi polyetyleenigly-koli-vesi-seokset tai glykofuroli-vesi-seokset ja polyety-leeniglykoli-glykofuroli-vesi-seokset yhdessä mahdollises-10 ti lisäksi käytettyjen tavanomaisten stabiloimisaineiden ja apuaineiden kanssa. Tällaiset liuokset sisältävät edullisesti ylimäärän vapaata glukonihappoa.

Esimerkiksi valitaan vähintään 1-kertainen, erityisesti 1-6-kertainen, edullisesti 2-4-kertainen molaarinen 15 ylimäärä glukonihappoa (2-amino-3-etoksikarbonyyliamino- 6-(p-fluori-bentsyyliamino)-pyridiini-glukonaattiin nähden ).

Glukonihappoa voidaan valmistaa esimerkiksi kuumentamalla glukonihappo-6-laktonin vesipitoista liuosta 60-20 70°C:ssa vähintään 30 min ajan.

Glukonihappo-6-laktoni esiintyy kiteisessä muodossa, joten käytännössä on yleensä edullisempaa valmistaa glukonihappoa kulloinkin hydrolysoimalla laktoni. Lisäämällä happoa saadaan aikaan pH-arvo. Tällöin suositellaan, 25 ettei 2,0:n pH-arvoa aliteta, koska muutoin huononee intravenöösissä annostelussa vaadittava siedettävyys.

Ilmoitetuissa liuottimissa olevia, 2-amino-3-etok-sikarbonyyliamino-6- (p-f luoribentsyyliamino) -pyridiiniglu-konaatin liuoksia voidaan myös saada siten, että 2-amino-30 3-etoksikarbonyyliamino-6-( p-f luoribentsyyliamino )-pyri- diiniä sekoitetaan yhdessä ylimäärän glukonihappoa tai glukonihappo-6-laktonia ja kyseessäolevaa liuotinta kanssa (polyetyleeniglykoli-vesi, glykofuroli-vesi, polyetyleeni-glykoli-glykofuroli-vesi) (esimerkiksi sekoittamalla tai 35 suspensoimalla 20°C:seen ja 80°C:seen välissä lämpötilassa typpikaasussa).

5 80443

Jos tällöin käytetään glukonihapon sijasta glukoni-happo-6-laktonia, on veden läsnäolo välttämätöntä, ja tällöin on käytettävä vähintään 1 moolia vettä 1 moolia glu-konihappo-6-laktonia kohti.

5 2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-fluori-bents- yyliamino)-pyridiiniglukonaatti-liuokset sisältävät esimerkiksi 10-50, erityisesti 20-40, edullisesti 35 mg vapaata emästä ml kohti. Esimerkiksi 2-amino-3-etoksikarbo-nyyliamino-6-(p-fluori-bentsyyliamino)-pyridiini-gluko-10 naatti-pitoisuus on injisoitavassa liuoksessa noin 55 mg/-ml.

Uuden flupirtiiniglukonaatin liukoisuus on huomattavasti suurempi kuin hydrokloridin tai maleaatin. Suolojen liukoisuudet ovat seuraavat: 15 1) Flupirtiiniglukonaatti 164,5 mg/3 ml vettä, vastaten 3,3 g emästä/100 ml vettä = 3,3 % 2) Flupirtiinihydrokloridi 1,89 g/100 ml vettä, vastaten 1,69 g emästä/100 20 ml vettä * 1,69 % 3) Flupirtiinimaleaatti 0,1 g/100 ml vettä, vastaten 0,07 g emästä/100 ml vettä = 0,07 % 25 Injisottavalla farmaseuttisella valmisteella halu taan saattaa mahdollisimman paljon vaikuttavaa ainetta verenkiertoon. Tähän asti käytettävissä olevien flupirtii-nisuolojen s.o. hydrokloridin ja maleaatin, haittapuolina on niiden alhainen liukoisuus. Jos näillä suoloilla olisi 30 ollut mahdollista valmistaa tyydyttäviä injisottavia farmaseuttisia liuoksia ei uusien flupirtiiniliuosten kehittämiseen olisi aihetta. Liitteessä 1 on esitetty erilaisten happojen kanssa valmistetut flupirtiinisuolat sekä niiden liukoisuuksia eri olosuhteissa. Kuten taulukosta 35 ilmenee flupirtiiniglukonaatti poikkeaa liukoisuusominai-suuksiensa puolesta ratkaisevasti muista flupirtiinisuo- 6 80443 loista. Flupirtiiniglukonaattiliuos on myös pysyvä eikä värjäydy päivänvalossa huoneenlämpötilassa kuten muut flu-pirtiinisuolaliuokset hydrokloridi mukaan lukien.

Flupirtiiniglukonaatin fysiologinen siedettävyys 5 suonensisäisesti annettuna on huomattavasti parempi kuin tähän mennessä käytössä olleet flupirtiinihydrokloridi ja flupirtiinimaleaatti.

Liuoksilla, jotka sisältävät 3-kertaisen tai 4-ker-taisen molaarisen ylimäärän glukonihappoa, on pH-arvona 10 3-4 ja ne pysyvät kirkkaina liuoksina myös 25°C:ssa ja päivänvalossa tapahtuneen 7 päivää kestäneen säilytyksen jälkeen sekä sen jälkeen kun niiden on annettu seistä jääkaapissa 7°C:ssa 7 päivän ajan ilman kiteiden muodostumista tai samentumista. Valmistetuilla liuoksilla on tämän 15 mukaisesti etuna hyvä stabiilisuus ja parempi säilyvyys.

Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi polyety-leeniglykoli-vesi-seokset, jotka sisältävät 10-95 %, erityisesti 30-60, edullisesti 40 % polyetyleeniglykolia (aina painoprosentteja) (käytetyn polyetyleeniglykolin 20 keskimääräinen molekyylipaino on 200-600, erityisesti 300-400) tai glykolifuroli-vesi-seokset, jotka sisältävät 10-95 %, erityisesti 40 % glykofurolia. Kyseeseen tulevat myös polyetyleeniglykoliglykofuroli-vesi-seokset. Eräs edullisena pidetty suoritusmuoto sisältää noin 40 % poly-25 etyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 400 ja 60 % vettä tai 20 % glykofurolia ja 80 % vettä.

2-amino-3-etoksikarbonyyliamino-6-(p-f luoribentsyy-liamino)-pyridiini-glukonaatin synteesi.

30 Esimerkki 1 3,043 g (0,01 moolia) 2-amino-3-etoksikarbonyyli-amino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiiniä suspensoidaan 10 ml:aan abs. etanolia typpikaasussa ja lisätään 60°C:ssa 30 min sisällä valmistettu liuos, joka koostuu 1,781 g:sta 35 (0,01 moolia) glukonihappo-6-laktonia 10 ml:ssa vettä.

Kuumennetaan noin 15 min ajan 70°C:ssa, kunnes on muodos- 7 80443 tunut kirkas liuos ja sitten haihdutetaan vakuumissa 60°C:ssa kuiviin. Jäljelle jäävä jäännös haihdutetaan 10 ml:n kanssa absoluuttista etanolia edelleen ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa. Saanto: 4,33 g (90 % teoreettisesta 5 määrästä); sp. 117-123°C. Liukenevuus veteen noin 0,01 %. IR-spektri KBrrssä katso kuvio I (I, II).

Esimerkki la Sulamisreaktio 3,043 g (0,01 moolia) 2-amino-3-etoksikarbonyyli-10 amino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiiniä sekoitetaan intensiivisesti 1,96 g:n kanssa (0,01 moolia) glukonihap-poa ja kuumennetaan typpiatmosfäärissä 30 min ajan 140°C:ssa. Sulan annetaan jäähtyä, hierretään pienen määrän 50 %:sta etanolia kanssa ja suodatetaan. Pestään pie-15 neliä määrällä kylmää etanolia ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa. Saanto: 4,1 g; sp. 116-123°C.

Claims (2)

10 F-// \V-CH2-NH * C6H12°7 tunnettu siitä, että 2-amino-3-etoksikarbonyyli-amino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiinin annetaan rea-15 goida glukonihapon kanssa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä tai glukonihappo-6-laktonin kanssa liuotin/vesi-seoksessa lämpötilassa 20-140°C. Il 9 80443 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbart 2-amino-3-etoxikarbonylami.no-6- (p-fluorbensylami-5 no)-pyridinglukonat med formeln ÄNHCOOCoHc ...

10 F-ς- y-CH2NH 2 * C6H12°7 kännetecknat därav, att 2-amino-3-etoxikarbo-nylamino-6-(p-fluorbensylamino)-pyridin omsätts med glu-15 konsyra i närvaro av eller utan lösningsmedel eller med glukonsyra-6-lakton i en lösningsmedel/vattenblandning vid en temperatur av 20-140°C.